CN1980648A - 使用ice抑制剂治疗癫痫发作 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及治疗或预防癫痫发作的方法和组合物。

Description

使用ICE抑制剂治疗癫痫发作
技术领域
本发明涉及用ICE抑制剂治疗或预防癫痫发作的方法和组合物。
背景技术
细胞因子(尤其IL-1β和TNF-α)是最佳的治疗靶，因为它们能够引发和持续很多疾病。利用各种策略阻滞细胞因子，例如可溶性受体、抗体、受体拮抗剂或抑制剂。这些特定的抗-细胞因子类疗法已经显示减少很多慢性炎性或自身免疫疾病中的炎症，被FDA批准用于人类(Bresnihan等人，1998；Mohler等人，1993；Nuki等人，2002；vanDeventer，1999)。
白介素-1β转化酶(ICE，也被称为天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-1)是一种细胞内蛋白酶，它裂解IL-1β和IL-18的前体为活性细胞因子(Akita等人，1997；Kuida等人，1995)。尽管其他蛋白酶(包括细菌和宿主蛋白酶)能够具备促-IL-1β性，不过ICE-缺陷性(ICE-/-)小鼠已经显示不能应答内毒素而释放成熟的IL-1β[Fantuzzi等人，1997；Li等人，1995]。
脑中促炎性和抗炎性细胞因子的表达与癫痫发作有联系[A.Vezzani等人，″Interleukin-1β；Immunoreactivity and MicrogliaAre Enhanced in the Rat Hippocampus by Focal Kainate Application：Functional Evidence for Enhancement of ElectrographicSeizures″J.Neurosci.，19，pp.5054-5065(1999)；DeSimoni等人，″Inflammatory cytokines and related genes and are inducedin the rat hippocampus by limbic status epilepticus″Eur.J.Neurosci.，12，pp.2623-2633(2000)；A.Vezzani等人，″PowerfulAnticonvulsant Action of IL-Receptor Antagonist onIntracerebral Injection and Astrocytic Overexpression in Mice″PNAS，97，pp.11534-11539(2000)]。不过，目前没有可接受的抗-细胞因子或抗-炎性药物用作抗-惊厥或抗-癫痫疗法。
发明内容
本发明涉及通过给予ICE抑制剂治疗或预防癫痫发作、惊厥、癫痫和相关病症的方法。
本发明也涉及治疗或预防癫痫发作、惊厥、癫痫或相关病症的组合物。
本发明也涉及鉴定可用于治疗或预防这类病症的成分的方法。
本发明也涉及制备组合物的方法和实施本发明方法的药盒。
附图说明
图1描绘化合物1(含25μg的4μL icv)对红藻氨酸-处理大鼠的海马中天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶(caspase)-1水平的影响(根据蛋白酶印迹评估)。通过海马内微量注射40ng红藻氨酸诱发的EEG癫痫发作开始后90min处死大鼠(另见图2A和图2B)。
图2A和图2B代表在用或没有用化合物1处理的情况下，在假海马中、红藻氨酸-诱发癫痫发作后90分钟ICE/天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-1和IL-1β水平的蛋白质印迹分析结果。图2A和图2B是蛋白质印迹数据的直方图表示，为4只大鼠的平均±SEM。在海马内注射红藻氨酸(40ng)之前45和10min，脑室内注射化合物1(25μg/4μL)或载体。化合物1阻滞癫痫发作-诱导的成熟形式天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-1(另见图1)和成熟形式IL-1β的产生。*p＜0.05；**p＜0.001，根据Tukey检验。参见实施例1和实施例6。
发明详细内容
本发明提供治疗或预防癫痫发作的方法，该方法给予有效治疗或预防癫痫发作量的ICE抑制剂。
申请人已经证明，ICE抑制剂的使用在治疗啮齿动物癫痫发作上是有效的。具体而言，申请人已经证明，用ICE抑制剂治疗延长癫痫发作起始的时间，缩短癫痫发作花费的时间。ICE抑制剂化合物1与高剂量的苯妥英或卡马西平是同样有效的，它们是已知的抗惊厥化合物。
因此，本发明的一种实施方式提供抑制癫痫发作的治疗策略。这些方法可以用于调节、改善、治疗或预防癫痫发作。这些方法也能用于改善、治疗或预防癫痫发作症的进展和恶化。这类方法将涉及例如在创伤性脑损伤、感染或热性癫痫发作后给予ICE抑制剂，以预防永久性癫痫发作症或者减轻其严重性。
本发明的其他实施方式提供调节、改善、治疗或预防癫痫、惊厥和相关病症的治疗策略。
申请人也已经显示，化合物1和化合物2在以腹膜内途径给药时抑制癫痫发作(表3)。
ICE抑制剂化合物已知在类风湿性关节炎、皮肤炎性疾病和炎性肠疾病等的动物模型中具有抗炎活性[G.Ku等人，″SelectiveInterleukin-1 Converting Enzyme(ICE/Caspase-1)InhibitionWith Pralnacasan(HMR 3480/VX-740)Reduces Inflammation andJoint Destruction in Murine Type-II Collagen-induced Arthritis(CIA)″American College of Rheumatology，San Francisco，November 12-15，2001；G. Ku等人″Interleukin-1β ConvertingEnzyme (ICE，Caspase-1)Inhibition with VX-765 ReducesInflammation and Cytokine Levels in Murine Dermatitis andArthritis Models″International Congress of Immunology，Stockholm，Sweden，July 22-2 ，2001；G. Ku等人″Interleukin-1βConverting Enzyme(ICE，Caspase-1)Inhibition with VX-765Reduces Inflammation and Cytokine Levels in MurineOxazolone-induced Dermatitis″The Society for InvestigativeDermatology，May 9-12，2001 Abstract # 856；另见其中引用的ICE抑制剂文献]。化合物1也已被证明在类风湿性关节炎患者中具有抗炎活性[K.Pavelka等人，″Clinical Effects of Pralnacasan(PRAL)，an Orally-active Interleukin-1β Converting Enzyme(ICE)Inhibitor，in a 285 Patient PHII Trial in Rheumatoid Arthritis(RA)″American College of Rheumatology 2002 Conference Late-Breaking Abstract，New Orleans，October 25-29，2002]。ICE抑制剂尚未被用于治疗癫痫发作或癫痫发作症。
作为这些化合物在动物和人类中的抗炎活性基础的药动学已有充分的认识。此外，申请人已经观察到，这些化合物渗透进入脑，尽管浓度明显低于血液和某些外周组织。这后一特征被假定是任何抗惊厥剂或抗癫痫剂的活性所必需的，尚不清楚这些化合物所达到的脑浓度是否足以抑制脑中ICE/天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-1和抑制IL-1β产生及其对癫痫发作形成的贡献。申请人已经证明尽管如此化合物1和化合物2在外周给药时具有抗惊厥活性。
ICE抑制剂对癫痫发作的有益效果不直接涉及ICE抑制剂的抗炎活性。在申请人的癫痫发作模型中测试了一种已知的抗炎剂布洛芬，以腹膜内途径给药。与载体相比，布洛芬增加癫痫发作活动(参见表4)。相对于载体而言，布洛芬延长癫痫状态的时间，从而表明布洛芬增加或诱发癫痫发作活动。
本文提供的实施例涉及啮齿动物癫痫发作模型，它被视为人类癫痫和惊厥症的良好模型。例如，已知抗癫痫药(例如卡马西平和苯妥英)在这种模型中表现抗惊厥活性，如同ICE抑制剂一样。
尽管申请人已经研究了这些化合物在脑室内和腹膜内给药后的抗惊厥活性，不过以前以多种外周途径(包括腹膜内、口服和静脉内)给药的化合物1和化合物2的经验表明这些化合物在以这些替代途径给药时也将具有抗惊厥活性。在优选的实施方式中，ICE抑制剂是外周给药的(也就是口服或肠胃外，不是颅内)。
本发明涉及ICE抑制剂化合物的用途。这类化合物可以是ICE选择性的。或者这类化合物可以是抗ICE活性的和抗另一种天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶或一些其他天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶(例如2-14)活性的。正如本文所证明的，抑制ICE和抑制IL-1β产生将延缓癫痫发作起始的时间，缩短癫痫发作花费的时间量，或者减少癫痫发作的频率，包括任何一种或多种或全部上述情况。在实施例1和实施例6中生成的数据证明，抗惊厥剂量的化合物1对ICE/天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-1活化和IL-1β产生具有预期的机理-相关性影响。
在本发明的方法中，将以有效抑制ICE、因此治疗癫痫发作(或其他相关病症)的量给予化合物。治疗癫痫发作(或其他相关病症)包括减少癫痫发作的持续时间，减少癫痫发作的严重性，减少癫痫发作起始的敏感性，延缓癫痫发作起始，消除癫痫发作的发生。因此，本发明也提供预防癫痫发作(或其他相关病症)的方法，该方法给予有效预防癫痫发作量的ICE抑制剂。
本发明的方法可以用于治疗动物，优选哺乳动物，包括人类和非人类哺乳动物。任何抑制ICE的化合物都可以用在本发明的方法和组合物中。这类化合物包括选择性抑制ICE的那些化合物和抑制天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶或ICE/CED-3家族中的一种或多种酶的那些。用于本发明的化合物以可逆或不可逆的方式抑制ICE的催化活性。
本发明的化合物抑制ICE和/或降低IL-1、特别是IL-1β和IL-18的水平。这些化合物能够测定例如它们抑制ICE、IL-1β和/或IL-18产生、调节IL-1和/或IL-18水平和/或影响IL-1β和/或IL-18活性的能力。测试每种这些活性的测定法是本领域已知的(参见本文实施例、WO95/35308、WO97/22619、WO99/47545或WO01/90063)。因此，这些化合物能够靶向和抑制本文所述ICE和/或IL-1介导疾病中的事件。
可以用于本发明的化合物包括但不限于下列文献的化合物：WO04/058718，WO04/002961，WO03/088917，WO03/068242，WO03/042169，WO98/16505，WO93/09135，WO03/106460，WO03/103677，WO03/104231，WO02/085899，WO00/55114，WO00/55127，WO00/61542，WO01/05772，WO01/10383，WO01/16093，WO01/42216，WO01/72707，WO01/90070，WO01/94351，WO02/094263，WO02/42278，美国专利6,184,210，美国专利6,184,244，美国专利6,187,771，美国专利6,197,750，美国专利6,242,422，April 2001 AmericanChemical Society (ACS)meeting in San Diego，California，USA，WO02/22611，US2002/0058630，WO02/12638，WO95/35308，5,716,929，WO97/22619，美国专利6,204,261，WO99/47545，WO01/90063，美国专利公报2004/0014753，美国专利公报2004/0009966，美国专利公报2003/0236296，美国专利6,693,096，美国专利6,610,683，美国专利6,531,467，美国专利6,528,506，美国专利6,200,969，WO2003/072528，WO2003/032918，WO01/00658，WO98/10778，美国专利6,716,818，美国专利6,620,782，美国专利6,566,338，美国专利6,495,522，美国专利6,355,618，6,153,591，WO2005/003100，WO2004/002401，WO00/61542，WO00/55114，WO99/47154，美国专利6,083,981，美国专利5,932,549，美国专利5,919,790，美国专利5,744,451，WO2002/089749，WO99/36426，WO98/16505，WO98/16504，WO98/16502，美国专利6,316,415，美国专利5,932,549，美国专利5,919,790，美国专利5,744,451，EP1082127，EP1049703，EP0932600，EP0932598，WO99/56765，WO93/05071，EP0600880和EP1378573(如本文所述，它们都引用在此作为参考)。优选用在本发明中的化合物包括WO04/058718，WO04/002961，WO95/35308，WO97/22619，WO99/47545和WO01/90063的那些。其他优选用在本发明中的化合物包括WO95/35308，WO97/22619，WO99/47545和WO01/90063的那些。更优选的化合物是在本文权利要求中引用的那些。这些化合物可以借助技术人员已知的方法和在本文引用文献中公开的方法获得。
本发明也提供测试根据本文方法的这些化合物的抗癫痫发作、抗癫痫或抗惊厥活性的测定法。这类方法涉及例如鉴定可用于治疗癫痫发作、惊厥、癫痫或相关病症的化合物，包括测定所述化合物抑制ICE和/或抑制癫痫发作、惊厥、癫痫或相关病症的能力。本发明的其他方法涉及测定ICE抑制剂的抗惊厥活性。这类方法和测定可用于鉴定用于治疗癫痫发作、惊厥、癫痫或相关病症的化合物。在优选的实施方式中，这些测定法可以借助基本上如本文所述的方法进行(例如参见实施例1、2或3)。
本发明的药物组合物和方法因此将可用于体外或体内控制IL-1水平和/或活性。本发明的组合物和方法因而将可用于体内控制IL-1水平，治疗某些病症或者减少其进展、严重性或后果，包括本文所述疾病、病症或后果。
按照另一种实施方式，本发明提供组合物，包含如上所述本发明化合物或其药学上可接受的衍生物(例如盐)和药学上可接受的载体。
按照另一种实施方式，本发明的组合物和方法可以进一步包含另一种治疗剂。这类成分包括但不限于治疗或抑制癫痫发作、惊厥或癫痫的化合物，例如巴比妥类(例如甲苯比妥、戊巴比妥)、苯并二氮杂类(例如劳拉西泮、氯硝西泮、氯氮、地西泮)、GABA类似物(例如硫加宾、加巴喷丁、普加巴林、氨己烯酸)、乙内酰脲类(例如苯妥英、磷苯妥英)、苯基三嗪类(例如lamotrigine)、琥珀酰亚胺类(例如甲琥胺、乙琥胺)或其他、各种化合物(例如卡马西平、利鲁唑、丙戊酸盐、双丙戊酸盐、非氨酯、普里米酮或托吡酸酯)、抗炎剂、基质金属蛋白酶抑制剂、脂氧合酶抑制剂、细胞因子拮抗剂、免疫抑制剂、抗癌剂、抗病毒剂、细胞因子、生长因子、免疫调控剂(例如溴隐亭、抗人α干扰素抗体、IL-2、GM-CSF、甲硫氨酸脑啡肽、干扰素α、二硫代氨基甲酸二乙酯、肿瘤坏死因子、纳曲酮和rEPO)、前列腺素或抗血管过度增殖化合物。
术语“药学上可接受的载体”表示无毒性载体，它可以与本发明化合物一起对患者给药，并且不会破坏其药理活性。
可以用在这些组合物中的药学上可接受的载体包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白质(例如人血清白蛋白)、缓冲物质(例如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(例如硫酸鱼精蛋白)、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素类物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡类、聚乙烯-聚丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。
在仅包含本发明化合物作为活性组分的药物组合物中，给予这些组合物的方法可以另外包含对受治疗者给予附加成分的步骤。这类成分包括但不限于治疗或抑制癫痫发作、惊厥或癫痫的化合物，例如巴比妥类(例如甲苯比妥、戊巴比妥)、苯并二氮杂类(例如劳拉西泮、氯硝西泮、氯氮、地西泮)、GABA类似物(例如硫加宾、加巴喷丁、普加巴林、氨己烯酸)、乙内酰脲类(例如苯妥英、磷苯妥英)、苯基三嗪类(例如lamotrigine)、琥珀酰亚胺类(例如甲琥胺、乙琥胺)或其他、各种化合物(例如卡马西平、利鲁唑、丙戊酸盐、双丙戊酸盐、非氨酯、普里米酮或托吡酸酯)、抗炎剂、基质金属蛋白酶抑制剂、脂氧合酶抑制剂、细胞因子拮抗剂、免疫抑制剂、抗癌剂、抗病毒剂、细胞因子、生长因子、免疫调控剂(例如溴隐亭、抗人α干扰素抗体、IL-2、GM-CSF、甲硫氨酸脑啡肽、干扰素α、二硫代氨基甲酸二乙酯、肿瘤坏死因子、纳曲酮和rEPO)、前列腺素或抗血管过度增殖化合物。当使用第二成分时，该第二成分可以以单独的剂型或者作为单一剂型的一部分与本发明化合物或组合物一起给药。
化合物在上述组合物中的含量应当足以导致疾病的严重性或者ICE抑制、IL-1水平或IL-1活性有可检测的降低。
如果在这些组合物中采用本发明化合物的药学上可接受的盐，这些盐优选地是从无机或有机酸和碱衍生的。这样的酸式盐包括如下：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。碱盐包括铵盐、碱金属盐(例如钠和钾盐)、碱土金属盐(例如钙和镁盐)、有机碱的盐(例如二环己胺盐、N-甲基-D-葡糖胺盐)和氨基酸(例如精氨酸、赖氨酸)的盐等。
而且，碱性含氮基团可以用下列试剂季铵化，例如低级烷基卤化物，例如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯，例如硫酸的二甲基、二乙基、二丁基和二戊基酯；长链卤化物，例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物，例如苄基和苯乙基的溴化物和其他。由此得到水-或油-可溶性或可分散性产物。
用在本发明组合物和方法中的化合物也可以通过附加适当的官能团加以修饰，以增强选择性生物性质。这类修饰是本领域已知的，包括增加进入给定生物系统(例如血液、淋巴系统、中枢神经系统)的生物渗透性、增加口服可利用性、增加溶解度以便注射给药、改变代谢和/或改变排泄速率。
按照优选的实施方式，可以将本发明的组合物配制成对受治疗者给药，例如哺乳动物，优选人类。
本发明的这类药物组合物可以被口服、肠胃外、通过吸入喷雾、局部、直肠、鼻、口腔、阴道或经由植入药库给药。本文所用的术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、伤口内与颅内注射或输注技术。优选地，组合物是口服给药的。
本发明组合物的无菌可注射形式可以是水性或油性混悬剂。这些混悬剂可以按照本领域已知的技术、利用适合的分散或润湿剂和悬浮剂加以配制。无菌的可注射制剂还可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液剂或混悬剂，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的载体和溶剂有水、林格氏溶液和等渗的氯化钠溶液。另外，无菌的不挥发油也经常被用作溶剂或悬浮介质。为此，可以采用任何温和的不挥发油，包括合成的单-或二-甘油酯。脂肪酸、例如油酸及其甘油酯衍生物可用于制备注射剂，它们是天然的药学上可接受的油，例如橄榄油或蓖麻油，尤其是它们的聚氧乙基化形式。这些油溶液剂或混悬剂还可以含有长链醇稀释剂或分散剂，例如羧甲基纤维素或相似的分散剂，它们普遍用于配制药学上可接受的剂型，包括乳剂和混悬剂。出于制剂的目的，还可以使用其他常用的表面活性剂，例如吐温类、司盘类，和其他乳化剂或生物利用度增强剂，它们普遍用在药学上可接受的固体、液体或其他剂型的制备中。
如果使用固体载体，制剂可以被压片，放置在硬明胶胶囊中，为粉末或颗粒的形式，或者为片剂或锭剂的形式。固体载体的量例如将从约25mg至400mg不等。当使用液体载体时，制剂例如可以是糖浆、乳液、软明胶胶囊、无菌可注射液体的形式，例如安瓿或非水性液体悬液。若组合物为胶囊的形式，任何常规的包封法都是适合的，例如在硬明胶胶囊外壳中使用上述载体。
糖浆制剂可以由化合物在液体载体中的悬液或溶液组成，所述液体载体例如乙醇、甘油或水，含有矫味剂或着色剂。气雾剂制剂可以由化合物在液体载体中的溶液或悬液组成，所述液体载体例如水、乙醇或甘油；在干粉气雾剂中，制剂可以包括例如湿润剂。
本发明的制剂包含活性成分以及一种或多种可接受的载体和可选的任何其他治疗成分。在与制剂其他成分相容并且对其接受者无害的意义上，载体必须是“可接受的”。
本发明的药物组合物可以按任意口服可接受的剂型口服给药，包括但不限于胶囊剂、片剂、水性混悬剂或溶液剂。在口服用片剂的情况下，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常还加入润滑剂，例如硬脂酸镁。就按胶囊剂型口服给药而言，有用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当口服用需要水性混悬剂时，活性成分是与乳化和悬浮剂联用的。如果需要的话，还可以加入某些甜味剂、矫味剂或着色剂。
或者，本发明药物组合物可以按栓剂形式直肠给药。它们可以这样制备，将药物与适合的无刺激性赋形剂混合，所述赋形剂在室温下是固体，但是在直肠温度下是液体，因此将在直肠内融化，释放药物。这类材料包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
本发明药物组合物还可以被局部给药，尤其当治疗靶包括容易被局部用药接近的区域或器官时，包括眼、皮肤或下部肠道的疾病。适合的局部制剂容易根据每种这些区域或器官加以制备。
下部肠道的局部用药可以按直肠栓剂(见上)或适合的灌肠剂进行。还可以使用局部透皮贴剂。
就局部用药而言，可以将药物组合物配制成适合的软膏剂，其中含有悬浮或溶解在一种或多种载体中的活性组分。用于本发明化合物局部给药的载体包括但不限于矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，可以将药物组合物配制成适合的洗剂或霜剂，其中含有悬浮或溶解在一种或多种药学上可接受的载体中的活性组分。适合的载体包括但不限于矿物油、脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鲸蜡酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。
就眼用而言，可以将药物组合物配制成在等渗的经过pH调节的无菌盐水中的微粉化混悬剂，或者优选为在等渗的经过pH调节的无菌盐水中的溶液，其中含有或没有防腐剂，例如苯扎氯铵。或者，就眼用而言，可以将药物组合物配制成软膏剂，例如凡士林。在一种实施方式中，组合物例如是如美国专利6,645,994和/或美国专利6,630,473配制的。
本发明药物组合物还可以借助鼻气雾剂或吸入给药。这类组合物是按照药物制剂领域熟知的技术制备的，可以制成在盐水中的溶液剂，其中采用苯甲醇或其他适合的防腐剂、增强生物利用度的吸收增强剂、碳氟化合物和/或其他常规的增溶或分散剂。
本领域技术人员将认识到，药学上可接受的载体或稀释剂的形式和特征取决于与之组合的活性成分的量、给药的途径和其他熟知的变量。
上述化合物和组合物也可用于涉及某些与癫痫发作或惊厥有关的疾病的治疗应用。
本发明的化合物能够抑制IL-1β和/或IL-18的释放，因而能够用于抑制或阻滞本文所述某些疾病的若干病理生理学后果。
本发明也涉及治疗某些疾病的治疗方法，该方法(1)抑制IL-1从细胞中释放，和/或(2)预防IL-1在哺乳动物(包括人类)中的过高组织水平的不希望的、有毒的或致命的后果。这种方法包括对哺乳动物给予有效的ICE抑制量的一种或多种ICE/CED-3抑制剂。这种方法也能够用于某些适用于此的疾病的预防性处置或预防，包括癫痫发作、惊厥、癫痫或相关病症。本发明提供治疗这些病症的方法，该方法对有需要的哺乳动物(包括人类)给予有效量的这类化合物。
这些化合物通过抑制ICE和阻滞IL-1的释放或者降低IL-1水平和活性，以及在每种这些环境中过量IL-1水平的病理生理学作用，直接促进某些疾病的停止或消散，促进正常功能的恢复。总之，这些作用涉及它们在治疗癫痫发作和相关病症中的新用途。
ICE抑制作用可以借助本领域已知的方法加以测量，本文有更充分的描述。
这些化合物可以用于抑制IL-1被单核细胞、巨噬细胞、神经元细胞、内皮细胞、表皮细胞、间质细胞(例如：成纤维细胞、骨骼肌细胞、平滑肌细胞、心肌细胞)和很多其他细胞类型所释放。
术语“病症”或“状态”表示在受治疗者中产生有害生物学后果的任何疾病、病症或效应。
本文所用的术语“癫痫发作”一般表示遍布机体全部或部分的肌肉的突然和无意识的收缩，这种收缩是由中枢神经系统一组神经元的异常兴奋所导致的。癫痫发作是癫痫的症状。癫痫发作的运动原表现伴有脑电图(EEG)的改变。在没有明显运动原表现的存在下也可以发生这些改变。
患者血液或细胞或者细胞培养物中(也就是细胞或细胞培养基内)IL-1蛋白的水平可以这样测定，例如测定与IL-1或者其他已知作为活性IL-1存在的结果而产生的蛋白质的免疫特异性结合。这类方法是本领域已知的。例如，可以使用的免疫测定法包括但不限于竞争性与非竞争性测定系统、蛋白质印迹、放射性免疫测定法、ELISA(酶联免疫吸附测定法)、“三明治”免疫测定法、免疫沉淀测定法、沉淀素反应、凝胶扩散沉淀素反应、免疫扩散测定法、凝集作用测定法、补体-固定测定法、免疫放射测定法、荧光免疫测定法、A蛋白免疫测定法和带有标记抗体的FACS分析。这类测定法是本领域熟知的(例如参见Ausubel et al，eds.，1994，Current Protocols in MolecularBiology，Vol.1，John Wiley & Sons，Inc.，New York，其全文引用在此作为参考)。
也可以利用竞争性结合测定法测定IL-1的水平。竞争性结合测定法的一个实例是放射性免疫测定法，包括在递增量未标记IL-1的存在下温育来自表达IL-1的细胞的带标记蛋白(例如3H或125I)与IL-1抗体，再检测与带标记IL-1结合的IL-1抗体。借助Scatchard图分析可以从该数据测定有关抗体对特定抗原的亲和性和结合率。利用放射性免疫测定法也可以测定第二抗体的竞争性。在这种情况下，在递增量未标记第二抗体的存在下将抗原与有关抗体温育，所述抗体与带标记化合物(例如3H或125I)缀合。
也可以借助活性测定IL-1水平，例如，借助能够检测细胞因子、象IL-1或生长因子的生物活性水平的细胞系可以测定IL-1水平。按照一种实施方式，通过温育用异丙基-b-D-硫代吡喃半乳糖苷遗传加工的细胞系，检测生物样品中生物活性IL-1的水平。将细胞系与供试样品温育，通过测定蓝色的强度监测细胞系中的细胞死亡，蓝色是所测试样品中生物活性细胞因子或生长因子的指征。例如另见Burns(1994)20(1)：40-44关于患者血清的IL-1活性测定法。
可用于单一疗法的活性成分化合物的剂量水平为约0.01与约100mg/kg体重每天之间，优选约0.5与约75mg/kg体重每天之间，最优选约1与约50mg/kg体重每天之间。已经测试了约50mg/kg至约200mg/kg的剂量，发现是有效的(参见本文实施例)。就颅内给药而言，有用的活性成分化合物的剂量水平为1ng与1g之间，优选100ng与100mg之间。
通常，本发明的药物组合物将以每天约1至5次给药，或者，作为连续输注给药。这类给药可以用作慢性或急性疗法。活性成分可以与载体材料组合形成单一剂型的量将因所治疗的宿主和特定的给药模式而异。典型的制剂将含有约5％至约95％活性化合物(w/w)。优选地，这类制备物含有约20％至约80％活性化合物。
当本发明组合物包含本发明化合物与一种或多种附加治疗剂的组合时，所述化合物和该附加成分都应当以在单一疗法方案中正常给予剂量的约10％至约80％存在。
一旦患者的状态有所改进，可以给予本发明的化合物、组合物或组合的维持剂量，如果必要的话。随后，给药的剂量或频率或此二者可以作为症状的函数减少至保持已改善的条件的水平，当症状已经减轻至所需水平时，治疗应当停止。不过，一旦疾病症状有任何复发，患者可能需要在长期基础上的间歇性治疗。
也应当理解，就任意特定患者而言的具体剂量和治疗制度将依赖于多种因素，包括所采用的具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、排泄速率、药物组合、特定疾病的严重性与过程、患者对所治疗疾病的素因和主治医师的判断。活性成分的量也将依赖于特定的化合物和组合物中的其他治疗剂，如果有的话。
因此，在受治疗者中治疗或预防本发明疾病的方法包括对该受治疗者给予本文所述任何化合物、药物组合物或组合的步骤。
在优选的实施方式中，本发明提供治疗患有上述疾病之一的哺乳动物的方法，包括对所述哺乳动物给予上述药学上可接受的组合物的步骤。在这种实施方式中，如果患者也被给予另一种治疗剂，它可以与本发明化合物一起在单一剂型中被递送，或者作为分开的剂型被递送。当作为分开的剂型给药时，该另一种治疗剂可以在包含本发明化合物的药学上可接受的组合物的给药之前、同时或之后给药。
鉴定化合物或组合物治疗根据本发明的疾病的方法包括筛选大量化合物或组合物改善某些疾病后果和改进患有本发明某些疾病的患者条件的能力。按照本发明的一种实施方式，高通量筛选可以如下实现，在微量滴定平板的大量小孔中放入细胞培养物，向每孔加入不同的化合物或组合物，对比每一细胞培养物中的ICE抑制作用和/或IL-1水平和/或活性与对照孔细胞培养基中的水平或活性。对照可用于根据本发明的对比步骤，包括没有用化合物或组合物处理的细胞或受试材料和已经用已知对ICE抑制作用或活性没有影响的化合物或组合物处理的细胞或受试材料。按照本发明的一种实施方式，高通量筛选是自动化的，以便包括向平板加入细胞直到化合物或组合物加入后的数据收集和分析步骤都是由机器进行的。可用于本发明对比步骤的仪器、例如能够检测带标记对象(例如放射性标记、荧光或有色对象)或者本身是可检测的对象的仪器是商业上可获得的和/或本领域已知的。因此，能够快速和高效地筛选可用于治疗本文公开的某些疾病的根据本发明的化合物和组合物。
具体实施方式
本文公开的所有申请、专利和参考文献都引用在此作为参考。为了更加充分地理解本发明，陈述下列制备和测试实施例。这些实施例仅供阐述的目的，不被解释为以任何方式限制本发明的范围。
实施例1
利用长期植入的套管和电极，在自由活动大鼠的背侧海马中单侧微量注射红藻氨酸(含40ng的0.5μL)，诱导雄性成年Sprague-Dawley大鼠癫痫发作实验模型。简而言之，使用Equithesin(1％苯巴比妥和4％水合氯醛；3ml/kg，i.p.)深度麻醉动物。向背侧海马的齿状回(中隔孔)双侧植入双极镍铬合金丝绝缘电极(60μm)，将引导套管(22量度)单侧定位在硬脑膜顶部，与深部电极之一粘合，用于红藻氨酸的海马内注射。从前囟计海马电极植入的坐标为(以mm计)：鼻梁-2.5，AP-3.5，L±2.4，硬脑膜下3。
将另一引导套管单侧定位在硬脑膜顶部，用于化合物的脑室内注射(以mm计，鼻梁-2.5，AP-1，L+1.5)。将地线定位在鼻窦上方，将两支螺旋电极双侧放置在顶侧皮质上方。将电极连接多插头插座(March Electronics，NY)，与注射套管一起用丙烯酸牙科粘固剂固定在颅骨上。
借助脑室内注射给予化合物1(25μg/4μL)或等体积载体。基于下列参数借助EEG分析记录和量化癫痫发作：1)第一次发作的起始时间，2)3小时记录期间发作的次数，和3)每次发作事件的持续时间加在一起，估算发作活动所用的时间。化合物1处理显著延长惊厥起始的潜伏期，减少发作的次数和发作活动的总的所用时间(表1)。
基于这些大鼠样品的蛋白质印迹所检测的活性20kD亚单位的量，评价化合物1对ICE/天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-1活化的影响。图1显示化合物1处理不仅消除由红藻氨酸盐癫痫发作诱导的天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-120kD亚单位的增加，而且减少这种亚单位至非常低的水平。天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-1原的无活性45kD亚单位的水平不被红藻氨酸盐或化合物1所改变。
表1：在左侧海马注射含40ng的0.5μL红藻氨酸之前45和10min，大鼠接受化合物1(25μg/4μL)icv。对照(载体)接受20％Cremophor的盐水溶液。
                        载体                           化合物1
 大鼠No.    起始(min)   发作次数   发作活动时间(min)  大鼠No.    起始(min)  发作次数 发作活动时间(min)
 12    11,0   36   50,0  11    15,0  28 36,0
 13    7,0   40   76,0  14    20,0  29 30,0
 16    6,5   39   74,5  15    14,0  30 42,0
 18    8,0   39   64,0  17    18,0  30 34,0
 19    5,16   44   55,6  20    13,6  37 36,0
 24    5,0   36   60,0  23    9,0  31 42,0
 25    7,0   38   62,3  26    12,0  30 41,0
 21    8,25   42   状态  22    14,0  33 SE
 平均±SE    7.2±0.7   39.2±1   62.2±3.6  平均±SE    14.4±1.2**  31.0±1.0** 37.3±1.7**
**p＜0.01，相对于载体，根据学生t-检验
实施例2
利用长期植入的套管，在自由活动大鼠的背侧海马中单侧微量注射红藻氨酸(含40ng的0.5)μL，诱导大鼠癫痫发作实验模型。在红藻氨酸之前45和10min，借助腹膜内注射给予化合物1(30mg/kg)或载体。利用长期植入的海马电极记录EEG癫痫发作。基于下列参数借助EEG分析量化发作性和发作间癫痫活动：1)第一次发作的起始时间，2)3小时记录期间发作的次数，和3)每次发作事件的持续时间加在一起，估算发作活动所用的时间。化合物1处理显著延长惊厥起始的潜伏期，减少发作活动的总的所用时间达～30％，不过这种差异没有达到统计学上显著性(表2)。这些数据提示更高的剂量将有效产生更大的和统计学上显著的效应。参见实施例4，其中更高剂量的化合物2产生统计学上显著的效应。
表2：在左侧海马应用含40ng的0.5μL红藻氨酸之前45和10min，大鼠腹膜内接受化合物1(30mg/kg)。对照动物(载体)接受20％Cremophor的盐水溶液。
                        载体                        化合物1
 大鼠No.   起始(min)  发作次数   发作活动时间(min)  大鼠No.  起始(min) 发作次数 发作活动时间(min)
 1   6  17   16  2  10,5 8 9
 3   3  18   47  4  12 23 32
 5   5  35   26  6  14 29 27
 7   7  SE   SE  8  9 17 20
 9   9,1  15   72  10  9 23 34
 11   10,5  21   35  12  23 25 25
 13   11  20   32  14  13 16 30
 15   9  20   28  16  11 25 28
 平均±SE   7.5±1.0  20.8±2.5   36.6±6.9  平均±SE  10.8±0.7* 20.5±2.3 25.6±2.8
*p＜0.01，相对于载体，根据学生t-检验
实施例3
ICE抑制作用
借助本领域已知的方法可以测试化合物抑制ICE的能力(例如参见图2-4中引用的文献)。
实施例4
利用长期植入的套管海马内注射40ng红藻氨酸(KA)，在成年雄性Sprague-Dawley大鼠中诱发EEG癫痫发作。利用长期植入的海马电极记录EEG癫痫发作。基于下列参数借助EEG分析量化发作性和发作间癫痫活动：1)第一次发作的起始时间，2)3小时记录期间发作的次数，和3)每次发作事件的持续时间加在一起，估算发作活动花费的时间。连续3天腹膜内注射化合物2或其载体(50-200mg/kg)。第4天，在海马内注射含40ng的0.5μL红藻氨酸之前45和10min，大鼠接受化合物2。
表3：化合物2对红藻氨酸盐诱发的大鼠癫痫发作的影响
  处理   剂量(mg/kg)   起始(min)    发作次数  发作活动时间
  载体   --   8.5±0.8    26.2±1.5  25.5±1.6
  化合物2   50   11.9±0.7**    15.6±1.2**  12.3±3.3**
  200   12.7±0.8**    19.7±2.0**  12.8±1.3**
数据为平均±SE(N＝7-15只大鼠)
**p＜0.01，相对于载体，根据单路ANOVA继之以Dunnett检验
实施例5
也利用实施例4所述方法检查布洛芬对癫痫发作的影响。在单侧海马内注射含40μg的0.5μL红藻氨酸之前60min，大鼠接受布洛芬(50mg/kg，i.p.)。对照(载体)接受盐水，*p＜0.05相对于载体，根据学生t检验。用EEG分析和量化癫痫发作。癫痫状态代表连续持续30min以上的连续癫痫发作活动。
表4：载体
  大鼠   起始(min)     癫痫发作次数   癫痫发作时间(min)   癫痫状态
  1   11.6     13.0   16.0   -
  2   7.5     16.0   18.5   -
  3   21.0     20.0   21.0   -
  4   10.0     15.0   23.0   -
  5   21.0     20.0   21.0   -
  6   10.0     15.0   23.0   -
  7   11.6     17.0   25.0   -
 平均±SE   13.2±2.1     16.6±1.0   21.1±1.1   -
布洛芬
  大鼠   起始(min)   癫痫发作次数   癫痫发作时间(min)   癫痫状态
  1   14.4   13   13.0   75
  2   7.9   10   8.4   -
  3   11.0   13   11.0   66.6
  4   12.3   12   12.5   80
  5   13.3   16   11.2   -
  6   21.4   8   9.8   70
  7   10.0   10   9.4   80
  平均±SE   13.0±1.7   11.7±1.0   10.8±0.6   74.4±2.6(5)
实施例6
也如实施例1所述研究化合物1对红藻氨酸盐诱导的IL-1β产生的影响。在海马内红藻氨酸盐(40ng)微量注射后90分钟，从大鼠获得海马匀浆产物，根据蛋白质印迹分析评估IL-1β产生，此为ICE/天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-1活化。使用SDS PAGE 10％丙烯酰胺从海马匀浆产物中分离总蛋白质(170μg)，借助电子印迹转移至Hybond硝基纤维素膜。使用选择性抗体评价ICE/天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-1和IL-1β免疫反应性，用强化化学发光检测。海马内红藻氨酸盐注射诱导ICE/天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-1的活性20kD亚单位的生成和活性17kD IL-1β的生成。脑室内注射(25μg/4μL)的化合物1抑制ICE/天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-1的活化，这得到ICE/天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-1的活性20kD亚单位生成被禁止的证明，并且减少成熟活性17kD IL-1β的生成(参见图1和图2A关于天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-1的数据和图2B关于IL-1β的数据)。
实施例7
片剂制备
如下和表6所述，可以将化合物2配制成口服给药。配制药物产品，得到每片300mg化合物2。
表6：化合物2的组合物，300mg片
    组分     量(mg/片)     功能
    化合物A     300     活性成分
    微晶纤维素(NF)     277.50     填充剂
    预胶化淀粉(NFF))     131.25     崩解剂
    淀粉羟乙酸钠(NF)     15.00     崩解剂
    胶体二氧化硅(NF)     11.25     助流剂
    滑石(USP)     7.50     助流剂
    硬脂酸镁(NF)     7.50     润滑剂
    总计     750
参考文献
A.Vezzani等人，″Powerful Anticonvulsant Action of IL-Receptor Antagonist on Intracerebral Injection and AstrocyticOverexpression in Mice″PNAS，97，pp.11534-11539(2000).
B.Viviani等人″Interleukin-1β Enhances NMDA Receptor-Mediated Intracellular Calcium Increase through Ac tivation ofthe Src Family of Kinases″ J.Neurosci.，23，pp.8692-8700(2003).
M.Rizzi等人，″Glia Activation and Cytokine Increase in RatHippocampus by Kainic Acid-induced Status Epilepticus DuringPostnatal Development″14，pp.494-503(2003).
De Simoni等人，″Inflammatory Cytokines and Related Genesand Induced in the Rat Hippocampus by Limbic Status Epilepticus″12，pp.2623-2633(2000).
A.Vezzani等人，″Interleukin-1β Immunoreactivity andMicroglia are Enhanced in the Rat Hippocampus by Focal KainateApplication：Functional Evidence for Enhancement ofElectrographic Seizures″ J.Neurosci.19，pp.5054-5065(1999).
本文引用的所有文献都结合在此作为参考。
尽管已经描述了本发明的大量实施方式，不过显然可以改变基本实施例，以提供其他采用本发明化合物和方法的实施方式。因此将领会到，本发明的范围受到权利要求书、而非具体实施方式的限定，后者仅供举例说明。

Claims (22)

1、治疗患者癫痫发作的方法，包括对该患者给予抑制ICE/天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-1的化合物。
2、治疗患者惊厥的方法，包括对该患者给予抑制ICE/天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-1的化合物。
3、治疗患者癫痫的方法，包括对该患者给予抑制ICE/天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-1的化合物。
4、预防患者癫痫症的方法，包括对该患者给予抑制ICE/天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-1的化合物。
5、根据权利要求1-4任意一项的方法，其中所述化合物抑制ICE/天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-1和一种或多种其他天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶。
6、根据权利要求1-5任意一项的方法，其中所述化合物是选择性ICE/天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-1抑制剂。
7、根据权利要求1-6任意一项的方法，其中所述化合物是根据任意WO95/35308、WO97/22619、WO99/47545和WO01/90063的化合物。
8、根据权利要求1-6任意一项的方法，其中所述化合物是：
Figure A2005800228310002C1
或其任意立体异构体，包括：
(化合物1)。
9、根据权利要求1-6任意一项的方法，其中所述化合物是：
Figure A2005800228310003C2
或其任意立体异构体，包括：
Figure A2005800228310003C3
10、根据权利要求1-6任意一项的方法，其中所述化合物是：
或其任意立体异构体，包括：
Figure A2005800228310003C5
化合物2。
11、根据权利要求1-6任意一项的方法，其中所述化合物是：
或其任意立体异构体，包括：
Figure A2005800228310004C2
12、根据权利要求1-11任意一项的方法，其中所述化合物是外周给药的(也就是口服或肠胃外，不是颅内)。
13、根据权利要求1-12任意一项的方法，进一步包括给予附加化合物，其中所述附加化合物是抗惊厥化合物。
14、根据权利要求13的方法，其中所述附加化合物是甲苯比妥、戊巴比妥、劳拉西泮、氯硝西泮、氯氮、地西泮、硫加宾、加巴喷丁、普加巴林、氨己烯酸、乙内酰脲类、苯妥英、磷苯妥英、拉莫三嗪、甲琥胺、乙琥胺、卡马西平、利鲁唑、丙戊酸盐、双丙戊酸盐、非氨酯、普里米酮或托吡酸酯。
15、改善、治疗或预防患者癫痫发作、惊厥或癫痫的药物组合物，包含抑制ICE/天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-1的化合物和药学上可接受的载体。
16、根据权利要求15的药物组合物，其中所述组合物进一步包含另一种抗惊厥化合物。
17、根据权利要求16的药物组合物，其中所述附加化合物是甲苯比妥、戊巴比妥、劳拉西泮、氯硝西泮、氯氮、地西泮、硫加宾、加巴喷丁、普加巴林、氨己烯酸、乙内酰脲类、苯妥英、磷苯妥英、拉莫三嗪甲琥胺、乙琥胺、卡马西平、利鲁唑、丙戊酸盐、双丙戊酸盐、非氨酯、普里米酮或托吡酸酯。
18、药盒，包含抑制ICE的化合物和使用所述化合物治疗癫痫发作、惊厥或癫痫的说明书。
19、根据权利要求15-17任意一项的药物组合物或者根据权利要求18的药盒，其中所述化合物是如任意一份WO95/35308、WO97/22619、WO99/47545或WO01/90063所公开的或者是如权利要求8-11所引用的。
20、鉴定用于治疗癫痫发作、惊厥或癫痫的化合物的测定法，包括测定所述化合物抑制ICE/天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-1的能力。
21、鉴定具有抗癫痫发作、抗惊厥或抗癫痫活性的ICE/天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-1抑制剂的测定法，包括测定该ICE/天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-1抑制剂抑制癫痫发作、惊厥或癫痫的能力。
22、根据权利要求20或权利要求21的测定法，其中该测定法是借助基本上如本文所述的方法进行的。
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