RU2412936C2 - Производные 3-[2-(3-ациламино-2-оксо-2н-пиридин-1-ил)-ацетиламино]-4-оксо-пентановой кислоты и их применение в качестве ингибиторов каспазы - Google Patents
Производные 3-[2-(3-ациламино-2-оксо-2н-пиридин-1-ил)-ацетиламино]-4-оксо-пентановой кислоты и их применение в качестве ингибиторов каспазы Download PDFInfo
- Publication number
- RU2412936C2 RU2412936C2 RU2007123615/04A RU2007123615A RU2412936C2 RU 2412936 C2 RU2412936 C2 RU 2412936C2 RU 2007123615/04 A RU2007123615/04 A RU 2007123615/04A RU 2007123615 A RU2007123615 A RU 2007123615A RU 2412936 C2 RU2412936 C2 RU 2412936C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- aliphatic group
- aryl
- group
- compound
- formula
- Prior art date
Links
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 title claims abstract description 44
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 title claims abstract description 40
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 145
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 121
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims abstract description 72
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 37
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 35
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 30
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 27
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 26
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 26
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 20
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 14
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 5
- 229910005965 SO 2 Inorganic materials 0.000 claims description 46
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 45
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 claims description 26
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 25
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 15
- 125000006714 (C3-C10) heterocyclyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 6
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 5
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 4
- 230000030833 cell death Effects 0.000 claims description 4
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 claims description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 4
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010019755 Hepatitis chronic active Diseases 0.000 claims description 3
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 3
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 claims description 3
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 claims description 3
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 3
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 claims description 3
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 claims description 2
- 206010019773 Hepatitis G Diseases 0.000 claims description 2
- 101000960954 Homo sapiens Interleukin-18 Proteins 0.000 claims description 2
- 102100039898 Interleukin-18 Human genes 0.000 claims description 2
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 2
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000020339 Spinal injury Diseases 0.000 claims 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 claims 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 36
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 abstract 1
- -1 aspartyl Chemical group 0.000 description 85
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 42
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 31
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 17
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 15
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 12
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 12
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 10
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 102100035904 Caspase-1 Human genes 0.000 description 8
- 108090000426 Caspase-1 Proteins 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 7
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 7
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 7
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 7
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 7
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 7
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 7
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 6
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 6
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 6
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 6
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 6
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 6
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 6
- 102000004091 Caspase-8 Human genes 0.000 description 5
- 108090000538 Caspase-8 Proteins 0.000 description 5
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 0 *CC(C(*)=O)NC(C(*)N(C=C(*)C=C1N*)C1=O)=O Chemical compound *CC(C(*)=O)NC(C(*)N(C=C(*)C=C1N*)C1=O)=O 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 4
- 101000611023 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6 Proteins 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100040403 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6 Human genes 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 3
- 230000005775 apoptotic pathway Effects 0.000 description 3
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical group CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- GOEMCCUDXZYIFR-UHFFFAOYSA-N n-(2-oxo-1h-pyridin-3-yl)benzamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)NC1=CC=CNC1=O GOEMCCUDXZYIFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 3
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWDPTERUKBXTHR-SFHVURJKSA-N (2s)-2-(3-benzamido-2-oxopyridin-1-yl)-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)N1C(C(NC(=O)C=2C=CC=CC=2)=CC=C1)=O)C1=CC=CC=C1 TWDPTERUKBXTHR-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- PBYIIRLNRCVTMQ-UHFFFAOYSA-N 2,3,5,6-tetrafluorophenol Chemical compound OC1=C(F)C(F)=CC(F)=C1F PBYIIRLNRCVTMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBLIDPPHFGWTKU-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=C(Cl)C=CC=C1Cl JBLIDPPHFGWTKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical class CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JREAESIYBKYUDU-LBAQZLPGSA-N 3-[[(2s)-2-(3-benzamido-2-oxopyridin-1-yl)-3-phenylpropanoyl]amino]-5-fluoro-4-oxopentanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)NC(CC(=O)O)C(=O)CF)N1C(C(NC(=O)C=2C=CC=CC=2)=CC=C1)=O)C1=CC=CC=C1 JREAESIYBKYUDU-LBAQZLPGSA-N 0.000 description 2
- VTSFNCCQCOEPKF-UHFFFAOYSA-N 3-amino-1h-pyridin-2-one Chemical group NC1=CC=CN=C1O VTSFNCCQCOEPKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKDMHEUXSSIVDU-ZVAWYAOSSA-N 5-fluoro-3-[[(2s)-2-[3-(2-methylpropanoylamino)-2-oxopyridin-1-yl]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-oxopentanoic acid Chemical compound O=C1C(NC(=O)C(C)C)=CC=CN1[C@H](C(=O)NC(CC(O)=O)C(=O)CF)CC1=CC=CC=C1 UKDMHEUXSSIVDU-ZVAWYAOSSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N Carbamyl chloride Chemical class NC(Cl)=O CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003952 Caspase 3 Human genes 0.000 description 2
- 108090000397 Caspase 3 Proteins 0.000 description 2
- 229940123169 Caspase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100026693 FAS-associated death domain protein Human genes 0.000 description 2
- 208000035690 Familial cold urticaria Diseases 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032672 Histiocytosis haematophagic Diseases 0.000 description 2
- 101000911074 Homo sapiens FAS-associated death domain protein Proteins 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 102000003810 Interleukin-18 Human genes 0.000 description 2
- 108090000171 Interleukin-18 Proteins 0.000 description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 2
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 208000004987 Macrophage activation syndrome Diseases 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100109871 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) aro-8 gene Proteins 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N [azido(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(N=[N+]=[N-])OC1=CC=CC=C1 SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- 150000008055 alkyl aryl sulfonates Chemical class 0.000 description 2
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 208000022993 cryopyrin-associated periodic syndrome Diseases 0.000 description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 2
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 2
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000012948 isocyanate Chemical class 0.000 description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 2
- 201000002215 juvenile rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical group 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 description 2
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 2
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 2
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical class ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- CNPLQXCFEZYDIC-HNNXBMFYSA-N tert-butyl (2s)-2-(3-amino-2-oxopyridin-1-yl)-3-phenylpropanoate Chemical compound C([C@@H](C(=O)OC(C)(C)C)N1C(C(N)=CC=C1)=O)C1=CC=CC=C1 CNPLQXCFEZYDIC-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000464 thioxo group Chemical group S=* 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGLRMSYWVOXZGM-ZEQRLZLVSA-N (2S)-2-[[(2S)-2-[3-[(2,6-dichlorobenzoyl)amino]-2-oxopyridin-1-yl]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-oxo-5-(2,3,5,6-tetrafluorophenoxy)pentanoic acid Chemical compound ClC1=C(C(=O)NC=2C(N(C=CC2)[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)O)CC(COC2=C(C(=CC(=C2F)F)F)F)=O)CC2=CC=CC=C2)=O)C(=CC=C1)Cl ZGLRMSYWVOXZGM-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 1
- JNJCEALGCZSIGB-SECBINFHSA-N (2r)-2-hydroxy-4-phenylbutanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)CCC1=CC=CC=C1 JNJCEALGCZSIGB-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N (2s,3r)-2-[[(2r)-1-[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCCCN LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N 0.000 description 1
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUMNHQRORINJKE-UHFFFAOYSA-N 1,1-diethylurea Chemical compound CCN(CC)C(N)=O TUMNHQRORINJKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004502 1,2,3-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004511 1,2,3-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004506 1,2,5-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004517 1,2,5-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003363 1,3,5-triazinyl group Chemical group N1=C(N=CN=C1)* 0.000 description 1
- HKIPCXRNASWFRU-UHFFFAOYSA-N 1,3-difluoropropan-2-one Chemical class FCC(=O)CF HKIPCXRNASWFRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical group C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FINLRDCILRBHJM-FQEVSTJZSA-N 1-[(2s)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-3-[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]indol-3-yl]-1-oxopropan-2-yl]-2-oxopyridine-3-carboxylic acid Chemical compound N1([C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3N(C(=O)OC(C)(C)C)C=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=CC=C(C(O)=O)C1=O FINLRDCILRBHJM-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical compound CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 1-chlorooctadecane Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCCl VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CFLAYISSADVCJH-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylbenzoyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1C(Cl)=O CFLAYISSADVCJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNIBRUOFKCBDGB-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-phenylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(Br)(C)C1=CC=CC=C1 FNIBRUOFKCBDGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(Cl)=O DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCC(CO)CCCCCCCC LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1 VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical class BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSUYMKXZLQOFQY-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1,2-benzodithiine Chemical compound C1=CC=C2SSCCC2=C1 FSUYMKXZLQOFQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BOAFCICMVMFLIT-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-1h-pyridin-2-one Chemical compound OC1=NC=CC=C1[N+]([O-])=O BOAFCICMVMFLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBCJYONIVJEAGU-UHFFFAOYSA-N 5-amino-3h-pyridin-4-one Chemical group NC1=CN=CCC1=O JBCJYONIVJEAGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POKUVKQPVYRCIF-LBAQZLPGSA-N 5-fluoro-4-oxo-3-[[(2s)-2-[2-oxo-3-(phenylcarbamoylamino)pyridin-1-yl]-3-phenylpropanoyl]amino]pentanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)NC(CC(=O)O)C(=O)CF)N1C(C(NC(=O)NC=2C=CC=CC=2)=CC=C1)=O)C1=CC=CC=C1 POKUVKQPVYRCIF-LBAQZLPGSA-N 0.000 description 1
- NWTNOKZSYHOUJZ-DJNXLDHESA-N 5-fluoro-4-oxo-3-[[(2s)-2-[2-oxo-3-(propanoylamino)pyridin-1-yl]-3-phenylpropanoyl]amino]pentanoic acid Chemical compound O=C1C(NC(=O)CC)=CC=CN1[C@H](C(=O)NC(CC(O)=O)C(=O)CF)CC1=CC=CC=C1 NWTNOKZSYHOUJZ-DJNXLDHESA-N 0.000 description 1
- WUQBBXWKFJYNKN-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-4-oxo-3-[[2-[2-oxo-3-(propanoylamino)pyridin-1-yl]-2-phenylacetyl]amino]pentanoic acid Chemical compound O=C1C(NC(=O)CC)=CC=CN1C(C(=O)NC(CC(O)=O)C(=O)CF)C1=CC=CC=C1 WUQBBXWKFJYNKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000034950 Acinetobacter Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010055128 Autoimmune neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 208000022715 Autoinflammatory syndrome Diseases 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000004429 Bacillary Dysentery Diseases 0.000 description 1
- 208000009766 Blau syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 206010068597 Bulbospinal muscular atrophy congenital Diseases 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000819038 Chichester Species 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 241001480079 Corymbia calophylla Species 0.000 description 1
- 102000005927 Cysteine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 108010005843 Cysteine Proteases Proteins 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 230000008265 DNA repair mechanism Effects 0.000 description 1
- 108010049207 Death Domain Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009058 Death Domain Receptors Human genes 0.000 description 1
- 208000001490 Dengue Diseases 0.000 description 1
- 206010012310 Dengue fever Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- 206010012667 Diabetic glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- 102000007989 Effector Caspases Human genes 0.000 description 1
- 108010089510 Effector Caspases Proteins 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 206010014596 Encephalitis Japanese B Diseases 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 206010053776 Eosinophilic cellulitis Diseases 0.000 description 1
- 208000001860 Eye Infections Diseases 0.000 description 1
- 206010016207 Familial Mediterranean fever Diseases 0.000 description 1
- 102000015212 Fas Ligand Protein Human genes 0.000 description 1
- 108010039471 Fas Ligand Protein Proteins 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 208000003807 Graves Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 208000035186 Hemolytic Autoimmune Anemia Diseases 0.000 description 1
- 208000032456 Hemorrhagic Shock Diseases 0.000 description 1
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 1
- 201000005807 Japanese encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 241000710842 Japanese encephalitis virus Species 0.000 description 1
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000027747 Kennedy disease Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical group CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Chemical group CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006552 Liquidambar styraciflua Nutrition 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 206010027480 Metastatic malignant melanoma Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 102100022691 NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 3 Human genes 0.000 description 1
- 101710126825 NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 3 Proteins 0.000 description 1
- NRXBBPXBXYFTES-LBPRGKRZSA-N N[C@@H](CC1=CN(C2=CC=CC=C12)C(=O)O)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound N[C@@H](CC1=CN(C2=CC=CC=C12)C(=O)O)C(=O)OC(C)(C)C NRXBBPXBXYFTES-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSLKREPYMGUVDS-MHZLTWQESA-N O=C1N(C=CC=C1NC(CC1=CC=CC=C1)=O)[C@](C(=O)O)(CCC)NC(CCC1=CC=CC=C1)=O Chemical compound O=C1N(C=CC=C1NC(CC1=CC=CC=C1)=O)[C@](C(=O)O)(CCC)NC(CCC1=CC=CC=C1)=O BSLKREPYMGUVDS-MHZLTWQESA-N 0.000 description 1
- XPQKTIVYUYJDTM-GGYWPGCISA-N OC(CC(C(CF)=O)NC([C@H](Cc1c[s]cc1)N(C=CC=C1NC(c2ccccc2)=O)C1=O)=O)=O Chemical compound OC(CC(C(CF)=O)NC([C@H](Cc1c[s]cc1)N(C=CC=C1NC(c2ccccc2)=O)C1=O)=O)=O XPQKTIVYUYJDTM-GGYWPGCISA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053159 Organ failure Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 108010001014 Plasminogen Activators Proteins 0.000 description 1
- 102000001938 Plasminogen Activators Human genes 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 208000024777 Prion disease Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 208000032536 Pseudomonas Infections Diseases 0.000 description 1
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038687 Respiratory distress Diseases 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010040550 Shigella infections Diseases 0.000 description 1
- 206010049771 Shock haemorrhagic Diseases 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 206010042033 Stevens-Johnson syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 1
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 1
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010043781 Thyroiditis chronic Diseases 0.000 description 1
- 206010044223 Toxic epidermal necrolysis Diseases 0.000 description 1
- 231100000087 Toxic epidermal necrolysis Toxicity 0.000 description 1
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 102100031988 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 6 Human genes 0.000 description 1
- 108050002568 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 6 Proteins 0.000 description 1
- 101710187743 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1A Proteins 0.000 description 1
- 102100033732 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1A Human genes 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 208000008526 Wells syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 208000006269 X-Linked Bulbo-Spinal Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000003152 Yellow Fever Diseases 0.000 description 1
- SZPWXAOBLNYOHY-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=NC2=CC=CC=C12 Chemical group [C]1=CC=NC2=CC=CC=C12 SZPWXAOBLNYOHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124532 absorption promoter Drugs 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 description 1
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 description 1
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical group 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000030741 antigen processing and presentation Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 201000005000 autoimmune gastritis Diseases 0.000 description 1
- 201000000448 autoimmune hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPDWLBBPGHPVJU-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[2-oxo-5-(trifluoromethyl)-1h-pyridin-3-yl]carbamate Chemical compound FC(F)(F)C1=CNC(=O)C(NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=C1 RPDWLBBPGHPVJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000003727 cerebral blood flow Effects 0.000 description 1
- 229940081733 cetearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N cyclopentane;propanoic acid Chemical compound CCC(O)=O.C1CCCC1 BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 210000004292 cytoskeleton Anatomy 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000025729 dengue disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOBNTZJTOBIOHL-GQCTYLIASA-N dimethyl 2-[(e)-3-methoxyprop-2-enylidene]propanedioate Chemical compound CO\C=C\C=C(C(=O)OC)C(=O)OC NOBNTZJTOBIOHL-GQCTYLIASA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N dipentyl sulfate Chemical class CCCCCOS(=O)(=O)OCCCCC GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROORDVPLFPIABK-UHFFFAOYSA-N diphenyl carbonate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC(=O)OC1=CC=CC=C1 ROORDVPLFPIABK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonyl chloride Chemical compound CCS(Cl)(=O)=O FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 208000011323 eye infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 206010064570 familial cold autoinflammatory syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000013100 final test Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- GZWIRHPWUOSRCO-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCCCC(O)=O GZWIRHPWUOSRCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- UTWGRMYWDUMKNY-UHFFFAOYSA-N indole-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)O)C=CC2=C1 UTWGRMYWDUMKNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 description 1
- 230000031146 intracellular signal transduction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 208000023589 ischemic disease Diseases 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 125000001909 leucine group Chemical group [H]N(*)C(C(*)=O)C([H])([H])C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 description 1
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N metamizole Chemical compound O=C1C(N(CS(O)(=O)=O)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021039 metastatic melanoma Diseases 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 229940042472 mineral oil Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DGLGLZHBZJQAND-UHFFFAOYSA-N n-(5-methyl-2-oxo-1h-pyridin-3-yl)benzamide Chemical compound CC1=CNC(=O)C(NC(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DGLGLZHBZJQAND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPSFMJHZUCSEHU-JYGUBCOQSA-N n-[(2s,3r,4r,5s,6r)-2-[(2r,3s,4r,5r,6s)-5-acetamido-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-(4-methyl-2-oxochromen-7-yl)oxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](NC(C)=O)[C@H](OC=2C=C3OC(=O)C=C(C)C3=CC=2)O[C@@H]1CO UPSFMJHZUCSEHU-JYGUBCOQSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006654 negative regulation of apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 230000004776 neurological deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000007971 neurological deficit Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical group 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127126 plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 208000030761 polycystic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000001359 rheumatologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011808 rodent model Methods 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 201000005113 shigellosis Diseases 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 208000002320 spinal muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012134 supernatant fraction Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- KIPAXZHZNLFUJY-GFCCVEGCSA-N tert-butyl (2r)-2-hydroxy-3-phenylmethoxypropanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)[C@H](O)COCC1=CC=CC=C1 KIPAXZHZNLFUJY-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- GMYNKCIZSNJVEE-LLVKDONJSA-N tert-butyl (2r)-2-hydroxy-3-phenylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)[C@H](O)CC1=CC=CC=C1 GMYNKCIZSNJVEE-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- PFGZGZBDDGEJEA-CYBMUJFWSA-N tert-butyl (2r)-2-hydroxy-4-phenylmethoxybutanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)[C@H](O)CCOCC1=CC=CC=C1 PFGZGZBDDGEJEA-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- FRXPRPSXCBDMJP-NRFANRHFSA-N tert-butyl (2s)-2-(3-benzamido-2-oxopyridin-1-yl)-3-phenylpropanoate Chemical compound C([C@@H](C(=O)OC(C)(C)C)N1C(C(NC(=O)C=2C=CC=CC=2)=CC=C1)=O)C1=CC=CC=C1 FRXPRPSXCBDMJP-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- OLSZVFHERXHHKQ-QFIPXVFZSA-N tert-butyl (2s)-2-[2-oxo-3-(phenylmethoxycarbonylamino)pyridin-1-yl]-3-phenylpropanoate Chemical compound C([C@@H](C(=O)OC(C)(C)C)N1C(C(NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=CC=C1)=O)C1=CC=CC=C1 OLSZVFHERXHHKQ-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- MLRDFWWFUGFVIL-CGAIIQECSA-N tert-butyl 3-[[(2s)-2-(3-benzamido-2-oxopyridin-1-yl)-3-phenylpropanoyl]amino]-5-fluoro-4-oxopentanoate Chemical compound C([C@@H](C(=O)NC(CC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)CF)N1C(C(NC(=O)C=2C=CC=CC=2)=CC=C1)=O)C1=CC=CC=C1 MLRDFWWFUGFVIL-CGAIIQECSA-N 0.000 description 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003555 thioacetals Chemical class 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 description 1
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/16—Central respiratory analeptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
- A61P25/10—Antiepileptics; Anticonvulsants for petit-mal
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
- A61P25/12—Antiepileptics; Anticonvulsants for grand-mal
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Oncology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к соединению формулы I: ! ! где: R1 представляет собой R6C(O)-, R6SO2-, (R6)2NC(O)-; R2 представляет собой водород, -CF3 или R8; R3 представляет собой -T-R9; R4 представляет собой -СООН или -COOR8; R5 представляет собой -CH2F или -CH2O-2,3,5,6-тетрафторфенил; R6 представляет собой R6a или R6b; две R6 группы вместе с тем же атомом, к которому они присоединены, необязательно образуют 3-10-членное ароматическое или неароматическое кольцо; и где каждый R6 независимо замещен 6 заместителями, независимо выбранными из R; R6a и R6b каждый независимо представляет собой (С1-С3)-алифатическую группу, (С6-С10)-арил-, (С6-С10)-арил-(С1-С12)алифатическую группу; R представляет собой галоген, -OR7, -R7; каждый R7 независимо выбран из: водорода, (С1-С12)-алифатической группы, (С6-С10)-арила; R8 представляет собой (С1-С12)-алифатическую группу; Т представляет собой прямую связь или (C1-С6)алифатическую группу, где до 2 алифатических атомов углерода в Т могут быть необязательно замещены O; R9 является необязательно замещенным (С6-С10)-арилом или (С5-С10)-гетероарилом, изобретение также относится к фармацевтической композиции, к способам лечения, ингибирования опосредованных каспазами процессов, к способу консервирования клеток с использованием соединений формулы I применения таких композиций для лечения опосредованных каспазой заболеваний и к способам получения соединений I. Технический результат: получены и описаны новые соединения, которые могут быть полезны в лечении опосредованных каспазой заболеваний 10 н. и 28 з.п. ф-лы, 1 табл.
Description
Настоящее изобретение принадлежит к области медицинской химии, а именно относится к соединениям и их фармацевтическим композициям, которые ингибируют каспазы, опосредующие апоптоз клеток и воспаление. Изобретение также относится к способам получения этих соединений. Изобретение также относится к способам применения этих соединений и фармацевтических композиций настоящего изобретения при лечении заболеваний, в развитии которых участвует активность каспаз.
Уровень техники
Апоптоз, или запрограммированная клеточная смерть, является основным механизмом, посредством которого организмы удаляют нежелательные клетки. Нарушение регуляции апоптоза, как избыточный апоптоз, так и невозможность подвергнуться апоптозу, лежит в основе ряда заболеваний, таких как рак, острые воспалительные и аутоиммунные заболевания, ишемические болезни и некоторые нейродегенеративные расстройства (см., главным образом, Science, 1998, 281, 1283-1312; Ellis et al., Ann. Rev. Cell. Biol., 1991, 7, 663).
Каспазы являются семейством ферментов цистеинпротеиназ, которые являются ключевыми медиаторами в сигнальных путях апоптоза и фрагментации клеток (Thornberry, Chem. Biol., 1998, 5, R97-R103). Эти сигнальные пути различаются в зависимости от типа клеток и стимулов, но все пути апоптоза, как создается впечатление, сходятся на общем эффекторном пути, ведущем к протеолизу ключевых белков. Каспазы участвуют и в эффекторной фазе сигнального пути, и на более раннем этапе в момент ее инициации. Вышерасположенные по каскаду реакций каспазы, участвующие в инициирующих событиях, активируются и, в свою очередь, активируют другие каспазы, которые задействованы на более поздних фазах апоптоза.
Каспаза-1, первая идентифицированная каспаза, известна также как интерлейкин-конвертирующий фермент или "ICE". Каспаза-1 превращает предшественник интерлейкина-1β ("pIL-1β") в активную провоспалительную форму путем специфичного расщепления pIL-1β между аминокислотными остатками Asp-116 и Ala-117. Кроме каспазы-1 существует также одиннадцать других каспаз человека, каждая из которых обеспечивает специфичное расщепление по аспартиловому остатку. Также отмечается строгая необходимость в присутствии, по меньшей мере, 4 аминокислотных остатков на N-концевом участке сайта расщепления.
Каспазы разделяют на три группы в зависимости от аминокислотной последовательности, которая является предпочтительной или распознается в первую очередь. В группе каспаз, которая включает каспазы 1, 4, 5 и 13, как было показано, преимущественно гидрофобные ароматические аминокислотные остатки находятся в позиции 4 на N-концевом участке сайта расщепления. В другой группе, включающей каспазы 2, 3 и 7, обнаруживаются аспартильные остатки в позициях 1 и 4 N-концевого участка сайта расщепления и предпочтительно последовательность типа Asp-Glu-X-Asp. В третьей группе, которая включает каспазы 6, 8, 9 и 10, допускается много аминокислот в первично распознаваемой последовательности, но, как кажется, предпочтительны остатки с разветвленными, алифатическими боковыми цепочками, такими как валин и лейцин в позиции 4.
Каспазы также группируют в соответствии с их функцией. Первое подсемейство состоит из каспаз-1 (ICE), 4, 5 и 13. Эти каспазы, как было показано, вовлечены в процессинг провоспалительных цитокинов, и, таким образом, играют важную роль в воспалении. Каспаза-1, самый изученный фермент этого класса, активирует предшественник IL-1β путем протеолитического расщепления. Этот фермент тем самым играет ключевую роль в воспалительном ответе. Каспаза-1 также участвует в процессинге фактора, индуцирующего интерферон-γ (IGIF, также известный как IL-18), который стимулирует продукцию интерферона-гамма, ключевого иммунорегулятора, который опосредует презентацию антигенов, активацию Т-клеток и клеточную адгезию.
Остальные каспазы составляют второе и третье подсемейство. Эти ферменты играют центральную роль во внутриклеточных сигнальных путях, ведущих к апоптозу. Одно подсемейство состоит из ферментов, вовлеченных в инициирующие события апоптотического пути, включая трансдукцию сигналов с плазматической мембраны. Представители этого подсемейства включают каспазы-2, 8, 9 и 10. Другое подсемейство, состоящее из эффекторных каспаз 3, 6 и 7, вовлечено в конечные в каскаде события расщепления, которые приводят к системному распаду и гибели клетки путем апоптоза. Каспазы, участвующие в сигнальной трансдукции выше по каскаду, активируют нижерасположенные по каскаду реакций каспазы, которые затем выводят из строя механизмы репарации ДНК, фрагментируют ДНК, разбирают клеточный цитоскелет и в конечном счете фрагментируют клетку.
Данные о последовательности четырех аминокислот, первично распознаваемой каспазами, используются для создания ингибиторов каспаз. Полученные обратимые тетрапептидные ингибиторы имеют структуру CH3CO-[P4]-[P3]-[P2]-CH(R)CH2CO2H, где P2 и P4 представляют собой оптимальную аминокислотную распознаваемую последовательность, а R является альдегидом, нитрилом или кетоном, способным к связыванию с цистеинсульфгидрилом каспазы. Rano and Thornberry, Chem. Biol. 4, 149-155 (1997); Mjalli et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 3, 2689-2692 (1993); Nicholson et al., Nature 376, 37-43 (1995). Получены необратимые ингибиторы, основанные на аналогичной тетрапептидной распознаваемой последовательности.
Применение ингибиторов каспаз в лечении множества болезненных состояний млекопитающих, связанных с усилением клеточного апоптоза, было продемонстрировано с помощью пептидных ингибиторов каспаз. Например, в моделях на грызунах ингибиторы каспаз демонстрируют уменьшение размера инфаркта и подавление апоптоза кардиомиоцитов после инфаркта миокарда, уменьшение объема повреждения и неврологического дефицита в результате инсульта, уменьшение посттравматического апоптоза и неврологического дефицита при черепно-мозговой травме, а также эффективность в лечении фульминантной деструкции печени и повышение выживаемости после эндотоксического шока. Yaoita et al., Circulation, 97, 276 (1998); Endres et al., J Cerebral Blood Flow and Metabolism, 18, 238, (1998); Cheng et al. , J. Clin. Invest., 101, 1992 (1998); Yakovlev et al., J Neuroscience, 17, 7415 (1997); Rodriquez et al., J. Exp. Med., 184, 2067 (1996); Grobmyer et al., Mol. Med., 5, 585 (1999).
В общем случае пептидные ингибиторы, описанные выше, обладают весьма мощным действием в отношении некоторых каспаз. Тем не менее, их эффективность не всегда отражается в клеточных моделях апоптоза. Кроме того, пептидные ингибиторы обычно характеризуются нежелательными фармакологическими свойствами, такими как слабая абсорбция при пероральном приеме, низкая стабильность и быстрый метаболизм. Plattner и Norbeck, в Drug Discovery Technologies, Clark and Moos, Eds. (Ellis Horwood, Chichester, England, 1990).
Учитывая необходимость в улучшении фармакологических свойств пептидных ингибиторов каспаз, появились сообщения о пептидомиметических ингибиторах. Среди них сообщается об ингибиторах, в которых P3 аминокислота замещена производными 3-аминопиридин-2-онов и 5-аминопиридин-4-онов (Патент США 5,756,466 (Bemis et al.); PCT WO 95/35308 (Bemis et al.); Dolle et al. J. Med. Chem. 39, 2438, (1996); Golec et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 7, 2181, (1997); Semple et al, Biorg. Med. Chem. Lett. 7, 1337, (1997)).
Из-за характерных недостатков пептидных ингибиторов сохраняется необходимость в малых молекулах, непептидных ингибиторах каспаз, которые являются мощными, стабильными и проникают через мембраны, обеспечивая эффективное ингибирование апоптоза in vivo. Такие соединения будут исключительно полезны в лечении вышеперечисленных заболеваний, в которых каспазы играют существенную роль.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы I:
где: R1, R2, R3, R4 и R5 имеют значения, определенные в настоящем описании.
Настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы I и способы применения таких соединений и композиций для лечения опосредованных каспазой заболеваний. Настоящее изобретение также обеспечивает способы получения соединений формулы I.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы I:
где:
R1 представляет собой R6C(O)-, HC(O)-, R6SO2-, R6OC(O)-, (R6)2NC(O)-, (R6)(H)NC(O)-, R6C(O)C(O)-, (R6)2NC(O)C(O)-, (R6)(H)NC(O)C(O)- или R6OC(O)C(O)-;
R2 представляет собой водород, -CF3, галоген, -OR7, -NO2, -OCF3, -CN или R8;
R3 представляет собой -T-R9;
R4 представляет собой -COOH или -COOR8;
R5 представляет собой -CH2F или -CH2О-2,3,5,6-тетрафторфенил;
R6 представляет собой R6a или R6b; две R6 группы вместе с тем же атомом, к которому они присоединены, необязательно образуют 3-10-членное ароматическое или неароматическое кольцо; где кольцо необязательно конденсировано с (C6-C10)арилом, (C5-C10)гетероарилом, (C3-C10)циклоалкилом или (C3-C10)гетероциклилом; где до 3 алифатических атомов углерода могут быть замещены группой, выбранной из O, N, N(R7), S, SO и SO2; и где каждый R6 независимо замещен до 6 заместителями, независимо выбранными из R;
R6a и R6b каждый независимо представляет собой (C1-C3)-алифатическую группу, (C4-C12)-алифатическую группу, (C3-C10)-циклоалифатическую группу, (C6-C10)-арил-, (C3-C10)-гетероциклил-, (C5-C10)-гетероарил-, (C3-C10)-циклоалифатик-(C1-C12)-алифатическую группу, (C6-C10)-арил-(C1-C12)-алифатическую группу, (C3-C10)-гетероциклил-(C1-C12)-алифатическую группу, (C5-C10)-гетероарил(C1-C12)-алифатическую группу;
R представляет собой галоген, -OR7, -OC(O)N(R7)2, -NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -R7, оксо, тиоксо, =NR7, =N(OR7), 1,2-метилендиокси, 1,2-этилендиокси, -N(R7)2, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2N(R7)2, -SO3R7, -C(O)R7, -C(O)C(O)R7, -C(O)C(O)OR7, -C(O)C(O)N(R7)2, -C(O)CH2C(O)R7, -C(S)R7, -C(S)OR7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -C(O)N(R7)2, -OC(О)N(R7)2, -C(S)N(R7)2, -(CH2)0-2NHC(O)R7, -N(R7)N(R7)COR7, -N(R7)N(R7)C(О)OR7, -N(R7)N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SО2R7, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R7)C(O)OR7, -N(R7)C(O)R7, -N(R7)C(S)R7, -N(R7)C(О)N(R7)2, -N(R7)C(S)N(R7)2, -N(COR7)COR7, -N(OR7)R7, -C(=NR7)N(R7)2, -C(O)N(OR7)R7, -C(=NOR7)R7, -OP(O)(OR7)2, -P(O)(R7)2, -P(О)(OR7)2 или -P(O)(H)(OR7);
две R7 группы вместе с атомами, к которым они присоединены, необязательно образуют 3-10-членное ароматическое или неароматическое кольцо, имеющее до 3 гетероатомов, независимо выбранных из N, N(R7), O, S, SO или SO2, где кольцо необязательно конденсировано с (C6-C10)арилом, (C5-C10)гетероарилом, (C3-C10)циклоалкилом или (C3-C10)гетероциклилом и где любое кольцо имеет до 3 заместителей, независимо выбранных из J2; или
каждый R7 независимо выбран из:
водорода,
(C1-C12)-алифатической группы,
(C3-C10)-циклоалифатической группы,
(C3-C10)-циклоалифатик-(C1-C12)-алифатической группы,
(C6-C10)-арила,
(C6-C10)-арил-(C1-C12)алифатической группы,
(C3-C10)-гетероциклила,
(C6-C10)-гетероциклил-(C1-C12)алифатической группы,
(C5-C10)-гетероарила или
(C5-C10)-гетероарил-(C1-C12)-алифатической группы; где R7 имеет до 3 заместителей, независимо выбранных из J2; и
J2 представляет собой галоген, -OR7, -OC(O)N(R7)2, -NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -R7, оксо, тиоксо, =NR7, =NOR7, 1,2-метилендиокси, 1,2-этилендиокси, -N(R7)2, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2N(R7)2, -SO3R7, -C(O)R7, -C(O)C(O)R7, -C(O)C(O)OR7, -C(O)C(O)N(R7)2, -C(O)CH2C(O)R7, -C(S)R7, -C(S)OR7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -C(O)N(R7)2, -OC(О)N(R7)2, -C(S)N(R7)2, -(CH2)0-2NHC(O)R7, -N(R7)N(R7)COR7, -N(R7)N(R7)C(O)OR7, -N(R7)N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2R7, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R7)C(O)OR7, -N(R7)C(O)R7, -N(R7)C(S)R7, -N(R7)C(О)N(R7)2, -N(R7)C(S)N(R7)2, -N(COR7)COR7, -N(OR7)R7, -CN, -C(=NR7)N(R7)2, -C(O)N(OR7)R7, -C(=NOR7)R7, -OP(O)(OR7)2, -P(O)(R7)2, -P(O)(OR7)2 или -P(O)(H)(OR7); и
R8 представляет собой
(C1-C12)-алифатическую группу,
(C3-C10)-циклоалифатическую группу,
(C6-C10)-арил-,
(C3-C10)-гетероциклил-,
(C5-C10)-гетероарил-,
(C3-C10)-циклоалифатик-(C1-C12)-алифатическую группу,
(C6-C10)-арил-(C1-C12)-алифатическую группу,
(C3-C10)-гетероциклил-(C1-C12)-алифатическую группу или
(C5-C10)-гетероарил-(C1-C12)-алифатическую группу, где до 3 алифатических атомов углерода могут быть замещены группой, выбранной из O, N, N(R7), S, SO и SO2, и где R8 необязательно замещен до 6 заместителями, независимо выбранными из R.
T представляет собой прямую связь или (C1-C6)алифатическую группу, где до 2 алифатических атомов углерода в T могут быть необязательно замещены S, -SO-, SO2, O, N(R7) или N в химически стабильном положении; где каждый T может быть необязательно замещен до 3 R заместителями;
R9 является необязательно замещенным (C6-C10)-арилом или (C5-C10)-гетероарилом.
В соответствии с первым воплощением настоящего изобретения R1 представляет собой R6C(O)-, (R6)2NC(O)-, R6C(O)C(O)-, (R6)2NC(O)C(O)-, (R6)(H)NC(O)C(O)- или R6OC(O)C(O)-. В некоторых воплощениях R6 представляет собой R6a. В других воплощениях R6 представляет собой R6b.
В соответствии с другим воплощением R1 представляет собой HC(O)-, R6SO2-, R6OC(O)- или (R6)(H)NC(O)-. В некоторых воплощениях R6 представляет собой R6a. В других воплощениях R6 представляет собой R6b.
В соответствии с другим воплощением R1 представляет собой R6C(O)- или R6SO2-. В другом воплощении R1 представляет собой R6C(O)-. В другом воплощении R1 представляет собой R6SO2-.
В соответствии с еще одним воплощением настоящего изобретения R1 представляет собой (R6)2NC(О)-, (R6)(H)NC(O)- или (R6)OC(О)-. В предпочтительном воплощении R1 представляет собой (R6)2NC(O)-. В еще одним предпочтительном воплощении R1 представляет собой (R6)(H)NC(O)-. В еще другом предпочтительном воплощении R1 представляет собой (R6)OC(O)-.
В соответствии с одним воплощением настоящего изобретения R6 представляет собой R6a. В соответствии с другим воплощением R6 представляет собой R6b. В соответствии с третьим воплощением R6 представляет собой R6a или R6b.
В одном воплощении настоящего изобретения
R6а представляет собой
(C4-C12)-алифатическую группу,
(C3-C10)-циклоалифатическую группу,
(C6-C10)-арил-,
(C3-C10)-гетероциклил-,
(C5-C10)-гетероарил-,
(C3-C10)-циклоалифатик-(C1-C12)-алифатическую группу,
(C6-C10)-арил-(C1-C12)-алифатическую группу,
(C3-C10)-гетероциклил-(C1-C12)-алифатическую группу,
(C5-C10)-гетероарил(C1-C12)-алифатическую группу, или две R6a группы, вместе с атомом, к которому они присоединены, необязательно образуют 3-10-членное ароматическое или неароматическое кольцо; где кольцо необязательно конденсировано с (C6-C10)арилом, (C5-C10)гетероарилом, (C3-C10)циклоалкилом или (C3-C10)гетероциклилом; где до 3 алифатических атомов углерода могут быть замещены группой, выбранной из O, N, N(R7), S, SO и SО2; и где R6a замещен до 6 заместителями, независимо выбранными из R;
R6b представляет собой R6a или (С1-С3)-алифатическую группу.
В еще одном воплощении настоящего изобретения R6а представляет собой
(C1-C4)-алифатическую группу,
(C3-C10)-циклоалифатическую группу,
(C3-C10)-гетероциклил,
(C5-C10)-гетероарил,
(C6-C10)-арил- или
(C6-C10)-арил-(C1-C12)-алифатическую группу (понятно, что необязательно до 3 алифатических атомов углерода могут быть замещены группой, выбранной из O, N, N(R7), S, SO и SO2; и где R6a необязательно замещен до 6 заместителями, независимо выбранными из R; или R6a замещен, как раскрыто в любом из воплощений в настоящем описании).
В другом воплощении каждый R6a независимо представляет собой
(C4)-алифатическую группу,
(C3-C10)-циклоалифатическую группу,
(C3-C10)-гетероциклил,
(C5-C10)-гетероарил,
(C6-C10)-арил- или
(C6-C10)-арил-(C1-C12)-алифатическую группу (понятно, что необязательно до 3 алифатических атомов углерода могут быть замещены группой, выбранной из O, N, N(R7), S, SO и SO2; и где R6a необязательно замещен до 6 заместителями, независимо выбранными из R; или R6a замещен, как раскрыто в любом из воплощений в настоящем описании).
В одном воплощении каждый R6a независимо представляет собой (C4)-алифатическую группу, (C3-C7)-циклоалифатическую группу, (C6-C10)-арил- или (C5-C10)-гетероарил; где гетероарил и арил являются независимыми и необязательно замещенными, или каждый R6 вместе с N-атомом, к которому он присоединен, представляет собой (C3-C7)-циклоалифатическую группу.
В соответствии с другим воплощением каждый R6a независимо представляет собой (C3-C7)-циклоалифатическую группу, (C6-C10)-арил- или (C5-C10)-гетероарил, где гетероарил и арил являются независимыми и необязательно замещенными, или каждый R6 вместе с N-атомом, к которому он присоединен, представляет собой (C3-C7)-циклоалифатическую группу.
В другом воплощении каждый R6a независимо представляет собой (C4)-алифатическую группу, (C5-C10)-гетероарил- или (C6-C10)-арил-; где гетероарил или арил является необязательно замещенным, или где две R6a группы вместе с N-атомом, к которому они присоединены, образуют (C3-C7)-циклоалифатическую группу; в предпочтительном воплощении каждый R6a независимо представляет собой (C5-C10)-гетероарил- или (C6-C10)-арил-.
В другом воплощении каждый R6a независимо представляет собой H, (C4)-алифатическую группу или (C6-C10)-арил-. В предпочтительном воплощении каждый R6а представляет собой (C6-C10)-арил- или каждый R6a вместе с N-атомом, к которому он присоединен, представляет собой (C3-C7)-циклоалифатическую группу.
В другом воплощении каждый R6a независимо представляет собой (C4)-алифатическую группу или (C6-C10)-арил-, где арил является необязательно замещенным, или где две R6 группы вместе с N-атомом, к которому они присоединены, образуют (C3-C7)-циклоалифатическую группу. В другом воплощении каждый R6a независимо представляет собой (C6-C10)-арил-.
В соответствии с определенными воплощениями каждый R6b независимо представляет собой R6a или (C1-C3)-алифатическую группу.
В соответствии с одним воплощением настоящего изобретения R2 представляет собой водород, C1-, C2-, C3- или C4-алкил-, -CF3, -Cl, -OR7, -NO2, -OCF3 или -CN. Более предпочтительно, R2 представляет собой водород, C1-алкил-, C2-алкил- или CF3. Более предпочтительно, R2 представляет собой водород или CF3.
В соответствии с одним воплощением T представляет собой (C1-C4) алифатическую группу, где до одного алифатического атома углерода могут быть замещены группой, выбранной из O, N, N(R7) и S.
В соответствии с другим воплощением T представляет собой (C1-C4)алифатическую группу, где ноль алифатических атомов углерода замещены группой, выбранной из O, N, N(R7) и S.
В еще другом воплощении T представляет собой прямую связь, -CH2-, -CH(Me)-, -CH2-CH2-, -CH2-O-CH2-, -CH(Me)-O-CH2- или -CH2-CH2-O-CH2-.
В первом воплощении T представляет собой -CH2- или -CH2-CH2-; в другом воплощении T представляет собой -CH2-.
В соответствии с другим воплощением R9 является необязательно замещенным C6-арилом или C5-гетероарилом.
В соответствии с одним воплощением R9 представляет собой замещенный фенил. Примеры предпочтительных фенильных заместителей для R9 включают галоген, -OR7, -NO2, -CF3, -OCF3, -R7, -О-бензил, -О-фенил, 1,2-метилендиокси, 1,2-этилендиокси, -N(R7)2, -C(O)R7, -COOR7 и -CON(R7)2, где R7 определен, как указано выше.
В соответствии с другим воплощением R9 представляет собой незамещенный фенил.
В соответствии с одним воплощением R5 представляет собой -CH2О-2,3,5,6-тетрафторфенил.
В соответствии с другим воплощением R5 представляет собой -CH2F.
В соответствии с другим воплощением R8 представляет собой (C1-C12)-алкил. Более предпочтительно, R8 представляет собой (C1-C4)-алкил.
В соответствии с предпочтительным воплощением каждый R и J2 являются независимо галогеном, -OR7, -OC(O)N(R7)2, -NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -R7, оксо, 1,2-метилендиокси, 1,2-этилендиокси, -N(R7)2, -C(O)R7, -C(O)C(O)R7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -C(О)N(R7)2 или -OC(O)N(R7)2.
Как используют в настоящем описании, обозначения атома углерода могут быть представлены целым числом и любым промежуточным числом. Например, число атомов углерода в (C1-C4)-алкильной группе равно 1, 2, 3 или 4. Должно быть понятно, что это обозначение имеет отношение к общему числу атомов в соответствующей группе. Например, в (C3-C10)-гетероциклиле общее число атомов углерода и гетероатомов равно 3 (как в азиридине), 4, 5, 6 (как в морфолине), 7, 8, 9 или 10.
Как используют в настоящем описании, алифатическая группа включает группы с прямой цепью и разветвленной цепью, имеющие конкретное число атомов. Если число атомов не определено конкретно, алифатическая группа имеет от 1 дo 12 атомов углерода. Как должно быть понятно, алкенил и/или алкинильные алифатические группы имеют минимально 2 атома углерода. Предпочтительно, алифатические группы представляют собой алкильные группы (предпочтительно, имеющие от 1 дo 6 атомов).
Таким образом, если иное не указано, предпочтительными алифатическими группами настоящего изобретения являются алкильные группы, и они имеют 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Более предпочтительные алкильные группы имеют 1, 2, 3 или 4 атомов углерода. Предпочтительные алкенильные и алкинильные группы настоящего изобретения имеют 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, и более предпочтительные - от 2, 3 или 4 атомов углерода.
Циклоалкильные и циклоалкенильные группы имеют от 3 до 10 атомов углерода и являются моноциклическими или бициклическими, включая линейно конденсированные, мостиковые или спироциклические. Циклоалифатическая группа предпочтительно является циклоалкилом или циклоалкенилом. Более предпочтительные циклоалифатические группы представляют собой 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членные кольца, которые более предпочтительно представляют собой циклоалкильные кольца.
Как используют в настоящем описании, термин "ароматическая группа" или "арил" относится к 6-10-членной кольцевой системе, которая содержит, по крайней мере, одно ароматическое кольцо. Пример ароматических колец включает фенил и нафтил.
Как используют в настоящем описании, термин "гетероарил" относится к кольцевой системе, имеющей 5-10 членов и 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, N(R7), O, S, SO и SО2, где, по крайней мере, одно кольцо является гетероароматическим (например, пиридил, тиофен или тиазол). Предпочтительные гетероарильные группы представляют собой 5- или 6-членные кольца, имеющее 1 или 2 гетероатома. В определенных воплощениях настоящего изобретения, более предпочтительно, гетероарильные группы представляют собой те, которые содержат "=N" группу.
Примеры гетероарильных колец включают 2-фуранил, 3-фуранил, N-имидазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 5-имидазолил, бензимидазолил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил, N-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, пиридазинил (например, 3-пиридазинил), 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, тетразолил (например, 5-тетразолил), триазолил (например, 2-триазолил и 5-триазолил), 2-тиенил, 3-тиенил, бензoфурил, бензoтиофенил, индолил (например, 2-индолил), пиразолил (например, 2-пиразолил), изотиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, пуринил, пиразинил, 1,3,5-триазинил, хинолинил (например, 2-хинолинил, 3-хинолинил, 4-хинолинил) и изохинолинил (например, 1-изохинолинил, 3-изохинолинил или 4-изохинолинил).
Как используют в настоящем описании, "гетероцикл" относится к кольцевой системе, имеющей 3-10 членов и 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, N(R7), O, S, SO и SО2, где ни одно кольцо не является ароматическим (например, пиперидин и морфолин). Предпочтительные гетероциклильные группы представляют собой 5- или 6-членные кольца, имеющие 1 или 2 гетероатома.
Примеры гетероциклических колец включают 3-1H-бензимидазол-2-oн, 3-(1-алкил)-бензимидазол-2-oн, 2-тетрагидрофуранил, 3-тетрагидрофуранил, 2-тетрагидротиофенил, 3-тетрагидротиофенил, 2-морфолино, 3-морфолино, 4-морфолино, 2-тиоморфолино, 3-тиоморфолино, 4-тиоморфолино, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил, 1-тетрагидропиперазинил, 2-тетрагидропиперазинил, 3-тетрагидропиперазинил, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 1-пиразолинил, 3-пиразолинил, 4-пиразолинил, 5-пиразолинил, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-пиперидинил, 2-тиазолидинил, 3-тиазолидинил, 4-тиазолидинил, 1-имидазолидинил, 2-имидазолидинил, 4-имидазолидинил, 5-имидазолидинил, индолинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, бензотиолан, бензодитиан и 1,3-дигидро-имидазол-2-oн.
Любая из этих циклоалифатических, гетероциклических и гетероарильных групп является необязательно конденсированной с 5- или 6-членным арильным или гетероарильным кольцом. Кроме того, каждая из любой алифатической, арильной, циклоалифатической, гетероарильной и гетероциклильной групп может содержать соответствующие заместители (предпочтительно до 5, более предпочтительно до 3 и даже более предпочтительно, 0 или 1), независимо выбранных из, например, карбонила и R. Предпочтительные заместители (включая R и J2) представляют собой галоген, -OR7, -NO2, -CF3, -OCF3, -R7, оксо, -OR7, -О-бензил, -О-фенил, 1,2-метилендиокси, 1,2-этилендиокси, -N(R7)2, -C(O)R7, -COOR7 или -CON(R7)2, где R7 определен в настоящем описании (и предпочтительно представляет собой H, (C1-C6)-алкил или (C2-C6)-алкенил и алкинил), с (C1-C6)-алкилом, являющимся более предпочтительным). Должно быть понятно, что это определение должно включать перфторированную алкильную группу.
В воплощениях настоящего изобретения там, где R представляет собой заместитель на атоме азота, предпочтительно R группы выбраны из группы, состоящей из -R7, -SOR7, -SO2R7, -SO2N(R7)2, -SO3R7, -C(O)R7, -C(O)C(O)R7, -C(O)C(O)OR7, -C(О)C(О)N(R7)2, -C(O)CH2C(O)R7, -C(S)R7, -C(S)OR7, -C(O)OR7, -C(О)N(R7)2, -C(S)N(R7)2, -(CH2)0-2NHC(О)R7, -N(R7)N(R7)COR7, -N(R7)N(R7)C(О)OR7, -N(R7)N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SО2R7, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R7)C(О)OR7, -N(R7)C(O)R7, -N(R7)C(S)R7, -N(R7)C(О)N(R7)2, -N(R7)C(S)N(R7)2, -N(COR7)COR7, -N(OR7)R7, -C(=NR7)N(R7)2, -C(О)N(OR7)R7, -C(=NOR7)R7, -OP(O)(OR7)2, -P(O)(R7)2, -P(O)(OR7)2 и -P(O)(H)(OR7), где R7 определен в настоящем описании (и предпочтительно представляет собой H, (C1-C6)-алкил или (C2-C6)-алкенил и алкинил), с (C1-C6)-алкилом, являющимся более предпочтительным). Более предпочтительно такие R группы выбраны из группы, состоящей из -R7 и -C(O)R7.
Должно быть понятно, что в качестве небольших молекул, непептидных ингибиторов каспазы, соединения настоящего изобретения должны иметь приемлемое число заместителей, особенно в изменяемых группах, которые сами являются заместителями. Таким образом, если первая R7 группа содержит заместитель J2, который содержит вторую R7 группу, вторая R7 группа не должна предпочтительно быть замещенной с помощью еще одной группы J2.
В предпочтительных соединениях настоящего изобретения стереохимия является той, как изображено ниже:
Любые из воплощений, раскрытых в настоящем описании, могут быть объединены, чтобы обеспечить альтернативные воплощения настоящего изобретения. Конкретные воплощения настоящего изобретения могут быть выбраны из заместителей соединений, представленных в Таблице 1.
Соединения по настоящему изобретению представляют собой широкий круг ингибиторов каспазы и имеют улучшенную способность по сравнению с известными соединениями с точки зрения ингибирования апоптоза.
В соответствии с одним воплощением настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы Ia или Ib:
В соответствии с другим воплощением настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы Ic или Id:
где R1, R2, R3 и R4 имеют значения, определенные в любом из воплощений в настоящем описании.
В соответствии с более предпочтительным воплощением настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы II, выбранное из представленных в Таблице 1, приведенной ниже:
В Таблице 1, представленной ниже, используют следующие определения: "Ph" представляет собой фенил, "Bn" представляет собой бензил [-CH2-Ph], "Et" представляет собой этил [-CH2-CH3] и "iso-Pr" представляет собой изопропил [-CH(CH3)2].
Таблица 1
Соединения по изобретению |
||||
Пример | R 1 | R 2 | R 3 | R 5 |
II.1 | Ph(C=O)- | H | Bn | CH2F |
II.2 | Ph(C=O)- | H | CH2CH2Ph | CH2F |
II.3 | Ph(C=O)- | CH3 | Bn | CH2F |
II.4 | 2,6-диметилфенил(C=O)- | H | Bn | CH2F |
II.5 | 2,6-дихлорфенил(C=O)- | H | Bn | CH2F |
II.6 | (Et)2N(C=O)- | H | Bn | CH2F |
II.7 | Bn(C=O)- | H | Bn | CH2F |
II.8 | 2,6-дихлорфенил(C=O)- | H | Bn | CH2O-2,3,4,5-тетрафторфенил |
II.9 | PhNH(C=O)- | H | Bn | CH2F |
II.10 | Ph(C=O) | CF3 | Bn | CH2F |
II.11 | iso-Pr(C=O)- | H | Bn | CH2F |
II.12 | Ph(C=O)- | H | 3-тиенилметил | CH2F |
II.13 | Et(C=O)- | H | Bn | CH2F |
II.14 | Ph(C=O)- | H | 2-тиенилметил | CH2F |
II.15 | Ph(C=O)- | H | 3-индолилметил | CH2F |
II.16 | Et(SО2)- | H | Bn | CH2F |
II.17 | Et(C=O)- | H | (CH)2-OBn | CH2F |
II.18 | Et(C=O)- | H | CH(Me)-OBn | CH2F |
II.19 | Et(C=O)- | H | Ph | CH2F |
II.20 | Et(C=O)- | H | CH2OBn | CH2F |
В соответствии с другим воплощением настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую:
а) соединение формулы I, как определено в настоящем описании, или его фармацевтически приемлемую соль и
b) фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или наполнитель.
Специалисту в данной области очевидно, что определенные соединения по настоящему изобретению могут существовать в таутомерных формах или гидратных формах, все такие формы соединений находятся в рамках настоящего изобретения. Если иное не установлено, структуры, изображенные в настоящем описании, также определены как структуры, включающие все стереохимические формы; то есть R- и S-конфигурации для каждого асимметричного центра. Следовательно, единственные стереохимические изомеры, так же как энантиомерные и диастереомерные смеси данных соединений, находятся в рамках настоящего изобретения. Если иное не установлено, структуры, изображенные в настоящем описании, также предназначены для включения соединений, которые отличаются только присутствием одного или большего числа изотопно обогащенных атомов. Например, соединения, имеющие данные структуры, за исключением замещения водорода на дейтерий или тритий, или замещение атома углерода на обогащенный атом углерода 13C- или 14C-, находятся в рамках настоящего изобретения.
Соединения настоящего изобретения могут быть получены, как правило, с помощью общих способов, известных специалисту в данной области для аналогичных соединений и с помощью последующих препаративных примеров. См., например, WO 2004/106304, которая включена в настоящее описание в качестве ссылки. Для иллюстративных целей представлены следующие Схемы I-III синтеза соединений по настоящему изобретению. Должно быть понятно, что любая защитная группа, изображенная на схемах, может быть различна, как подходящая, принимая во внимание совместимость с другими заместителями
Различные защитные группы могут быть применены в способах настоящего изобретения (см., например, T.W. Greene & P.G.M Wutz, "Protective Grups in Organic Synthesis", 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc. (1999) и ранние публикации этой книги). Типичными функциональными группами, которые должны быть защищены, являются амины. Любые амины и другие функциональные группы могут быть защищены в соответствии со способами, известными специалисту в данной области. Соединения, содержащие амины, могут быть применены с или без выделения из реакционной смеси.
Схема I
Схема I (а) EDC/DMAP/HOBt/ТГФ; (b) периодинан Десс-Мартина (Dess-Martin periodinane); (c) TFA/DCM
На Схеме I, представленной выше, используют следующие сокращения: EDC представляет собой 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид; HOBt представляет собой 1-гидроксибензoтриазол; ТГФ представляет собой тетрагидрофуран; TFА представляет собой трифторуксусную кислоту; DCM представляет собой дихлорметан; DMAP представляет собой 4-диметиламинопиридин. Кислоту 1 связывают с аминоспиртом 2. Связывание проводят, как изображено в описании, используя EDC/DMAP/HOBt/ТГФ, тем не менее, также могут быть использованы другие подходящие условия. В зависимости от основного свойства R4 и R5 может быть применен аминокетон вместо аминоспирта, таким образом исключается последующая стадия окисления. В случае фторметилкетонов, где R5 представляет собой CH2F, аминоспирт 2 может быть получен в соответствии со способом от Revesz et al., Tetrahedron Lett. 1994, 35, 9693. В случае тетрафторфеноксикетонов, где R5 представляет собой -CH2О-2,3,5,6-тетрафторфенил, аминоспирт 2 может быть получен с помощью способов, аналогичных тем, которые описаны у Semple et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 1997, 7, 1337 (Схема II).
Наконец, гидроксигруппа в соединении 3 является окисленной (например, с периодинаном Десс-Мартина), и полученное соединение обрабатывают подходящим образом в соответствии с природой R4. Например, в продукте I, если R4 продставляет собой карбоновую кислоту, тогда R4 в соединении 3 предпочтительно представляет сложный эфир, который гидролизуют на конечной стадии схемы. Если этот сложный эфир представляет собой трет-бутиловый эфир (то есть если R4 представляет собой CO2tBu), обработка трифторуксусной кислотой будет давать кислоту. Сложный эфир предпочтительно представляет собой трет-бутиловый эфир, когда другие заместители в продукте I являются совместимыми с кислотными условиями.
Если R4 в продукте I представляет собой сложный эфир, желаемый эфир может быть получен путем этерификации соответствующей кислоты или при наличии требуемой сложноэфирной группы, уже присутствующей в соединении 2.
Схема II
Схема II (а)KF/ДМФА/ArOH; (b) NaBH4/ТГФ; (c) H2/Pd/C/MeOH
На схеме II, указанной выше, используют следующие сокращения: KF представляет собой фторид калия; ДМФА представляет собой N,N-диметилформамид; ArOH представляет собой 2,3,5,6-тетрафторфенол; ТГФ представляет собой тетрагидрофуран; MeOH представляет собой метанол. Коммерчески доступный бромкетон 4 (R4=CО2tBu) взаимодействует с 2,3,5,6-тетрафторфенолом и фторидом калия, что дает феноксикетон 5. Кетон затем восстанавливают с помощью подходящего агента восстановления, например боргидрида натрия, что дает спирт 6, который гидрируют, используя газообразный водород и подходящий катализатор, например палладий на угле, что дает аминоспирт 2 (R4= CО2tBu, R5= CH2О-2,3,5,6-тетрафторфенил).
Схема III
Схема III (а) H2 Pd/C MeOH; (b) R1-Cl, Na2CO3, H2О/ТГФ; (c) (CF3SO2)2О, 2,6-Литидин, DCM; (d) NaH, ТГФ; (e) TFA/DCM; (f) R1-Cl, Et3N, DMAP, DCM.
На Схеме III используют следующие сокращения: Cbz представляет собой бензилоксикарбонильную защитную группу; MeOH представляет собой метанол; DCM представляет собой дихлорметан; TFА представляет собой трифторуксусную кислоту; DMAP представляет собой 4-диметиламинопиридин; ТГФ представляет собой тетрагидрофуран. Производные 1 пиридоновой кислоты могут быть получены в хиральной форме, используя синтетическую последовательность, показанную на Схеме III. Коммерчески доступный нитропиридон восстанавливают дo амина с помощью водорода и смеси палладий/уголь. Аминогруппу затем заменяют на другую функциональную группу соответствующим электрофилом: в случае R1=Cbz получают бензилоксикарбонил, защищающий амин, используя методику, аналогичную методике, описанной у Warner et al. J. Med. Chem. 1994, 37(19), 3090-3099. В других случаях амин превращают в производные, используя обычные способы. Сложный (R)-трет-бутил-2-гидроксиэфир обрабатывают трифторметансульфоновым ангидридом и 2,6-литидином в DCM, что дает соответствующий трифлат. Реакция трифлата с анионом функционализированного 2-гидроксипиридина (полученного путем депротонирования гидридом натрия в ТГФ) дает N-алкилированный пиридон. Когда R1 представляет собой бензилоксикарбонильную защитную группу, он может быть удален на этой стадии, используя водород и палладий на угле, что дает амин; указанный амин затем взаимодействует с соответствующим электрофилом, триэтиламином и DMAP в DCM. Например, если требуется, чтобы R1 имел значение R6C=O (амид), тогда может быть применен соответственно замещенный хлорангидрид. Если требуется, чтобы R1 имел значение R6S(=О)2 (сульфонамид), тогда может быть применен соответственно замещенный сульфонилхлорид. Если R1 представляет собой (R6)2N(C=O) (мочевина), тогда может быть применен соответственно замещенный карбамоилхлорид или изоцинат. Другие R1 группы могут быть получены таким же образом. Кислоту 1 затем получают путем снятия защиты со сложного эфира, например, используя трифторуксусную кислоту. Кислоту затем связывают с аминоспиртом 2 (Схема 1).
Схема IV
Схема IV (а) NaOMe, MeOH; (b) LiOH/H2О/диоксан; (c) DPPA, TEA, BnOH, диоксан; (d) H2 Pd/C MeOH; (e) R1-Cl, Et3N, DMAP, DCM; (f) TFA/DCM;
На Схеме IV используют следующие сокращения: MeOH представляет собой метанол; DPPA представляет собой дифенилфосфорилазид; BnOH представляет собой бензиловый спирт; TEА представляет собой триэтиламин; DCM представляет собой дихлорметан; TFА представляет собой трифторуксусную кислоту; ТГФ представляет собой тетрагидрофуран. Производные пиридоновых кислот 1 могут быть получены в хиральной форме, используя альтернативный путь, изображенный на Схеме IV. Реакция диметилового эфира 2-(3-метоксиаллилиден)малоновой кислоты и трет-бутиловых эфиров аминокислоты в присутствии метилата дает циклизованный пиридоновый продукт. Гидролиз метилового эфира в кислоту с последующей обработкой кислотой в условиях перегруппировки по Куртису в присутствии бензилового спирта дает защищенный бензилоксикарбонилом аминопиридон. Бензилоксикарбонильную защитную группу удаляют в условиях гидрогенолиза, и полученный амин затем взаимодействует с соответствующим электрофилом, триэтиламином и DMAP в DCM. Например, если требуется, чтобы R1 имел значение R6C=O (амид), тогда может быть применен соответственно замещенный хлорангидрид. Если требуется, чтобы R1 имел значение R6S(=О)2 (сульфонамид), тогда может быть применен соответственно замещенный сульфонилхлорид. Если R1 представляет собой (R6)2N(C=O) (мочевина), тогда может быть применен соответственно замещенный карбамоилхлорид или изоцинат. Другие R1 группы могут быть получены таким же образом. Кислоту 1 затем получают путем снятия защиты со сложного эфира с помощью, например, использования трифторуксусной кислоты. Кислоту затем связывают с аминоспиртом 2 (Схема 1).
Следовательно, еще одно воплощение настоящего изобретения обеспечивает способ получения соединения формулы I:
где R1, R2, R3, R4 и R5 имеют значения, определенные в любом из воплощений настоящего описания, включающий:
(а) взаимодействие соединения формулы (III):
где:
R10 представляет собой -NO2, -C(O)OR11, R6C(O)N(H)-, R6SO2N(H)-, R6OC(O)N(H)-, (R6)2NC(O)N(H)-, R6C(O)C(O)N(H)-, (R6)2NC(О)C(О)N(H)- или R6OC(O)C(O)N(H)-;
R11 независимо представляет собой водород, (C1-C12)-алифатическую группу, (C3-C10)-циклоалифатическую группу, (C6-C10)-арил-, (C3-C10)-гетероциклил-, (C5-C10)-гетероарил-, (C3-C10)-циклоалифатик-(C1-C12)-алифатическую группу, (C6-C10)-арил-(C1-C12)-алифатическую группу, (C3-C10)-гетероциклил-(C1-C12)-алифатическую группу, (C5-C10)-гетероарил(C1-C12)-алифатическую группу, где до 3 алифатических атомов углерода могут быть замещены группой, выбранной из O, N(H), N(R7), S, SO и SO2, и где R11 необязательно замещен до 6 заместителями, независимо выбранными из R; и
R, R2, R3 и R6 имеют значения, определенные в любом из воплощений формулы (I) в настоящем описании;
с соединением формулы (IV):
где Y представляет собой или карбонильную группу, или OH-группу и R4 и R5 имеют значения, как определенные в любом из воплощений формулы (I) в настоящем описании;
при наличии агентов пептидного связывания и растворителя;
при условии, что если Y представляет собой OH-группу, тогда способ дополнительно включает
b) окисление OH-группы, чтобы получить соединение формулы (I); и
при условии, что, если R10 представляет собой -NO2, -C(O)OR11 или -CN, способ дополнительно включает стадию превращения -NO2, -C(O)OR11 или -CN в R6C(O)N(H)-, R6SO2N(H)-, R6OC(O)N(H)-, (R6)2NC(О)N(H)-, R6C(O)C(O)N(H)-, (R6)2NC(О)C(О)N(H)- или R6OC(O)C(O)N(H)-.
Условия связывания могут быть известны любому практикующему специалисту в данной области для образования пептидильных связей. Предпочтительные условия связывания представляют собой EDC/DMAP/HOBt. Предпочтительный растворитель в указанных выше воплощениях представляет собой ТГФ.
В предпочтительном воплощении соединение формулы (III):
где R2, R3 и R9 имеют значения, определенные в настоящем описании; получают с помощью способа, включающего:
(c) взаимодействие соединения формулы (V):
где R, R2, R3 и R10 имеют значения, определенные в настоящем описании; в растворителе при наличии условий снятия защиты.
Условия снятия защиты зависят от конкретной защитной группы (то есть R11). Например, если R11 представляет собой трет-бутил, тогда предпочтительные условия снятия защиты должны включать гидролиз кислоты. Предпочтительная кислота представляет собой TFA. Предпочтительный растворитель представляет DCM. Более предпочтительно, растворитель и условия гидролизации включают TFA и DCM. Если R11 представляет собой метил или этил, тогда предпочтительные условия снятия защиты должны быть основными (например, водный раствор NaOH). Если R11 представляет собой бензил, тогда бензильная группа должна быть удалена путем гидрогенолиза.
В предпочтительном воплощении соединение формулы (V):
где R2, R3, R10 и R11 имеют значения, определенные в настоящем описании;
получают с помощью способа, включающего:
(d) взаимодействие соединения формулы (VI):
где R2 и R10 имеют значения, определенные в настоящем описании;
с соединением формулы (VII):
где X представляет собой подходящую уходящую группу; и
R3 и R11 имеют значения, определенные в настоящем описании;
в присутствии растворителя и основания.
Предпочтительно, X представляет собой -I, -Br, -Cl, -OH, алкилсульфонат или арилсульфонат. Когда X представляет собой -OH, соответствующая уходящая группа может быть образована in situ (например, как в реакции по Митсунобу). Предпочтительные сульфонаты включают -O-трифторметансульфонат, -O-метансульфонат, -O-бензолсульфонат, -O-п-толуолсульфонат, -О-м-нитробензолсульфонат и -О-п-нитробензолсульфонат. Подходящие уходящие группы, используемые в способах настоящего изобретения, хорошо известны специалисту в данной области. См., например, "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. и March, J., John Wiley & Sons, New York (2001).
Может быть применен любой растворитель, который является совместимым с получением анионов. Предпочтительные растворители включают ДМФА, толуол и ТГФ.
Подходящие основания включают любые, которые могут удалить протон с гидроксигруппы в соединении формулы (V). Такие основания включают BuLi, LDA, LHMDS и NaH. Предпочтительное основание представляет собой NaH.
Еще одно воплощение настоящего изобретения обеспечивает способ получения соединения формулы (VIII):
где:
R2 представляет собой -CF3, -Cl, -OR7, -NO2, -OCF3, -CN или R8; и
R3, R8, R10 и R11 имеют значения, определенные в настоящем описании;
включая стадию (e) взаимодействия соединения формулы (IX):
где R2 и R10 имеют значения, определенные в настоящем описании;
с соединением формулы (VII):
где R3 и R11 имеют значения, определенные в настоящем описании; и X представляет собой подходящую уходящую группу;
в присутствии растворителя и основания.
Предпочтительно, X представляет собой -I, -Br, -Cl, -OH, алкилсульфонат или арилсульфонат. Когда X представляет собой -OH, соответствующая уходящая группа может быть образована in situ (например, как в реакци по Митсунобу). Предпочтительно сульфонаты включают -О-трифторметансульфонат, -O-метансульфонат, -О-бензолсульфонат, -O-п-толуолсульфонат, -О-м-нитробензолсульфонат и -O-п-нитробензолсульфонат.
Может быть применен любой растворитель, являющийся совместимым с получением анионов. Такие растворители включают ДМФА, толуол и ТГФ. Предпочтительный растворитель представляет собой ТГФ.
Подходящие основания включают любые, которые могут удалить протон с гидроксигруппы в соединении формулы (V). Такие основания включают BuLi, LDA, LHMDS и NaH. Предпочтительное основание представляет собой NaH.
Еще одно воплощение настоящего изобретения обеспечивает способ получения соединения формулы (I):
где R1, R2, R3, R4 и R5 имеют значения, определенные в любом из воплощений настоящего описания, включающий:
(а) взаимодействие соединения формулы (VI или IX):
(VI или IX)
где:
R10 представляет собой -NO2, -C(O)OR11, -CN, R6C(O)N(H)-, R6SO2N(H)-, R6OC(O)N(H)-, (R6)2NC(O)N(H)-, R6C(O)C(O)N(H)-, (R6)2NC(O)C(O)N(H)- или R6OC(O)C(O)N(H)-; и
R2, R3 и R6 имеют значения, определенные в настоящем описании;
с соединением формулы (X):
где Y представляет собой или карбонильную группу или OH-группу; и R4 и R5 имеют значения, определенные в настоящем описании;
в присутствии любого из условий связывания, определенных в настоящем описании, и растворителя;
при условии, что если Y представляет собой OH-группу, тогда способ дополнительно включает (b) окисление OH-группы, чтобы получить соединение формулы (I); и
при условии, что если R10 представляет собой -NO2, -C(O)OR11 или -CN, тогда способ дополнительно включает стадию превращения -NO2, -C(O)OR11 или -CN в R6bC(O)N(H)-, R6аSO2N(H)-, R6bOC(О)N(H)-, (R6b)2NC(О)N(H)-, R6bC(O)C(O)N(H)-, (R6b)2NC(О)C(О)N(H)- или R6bOC(O)C(O)N(H)-.
Если фармацевтически приемлемые соли соединений настоящего изобретения используют в данных композициях, то соли предпочтительно представляют собой производные от неорганических или органических кислот и оснований. Включенными в указанные кислотные соли являются следующие: ацетат, адипат, алигинат, аспартат, бензoaт, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, цитрат, камфорат, камфорсульфонат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, фумарат, глюкогептаноат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, тартрат, тиоцианат, тозилат и ундеканоат. Основные соли включают соли аммония, соли щелочных металлов, такие как соли натрия и калия, соли щелочноземельных металлов, такие как соли кальция и магния, соли с органическими основаниями, такие как соли дициклогексиламина, N-метил-D-глюкамина, и соли с аминокислотами, такие как аргинин, лизин и так далее.
Также основные азотсодержащие группы могут быть кватернизованы такими агентами, как низшие алкилгалоиды, такие как метил, этил, пропил и бутилхлорид, бромиды и иодиды; диалкилсульфаты, такие как диметил, диэтил, дибутил и диамилсульфаты, галоиды с длинной цепью, такие как децил, лаурил, миристил и стеарилхлориды, бромиды и иодиды, аралкилгалоиды, такие как бензил и фенэтилбромиды и другие. Таким образом полученными являются водные или маслорастворимые или диспергированные продукты.
Соединения настоящего изобретения могут также быть модифицированы путем присоединения соответствующих функциональных групп для усиления селективных биологических свойств. Такие модификации известны специалисту в данной области и включают те, которые увеличивают биологическое проникновение в исходную биологическую систему (например, кровь, лимфатическую систему, центральную нервную систему), увеличивают оральную доступность, увеличивают растворимость, чтобы позволить ввести инъекцию, изменить метаболизм и изменить интенсивность выделения.
Например, группа карбоновой кислоты в соединении настоящего изобретения может быть модифицирована, например, в виде сложного эфира. Предпочтительные сложные эфиры будут те, которые являются производными от:
C1-6-алкила с прямой или разветвленной цепью, алкенила или алкинила, где алкил, алкенил или алкинил необязательно замещен с помощью арила, CF3, Cl, F, OMe, OEt, OCF3, CN, или NMe2;
C1-6-циклоалкила, где 1-2 атома углерода в циклоалкиле являются необязательно замещенными -O- или -NR9-.
Соединения по настоящему изобретению, имеющие карбонильную группу, могут быть также модифицированы, например, через ацеталь, кеталь, оксим (=NOR9), гидразин C=NN(R9)2), тиоацеталь или тиокеталь.
Соответствующие производные аминов известны специалисту в данной области и также включены в рамки настоящего изобретения.
Некоторые из приведенных выше производных включают защитные группы, известные специалисту в данной области (см., например, T.W. Greene & P.G.M Wutz, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc. (1999)). Типичными функциональными группами, которые должны быть защищены, являются амины. Любые амины и другие функциональные группы могут быть защищены в соответствии со способами, известными специалисту в данной области. Соединения, включая амины, могут быть применены с или без выделения из реакционной смеси. Как должно быть очевидно специалисту в данной области, эти защитные группы также могут быть применены в способах настоящего изобретения.
Без связи с теорией, заявленные циклические ацетальные соединения являются пролекарствами. Это означает то, что ацетальную часть расщепляют in vivo, чтобы обеспечить соответствующее кислотно-альдегидное соединение. Как должно быть очевидно специалисту в данной области, химические соединения могут быть метаболизированы in vivo, например, в месте, другом, чем место расщепления пролекарства. Любые такие метаболиты включены в рамки настоящего изобретения.
Соединения настоящего изобретения могут быть тестируемы на их способность ингибировать апоптоз, высвобождать IL-IP или непосредственную активность каспазы. Тесты для каждой из активностей известны специалисту в данной области. Тем не менее, как должно быть очевидно специалисту в данной области, пролекарственное соединение настоящего изобретения должно быть активным только в тестах, где пролекарственный остаток должен быть расщеплен, как правило, в тестах in vivo. Выбранные тесты описаны ниже.
Фармацевтически приемлемые носители, которые могут быть применены в таких композициях, включают, но без ограничения, ионообменники, окись алюминия, стеарат алюминия, лецитин, серопротеин, такой как альбумин человеческой сыворотки, буферные субстанции, такие как фосфаты, глицин, сорбиновую кислоту, сорбат калия, частичные глицеридовые смеси насыщаемых растительных жирных кислот, воды, соли или электролитов, такие как сульфат протамина, динатриевый гидрофосфат, гидрофосфат калия, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный кварц, трисиликатный магний, поливинил пирролидона, субстанции на основе целлюлозы, полиэтиленгликоль, карбоксиметилцеллюлозы натрия, многоакрилаты, воски, полиэтилен-полиоксипропилeн-блок-полимеры, полиэтиленгликоль и ланолин.
Согласно предпочтительному воплощению композиции настоящего изобретения получают для фармацевтического введения млекопитающему, предпочтительно человеку.
Такие фармацевтические композиции настоящего изобретения могут быть введены перорально, парентерально, посредством ингаляционного спрея, местно, ректально, интраназально, защечно, вагинально или через имплантированный резервуар. Термин «парентеральный», используемый в настоящем описании, включает подкожные, внутривенные, внутримышечные, внутрисуставные, внутрисиновиальные, внутригрудинные, интратекальные, внутрипеченочные, введение в очаг пораженной ткани и внутричерепные инъекции и инфузии. Предпочтительно композиции вводят перорально или внутривенно.
Стерильные формы композиций для инъекций настоящего изобретения могут быть водными или масляными суспензиями. Эти суспензии могут быть приготовлены в соответствии с методиками, известными специалистам в данной области, с использованием подходящих диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов. Стерильный препарат для инъекций может также быть стерильным раствором для инъекций или суспензией в нетоксичном подходящем для парентерального применения разбавителе или растворителе, например в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Среди подходящих носителей и растворителей, которые могут применяться, используется вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные, нелетучие масла традиционно используются в качестве растворителя или среды суспензии. С этой целью любое мягкое нелетучее масло может быть использовано, включая синтетические моно- или диглицериды. Жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее глицеридные производные, пригодны для получения препаратов для инъекций, как и природные фармацевтически приемлемые масла, такие как оливковое масло или касторовое масло, особенно в полиоксиэтилированной форме. Эти масляные растворы или суспензии могут также содержать длинноцепочечный спиртовой растворитель или диспергирующее вещество, такое как карбоксиметилцеллюлоза или сходные диспергирующие агенты, которые обычно используются для приготовления фармацевтически приемлемых лекарственных форм, включая эмульсии и суспензии. Другие обычно используемые поверхностно-активные вещества, такие как Tweens, Spans и другие эмульгаторы или средства, улучшающие биодоступность, которые обычно применяются в производстве фармацевтически приемлемых твердых, жидких или других лекарственных форм, могут также быть использованы для получения препаратов.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут вводиться перорально в любой подходящей для перорального введения лекарственной форме, включая, без ограничения, капсулы, таблетки, водные суспензии или растворы. В случае таблеток для приема внутрь носители, которые обычно применяются, включают лактозу и кукурузный крахмал. Смазывающие агенты, такие как магния стеарат, также обычно добавляют. Для перорального введения в форме капсул приемлемые разбавители включают лактозу и сухой кукурузный крахмал. В случае необходимости в водных суспензиях для перорального применения активный ингредиент комбинируют с эмульгаторами или суспендирующими агентами. При необходимости также могут быть добавлены некоторые подсластители, ароматизаторы или красители.
Альтернативно, фармацевтические композиции настоящего изобретения могут быть введены в форме суппозиториев для ректального введения. Они могут быть изготовлены путем смешивания агента с подходящим нераздражающим наполнителем, который имеет твердую консистенцию при комнатной температуре, но становится жидким при ректальной температуре и, таким образом, расплавляется в прямой кишке, высвобождая лекарство. Такие вещества включают масло какао, пчелиный воск и полиэтиленгликоли.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут также быть введены местно, особенно когда мишень терапии включает области и органы, легко доступные для местного применения, включая заболевания глаз, кожи или дистальные отделы кишечного тракта. Подходящие препараты для местного применения легко могут быть изготовлены для каждого из этих областей или органов.
Местное применение для дистальных отделов кишечного тракта может быть эффективно в форме ректальных суппозиториев (см. выше) или в подходящих препаратах в виде клизм. Также могут применяться пластыри для местного чрескожного введения.
Для местного применения фармацевтические композиции могут быть изготовлены в виде подходящей мази, содержащей активный компонент, суспендированный или растворенный в одном или более носителях. Носители для местного применения соединений настоящего изобретения включают, без ограничения, минеральное масло, вазелиновое масло, белый вазелин, пропиленгликоль, полиоксиэтилен, соединение полиоксипропилена, эмульгирующий воск и воду. Альтернативно, фармацевтические композиции могут быть приготовлены в подходящем лосьоне или креме, содержащем активные компоненты, суспендированные или растворенные в одном или более фармацевтически приемлемых носителях. Подходящие носители включают, без ограничения, минеральное масло, сорбитанмоностеарат, полисорбат 60, сложные цетиловые эфиры воска, цетиариловый спирт, 2-октилдодеканол, бензиловый спирт и воду.
Для применения в офтальмологии фармацевтические композиции могут быть приготовлены в виде тонкоизмельченных суспензий в изотоническом, стерильном солевом растворе с подобранным pH или, предпочтительно, в виде растворов в изотоническом солевом растворе с подобранным pH с добавлением или без добавления консерванта, такого как бензалкония хлорид. Альтернативно, для применения в офтальмологии фармацевтические композиции могут быть приготовлены на основе мази, такой как вазелин.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут также быть введены посредством интраназального аэрозоля или ингаляции. Такие композиции получают согласно методикам, хорошо известным в области приготовления фармацевтических препаратов, и могут быть приготовлены в виде растворов в физиологическом растворе с использованием бензилового спирта или других подходящих консервантов, промоторов абсорбции для улучшения биодоступности, фторуглеводородов и/или других традиционных повышающих растворимость или диспергирующих агентов.
Вышеописанные композиции особенно пригодны в терапевтических ситуациях, относящихся к опосредованному IL-1 заболеванию, апоптоз-опосредованному заболеванию, воспалительному заболеванию, аутоиммунному заболеванию, деструктивному заболеванию костей, пролиферативному нарушению, инфекционному заболеванию, дегенеративному заболеванию, заболеванию, связанному с клеточной гибелью, или различным формам заболеваний печени. Эти заболевания включают относящиеся к ревматологическим и аутоиммунным заболеваниям, таким как ревматоидный артрит, остеоартроз, остеопороз, системная красная волчанка, склеродермия, хронический тиреоидит, болезнь Грейвса, миастения, аутоиммунная нейтропения, аутоиммунная гемолитическая анемия, тромбоцитопения, ювенильный ревматоидный артрит, подагра, синдром Бехчета, синдром Стилла, синдром макрофагальной активации и саркоидоз; к аутовоспалительным синдромам, таким как криопиринзависимые периодические синдромы (иногда обозначаемые как аутовоспалительные лихорадочные синдромы), включая синдром Макла-Уэллса, семейную холодовую крапивницу (также известную как семейный холодовой аутовоспалительный синдром), хронический младенческий неврологический кожно-суставной синдром (также известный как младенческое периодическое системное воспалительное заболевание), семейная средиземноморская лихорадка, TNFR1-ассоциированный периодический синдром (TRAPS), гипер-IgD периодический лихорадочный синдром (HIDS) и синдром Блау, а также системный ювенильный идиопатический артрит (также известный как болезнь Стилла) и синдром макрофагальной активации; к дерматологическим болезням, таким как псориаз, атопический дерматит, рубец, алопеция, обыкновенные угри и пемфигус, а также токсический эпидермальный некролиз; к дыхательным расстройствам, таким как астма, респираторный дистресс-синдром взрослых, муковисцидоз, эмфизема, хронический бронхит, хроническая обструктивная болезнь легких и идиопатический фиброз легких; к внутренним болезням, таким как перитонит, воспалительные заболевания кишечника, болезнь Крона, язвенный колит, аутоиммунный гастрит, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированная с H.pylori, диабет, панкреатит, гломерулонефрит, хронический активный гепатит, болезнь злоупотребления алкоголем, почечные заболевания, болезнь поликистозных почек, ожоги, апоптоз органа после ожогового поражения, геморрагический шок, органная недостаточность (например, печеночная недостаточность, острая почечная недостаточность и острая дыхательная недостаточность) и эндометриоз; к расстройствам трансплантации, таким как болезнь «трансплантат против хозяина» (GVHD) и отторжение пересаженного органа; к онкологическим заболеваниям, таким как лейкемии и сходные расстройства, миелодиспластический синдром, заболевание костей, связанное с множественной миеломой, острый миелолейкоз, хронический миелолейкоз, метастатическая меланома, саркома Капоши и множественная миелома; к сердечно-сосудистым заболеваниям, таким как хроническое заболевание сердца, острое сердечное заболевание, инфаркт миокарда, ишемия миокарда, застойная сердечная недостаточность, атеросклероз, проведение аорто-коронарного шунтирования (АКШ), острый коронарный синдром; к заболеваниям центральной и периферической нервной системы, таким как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона, болезнь Кеннеди, прионная болезнь, ишемия головного мозга, эпилепсия, спинальная мышечная атрофия, боковой амиотрофический склероз, рассеянный склероз, ВИЧ-обусловленный энцефалит, черепно-мозговая травма, травма спинного мозга, неврологическое нарушение, обусловленное инсультом, диабетическая нейропатия, острая и хроническая боль, а также судороги, судорожные расстройства и конвульсии; к офтальмологическим заболеваниям, таким как увеит, нарушения сетчатки, диабетическая ретинопатия, глаукома и кератит, а также инфекционные заболевания глаз, травмы, аллергия, химическое раздражение, ожоги, ксерофтальм, синдром Шегрена и старение глаз (см., например, WO 2005/053665, которая включена в качестве ссылки); к инфекционным заболеваниям, таким как вирус-опосредованные заболевания, сепсис, септический шок, шигеллез, гепатит B, гепатит C, гепатит G, желтая лихорадка, лихорадка денге, японский энцефалит, ВИЧ-инфекция, туберкулез, менингит, псевдомонадная инфекция и ацинетобактерная инфекция, а также другие бактериальные, вирусные, паразитические и грибковые инфекции, в особенности инфекции глаз; и к другим заболеваниям, таким как старение. Соединения и композиции также применимы в лечении осложнений, связанных с коронарным шунтированием. Количество соединения, присутствующего в вышеописанных композициях, должно быть достаточным, чтобы вызвать снижение тяжести заболевания или активности каспаз и/или апоптоза клеток, определяемое при помощи какого-либо теста, известного в данной области.
Согласно другому воплощению композиции настоящего изобретения могут также содержать другой терапевтический агент. Такие агенты включают, без ограничения, тромболитические агенты, такие как активаторы тканевого плазминогена и стрептокиназа. При использовании второго агента этот второй агент может быть введен или в отдельной лекарственной форме, или в виде единичной лекарственной формы с соединениями или композициями настоящего изобретения. Соответственно, комбинированный препарат для одновременного, раздельного или последовательного применения включен в настоящее изобретение.
Уровни дозирования ингибиторов протеаз, приведенных в настоящем описании, в пределах между около 0,01 и около 100 мг/кг массы тела в день, предпочтительно между около 0,5 и около 75 мг/кг массы тела в день, применимы в виде монотерапии для профилактики и лечения заболеваний, связанных с активностью каспаз и/или апоптозом.
Обычно фармацевтические композиции настоящего изобретения вводят от 1 до 5 раз в день или альтернативно в виде длительной инфузии. Такое введение может быть использовано в качестве длительной или интенсивной терапии. Количество активного ингредиента, который может быть комбинирован с носителями для получения единичной лекарственной формы, будет варьировать в зависимости от заболевания, которое подвержено лечению, и конкретного способа введения. Типичный препарат будет содержать от около 5% до около 95% активного соединения (по объему). Предпочтительно, такие препараты содержат от около 20% до около 80% активного соединения.
В случае когда композиции настоящего изобретения содержат комбинацию соединения формулы I и один или более дополнительных терапевтических или профилактических агентов, и соединение, и дополнительный агент будут представлены в дозах от около 10 до 100% и более предпочтительно от около 10 до 80% от дозы, обычно применяемой в режиме монотерапии.
Необходимо понимать, что конкретная дозировка и режим лечения для каждого конкретного пациента будет зависеть от множества факторов, включая активность конкретного применяемого соединения, возраста, массы тела, общего состояния, пола, диеты, времени введения лекарства, скорости экскреции, лекарственных взаимодействий и решения лечащего врача, а также тяжести конкретного заболевания, по поводу которого проводится лечение. Количество активных ингредиентов будет также зависеть от конкретного соединения и другого терапевтического агента, если он присутствует в композиции.
В предпочтительном воплощении изобретение охватывает способ лечения млекопитающего, страдающего от одного из вышеупомянутых заболеваний, который включает введение этому млекопитающему фармацевтически приемлемой композиции, описанной выше. В этом воплощении, если пациенту также вводят другой терапевтический агент или ингибитор каспазы, он может быть введен вместе с соединением данного изобретения в единичной лекарственной форме или в виде отдельной лекарственной формы. При введении в отдельной лекарственной форме другой ингибитор каспазы или агент может быть введен до, одновременно или последовательно с введением фармацевтически приемлемой композиции, содержащей соединение настоящего изобретения.
Для того чтобы настоящее изобретение было раскрыто полностью, представлены следующие примеры получения и тестирования. Эти примеры служат только для иллюстративных целей и не могут быть истолкованы как ограничивающие область изобретния в любом направлении. 1H-ЯМР спектр регистрируют при 400 МГц, используя аппарат Bruker DPX 400. Масс-спектр, тесты анализируют на масс-спектрометре MicroMass Quattro Micro, функционирующем в одинарной МС-методике с электроспрейной ионизацией.
Пример II.1
3(R,S)-[2(S)-(3-Бензоиламино-2-оксо-2H-пиридин-1-ил)-3-фенилпропиониламино]-5-фтор-4-оксопентановая кислота
Способ A:
трет-Бутиловый эфир (S)-2-(3-бензилоксикарбониламино-2-оксо-2H-пиридин-1-ил)-3-фенилпропионовой кислоты
В холодный (0°C) раствор трет-бутилового эфира (R)-2-гидрокси-3-фенилпропионовой кислоты (2,50 г, 15,6 ммоль) в дихлорметане (50 мл), медленно добавляют 2,6-литидин (3,3 г, 30,8 ммоль) и затем трифторметансульфоновый ангидрид (8,25 г, 29,2 ммоль). Полученную смесь перемешивают при температуре 0°C в течение 1 часа, затем распределяют между трет-бутилметиловым эфиром (200 мл) и водным раствором 1 M HCl (60 мл). Органический слой промывают рассолом (60 мл), сушат (сульфат натрия), фильтруют и концентрируют, что дает трифлат в виде масла светло-коричневого цвета.
В раствор бензилового эфира (2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)карбаминовой кислоты (P. Warner et al., J. Med. Chem., 37, 19, 1994, 3090-3099) (4,34 г, 17,8 ммоль) в сухом ТГФ (100 мл) добавляют гидрид натрия (60% дисперсия, 711 мг, 17,8 ммоль), и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 45 минут. Реакционную смесь затем медленно переносят с помощью канюли в раствор трифлата, полученного выше, в ТГФ (30 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 90 минут и гасят водным раствором хлорида аммония (20 мл). Большую часть растворителя выпаривают и остаток распределяют между EtOAc и насыщенным водным раствором NH4Cl. Органический слой промывают рассолом (30 мл), сушат (MgSО4), фильтруют и выпаривают. Остаток очищают с помощью флеш-хроматографии (10% смесь этилацетат/гексан), что дает указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (5,1 г, 76%); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1,48 (9H, с), 3,35 (1Н, дд), 3,65 (1Н, дд), 5,23 (2H, с), 5,53 (1Н, м), 6,18 (1Н, т), 6,85 (1Н, д), 7,12 (2H, м), 7,20-7,48 (8H, м), 7,82 (1Н, с), 7,98 (1Н, м).
Способ B:
трет-Бутиловый эфир (S)-2-(3-амино-2-оксо-2H-пиридин-1-ил)-3-фенилпропионовой кислоты
К раствору трет-бутилового эфира (S)-2-(3-бензилоксикарбониламино-2-оксо-2H-пиридин-1-ил)-3-фенилпропионовой кислоты (4 г, 8,92 ммоль) в смеси растворителей MeOH (40 мл) и EtOAc (10 мл) добавляют 10% Pd/C (500 мг). Смесь дегазируют и перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов в атмосфере водорода (давление в баллоне). Реакционную смесь фильтруют через короткую подушку из целита, которую затем промывают MeOH. Объединенные фильтраты выпаривают при пониженном давлении, что дает указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (2,6 г, 92%); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1,48 (9H, с), 3,32 (1Н, дд), 3,52 (1Н, дд), 3,95 (2H, уширенный с), 5,55 (1Н, дд), 6,00 (1Н, т), 6,55 (1Н, д), 6,72 (1Н, д), 7,18-7,35 (5H, м).
Способ C:
трет-Бутиловый эфир (S)-2-(3-бензоиламино-2-оксо-2H-пиридин-1-ил)-3-фенилпропионовой кислоты
В холодный (0°C) раствор трет-бутилового эфира (S)-2-(3-амино-2-оксо-2H-пиридин-1-ил)-3-фенилпропионовой кислоты (2,6 г, 8,26 ммоль) в дихлорметане (50 мл) добавляют триэтиламин (918 мг, 9,09 ммоль) и DMAP (20 мг) с последующим добавлением по каплям бензоилхлорида (1,27 г, 9,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 часов и затем распределяют между EtOAc и насыщенным водным раствором NH4Cl. Органический слой промывают водой (30 мл), рассолом (30 мл), сушат (MgSO4), фильтруют и выпаривают. Остаток очищают с помощью флеш-хроматографии (10-25% смесь этилацетат/петролейный эфир), что дает указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (2,07 г, 60%); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1,48 (9H, с), 3,35 (1Н, дд), 3,55 (1Н, дд), 5,5 (1Н, м), 6,26 (1Н, т), 6,90 (1Н, д), 7,15 (2H, м), 7,28 (3H, м), 7,52 (3H, м), 7,95 (2H, м), 8,52 (1Н, д), 9,22 (1Н, уширенный с).
Способ D:
(S)-2-(3-Бензоиламино-2-оксо-2H-пиридин-1-ил)-3-фенилпропионовая кислота
Раствор трет-бутилового эфира (S)-2-(3-бензоиламино-2-оксо-2H-пиридин-1-ил)-3-фенилпропионовой кислоты (2,07 г, 4,95 ммоль) в дихлорметане (25 мл) охлаждают до температуры 0°C. Добавляют трифторуксусную кислоту (25 мл) и полученной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и при этом продолжают перемешивание в течение 5 часов. Смесь затем концентрируют при пониженном давлении и остаток повторно растворяют в дихлорметане. Этот процесс повторяют несколько раз для того, чтобы удалить избыток трифторуксусной кислоты. Полученное твердое вещество суспендируют в диэтиловом эфире, фильтруют и промывают обильно диэтиловым эфиром. Твердое вещество затем сушат до постоянного веса в вакууме. Это дает указанный в заголовке продукт в виде твердого вещества белого цвета (1,61 г, 90%); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 3,48 (1Н, дд), 3,65 (1Н, дд), 5,32 (1Н, м), 6,35 (1Н, т), 6,80 (1Н, м), 7,08 (2H, д), 7,27-7,35 (3H, м), 7,56-7,65 (3H, м), 7,92 (2H, д), 8,65 (1Н, д), 9,18 (1Н, уширенный с).
Способ E:
трет-Бутиловый эфир 3(R,S)-[2(S)-(3-бензоиламино-2-оксо-2H-пиридин-1-ил)-3-фенилпропиониламино]-5-фтор-4(R,S)-гидроксипентановой кислоты
Перемешиваемую смесь (S)-2-(3-бензоиламино-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-3-фенилпропионовой кислоты (2,20 г, 6,07 ммоль), трет-бутилового эфира 3(R,S)-амино-5-фтор-4(R,S)-гидроксипентановой кислоты (1,39 г, 6,68 ммоль), HOBt (902 мг, 6,68 ммоль), DMAP (853 мг, 6,98 ммоль) и ТГФ (20 мл) охлаждают до температуры 0°C, затем добавляют EDC (1,28 мг, 6,68 ммоль). Смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры в течение 16 часов, затем ее концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью флеш-хроматографии (от 30-70% дo 55-45% смесь этилацетат/гексан), что дает указанное в заголовке соединение в виде пены белого цвета (1,23 г, 32%); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 0,88-0,93 (3H, м), 1,35-1,42 (9H, 2с), 2,50-2,65 (2H, м), 3,20-3,35 (2H, м), 3,60 (1Н, м), 3,98 (1Н, м), 4,10-4,32 (3H, м), 5,62-5,70 (1Н, м), 6,44 (1Н, м), 6,80-6,98 (1Н, м), 7,21-7,41 (5H, м), 7,55-7,62 (3H, м), 7,95 (2H, м), 8,58 (1Н, т), 9,18 (1Н, уширенный с).
Способ F:
трет-Бутиловый эфир 3(R,S)-[2(S)-(3-бензоиламино-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-3-фенилпропиониламино]-5-фтор-4-оксопентановой кислоты
Перемешиваемый раствор трет-бутилового эфира 3(R,S)-[2(S)-(3-бензоиламино-2-оксо-2H-пиридин-1-ил)-3-фенилпропиониламино]-5-фтор-4(R,S)-гидроксипентановой кислоты (1,23 г, 2,23 ммоль) в безводном DCM (25 мл) обрабатывают 1,1,1-триацeтокси-1,1-дигидро-1,2-бензиодоксол-3(1Н)-oном (периодинан Десс-Мартина) (1,13 г, 2,67 ммоль) при температуре 0°C. Полученную смесь оставляют при температуре 0°C в течение 2 часов, разбавляют этилацетатом, затем выливают в смесь 1:1 насыщенного водного раствора гидрокарбонaта натрия и насыщенного водного раствора тиосульфата натрия. Органический слой удаляют и водный слой повторно экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушат (сульфат магния) и концентрируют. Остаток очищают с помощью флеш-хроматографии (40-60% смесь этилацетат/петролейный эфир), что дает указанное в заголовке соединение в виде смолы красного цвета (776 мг, 64%); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1,32-1,40 (3H, с), 2,60 (1Н, м), 2,92 (1Н, м), 3,27 (1Н, м), 3,61 (1Н, м), 4,78-4,88 (1Н, м), 4,97-5,05 (2H, м), 5,77 (1Н, м), 6,43 (1Н, м), 7,22-7,38 (7H, м), 7,54-7,65 (3H, м), 7,95 (2H, м), 8,62 (1Н, м), 9,22 (1Н, м).
Способ G:
3(R,S)-[2(S)-(3-Бензоиламино-2-оксо-2H-пиридин-1-ил)-3-фенилпропиониламино]-5-фтор-4-оксопентановая кислота
Раствор трет-бутилового эфира 3(R,S)-[2(S)-(3-бензоиламино-2-оксо-2H-пиридин-1-ил)-3-фенилпропиониламино]-5-фтор-4-оксопентановой кислоты (776 мг, 1,41 ммоль) в дихлорметане (6 мл) охлаждают до температуры 0°C. Добавляют трифторуксусную кислоту (2 мл) и полученной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры, после чего перемешивание продолжают в течение 3 часов. Смесь затем концентрируют при пониженном давлении и остаток повторно растворяют в дихлорметане. Этот процесс повторяют несколько раз для того, чтобы удалить избыток трифторуксусной кислоты. Твердое вещество затем сушат до постоянного веса в вакууме. Получают названный продукт в виде твердого вещества розового цвета (627 мг, 90%); 1H ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ 2,59-2,95 (2H, м), 3,34-3,47 (2H, м), 4,30-4,81 (2H, м), 5,15-5,33 (2H, м), 5,87-6,09 (1Н, м), 6,38 (1Н, т), 7,15-7,32 (5H, м), 7,60-7,78 (4H, м), 7,92 (2H, д), 8,17-8,21 (1Н, м), 9,01-9,11 (1Н, м), 9,28 (1Н, м), 12,51 (1Н, уширенный с); 19F ЯМР (376 МГц, d6-ДМСО, несвязанный протон) δ -226,8, 232,6; M+H 494,4, M-H 492,4.
Пример II.2
3(R,S)-[2(S)-(3-Бензоиламино-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-4-фенилбутириламино]-5-фтор-4-оксопентановая кислота
Получают в соответствии со способами, аналогичными способам A и D-G, используя N-(2-Оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)бензамид и трет-бутиловый эфир (R)-2-гидрокси-4-фенилмасляной кислоты (получают, используя способ, аналогичный способу, представленному у Lei et al., J. Carbohydrate Chemistry, 15, 4, 1996, 485-500) в способе A; твердое вещество белого цвета; ИК (твердое вещество) 1643, 1578, 1521, 1490, 1213, 753 cм-1; 1H ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ 2,3-2,9 (6H, м), 3,5-3,7 (2H, м), 4,3-4,7 (3H, м), 5,1-5,35 (1,5H, м), 5,6-5,8 (1Н, м), 6,4-6,45 (1Н, м), 7,2-7,35 (5H, м), 7,6-7,8 (4H, м), 7,9-8,0 (2H, м), 8,3-8,35 (1Н, м), 8,9-9,0 (1Н, м), 9,35-9,4 (1Н, м); M+H 508,4, M-H 506,4.
Пример II.3
3(R,S)-[2(S)-(3-Бензоиламино-5-метил-2-оксо-2H-пиридин-1-ил)-3-фенилпропиониламино]-5-фтор-4-оксопентановая кислота
Получают в соответствии со способами, аналогичными способам A и D-G, используя N-(5-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)бензамид и трет-бутиловый эфир (R)-2-гидрокси-3-фенилпропионовой кислоты на стадии A; твердое вещество белого цвета; ИК (твердое вещество) 1650, 1516, 1224, 692 cм-1; 1H ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ 0,83-0,86 (3H, м), 2,30-2,67 (4H, м), 4,32-4,95 (2H, м), 5,12-5,24 (1Н, м), 5,83-6,04 (1Н, м), 7,15-7,61 (9H, м), 7,86-7,88 (2H, м), 8,11-8,12 (1Н, м), 8,70-9,02 (1Н, м), 9,21 (1Н, д), 12,41 (1Н, уширенный с); M+H 508,4, M-H 506,4.
Пример II.4
3(R,S)-{2(S)-[3-(2,6-Диметилбензоиламино)-2-оксо-2H-пиридин-1-ил]-3-фенилпропиониламино}-5-фтор-4-оксопентановая кислота
Получают в соответствии со способами, аналогичными способам A-G, используя 2,6-диметилбензоилхлорид в способе C; твердое вещество грязно-белого цвета; 1H ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ 2,50 (6H, с), 2,51-2,98 (2H, м), 3,15-3,45 (2H, м), 4,15-3,30 (3H, м), 5,61-6,00 (1Н, м), 6,25 (1Н, м), 7,00-7,25 (8H, м), 7,45-7,70 (1Н, м), 8,12 (1Н, м), 8,65-9,10 (2H, м); 19F (376 МГц, d6-ДМСО, несвязанный протон) δ -226,8, -226,8, -227,5, -230,8, -231,8, -232,7, -232,8, -232,8, -232,9, -233,4; M+H 522,5, M-H 520,5.
Пример II.5
3(R,S)-{2(S)-[3-(2,6-Дихлорбензоиламино)-2-оксо-2H-пиридин-1-ил]-3-фенилпропиониламино}-5-фтор-4-оксопентановая кислота
Получают в соответствии со способами, аналогичными способам A-G, используя 2,6-дихлорбензоилхлорид в способе C; 1H ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ 2,35-2,99 (2H, м), 3,05-3,50 (2H, м), 4,15-5,35 (3H, м), 5,66-6,05 (1Н, м), 6,29 (1Н, м), 7,10-7,30 (5H, м), 7,37-7,52 (3H, м), 7,51-7,70 (1Н, м), 8,25 (1Н, м), 8,70-9,11 (1Н, м), 10,00-10,15 (1Н, м); 13F (376 МГц, d6-ДМСО, несвязанный протон) δ -226,7, -226,8, -230,7, -231,4, -232,6, -232,7, -232,9; M+H 562,28, M-H 560,28.
Пример II.6
3(R,S)-{2(S)-[3-(3,3-Диэтилуреидо)-2-оксо-2H-пиридин-1-ил]-3-фенилпропиониламино}-5-фтор-4-оксопентановая кислота
Способ H:
трет-Бутиловый эфир (S)-2-[3-(3,3-Диэтилуреидо)-2-оксо-2H-пиридин-1-ил]-3-фенилпропионовой кислоты
В холодный (0°C) раствор трет-бутилового эфира (S)-2-(3-амино-2-оксо-2H-пиридин-1-ил)-3-фенилпропионовой кислоты (500 мг, 1,59 ммоль) в дихлорэтане (3 мл) добавляют триэтиламин (0,254 мл, 1,82 ммоль). Этот раствор добавляют по каплям в раствор дифосгена (0,11 мл, 0,91 ммоль) в дихлорэтане (7 мл) при температуре 0°C в течение 10 минут. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 90 минут и затем распределяют между EtOAc и водным раствором 1 M HCl. Органический слой промывают рассолом, сушат (MgSО4), фильтруют и выпаривают, что дает изоцинат в виде масла коричневого цвета.
В холодный (0°C) раствор изоцината, полученный выше, (541 мг, 1,59 ммоль) в дихлорэтане (8 мл) добавляют триэтиламин (0,24 мл, 1,75 ммоль), а затем диэтиламин (0,16 мл, 1,59 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов и затем распределяют между EtOAc и водным раствором 1 M HCl. Органический слой промывают рассолом, сушат (MgSО4), фильтруют и выпаривают, что дает маслянистый остаток коричневого цвета, который очищают с помощью флеш-хроматографии на колонке (25-75% смесь этилацетат/гексан), что дает диэтилмочевину в виде масла светло-розового цвета. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1,48 (9H, с), 3,35 (1Н, дд), 3,55 (1Н, дд), 5,5 (1Н, м), 6,26 (1Н, т), 6,90 (1Н, д), 7,15 (2H, м), 7,28 (3H, м), 7,52 (3H, м), 7,95 (2H, м), 8,52 (1Н, д), 9,22 (1Н, уширенный с).
Это промежуточное соединение участвует в последовательности стадий процесса, описанного в способах D-G, что дает соединение по примеру II.6 в виде твердого вещества бледно-розового цвета; ИК (твердое вещество) 1794, 1737, 1664, 1640, 1588, 1515, 1458, 1414, 1382, 1353, 1220, 1066 cм-1; 1H ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ 1,08-1,12 (6H, м), 2,50-2,90 (2H, м), 3,20-3,55 (6H, м), 4,30-5,30 (3H, м), 5,85 (1Н, м), 6,19 (1Н, м), 7,15-7,37 (6H, м), 7,64 (1Н, м), 7,86 (1Н, м), 9,00 (1Н, м); 19F (376 МГц, d6-ДМСО, несвязанный протон) δ -226,8, -226,8, -230,8, -231,6, -232,9, -233,0; M+H 489,4, M-H 487,4.
Пример II.7
5-Фтор-4-оксо-3(R,S)-[2(S)-(2-оксо-3-фенилацетиламино-2H-пиридин-1-ил)-3-фенилпропиониламинопентановая кислота
Получают в соответствии со способами, аналогичными способам A-G, используя фенилацетилхлорид в способе C; твердое вещество бледно-розового цвета; ИК (твердое вещество) 1789, 1742, 1685, 1643, 1587, 1516, 1451 cм-1; 1H ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ 2,50-2,90 (2H, м), 3,27-3,41 (2H, м), 3,76 (2H, с), 4,30-5,30 (3H, м), 5,90 (1Н, м), 6,17 (1Н, м), 7,15-7,31 (10H, м), 7,50 (1Н, м), 8,00 (1Н, м), 8,85 (1Н, м), 9,25 (1Н, м); 19F (376 МГц, d6-ДМСО, несвязанный протон) δ -222,0, -222,1, -226,0, -226,5, -227,9, -228,0; M+H 508,5, M-H 506,5.
Пример II.8
3(S)-{2(S)-[3-(2,6-Дихлорбензоиламино)-2-оксо-2H-пиридин-1-ил]-3-фенилпропиониламино}-4-оксо-5-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)пентановая кислота
Получают в соответствии со способами, аналогичными способам A-G, используя 2,6-дихлорбензоилхлорид в способе C и трет-бутиловый эфир 3(S)-амино-4(R,S)-гидрокси-5-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)пентановой кислоты на стадии E; твердое вещество розового цвета; ИК (твердое вещество) 1675, 1634, 1511, 1429 cм-1; 1H ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ 2,61-2,80 (2H, м), 3,29-3,52 (2H, м), 4,67-4,73 (1Н, м), 5,22 (2H, дд), 5,87-5,93 (1Н, м), 6,26-6,31 (1Н, м), 7,12-7,28 (5H, м), 7,41-7,72 (5H, м), 8,26 (1Н, д), 9,12 (1Н, д), 10,05 (1Н, с); 19F (376 МГц, d6-ДМСО, несвязанный протон) δ -140,5, -140,6, -140,6, -140,6, -141,0, -141,0, -141,0, -141,1, -156,9, -156,9, -156,9, -156,9, -157,0; M+H 708,1 M-H 706,0.
Пример II.9
5-Фтор-4-оксо-3(R,S)-{2(S)-[2-оксо-3-(3-фенилуреидо)-2H-пиридин-1-ил]-3-фенилпропиониламино}пентановая кислота
Получают в соответствии со способами, аналогичными способам A-G, используя фенилизоцинат в способе C; твердое вещество грязно-белого цвета; ИК (твердое вещество) 1780, 1737, 1671, 1638, 1601, 1544, 1498 cм-1; 1H ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ 2,50-2,90 (2H, м), 3,20-3,55 (2H, м), 4,30-5,30 (3H, м), 5,90 (1Н, м), 6,20 (1Н, м), 6,85 (1Н, м), 7,10-7,45 (11H, м), 8,00 (1Н, м), 8,50 (1Н, м), 9,00(1Н, м), 9,50 (1Н, м), 12,50 (1Н, уширенный с); 19F (376 МГц, d6-ДМСО, несвязанный протон) δ -226,8, -226,8, -227,5, -230,9, -231,3, -232,7, -232,8, -233,4; M+H 509,5, M-H 507,45.
Пример II.10
3(R,S)-[2(S)-(3-Бензоиламино-2-оксо-5-трифторметил-2H-пиридин-1-ил)-3-фенилпропиониламино]-5-фтор-4-оксопентановая кислота
Получают из бензилового эфира N-(2-оксо-5-трифторметил-1,2-дигидропиридин-3-ил)карбаминовой кислоты в соответствии со способами A-G; ИК твердого вещества 1655, 1521, 1450, 1322, 1173, 1127 cм-1; 1H ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ 2,60-2,91 (2H, м), 3,45-3,64 (2H, м), 4,65 (1Н, м), 5,18-5,37 (2H, м), 5,81-5,97 (1Н, м), 7,16-7,25 (5H, м), 7,52-7,63 (3H, м), 7,89-7,91 (2H, м), 8,02-8,14 (1Н, м), 8,35 (1Н, с), 9,10-9,19 (1Н, м), 9,41 (1Н, уширенный с), 12,69 (1Н, уширенный с); 19F (376 МГц, d6-ДМСО, несвязанный протон) δ -61,3, -61,3, -226,7, -226,9, -232,6, -232,7; M+H 562,4, M-H 560,4.
Пример II.11
5-Фтор-3(R,S)-[2(S)-(3-изобутириламино-2-оксо-2H-пиридин-1-ил)-3-фенилпропиониламино]-4-оксопентановая кислота
Получают в соответствии со способами, аналогичными способам A-G, используя изобутирилхлорид в способе C; твердое вещество грязно-белого цвета; 1H ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ 1,05 (6H, м), 2,50-2,99 (3H, м), 3,11-3,50 (2H, м), 4,20-5,35 (3H, м), 5,70-6,10 (1Н, м), 6,21 (1Н, м), 7,07-7,28 (5H, м), 7,40-7,60 (1Н, м), 7,85-8,15 (1Н, м), 8,65-9,10 (2H, м); 19F (376 МГц, d6-ДМСО, несвязанный протон) δ -226,7, -226,8, -230,7, -231,3, -232,7, -232,7; M+H 460,2, M-H 458,2.
Пример II.12
3(R,S)-[2(S)-(3-Бензоиламино-2-оксо-2H-пиридин-1-ил)-3-тиофен-3-илпропиониламино]-5-фтор-4-оксопентановая кислота
Получают в соответствии со способами, аналогичными способам A и D-G, используя N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)бензамид и трет-бутиловый эфир 2-гидрокси-3-тиофен-3-илпропионовой кислоты (получают, используя способ, аналогичный способу, представленному у Lei et al., J. Carbohydrate Chemistry, 15, 4, 1996, 485-500) в способе A; ИК (твердое вещество) 1675, 1644, 1578, 1521, 705 cм-1; 1H ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ 2,6-2,9 (2H, м), 3,5-3,7 (2H, м), 4,3-4,7 (3H, м), 5,1-5,35 (2H, м), 5,7-5,9 (1Н, м), 6,3-6,4 (1Н, м), 6,8-6,9 (2H, м), 7,15-7,2 (1Н, м), 7,3-7,35 (1Н, м), 7,4-7,6 (4H, м), 7,9-7,9 (2H, м), 8,2-8,25 (1Н, м), 9,0-9,1 (1Н, м), 9,25-9,3 (1Н, м); M+H 500,4, M-H 498,4.
Пример II.13
5-Фтор-4-оксо-3(R,S)-[2(S)-(2-оксо-3-пропиониламино-2Н-пиридин-1-ил)-3-фенилпропиониламино]пентановая кислота
Получают в соответствии со способами, аналогичными способам A-G, используя пропионилхлорид в способе C; твердое вещество бежевого цвета; 1H ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ 0,99-1,02 (3H, м), 2,36-2,42 (2H, м), 2,53-2,94 (2H, м), 3,21-3,45 (3H, м), 4,33-5,29 (3H, м), 5,80-6,02 (1Н, м), 6,16-6,21 (1Н, м), 7,11-7,23 (5H, м), 7,43-7,53 (1Н, м), 8,08-8,13 (1Н, м), 8,68-9,05 (2H, м), 12,50 (1Н, уширенный с); M+H 446,4, M-H 444,4.
Пример II.14
3(R,S)-[2(S)-(3-Бензоиламино-2-оксо-2H-пиридин-1-ил)-3-тиофен-2-ил-пропиониламино]-5-фтор-4-оксопентановая кислота
Получают в соответствии со способами, аналогичными способам A и D-G, используя N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)бензамид и трет-бутиловый эфир 2-гидрокси-3-тиофен-2-илпропионовой кислоты (получают, используя способ, аналогичный способу, представленному у Lei et al., J. Carbohydrate Chemistry, 15, 4, 1996, 485-500) в способе A; ИК (твердое вещество) 1644, 1521, 705 cм-1; 1H ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ 2,6-2,9 (2H, м), 3,5-3,7 (2H, м), 4,3-4,7 (3H, м), 5,1-5,35 (1,5H, м), 5,7-5,9 (1H, м), 6,3-6,4 (1Н, м), 6,8-6,9 (2H, м), 7,3-7,35 (1Н, м), 7,4-7,7 (4H, м), 7,9-8,0 (3H, м), 8,2-8,25 (1Н, м), 9,0-9,1 (1Н, м), 9,25-9,3 (1Н, м); M+H 500,4, M-H 498,4.
Пример II.15
3(R,S)-[2(S)-(3-Бензоиламино-2-оксо-2H-пиридин-1-ил)-3-(1H-индол -3-ил)пропиониламино]-5-фтор-4-оксопентановая кислота
Способ I
трет-Бутиловый эфир (S)-3-[2-трет-бутоксикарбонил-2-(3-метоксикарбонил-2-оксо-2H-пиридин-1-ил)этил]индол-1-карбоновой кислоты
В раствор трет-бутилового эфира (S)-3-(2-амино-2-трет-бутоксикарбонилэтил)индол-1-карбоновой кислоты (2,5 г, 7 ммоль) в метаноле (15 мл) добавляют диметиловый эфир 2-(3-метоксиаллилиден)малоновой кислоты (1,5 г, 7 ммоль) и перемешивание продолжают в течение ночи при комнатной температуре. Добавляют метилат натрия (78 мг, 1,4 ммоль) и перемешивают в течение трех часов при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют водой (50 мл) и экстрагируют этилaцетатом (60 мл). Органический слой промывают рассолом, сушат (MgSO4), фильтруют и выпаривают, что дает сырой продукт, который очищают с помощью флеш-хроматографии (30-70% смесь этилaцетат/петролейный эфир), что дает указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (2,3 г, 57%); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1,43 (9H, с), 1,72 (9H, с), 3,50 (2H, м), 3,91 (3H, м), 5,68 (1Н, уширенный с), 6,08 (1Н, т), 7,2-7,5 (5H, м), 8,15 (2H, м); M+H 497,5, M-H 495,5.
Способ J
трет-Бутиловый эфир (S)-3-[2-трет-бутоксикарбонил-2-(3-карбокси-2-оксо-2H-пиридин-1-ил)этил]индол-1-карбоновой кислоты
В раствор трет-бутилового эфира (S)-3-[2-трет-бутоксикарбонил-2-(3-метоксикарбонил-2-оксо-2H-пиридин-1-ил)этил]индол-1-карбоновой кислоты (2,3 г, 4,7 ммоль) в диоксане (60 мл) добавляют гидроксид лития (115 мг, 4,7 ммоль) в воде (30 мл). Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Затем ее разбавляют водой, подкисляют до значения рН, равного 3, с помощью 1 M HCl и экстрагируют этилaцетатом. Органический слой промывают рассолом, сушат (MgSО4), фильтруют и выпаривают, что дает сырой продукт в виде твердого вещества белого цвета, который используют в следующей стадии без дополнительной очистки (1,9 г, 85%); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1,45 (9H, с), 1,74 (9H, с), 3,50 (2H, м), 5,65 (1Н, уширенный с), 6,08 (1Н, т), 7,2-7,5 (5H, м), 8,15 (2H, м).
Способ K
трет-Бутиловый эфир 3-[2-(3-бензилоксикарбониламино-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-2-трет-бутоксикарбонилэтил]индол-1-карбоновой кислоты
В перемешиваемый раствор трет-бутилового эфира (S)-3-[2-трет-бутоксикарбонил-2-(3-карбокси-2-оксо-2H-пиридин-1-ил)этил]индол-1-карбоновой кислоты (1,8 г, 3,7 ммоль) в диоксане добавляют триэтиламин (580 мг, 5,9 ммоль), дифенилфосфорилазид (91,5 г, 5,6 ммоль) и бензиловый спирт (680 мг, 6,3 ммоль) и смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником 100°C в течение 18 часов. Смесь концентрируют и распределяют между этилaцетатом и насыщенным раствором гидрокарбоната. Органический слой промывают рассолом, сушат (MgSО4), фильтруют и выпаривают, что дает сырой продукт, который очищают с помощью флеш-хроматографии (30-70% смесь этилaцетат/петролейный эфир), что дает указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (1,3 г, 59%); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ l,48 (9H, с), 1,73 (9H, с), 3,45 (1Н, м), 3,65 (1Н, м), 5,2-5,25 (2H, м), 5,60 (1Н, м), 6,15 (1Н, т), 6,85 (1Н, м), 7,25-7,55 (9H, м), 7,95 (1Н, м), 8,02-8,18 (2H, м).
Продукт из способа K участвует в последовательности реакций B-G, что дает указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества грязно-белого цвета; ИК (твердое вещество) 1669, 1643, 1578, 1522, 1490, 1212 cм-1; 1H ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ 2,5-2,8 (2H, м), 3,4-3,6 (2H, м), 4,35-4,6 (1Н, м), 4,65-4,8 (1Н, м), 5,15-5,3 (1Н, м), 5,85-6,0 (1Н, м), 6,3-6,35 (1Н, м), 6,9-7,1 (3H, м), 7,25-7,3 (1Н, м), 7,5-7,9 (8H, м), 8,2-8,25 (1Н, м), 9,1-9,3 (2H, м), 10,8-10,9 (1Н, уширенный с); 7,40-7,60 (1Н, м), 7,85-8,15 (1Н, м), 8,65-9,10 (2H, м); 19F (376 МГц, d6-ДМСО, несвязанный протон) δ -226,3, 226,7, -232,5, -232,6; M+H 533,0, M-H 530,9.
Пример II.16
3(R,S)-[2(S)-(3-Этансульфониламино-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-3-фенилпропиониламино]-5-фтор-4-оксопентановая кислота
Получают в соответствии со способами, аналогичными способам A-G, используя этансульфонилхлорид в способе C; твердое вещество бледно-голубого цвета; ИК (твердое вещество) 1787, 1742, 1685, 1643, 1590, 1551, 1456 cм-1; 1H ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ 1,03-1,14 (3H, м), 2,51-2,94 (4H, м), 3,30-3,41 (2H, м), 4,30-5,30 (3H, м), 5,90 (1Н, м), 6,20 (1Н, м), 7,14-7,26 (7H, м), 7,58 (1Н, м), 8,80 (1Н, м); 19F (376 МГц, d6-ДМСО, (несвязанный протон) δ -226,8, -230,8, -232,8, -232,9; M+H 482,4, M-H 480,4.
Пример II.17
3(R,S)-[4-Бензилoкси-2(S)-(2-оксо-3-пропиониламино-2H-пиридин-1-ил)бутириламино]-5-фтор-4-оксопентановая кислота
Получают в соответствии со способами, аналогичными способам A и D-G, используя трет-бутиловый эфир (R)-4-бензилoкси-2-гидроксимасляной кислоты (получают, используя способ, аналогичный способу, представленному у Lei et al., J. Carbohydrate Chemistry, 15, 4, 1996, 485-500) в способе A; твердое вещество бледно-розового цвета; ИК (твердое вещество) 1784, 1740, 1675, 1589, 1515, 1451, 1368 cм-1; 1H ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ 1,23-1,27 (3H, т), 2,20 (1Н, м), 2,46-2,48 (2H, м), 2,50 (1Н, м), 2,75-3,09 (2H, м), 3,39 (1Н, м), 3,55 (1Н, м), 4,42-4,50 (3H, м), 4,70-5,01 (2H, м), 5,47-5,87 (1Н, м), 6,40 (1Н, м), 6,98 (1H, м), 7,02-7,06 (5H, м), 7,68 (1Н, м), 8,26 (1Н, м), 8,48 (1Н, м); 19F (376 МГц, CDCl3, несвязанный протон) δ -230,2, -230,46, -231,9, -232,4; M+H 490,4, M-H 488,4.
Пример II.18
3(R,S)-[3(S)-Бензилoкси-2(S)-(2-оксо-3-пропиониламино-2H-пиридин-1-ил)бутириламино]-5-фтор-4-оксопентановая кислота
Получают в соответствии со способами, аналогичными способам A и D-G, используя трет-бутиловый эфир 3(S)-бензилoкси-2-(R)-гидроксимасляной кислоты (получают, используя способ, аналогичный способу, представленному у Lei et al., J. Carbohydrate Chemistry, 15, 4, 1996, 485-500) в способе A; ИК (твердое вещество) 1738, 1644, 1518, 1371, 1205 cм-1; 1H ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ 1,13-1,25 (3H, м), 1,25-1,35 (3H, м), 2,40-2,5 (2H, м), 2,7-3,2 (2H, м), 4,3-5,2 (6H, м), 6,40-6,5 (1Н, м), 7,3-7,55 (5H, м), 7,68 (1Н, м), 8,3-8,4 (1Н, м), 8,5-8,6 (1Н, м); M+H 490,4, M-H 488,4.
Пример II.19
5-Фтор-4-оксо-3(R,S)-[2(R,S)-(2-оксо-3-пропиониламино-2Н-пиридин-1-ил)-2-фенилацетиламино]пентановая кислота
Получают в соответствии со способами, аналогичными способам A и D-G, используя метиловый эфир бромфенилуксусной кислоты на стадии A; ИК (твердое вещество) 1671, 1643, 1581, 1520 cм-1; 1H ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ 1,0-1,08 (3H, м), 2,4-2,5 (2H, м), 2,6-2,9 (2H, м), 4,3-4,8 (2H, м), 5,2-5,4 (2H, м), 6,15-6,25 (1Н, м), 6,7-6,8 (1Н, м), 7,3-7,4 (2H, м), 7,4-7,5 (3H, м), 8,2-8,25 (1Н, м), 9,1-9,3 (1Н, м); M+H 432,4, M-H 430,4.
Пример II.20
3(R,S)-[3-Бензилoкси-2(S)-(2-оксо-3-пропиониламино-2H-пиридин-1-ил)пропиониламино]-5-фтор-4-оксопентановая кислота
Получают в соответствии со способами, аналогичными способам A и D-G, используя трет-бутиловый эфир (R)-3-бензилoкси-2-гидроксипропионовой кислоты (получают, используя способ, аналогичный способу, представленному у Lei et al., J. Carbohydrate Chemistry, 15, 4, 1996, 485-500) в способе A; твердое вещество грязно-белого цвета; 1H ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ 1,05 (3H, т), 2,30-2,90 (4H, м), 3,95-4,15 (2H, м), 4,20-4,80 (4H, м), 5,05-5,40 (2H, м), 5,70 (1Н, м), 6,35 (1Н, м), 7,30 (5H, м), 7,40-7,55 (1Н, м), 8,25 (1Н, м), 8,95 (1Н, м), 9,15 (1Н, м); 19F (376 МГц, CDCl3, несвязанный протон) δ -226,9, -232,9; M+H 476,3.
Пример II.21
Ферментные исследования
Исследования ингибирования каспаз основаны на расщеплении флуорогенного субстрата очищенными человеческими каспазами -1, -3 или -8. Эти исследования проводят по существу таким же образом, как это описано Garcia-Calvo с соавт. (J. Biol. Chem. 273 (1998), 32608-32613), с использованием субстрата, специфического для каждого фермента. Субстратом для каспазы-1 является Ацетил-Tyr-Val-Ala-Asp-амино-4-метилкумарин. Субстратом для каспаз-3 и -8 является Ацетил-Asp-Glu-Val-Asp-амино-4-метилкумарин. Оба субстрата известны специалистам в данной области.
Наблюдаемый уровень инактивации фермента при конкретной концентрации ингибитора, kobs подсчитывают путем прямой подстановки данных в уравнение, полученное Thornberry et al. (Biochemistry 33 (1994), 3943-3939) с использованием компьютерной программы нелинейного анализа методом наименьших квадратов (PRISM 2,0; GraphPad software). Для получения константы скорости второго порядка, kinact, значения kobs наносят напротив их относительных концентраций ингибиторов и уровни kinact последовательно высчитывают с помощью компьютерной линейной регрессии.
Ингибирование активности каспаз-1, -3 и -8 для выбранных соединений настоящего изобретения определяют вышеописанным способом. Соединения II.1-II.20 ингибируют каспазу-1 с показателем kinact > 60000 M-1с-1, каспазу-3 со значениями от 0 до 300000 M-1с-1, а каспазу-8 со значениями > 35000 M-1с-1.
Пример II.22
Клеточное исследование с мононуклеарами периферической крови (PMBC)
Исследование IL-1β со смешанной популяцией мононуклеаров периферической крови или обогащенными прилипшими мононуклеарами
Преобразование пре-IL-1β посредством ICE может быть измерено в клеточной культуре, используя клетки из разнообразных источников. Клетки PBMC человека, полученные от здоровых доноров, формируют смешанную популяцию подтипов лимфоцитов и мононуклеарных клеток, которые продуцируют широкий спектр интерлейкинов и цитокинов в ответ на физиологические раздражители многих видов. Прилипшие мононуклеары из PBMC формируют обогащенный источник нормальных моноцитов для селективных исследований продукции цитокинов активированными клетками.
Методика эксперимента:
Готовят серию начальных разведений тестируемого соединения в ДМСО или этаноле с последующим разбавлением в среде FBS RPMI-10% (содержащей 2 мМ L-глутамина, 10 мМ HEPES, 50 U и 50 мг/мл pen/strep) соответственно конечным препаратам в концентрации, в 4 раза превышающей конечную тестируемую концентрацию, содержащей 0,4% ДМСО или 0,4% этанола. Конечная концентрация ДМСО составляет 0,1% для всех разведений препаратов. Титрование концентрации, которое определяет рамки показателя Ki для тестируемого соединения, определенного в исследовании ингибирования ICE, обычно используют для первичного скрининга соединения.
Обычно 5-6 разведений соединения тестируют и клеточный этап исследования выполняют дважды с двойным проведением ELISA в каждой надосадочной фракции клеточной культуры.
Выделение PBMC и исследование IL-1:
Клетки лейкоцитарной пленки, выделенные из пинты крови человека (получают 40-45 мл конечного объема плазмы и клеток), разбавляют средой до 80 мл, затем в каждую пробирку с разделительным гелем LeukoPREP (Becton Dickinson) добавляют 10 мл клеточной суспензии. Через 15 минут центрифугирования при 1500-1800×g слой плазма/среда аспирируют и затем слой мононуклеаров собирают с помощью пастеровской пипетки и переносят в коническую центрифужную пробирку объемом 15 мл (Corning). Среду добавляют до объема 15 мл, аккуратно смешивают клетки путем переворачивания и центрифугируют при 300×g в течение 15 мин. Фракцию PBMC ресуспендируют в малом объеме среды, клетки подсчитывают и доводят до концентрации 6×106 клеток/мл.
Для клеточного исследования в каждую лунку 24-луночного плоскодонного планшета для тканевых культур (Corning) добавляют 1 мл клеточной суспензии, 0,5 мл разведения тестируемого соединения и 0,5 мл раствора LPS (Sigma #L-3012; 20 нг/мл раствор, приготовленный в полной среде RPMI; конечная концентрация LPS 5 нг/мл). Добавленных 0,5 мл тестируемого соединения и LPS обычно достаточно для смешивания содержимого лунок. Три контрольных смешивания проводят в каждом опыте, либо только с LPS, либо с растворителем и/или дополнительной средой, чтобы довести объем конечной культуры до 20 мл. Клеточные культуры инкубируют в течение 16-18 ч при 37°С в присутствии 5% CO2.
В конце периода инкубации клетки отбирают и переносят в 15 мл конические центрифужные пробирки. После центрифугирования в течение 10 минут при 200×g, отбирают надосадочную жидкость и переносят в 1,5 мл пробирки Эппендорфа. Следует отметить, что клеточный осадок может быть использован для определения содержания пре-IL-1β и/или зрелого IL-1β в цитозольном экстракте методом Western blotting или ELISA со специфическими пре-IL-lβ антителами.
Выделение прилипших мононуклеарных клеток:
PBMC выделяют и готовят, как описано выше. Сначала в лунки добавляют среду (1,0 мл), затем 0,5 мл суспензии PBMC. После часа инкубации планшеты осторожно встряхивают, а неприлипшие клетки аспирируют из каждой лунки. Затем лунки аккуратно трижды отмывают 1 мл среды и в конечном итоге ресуспендируют в 1 мл среды. Обогащение прилипшими клетками обычно дает 2,5-3,0×105 клеток на лунку. Добавление тестируемых соединений, LPS, процессы инкубации клеток и обработку надосадочной жидкости производят, как описано выше.
ELISA:
Наборы «Quantikine» (R&D Systems) могут быть использованы для измерения содержания зрелого IL-1β. Исследования осуществляют в соответствии с инструкциями производителя. Концентрации зрелого IL-1β около 1-3 нг/мл отмечены и в PBMC и в позитивных контролях прилипших мононуклеарных клеток. ELISA исследования проводят с разведенной 1:5, 1:10 и 1:20 надосадочной жидкостью, полученной из LPS-позитивных контролей, для выбора оптимального разведения надосадочной жидкости в тестируемом ряду.
Ингибиторная способность соединений может быть представлена в виде IC50, который представляет собой концентрацию ингибитора, при которой в надосадочной жидкости определяется 50% зрелого IL-1β по сравнению с позитивным контролем.
Квалифицированный специалист в данной области должен понимать, что результаты, полученные в клеточных исследованиях, могут зависеть от множества факторов. Полученные значения не обязательно являются количественно точными.
Выбранные соединения данного изобретения тестированы на предмет ингибирования высвобождения IL-1β из PBMC со значениями IC50 от 300 нМ до 10 мкМ.
Исследование апоптоза, индуцированного антителами к Fas
Программированная клеточная гибель может быть индуцирована путем связывания Fas-лиганда (FasL) с его рецептором, CD95 (Fas). CD95 является представителем семейства родственных рецепторов, известных как «рецепторы смерти», которые могут запускать апоптоз в клетках путем активации каспазного ферментного каскада. Процесс инициируется при связывании адаптивной молекулы FADD/MORT-1 с цитоплазматическим доменом комплекса CD-95 рецептор-лиганд. Каспаза-8 затем связывает FADD и активируется, запуская каскад событий, который включает активацию нижележащих каспаз и последующую клеточную гибель. Апоптоз также может быть индуцирован в клетках, экспрессирующих CD95, например, в клеточной линии Т-клеточной лимфомы Jurkat E6.1, используя скорее антитела, нежели FasL, для взаимодействия с расположенным на клеточной поверхности CD95. Анти-Fas-индуцированный апоптоз также индуцируется путем активации каспазы-8. Это обеспечивает основу для клеточных исследований с целью скрининга способности соединений ингибировать путь апоптоза, опосредованный каспазой-8.
Методика эксперимента:
Клетки Jurkat E6.1 культивируют в полной среде, которая состоит из RPMI-1640 (Sigma No) + 10% сыворотки коровьего эмбриона (Gibco BRL No.10099-141) + 2 мM L-глутамина (Sigma No. G-7513). Клетки отбирают во время лог-фазы роста. 100 мл клеток в концентрации 5-8×105 клеток/мл переносят в стерильные 50 мл центрифужные пробирки Фалькона и центрифугируют в течение 5 минут при 100×g при комнатной температуре. Удаляют надосадочную жидкость, а клеточный осадок ресуспендируют в 25 мл полной среды. Клетки подсчитывают и доводят плотность до 2×106 клеток/мл с помощью полной среды.
Тестируемое соединение растворяют в диметилсульфоксиде (ДМСО) (Sigma No. D-2650) до получения 100 мM базового раствора. Его разводят до 400 мкМ в полной среде, затем последовательно разводят в 96-луночном планшете до добавления в клеточный планшет исследования.
100 мкл клеточной суспензии (2×106 клеток) добавляют в каждую лунку стерильного 96-луночного круглодонного кластерного планшета (Costar No. 3790). 50 мкл раствора соединения в приемлемом разведении и 50 мкл анти-Fas антител, клон CH-1l (Upstate, Cat No. 1544 675) в конечной концентрации 10 нг/мл добавляют в лунки. Контрольные лунки не содержат ни антител, ни соединения, но содержат серийные разведения ДМСО в качестве контроля растворителя. Планшеты инкубируют в течение 16-18 часов при температуре 37°C, 5% CО2 и 95% влажности.
Апоптоз клеток измеряют путем регистрации фрагментации ДНК, используя «Анализ обнаружения клеточной гибели», Roche diagnostics, No. 1544 675. После инкубирования в течение 16-18 часов планшеты исследования центрифугируют при 100×g при комнатной температуре в течение 5 минут. 150 мкл надосадочной жидкости удаляют и замещают 150 мкл свежей полной среды. Затем отбирают клетки и добавляют 200 мкл буфера лизиса, входящего в набор исследования, в каждую лунку. Клетки гомогенизируют до достижения полного разрушения и инкубируют в течение 30 минут при 4°C. Планшеты затем центрифугируют при 1900×g в течение 10 минут и разводят надосадочную жидкость 1:20 в буфере инкубации. 100 мкл данного раствора затем исследуют в соответствии с инструкциями производителя, приложенными к набору. Оптическую плотность при 405 нм измеряют через 20 минут после добавления конечного субстрата при помощи планшетного считывающего устройства SPECTRAmax Plus (Molecular Devices). Оптическую плотность при 405 нм отмечают напротив концентрации соединения, а уровни IC50 соединений высчитывают с использованием программы построения кривой SOFTmax Pro (Molecular Devices), применяя четырехпараметрический анализ. Выбранные соединения протестированы в данном исследовании, для них продемонстрирована способность ингибировать Fas-индуцированный апоптоз клеток Jurkat с уровнем IC50 от 0,013 мкМ до 8 мкМ.
В то время как имеется описанное число воплощений настоящего изобретения, это означает, что основные примеры изобретения могут быть альтернативными, чтобы обеспечить другие воплощения, которые используют соединения и способы настоящего изобретения. Следовательно, будет оценено, что рамки настоящего изобретения предпочтительнее определены с помощью прилагаемой формулы изобретения, чем с помощью конкретных воплощений, которые представлены через указанные выше примеры.
Claims (38)
1. Соединение формулы I:
где
R1 представляет собой R6C(O)-, R6SO2-, (R6)2NC(O)-;
R2 представляет собой водород, -CF3 или R8;
R3 представляет собой -T-R9;
R4 представляет собой -СООН или -COOR8;
R5 представляет собой -CH2F или -CH2O-2,3,5,6-тетрафторфенил;
R6 представляет собой R6a или R6b; две R6 группы вместе с тем же атомом, к которому они присоединены, необязательно образуют 3-10-членное ароматическое или неароматическое кольцо; и где каждый R6 независимо замещен 6 заместителями, независимо выбранными из R;
R6a и R6b каждый независимо представляет собой
(С1-С3)-алифатическую группу,
(С6-С10)-арил-,
(С6-С10)-арил-(С1-С12)-алифатическую группу;
R представляет собой галоген, -OR7, -R7;
каждый R7 независимо выбран из:
водорода,
(С1-С12)-алифатической группы,
(С6-С10)-арила;
R8 представляет собой
(С1-С12)-алифатическую группу;
Т представляет собой прямую связь или (С1-С6)алифатическую группу, где до 2 алифатических атомов углерода в Т могут быть необязательно замещены О;
R9 является необязательно замещенным (С6-С10)-арилом или (С5-С10)-гетероарилом.
где
R1 представляет собой R6C(O)-, R6SO2-, (R6)2NC(O)-;
R2 представляет собой водород, -CF3 или R8;
R3 представляет собой -T-R9;
R4 представляет собой -СООН или -COOR8;
R5 представляет собой -CH2F или -CH2O-2,3,5,6-тетрафторфенил;
R6 представляет собой R6a или R6b; две R6 группы вместе с тем же атомом, к которому они присоединены, необязательно образуют 3-10-членное ароматическое или неароматическое кольцо; и где каждый R6 независимо замещен 6 заместителями, независимо выбранными из R;
R6a и R6b каждый независимо представляет собой
(С1-С3)-алифатическую группу,
(С6-С10)-арил-,
(С6-С10)-арил-(С1-С12)-алифатическую группу;
R представляет собой галоген, -OR7, -R7;
каждый R7 независимо выбран из:
водорода,
(С1-С12)-алифатической группы,
(С6-С10)-арила;
R8 представляет собой
(С1-С12)-алифатическую группу;
Т представляет собой прямую связь или (С1-С6)алифатическую группу, где до 2 алифатических атомов углерода в Т могут быть необязательно замещены О;
R9 является необязательно замещенным (С6-С10)-арилом или (С5-С10)-гетероарилом.
2. Соединение по п.1, где R5 представляет собой -CH2O-2, 3, 5, 6 - тетрафторфенил.
3. Соединение по п.1, где R5 представляет собой -CH2F.
4. Соединение по п.1, где R1 представляет собой R6C(O)-, (R6)2NC(O)-, где R6 представляет собой R6b.
5. Соединение по п.1, где R1 представляет собой R6SO2-, где R6 представляет собой R6a.
6. Соединение по п.4, где R1 представляет собой R6C(O)-.
7. Соединение по п.5, где R1 представляет собой R6SO2-.
8. Соединение по п.4, где R1 представляет собой (R6)2NC(O)-.
9. Соединение по п.4 или 5, где R6a представляет собой
(С6-С10)-арил-,
(С6-С10)-арил-(С1-С12)-алифатическую группу,
или две R6a группы вместе с атомом, к которому они присоединены, необязательно образуют 3-10-членное ароматическое или неароматическое кольцо; и где R6a замещен 6 заместителями, независимо выбранными из R;
R6b представляет собой R6a или (С1-С3)-алифатическую группу.
(С6-С10)-арил-,
(С6-С10)-арил-(С1-С12)-алифатическую группу,
или две R6a группы вместе с атомом, к которому они присоединены, необязательно образуют 3-10-членное ароматическое или неароматическое кольцо; и где R6a замещен 6 заместителями, независимо выбранными из R;
R6b представляет собой R6a или (С1-С3)-алифатическую группу.
10. Соединение по п.9, где R6a представляет собой
(С6-С10)-арил- или
(С6-С10)-арил-(С1-С12)-алкил-.
(С6-С10)-арил- или
(С6-С10)-арил-(С1-С12)-алкил-.
11. Соединение по п.10, где R6a представляет собой (С6-С10)-арил-.
12. Соединение по любому одному из пп.10 и 11, где каждый R6b представляет собой R6a или (С1-С3)-алифатическую группу.
13. Соединение по п.9, где R2 представляет собой водород, CF3 или CH3.
14. Соединение по п.13, где R2 представляет собой водород или CF3.
15. Соединение по п.13, где Т представляет собой связь или (С1-С4) алифатическую группу, где до одного алифатического атома углерода может быть замещено О.
16. Соединение по п.15, где Т представляет собой прямую связь, -СН2-, -СН(Ме)-, -СН2-СН2-, -СН2-O-СН2-, -СН(Ме)-O-СН2- или -СН2-СН2-O-СН2-.
17. Соединение по п.15, где Т представляет собой (С1-С4)алифатическую группу, где ноль атома углерода замещено с помощью О.
18. Соединение по п.17, где Т представляет собой -СН2- или -СН2-СН2-.
19. Соединение по п.18, где Т представляет собой -СН2-.
20. Соединение по п.15, где R9 является необязательно замещенным С6-арилом или С5-гетероарилом.
21. Соединение по п.20, где R9 является необязательно замещенным фенилом.
22. Соединение по п.21, где R9 представляет собой незамещенный фенил.
24. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении каспазы, содержащая:
a) соединение по п.1 и
b) фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или наполнитель.
a) соединение по п.1 и
b) фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или наполнитель.
25. Способ лечения заболевания, опосредованного IL-1, заболевания, опосредованного апоптозом, воспалительного заболевания, аутоиммунного заболевания, деструктивной болезни костей, пролиферативного расстройства, инфекционного заболевания, дегенеративного заболевания, заболевания, связанного с клеточной гибелью, вирус-опосредованного заболевания или заболевания печени у пациента, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по п.1 или фармацевтической композиции по п.24.
26. Способ лечения остеоартрита, ревматоидного артрита, системной красной волчанки, псориаза, респираторного дистресс-синдрома взрослых, воспалительных заболеваний кишечника, болезни Крона, панкреатита, хронического активного гепатита, почечных заболеваний, болезни «трансплантат против хозяина», отторжения пересаженного органа, инфаркта миокарда, ишемии миокарда, атеросклероза, осложнения, ассоциированного с аортокоронарным шунтированием, ишемии головного мозга, бокового амиотрофического склероза, рассеянного склероза, травмы спинного мозга, неврологического нарушения, обусловленного инсультом, сепсиса, септического шока, гепатита В, гепатита С, гепатита G у пациента, включающий введение этому пациенту терапевтически эффективного количества соединения по п.1 или фармацевтической композиции по п.24.
27. Способ по п.26, отличающийся тем, что заболевание является остеоартритом, панкреатитом, респираторным дистресс-синдромом у взрослых, ревматоидным артритом, системной красной волчанкой, хроническим активным гепатитом, воспалительным заболеванием кишечника, болезнью Крона, псориазом, болезнью «трансплантат против хозяина», сепсисом, септическим шоком, ишемией головного мозга, ишемией миокарда или неврологическим нарушением, обусловленным инсультом.
28. Способ по п.26, отличающийся тем, что указанное заболевание является осложнением, связанным с аортокоронарным шунтированием.
29. Способ ингибирования опосредованных каспазами процессов у пациента, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по п.1 или фармацевтической композиции по п.24.
30. Способ снижения продукции IGIF или IFN-y у пациента, включающий введение фармацевтически эффективного количества соединения по п.1 или фармацевтической композиции по п.24.
31. Способ консервирования клеток, включающий стадию хранения клеток в растворе соединения по п.1.
32. Способ по п.31, где указанные клетки являются:
a) клетками органа, предназначенного для трансплантации; или
b) клетками препаратов крови.
a) клетками органа, предназначенного для трансплантации; или
b) клетками препаратов крови.
33. Способ по любому из пп.25-30, отличающийся тем, что способ включает введение дополнительного терапевтического агента.
34. Способ получения соединения формулы
где R1 представляет собой R6C(O)-, R6SO2-, (R6)2NC(O)-;
R2 представляет собой водород, -CF3 или R8;
R3 представляет собой -T-R9;
R4 представляет собой -СООН или -COOR8;
R5 представляет собой -CH2F или -CH2O-2, 3, 5, 6-тетрафторфенил;
R6 представляет собой R6a или R6b; две R6 группы вместе с тем же атомом, к которому они присоединены, необязательно образуют 3-10-членное ароматическое или неароматическое кольцо; и где каждый R6 независимо замещен 6 заместителями, независимо выбранными из R;
R6a и R6b каждый независимо представляет собой
(С1-С3)-алифатическую группу,
(С6-С10)-арил-,
(С6-С10)-арил-(С1-С12)-алифатическую группу;
R представляет собой галоген, -OR7, -R7;
каждый R7 независимо выбран из: водорода,
(С1-С12)-алифатической группы,
(С6-С10)-арила;
R8 представляет собой (С1-С12)-алифатическую группу;
Т представляет собой прямую связь или (С1-С6) алифатическую группу, где до 2 алифатических атомов углерода в Т могут быть необязательно замещены О;
R9 является необязательно замещенным (С6-С10)-арилом или (С5-С10)-гетероарилом;
включающий:
(а) взаимодействие соединения формулы (III):
где R10 представляет собой -NO2, -C(O)OR11, -CN, R6C(O)N(H)-; R6SO2N(H)-, R6OC(O)N(H)-, (R6)2NC(O)N(H)-, R6C(O)C(O)N(H)-, (R6)2NC(O)C(O)N(H) - или R6OC(O)C(O)N(H)-;
R11 независимо представляет собой водород, (С1-С12)-алифатическую группу, (С3-С10)-циклоалифатическую группу, (С6-С10)-арил-, (С3-С10)-гетероциклил-, (С5-С10)-гетероарил-, (С3-С10)-циклоалифатик-(С1-С12)-алифатическую группу, (C6-C10)-арил-(C1-C12) -алифатическую группу, (С3-С10)-гетероциклил-(С1-С12)-алифатическую группу, (С5-С10)-гетероарил (C1-C12)-алифатическую группу, где до 3 алифатических атомов углерода могут быть замещены группой, выбранной из О, N, N(R7), S, SO и SO2;
и где R11 необязательно замещен до 6 заместителями, независимо выбранными из R; и
R, R2, R3 и R6 имеют значения, определенные выше; с соединением формулы (IV):
где Y представляет собой или карбонильную группу, или ОН группу; и R4 и R5 имеют значения, определенные выше; в присутствии агентов связывания и растворителя;
при условии, что если Y представляет собой ОН группу, тогда способ дополнительно включает (b) окисление ОН группы, чтобы обеспечить соединение формулы (I); и
при условии, что если R10 представляет собой -NO2, -С(О)OR11 или -CN, способ дополнительно включает стадию превращения -NO2, -C(O)OR11 или -CN в R6C(O)N(H)-, R6SO2N(H)-, R6OC(O)N(H)-, (R6)2NC(O)N(H)-, R6C(O)C(O)N(H)-, (R6)2NC(O)C(O)N(H)- или R6OC(O)C(O)N(H)-.
где R1 представляет собой R6C(O)-, R6SO2-, (R6)2NC(O)-;
R2 представляет собой водород, -CF3 или R8;
R3 представляет собой -T-R9;
R4 представляет собой -СООН или -COOR8;
R5 представляет собой -CH2F или -CH2O-2, 3, 5, 6-тетрафторфенил;
R6 представляет собой R6a или R6b; две R6 группы вместе с тем же атомом, к которому они присоединены, необязательно образуют 3-10-членное ароматическое или неароматическое кольцо; и где каждый R6 независимо замещен 6 заместителями, независимо выбранными из R;
R6a и R6b каждый независимо представляет собой
(С1-С3)-алифатическую группу,
(С6-С10)-арил-,
(С6-С10)-арил-(С1-С12)-алифатическую группу;
R представляет собой галоген, -OR7, -R7;
каждый R7 независимо выбран из: водорода,
(С1-С12)-алифатической группы,
(С6-С10)-арила;
R8 представляет собой (С1-С12)-алифатическую группу;
Т представляет собой прямую связь или (С1-С6) алифатическую группу, где до 2 алифатических атомов углерода в Т могут быть необязательно замещены О;
R9 является необязательно замещенным (С6-С10)-арилом или (С5-С10)-гетероарилом;
включающий:
(а) взаимодействие соединения формулы (III):
где R10 представляет собой -NO2, -C(O)OR11, -CN, R6C(O)N(H)-; R6SO2N(H)-, R6OC(O)N(H)-, (R6)2NC(O)N(H)-, R6C(O)C(O)N(H)-, (R6)2NC(O)C(O)N(H) - или R6OC(O)C(O)N(H)-;
R11 независимо представляет собой водород, (С1-С12)-алифатическую группу, (С3-С10)-циклоалифатическую группу, (С6-С10)-арил-, (С3-С10)-гетероциклил-, (С5-С10)-гетероарил-, (С3-С10)-циклоалифатик-(С1-С12)-алифатическую группу, (C6-C10)-арил-(C1-C12) -алифатическую группу, (С3-С10)-гетероциклил-(С1-С12)-алифатическую группу, (С5-С10)-гетероарил (C1-C12)-алифатическую группу, где до 3 алифатических атомов углерода могут быть замещены группой, выбранной из О, N, N(R7), S, SO и SO2;
и где R11 необязательно замещен до 6 заместителями, независимо выбранными из R; и
R, R2, R3 и R6 имеют значения, определенные выше; с соединением формулы (IV):
где Y представляет собой или карбонильную группу, или ОН группу; и R4 и R5 имеют значения, определенные выше; в присутствии агентов связывания и растворителя;
при условии, что если Y представляет собой ОН группу, тогда способ дополнительно включает (b) окисление ОН группы, чтобы обеспечить соединение формулы (I); и
при условии, что если R10 представляет собой -NO2, -С(О)OR11 или -CN, способ дополнительно включает стадию превращения -NO2, -C(O)OR11 или -CN в R6C(O)N(H)-, R6SO2N(H)-, R6OC(O)N(H)-, (R6)2NC(O)N(H)-, R6C(O)C(O)N(H)-, (R6)2NC(O)C(O)N(H)- или R6OC(O)C(O)N(H)-.
35. Способ по п.34, отличающийся тем, что соединение формулы (III):
где R2 представляет собой водород, -CF3 или R8;
R3 представляет собой -T-R9;
R10 представляет собой -NO2, -C(O)OR11, -CN, R6C(O)N(H)-, R6SO2N(H)-, R6OC(O)N(H)-, (R6)2NC(O)N(H)-, R6C(O)C(O)N(H)-, (R6)2NC(O)C(O)N(H)- или R6OC(O)C(O)N(H)-;
R6 представляет собой R6a или R6b;
две R6 группы вместе с атомом, с которым они связаны, необязательно образуют 3-10-членное ароматическое или неароматическое кольцо; и где каждый R6 независимо замещен 6 заместителями, независимо выбранными из R;
R6a и R6b каждый независимо представляет собой
(С1-С3)-алифатическую группу, (С6-С10)-арил-,
(С6-С10)-арил-(С1-С12)-алифатическую группу;
R представляет собой галоген, -OR7, -R7;
каждый R7 независимо выбран из:
водорода,
(С1-С12)-алифатической группы,
(С6-С10)-арила;
R8 представляет собой (С1-С12)-алифатическую группу;
Т представляет собой прямую связь, (С1-С6)алифатическую группу, где до 2 алифатических атомов углерода в Т могут быть необязательно замещены О;
R9 является необязательно замещенным (С6-С10)-арилом или (С5-С10)-гетероарилом;
получают с помощью способа, включающего:
(с) взаимодействие соединения формулы (V):
где R11 независимо представляет собой водород,
(С1-С12)-алифатик-(С3-С10)-циклоалифатическую группу,
(С6-С10)-арил-,
(С3-С10)-гетероциклил-,
(С5-С10)-гетероарил-,
(С3-С10)-циклоалифатик-(С1-С12)-алифатическую группу,
(С6-С10)-арил-(С1-С12)-алифатическую группу,
(С3-С10)-гетероциклил-(С1-С12)-алифатической группы,
(С5-С10)-гетероарил-(С1-С12)-алифатическую группу, где до 3 алифатических атомов углерода могут быть замещены группой, выбранной из О, N, N(R7), S, SO и SO2; и
R, R2, R3, R7 и R10 имеют значения, определенные выше; в растворителе при наличии условий снятия защиты.
где R2 представляет собой водород, -CF3 или R8;
R3 представляет собой -T-R9;
R10 представляет собой -NO2, -C(O)OR11, -CN, R6C(O)N(H)-, R6SO2N(H)-, R6OC(O)N(H)-, (R6)2NC(O)N(H)-, R6C(O)C(O)N(H)-, (R6)2NC(O)C(O)N(H)- или R6OC(O)C(O)N(H)-;
R6 представляет собой R6a или R6b;
две R6 группы вместе с атомом, с которым они связаны, необязательно образуют 3-10-членное ароматическое или неароматическое кольцо; и где каждый R6 независимо замещен 6 заместителями, независимо выбранными из R;
R6a и R6b каждый независимо представляет собой
(С1-С3)-алифатическую группу, (С6-С10)-арил-,
(С6-С10)-арил-(С1-С12)-алифатическую группу;
R представляет собой галоген, -OR7, -R7;
каждый R7 независимо выбран из:
водорода,
(С1-С12)-алифатической группы,
(С6-С10)-арила;
R8 представляет собой (С1-С12)-алифатическую группу;
Т представляет собой прямую связь, (С1-С6)алифатическую группу, где до 2 алифатических атомов углерода в Т могут быть необязательно замещены О;
R9 является необязательно замещенным (С6-С10)-арилом или (С5-С10)-гетероарилом;
получают с помощью способа, включающего:
(с) взаимодействие соединения формулы (V):
где R11 независимо представляет собой водород,
(С1-С12)-алифатик-(С3-С10)-циклоалифатическую группу,
(С6-С10)-арил-,
(С3-С10)-гетероциклил-,
(С5-С10)-гетероарил-,
(С3-С10)-циклоалифатик-(С1-С12)-алифатическую группу,
(С6-С10)-арил-(С1-С12)-алифатическую группу,
(С3-С10)-гетероциклил-(С1-С12)-алифатической группы,
(С5-С10)-гетероарил-(С1-С12)-алифатическую группу, где до 3 алифатических атомов углерода могут быть замещены группой, выбранной из О, N, N(R7), S, SO и SO2; и
R, R2, R3, R7 и R10 имеют значения, определенные выше; в растворителе при наличии условий снятия защиты.
36. Способ по п.35, где соединение формулы (V):
где R2, R3, R10 и R11 имеют значения, определенные в п.35; получают с помощью способа, включающего:
(d) взаимодействие соединения формулы (VI):
где R2 и R10 имеют значения, определенные в п.35; с соединением формулы (VII):
где X представляет собой подходящую уходящую группу; и R3 и R11 имеют значения, определенные выше;
в присутствии растворителя и основания.
где R2, R3, R10 и R11 имеют значения, определенные в п.35; получают с помощью способа, включающего:
(d) взаимодействие соединения формулы (VI):
где R2 и R10 имеют значения, определенные в п.35; с соединением формулы (VII):
где X представляет собой подходящую уходящую группу; и R3 и R11 имеют значения, определенные выше;
в присутствии растворителя и основания.
37. Способ получения соединения формулы (VIII):
где R2 представляет собой -CF3 или R8;
R3 представляет собой -T-R9;
R10 представляет собой -NO2, -C(O)OR11, -CN, R6C(O)N(H)-, R6SO2N(H)-, R6OC(O)N(H)-, (R6)2NC(O)N(H)-, R6C(O)C(O)N(H)-, (R6)2NC(O)C(O)N(H)- или R6OC(O)C(O)N(H)-;
R11 независимо представляет собой водород,
(С1-С12)-алифатическую группу,
(С3-С10)-циклоалифатическую группу,
(С6-С10)-арил-,
(С3-С10)-гетероциклил-,
(С5-С10)-гетероарил-,
(С3-С10)-циклоалифатик-(С1-С12)-алифатическую группу,
(С6-С10)-арил-(С1-С12)-алифатическую группу,
(С3-С10)-гетероциклил-(С1-С12)-алифатическую группу,
(С5-С10)-гетероарил (С1-С12-алифатическую группу, где до 3 алифатических атомов углерода могут быть замещены группой, выбранной из О, N(H), N(R), S, SO и SO2; и где R11 необязательно замещен до 6 заместителями, независимо выбранными из R;
R6 представляет собой R6a или R6b; две R6 группы вместе с атомом, с которым они связаны, необязательно образуют 3-10-членное ароматическое или неароматическое кольцо; и где каждый R6 независимо замещен 6 заместителями, независимо выбранными из R;
R6a и R6b каждый независимо представляет собой
(С1-С3)-алифатическую группу,
(С6-С10)-арил-,
(С6-С10)-арил-(С1-С12)-алифатическую группу;
R представляет собой галоген, -OR7, -R7; каждый R7 независимо выбран из:
водорода,
(С1-С12)-алифатической группы,
(С6-С10)-арила;
R8 представляет собой
(С1-C12)-алифатическую группу;
Т представляет собой прямую связь или (С1-С6)алифатическую группу, где до 2 алифатических атомов углерода в Т могут быть необязательно замещены О;
R9 является необязательно замещенным (С6-С10)-арилом или (C5-C10)-гетероарилом;
включающий стадию (е) взаимодействия соединения формулы (IX):
где R2 и R10 имеют значения, определенные выше; с соединением формулы (VII)
где
R3 и R11 имеют значения, определенные выше; и X представляет собой подходящую уходящую группу;
в присутствии растворителя и основания.
где R2 представляет собой -CF3 или R8;
R3 представляет собой -T-R9;
R10 представляет собой -NO2, -C(O)OR11, -CN, R6C(O)N(H)-, R6SO2N(H)-, R6OC(O)N(H)-, (R6)2NC(O)N(H)-, R6C(O)C(O)N(H)-, (R6)2NC(O)C(O)N(H)- или R6OC(O)C(O)N(H)-;
R11 независимо представляет собой водород,
(С1-С12)-алифатическую группу,
(С3-С10)-циклоалифатическую группу,
(С6-С10)-арил-,
(С3-С10)-гетероциклил-,
(С5-С10)-гетероарил-,
(С3-С10)-циклоалифатик-(С1-С12)-алифатическую группу,
(С6-С10)-арил-(С1-С12)-алифатическую группу,
(С3-С10)-гетероциклил-(С1-С12)-алифатическую группу,
(С5-С10)-гетероарил (С1-С12-алифатическую группу, где до 3 алифатических атомов углерода могут быть замещены группой, выбранной из О, N(H), N(R), S, SO и SO2; и где R11 необязательно замещен до 6 заместителями, независимо выбранными из R;
R6 представляет собой R6a или R6b; две R6 группы вместе с атомом, с которым они связаны, необязательно образуют 3-10-членное ароматическое или неароматическое кольцо; и где каждый R6 независимо замещен 6 заместителями, независимо выбранными из R;
R6a и R6b каждый независимо представляет собой
(С1-С3)-алифатическую группу,
(С6-С10)-арил-,
(С6-С10)-арил-(С1-С12)-алифатическую группу;
R представляет собой галоген, -OR7, -R7; каждый R7 независимо выбран из:
водорода,
(С1-С12)-алифатической группы,
(С6-С10)-арила;
R8 представляет собой
(С1-C12)-алифатическую группу;
Т представляет собой прямую связь или (С1-С6)алифатическую группу, где до 2 алифатических атомов углерода в Т могут быть необязательно замещены О;
R9 является необязательно замещенным (С6-С10)-арилом или (C5-C10)-гетероарилом;
включающий стадию (е) взаимодействия соединения формулы (IX):
где R2 и R10 имеют значения, определенные выше; с соединением формулы (VII)
где
R3 и R11 имеют значения, определенные выше; и X представляет собой подходящую уходящую группу;
в присутствии растворителя и основания.
38. Способ получения соединения формулы (I):
где
R1 представляет собой R6C(O)-, R6SO2-, (R6)2NC(O)-;
R2 представляет собой водород, -CF3 или R8;
R3 представляет собой -T-R9;
R4 представляет собой -СООН или -COOR8;
R5 представляет собой -CH2F или -CH2O-2, 3, 5, 6-тетрафторфенил;
R6 представляет собой R6a или R6b; две R6 группы вместе с тем же атомом, к которому они присоединены, необязательно образуют 3-10-членное ароматическое или неароматическое кольцо; и где каждый R6 независимо замещен 6 заместителями, независимо выбранными из R;
R6a и R6b каждый независимо представляет собой
(С1-С3)-алифатическую группу,
(С6-С10)-арил-,
(C6-C10)-арил-(С1-С12)-алифатическую группу;
R представляет собой галоген, -OR7, -R7;
каждый R7 независимо выбран из:
водорода,
(С1-С12)-алифатической группы,
(С6-С10)-арила;
R8 представляет собой (С1-С12)-алифатическую группу;
Т представляет собой прямую связь или (C1-C6) алифатическую группу, где до 2 алифатических атомов углерода в Т могут быть необязательно замещены О;
R9 является необязательно замещенным (С6-С10)-арилом или (С5-С10)-гетероарилом; включающий:
(а) взаимодействие соединения формулы (III):
где R10 представляет собой -NO2, -C(O)OR11, -CN, R6C(O)N(H)-, R6SO2N(H)-, R6OC(O)N(H)-, (R6)2NC(O)N(H)-, R6C(O)C(O)N(H)-, (R6)2NC(O)C(O)N(H)- или R6OC(O)C(O)N(H)-; и
R2, R6 и R11 имеют значения, определенные выше; с соединением формулы (X):
где Y представляет собой или карбонильную группу, или ОН группу; и R3, R4 и R5 имеют значения, определенные выше;
в присутствии агентов связывания и растворителя;
при условии, что если Y представляет собой ОН группу, тогда способ дополнительно включает (b) окисление ОН группы, чтобы получить соединение формулы (I); и
при условии, что если R10 представляет собой -NO2, -C(O)OR11 или -CN, способ дополнительно включает стадию превращения -NO2, -C(O)OR11 или -CN в R6C(O)N(H)-, R6SO2N(H)-, R6OC(O)N(H)-, (R6)2NC(O)N(H)-, R6C(O)C(O)N(H)-, (R6)2NC(O)C(O)N(H)- или R6OC(O)C(O)N(H)-.
где
R1 представляет собой R6C(O)-, R6SO2-, (R6)2NC(O)-;
R2 представляет собой водород, -CF3 или R8;
R3 представляет собой -T-R9;
R4 представляет собой -СООН или -COOR8;
R5 представляет собой -CH2F или -CH2O-2, 3, 5, 6-тетрафторфенил;
R6 представляет собой R6a или R6b; две R6 группы вместе с тем же атомом, к которому они присоединены, необязательно образуют 3-10-членное ароматическое или неароматическое кольцо; и где каждый R6 независимо замещен 6 заместителями, независимо выбранными из R;
R6a и R6b каждый независимо представляет собой
(С1-С3)-алифатическую группу,
(С6-С10)-арил-,
(C6-C10)-арил-(С1-С12)-алифатическую группу;
R представляет собой галоген, -OR7, -R7;
каждый R7 независимо выбран из:
водорода,
(С1-С12)-алифатической группы,
(С6-С10)-арила;
R8 представляет собой (С1-С12)-алифатическую группу;
Т представляет собой прямую связь или (C1-C6) алифатическую группу, где до 2 алифатических атомов углерода в Т могут быть необязательно замещены О;
R9 является необязательно замещенным (С6-С10)-арилом или (С5-С10)-гетероарилом; включающий:
(а) взаимодействие соединения формулы (III):
где R10 представляет собой -NO2, -C(O)OR11, -CN, R6C(O)N(H)-, R6SO2N(H)-, R6OC(O)N(H)-, (R6)2NC(O)N(H)-, R6C(O)C(O)N(H)-, (R6)2NC(O)C(O)N(H)- или R6OC(O)C(O)N(H)-; и
R2, R6 и R11 имеют значения, определенные выше; с соединением формулы (X):
где Y представляет собой или карбонильную группу, или ОН группу; и R3, R4 и R5 имеют значения, определенные выше;
в присутствии агентов связывания и растворителя;
при условии, что если Y представляет собой ОН группу, тогда способ дополнительно включает (b) окисление ОН группы, чтобы получить соединение формулы (I); и
при условии, что если R10 представляет собой -NO2, -C(O)OR11 или -CN, способ дополнительно включает стадию превращения -NO2, -C(O)OR11 или -CN в R6C(O)N(H)-, R6SO2N(H)-, R6OC(O)N(H)-, (R6)2NC(O)N(H)-, R6C(O)C(O)N(H)-, (R6)2NC(O)C(O)N(H)- или R6OC(O)C(O)N(H)-.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US63092604P | 2004-11-24 | 2004-11-24 | |
US60/630,926 | 2004-11-24 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2007123615A RU2007123615A (ru) | 2008-12-27 |
RU2412936C2 true RU2412936C2 (ru) | 2011-02-27 |
Family
ID=36021822
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2007123615/04A RU2412936C2 (ru) | 2004-11-24 | 2005-11-21 | Производные 3-[2-(3-ациламино-2-оксо-2н-пиридин-1-ил)-ацетиламино]-4-оксо-пентановой кислоты и их применение в качестве ингибиторов каспазы |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8362043B2 (ru) |
EP (1) | EP1833794B1 (ru) |
JP (2) | JP5055129B2 (ru) |
KR (1) | KR20070086610A (ru) |
CN (1) | CN101098855B (ru) |
AT (1) | ATE543803T1 (ru) |
AU (1) | AU2005309776B2 (ru) |
CA (1) | CA2588713A1 (ru) |
ES (1) | ES2380632T3 (ru) |
IL (1) | IL183373A0 (ru) |
MX (1) | MX2007006258A (ru) |
NO (1) | NO20073170L (ru) |
NZ (1) | NZ555565A (ru) |
RU (1) | RU2412936C2 (ru) |
WO (1) | WO2006057961A1 (ru) |
ZA (1) | ZA200704913B (ru) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004002961A1 (en) | 2002-06-28 | 2004-01-08 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Caspase inhibitors and uses thereof |
TW200500343A (en) | 2002-12-20 | 2005-01-01 | Vertex Pharma | Caspase inhibitors and uses thereof |
PE20050159A1 (es) | 2003-05-27 | 2005-04-19 | Vertex Pharma | Derivados de acido 3-[2-(3-amino-2-oxo-2h-piridin-1-il)-acetilamino]-4-oxo-pentanoico como inhibidores de caspasa |
CA2566362C (en) * | 2004-05-15 | 2013-09-10 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Treating seizures using ice inhibitors |
AU2006244072B2 (en) | 2005-05-10 | 2012-09-20 | Intermune, Inc. | Pyridone derivatives for modulating stress-activated protein kinase system |
US8304413B2 (en) | 2008-06-03 | 2012-11-06 | Intermune, Inc. | Compounds and methods for treating inflammatory and fibrotic disorders |
US9956260B1 (en) | 2011-07-22 | 2018-05-01 | The J. David Gladstone Institutes | Treatment of HIV-1 infection and AIDS |
EP3290413B9 (en) | 2011-12-21 | 2020-04-29 | ONO Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyridinone and pyrimidinone derivatives as factor xia inhibitors |
AR092742A1 (es) | 2012-10-02 | 2015-04-29 | Intermune Inc | Piridinonas antifibroticas |
EP3126362B1 (en) | 2014-04-02 | 2022-01-12 | Intermune, Inc. | Anti-fibrotic pyridinones |
EP3814327A1 (en) | 2018-06-29 | 2021-05-05 | Histogen, Inc. | (s)-3-(2-(4-(benzyl)-3-oxopiperazin-1-yl)acetamido)-4-oxo-5-(2,3,5,6-tetrafluorophenoxy)pentanoic acid derivatives and related compounds as caspase inhibitors for treating cardiovascular diseases |
WO2023215559A1 (en) * | 2022-05-05 | 2023-11-09 | Aria Pharmaceuticals, Inc. | Compounds, compositions, and methods |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9207145D0 (en) | 1991-04-18 | 1992-05-13 | Ici Plc | Heterocyclic amides |
HU224731B1 (en) * | 1994-03-31 | 2006-01-30 | Vertex Pharma | Pyrimidinyl derivatives as interleukin inhibitors and pharmaceutical compositions containing them |
US5716929A (en) * | 1994-06-17 | 1998-02-10 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme |
US5756466A (en) | 1994-06-17 | 1998-05-26 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme |
US5847135A (en) | 1994-06-17 | 1998-12-08 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme |
US5948785A (en) | 1995-04-27 | 1999-09-07 | The Green Cross Corporation | Heterocyclic amide compounds and pharmaceutical use of the same |
KR20000049048A (ko) | 1996-10-11 | 2000-07-25 | 로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인 | 인터루킨-1β 전환 효소의 아스파르테이트 에스테르 억제제 |
US6184244B1 (en) | 1996-12-16 | 2001-02-06 | Idun Pharmaceuticals, Inc. | C-terminal modified (N-substituted)-2-indolyl dipeptides as inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases |
US6197750B1 (en) | 1998-07-02 | 2001-03-06 | Idun Pharmaceuticals, Inc. | C-terminal modified oxamyl dipeptides as inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases |
US6242422B1 (en) * | 1998-10-22 | 2001-06-05 | Idun Pharmacueticals, Inc. | (Substituted)Acyl dipeptidyl inhibitors of the ice/ced-3 family of cysteine proteases |
JP2002541237A (ja) | 1999-04-09 | 2002-12-03 | サイトビア インコーポレイテッド | カスパーゼインヒビターおよびその使用 |
AR026748A1 (es) * | 1999-12-08 | 2003-02-26 | Vertex Pharma | Un compuesto inhibidor de caspasas, una composicion farmaceutica que lo comprende, un metodo para la sintesis del mismo y un compuesto intermediario paradicha sintesis |
US6878743B2 (en) * | 2001-09-18 | 2005-04-12 | Sunesis Pharmaceuticals, Inc. | Small molecule inhibitors of caspases |
WO2003088917A2 (en) | 2002-04-19 | 2003-10-30 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Regulation of tnf-alpha |
WO2004002961A1 (en) | 2002-06-28 | 2004-01-08 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Caspase inhibitors and uses thereof |
TW200500343A (en) | 2002-12-20 | 2005-01-01 | Vertex Pharma | Caspase inhibitors and uses thereof |
PE20050159A1 (es) * | 2003-05-27 | 2005-04-19 | Vertex Pharma | Derivados de acido 3-[2-(3-amino-2-oxo-2h-piridin-1-il)-acetilamino]-4-oxo-pentanoico como inhibidores de caspasa |
NZ566022A (en) | 2005-07-28 | 2011-04-29 | Vertex Pharma | Caspase inhibitor prodrugs |
-
2005
- 2005-11-21 WO PCT/US2005/042139 patent/WO2006057961A1/en active Application Filing
- 2005-11-21 CA CA002588713A patent/CA2588713A1/en not_active Abandoned
- 2005-11-21 AU AU2005309776A patent/AU2005309776B2/en not_active Ceased
- 2005-11-21 ZA ZA200704913A patent/ZA200704913B/xx unknown
- 2005-11-21 JP JP2007543346A patent/JP5055129B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-11-21 KR KR1020077014376A patent/KR20070086610A/ko not_active Application Discontinuation
- 2005-11-21 EP EP05825102A patent/EP1833794B1/en not_active Not-in-force
- 2005-11-21 ES ES05825102T patent/ES2380632T3/es active Active
- 2005-11-21 US US11/284,366 patent/US8362043B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-11-21 AT AT05825102T patent/ATE543803T1/de active
- 2005-11-21 MX MX2007006258A patent/MX2007006258A/es not_active Application Discontinuation
- 2005-11-21 CN CN2005800463680A patent/CN101098855B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2005-11-21 NZ NZ555565A patent/NZ555565A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-11-21 RU RU2007123615/04A patent/RU2412936C2/ru not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-05-24 IL IL183373A patent/IL183373A0/en unknown
- 2007-06-22 NO NO20073170A patent/NO20073170L/no not_active Application Discontinuation
-
2008
- 2008-10-30 JP JP2008280573A patent/JP2009108067A/ja active Pending
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
SEMPLE G ET AL: "Pyridone-Based Peptidomimetic Inhibitors of Interleukin-1-beta-Converting Enzyme (ICE)", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, OXFORD, GB, vol.7, №10, 20.05.1997, p.1337-1342. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US8362043B2 (en) | 2013-01-29 |
JP2008521809A (ja) | 2008-06-26 |
MX2007006258A (es) | 2007-07-20 |
JP5055129B2 (ja) | 2012-10-24 |
ES2380632T3 (es) | 2012-05-17 |
NZ555565A (en) | 2008-11-28 |
IL183373A0 (en) | 2007-09-20 |
JP2009108067A (ja) | 2009-05-21 |
US20060160862A1 (en) | 2006-07-20 |
CN101098855B (zh) | 2012-06-06 |
KR20070086610A (ko) | 2007-08-27 |
NO20073170L (no) | 2007-06-22 |
ZA200704913B (en) | 2008-09-25 |
CN101098855A (zh) | 2008-01-02 |
EP1833794B1 (en) | 2012-02-01 |
WO2006057961A1 (en) | 2006-06-01 |
ATE543803T1 (de) | 2012-02-15 |
CA2588713A1 (en) | 2006-06-01 |
RU2007123615A (ru) | 2008-12-27 |
AU2005309776B2 (en) | 2011-12-22 |
AU2005309776A1 (en) | 2006-06-01 |
EP1833794A1 (en) | 2007-09-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2412936C2 (ru) | Производные 3-[2-(3-ациламино-2-оксо-2н-пиридин-1-ил)-ацетиламино]-4-оксо-пентановой кислоты и их применение в качестве ингибиторов каспазы | |
RU2372335C2 (ru) | Ингибиторы каспаз и их применение | |
JP2008521809A5 (ru) | ||
US7053057B2 (en) | Caspase inhibitors and uses thereof | |
JP2007506803A5 (ru) | ||
AU2005219861B2 (en) | Caspase inhibitors and uses thereof | |
CA2161334A1 (en) | Hiv protease inhibitors useful in the treatment of aids | |
EP1381602A1 (en) | Heterocyclyldicarbamides as caspase inhibitors | |
AU2003303345A1 (en) | 4-oxo-3-(1-oxo-1h-isoquinolin-2-ylacetylamino)-pentanoic acid ester and amide derivatives and their use as caspase inhibitors | |
MXPA06009771A (en) | Caspase inhibitors and uses thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20121122 |