KR20220123224A - 로페콕시브의 신규 투여 형태 및 관련 방법 - Google Patents
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Abstract
본원에 개시된 대상은 치료 이익을 갖는 로페콕시브의 신규 용량 및 투여 형태에 관한 것이다.
Description
본 출원은 2020년 4월 30일에 출원된 미국 가출원 번호 63/018136, 2019년 11월 13일에 출원된 미국 가출원 번호 62/934898 및 2020년 5월 5일에 출원된 미국 실용신안 출원 번호 16/867514를 우선권 주장하며, 이들 각각은 본원에 참조로 포함된다.
본원에 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 간행물은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 이들 간행물의 개시내용은 그 전문이 본 출원에 참조로 포함된다.
본 특허 개시내용은 저작권 보호를 받는 자료를 함유한다. 저작권자는 미국 특허상표국 특허 파일 또는 기록에 나와 있는 그대로 특허 문헌 또는 특허 개시내용 중 어느 하나를 팩시밀리 복제하는 것에 대해서는 이의를 갖지 않지만, 그렇지 않은 경우에는 임의의 및 모든 저작권을 보유한다.
로페콕시브는 안전성 우려로 2004년에 시장으로부터 철수될 때까지 상표명 "비옥스(VIOXX)"로 판매되던 선택적 COX-2 억제제, 비스테로이드성 항염증 약물 (NSAID)이다. 시장으로부터 철수되기 전에, "비옥스"는 다음 적응증에 대해 미국에서 승인되었다: 골관절염 (OA)의 징후 및 증상; 성인에서 류마티스 관절염 (RA)의 징후 및 증상; 소수관절형 또는 다수관절형 과정 소아 류마티스 관절염의 징후 및 증상; 성인에서 급성 통증의 관리; 원발성 월경곤란증의 치료; 및 성인에서 전조가 있거나 없는 편두통 발작의 치료.
"비옥스"는 경구 투여를 위해 12.5 mg, 25 mg 및 50 mg 정제 투여 형태로 제제화되었다. 신속하고 완전한 흡수는 약물의 치료 효능에 중요하다. 약물의 고체 경구 투여량의 생체이용률은 수성 체액으로의 불량한 용해에 의해 제한될 수 있다. "비옥스"의 생체이용률은 제품에 대해 FDA-승인된 라벨에 제공된 바와 같이 93%인 것으로 이전에 보고되었다. "비옥스"의 활성 성분인 로페콕시브는 수난용성 분자이고, 보고된 93% 생체이용률은 경구 고체 투여 형태에 대해 이례적으로 높은 값이었다.
특정 측면에서, 본원에 개시된 대상은 17.5 mg의 로페콕시브 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 고체 투여 제제를 제공한다.
일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 65세 미만의 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 4시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도에 대한 중앙값 시간에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 65세 미만의 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 3.5시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 65세 미만의 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 3시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 65세 미만의 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 2.5시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간에 도달한다.
특정 측면에서, 본원에 개시된 대상은 17.5 mg의 로페콕시브 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 고체 투여 제제를 제공하며, 여기서 제제는 65세 미만의 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 100 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다.
일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 150 ng/ml, 167 ng/ml, 또는 190 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 200 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 220 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 250 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다.
특정 측면에서, 본원에 개시된 대상은 17.5 mg의 로페콕시브 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 고체 투여 제제를 제공하며, 여기서 제제는 65세 미만의 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 1750 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다.
일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 65세 미만의 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 2000 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 65세 미만의 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 2500 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 65세 미만의 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 3000 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 65세 미만의 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 3100 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 65세 미만의 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 3500 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다.
일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 과립상 성분 및 과립외 성분을 추가로 포함하며, 여기서 과립상 성분은 로페콕시브 및 1종 이상의 붕해제를 포함하는 과립내 성분을 포함하고, 과립외 성분은 1종 이상의 붕해제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제 중 로페콕시브는 약 10-12 μm의 d90 입자 크기, 약 3-4 μm의 d50 입자 크기, 및 약 0.5-1.0 μm의 d10 입자 크기를 갖는다.
특정 측면에서, 본원에 개시된 대상은 20 mg의 로페콕시브 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 고체 투여 제제를 제공한다.
일부 실시양태에서, 제제는 65세 미만의 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 4시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도에 대한 중앙값 시간에 도달한다. 일부 실시양태에서, 제제는 투여 후 3시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간에 도달한다. 일부 실시양태에서, 제제는 투여 후 3시간 미만 내에 평균 Cmax 혈장 농도에 도달한다. 일부 실시양태에서, 제제는 투여 후 2.5시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간에 도달한다.
특정 측면에서, 본원에 개시된 대상은 20 mg의 로페콕시브 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 고체 투여 제제를 제공하며, 여기서 제제는 65세 미만의 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 150 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다.
일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 65세 미만의 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 191 ng/ml, 200 ng/ml, 215 ng/ml, 또는 225 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 65세 미만의 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 250 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 65세 미만의 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 258 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 65세 미만의 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 300 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다.
특정 측면에서, 본원에 개시된 대상은 20 mg의 로페콕시브 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 고체 투여 제제를 제공하며, 여기서 제제는 65세 미만의 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 2000 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다.
일부 실시양태에서, 제제는 65세 미만의 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 2500 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞을 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 65세 미만의 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 3000 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 65세 미만의 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 3400 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 65세 미만의 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 3500 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 65세 미만의 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 3550 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다.
일부 실시양태에서, 제제는 과립상 성분 및 과립외 성분을 추가로 포함하며, 여기서 과립상 성분은 로페콕시브 및 1종 이상의 붕해제를 포함하는 과립내 성분을 포함하고, 여기서 과립외 성분은 1종 이상의 붕해제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제 중 로페콕시브는 약 10-12 μm의 d90 입자 크기, 약 3-4 μm의 d50 입자 크기, 및 약 0.5-1.0 μm의 d10 입자 크기를 갖는다.
특정 측면에서, 본원에 개시된 대상은 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염의 25 mg 고체 투여 제제를 투여함으로써 대상체에서 통증, 열, 또는 염증을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 제제는 65세 미만의 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 3시간 미만 내에 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다.
일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 65세 미만의 인간 대상체에게 제제의 투여 후 2.5시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간을 달성한다.
특정 측면에서, 본원에 개시된 대상은 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염의 25 mg 고체 투여 제제를 투여함으로써 대상체에서 통증, 열, 또는 염증을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 제제는 65세 미만의 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 250 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다.
일부 실시양태에서, 제제는 65세 미만의 인간 대상체에게 제제의 투여 후 300 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 65세 미만의 인간 대상체에게 제제의 투여 후 320 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 65세 미만의 인간 대상체에게 제제의 투여 후 350 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다.
특정 측면에서, 본원에 개시된 대상은 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염의 25 mg 고체 투여 제제를 투여함으로써 대상체에서 통증, 열, 또는 염증을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 제제는 65세 미만의 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 4250 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다.
일부 실시양태에서, 제제는 65세 미만의 인간 대상체에게 제제의 투여 후 4500 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 65세 미만의 인간 대상체에게 제제의 투여 후 4700 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 65세 미만의 인간 대상체에게 제제의 투여 후 5000 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 과립상 성분 및 과립외 성분을 추가로 포함하며, 여기서 과립상 성분은 로페콕시브 및 1종 이상의 붕해제를 포함하는 과립내 성분을 포함하고, 여기서 과립외 성분은 1종 이상의 붕해제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 제제 중 로페콕시브는 약 10-12 μm의 d90 입자 크기, 약 3-4 μm의 d50 입자 크기, 및 약 0.5-1.0 μm의 d10 입자 크기를 갖는다.
특정 측면에서, 본원에 개시된 대상은 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염의 25 mg 고체 투여 제제를 투여함으로써 대상체에서 통증, 열, 또는 염증을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 인간 대상체에게의 제제의 단일 투여는 투여 후 3시간 미만 내에 240 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도와 4250 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다.
특정 측면에서, 본원에 개시된 대상은 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염의 17.5 mg 고체 투여 제제를 투여함으로써 대상체에서 통증, 열, 또는 염증을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 65세 미만의 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 4시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간을 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 투여 후 3.5시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간을 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 투여 후 3시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간을 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 투여 후 2.5시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간을 달성한다.
특정 측면에서, 본원에 개시된 대상은 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염의 17.5 mg 고체 투여 제제를 투여함으로써 대상체에서 통증, 열, 또는 염증을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 65세 미만의 인간 대상체에게 제제의 단일 투여는 100 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다.
일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 150 ng/ml, 167 ng/ml, 또는 190 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 200 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 220 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 250 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다.
특정 측면에서, 본원에 개시된 대상은 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염의 17.5 mg 고체 투여 제제를 투여함으로써 대상체에서 통증, 열, 또는 염증을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 65세 미만의 인간 대상체에게 제제의 단일 투여는 1750 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다.
일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 2000 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 2500 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 3000 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 3100 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 3500 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다.
특정 측면에서, 본원에 개시된 대상은 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염의 17.5 mg 고체 투여 제제를 투여함으로써 대상체에서 통증, 열, 또는 염증을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 65세 미만의 인간 대상체에게 제제의 단일 투여는 224 ng/ml의 80% 내지 125% 이내의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다.
특정 측면에서, 본원에 개시된 대상은 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염의 17.5 mg 고체 투여 제제를 투여함으로써 대상체에서 통증, 열, 또는 염증을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 제제는 대상체에서 적어도 170 ng/ml의 Cmax 혈장 농도에 도달한다.
일부 실시양태에서, 제제는 적어도 175 ng/ml의 Cmax 혈장 농도 수준에 도달한다. 일부 실시양태에서, 제제는 적어도 180 ng/ml의 Cmax 혈장 농도 수준에 도달한다. 일부 실시양태에서, 제제는 적어도 185 ng/ml의 Cmax 혈장 농도 수준에 도달한다. 일부 실시양태에서, 제제는 적어도 190 ng/ml의 Cmax 혈장 농도 수준에 도달한다.
특정 측면에서, 본원에 개시된 대상은 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염의 17.5 mg 고체 투여 제제를 투여함으로써 대상체에서 통증, 열, 또는 염증을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 제제는 대상체에서 2600 h*ng/ml 초과의 AUC0-∞에 도달한다.
일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 2750 h*ng/ml 초과의 AUC0-∞에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 2900 h*ng/ml 초과의 AUC0-∞에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 3050 h*ng/ml 초과의 AUC0-∞에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 3200 h*ng/ml 초과의 AUC0-∞에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 3350 h*ng/ml 초과의 AUC0-∞에 도달한다.
특정 측면에서, 본원에 개시된 대상은 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염의 20 mg 고체 투여 제제를 투여함으로써 대상체에서 통증, 열, 또는 염증을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 4시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간을 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 투여 후 3.5시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간을 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 투여 후 3시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간을 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 투여 후 2.5시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간을 달성한다.
특정 측면에서, 본원에 개시된 대상은 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염의 20 mg 고체 투여 제제를 투여함으로써 대상체에서 통증, 열, 또는 염증을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 65세 미만의 인간 대상체에게 제제의 단일 투여는 150 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다.
일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 191 ng/ml, 200 ng/ml, 215 ng/ml, 또는 225 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 250 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 258 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 300 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다.
특정 측면에서, 본원에 개시된 대상은 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염의 20 mg 고체 투여 제제를 투여함으로써 대상체에서 통증, 열, 또는 염증을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 65세 미만의 인간 대상체에게 제제의 단일 투여는 2000 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다.
일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 2500 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 3000 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 3400 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 3500 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다.
특정 측면에서, 본원에 개시된 대상은 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염의 20 mg 고체 투여 제제를 투여함으로써 대상체에서 통증, 열, 또는 염증을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 65세 미만의 인간 대상체에게 제제의 단일 투여는 259 ng/ml의 80% 내지 125% 이내의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다.
특정 측면에서, 본원에 개시된 대상은 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염의 20 mg 고체 투여 제제를 투여함으로써 대상체에서 통증, 열, 또는 염증을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 제제는 대상체에서 적어도 170 ng/ml의 Cmax 혈장 농도에 도달한다.
일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 적어도 190 ng/ml의 Cmax 혈장 농도 수준에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 적어도 205 ng/ml의 Cmax 혈장 농도 수준에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 적어도 220 ng/ml의 Cmax 혈장 농도 수준에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 적어도 235 ng/ml의 Cmax 혈장 농도 수준에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 적어도 250 ng/ml의 Cmax 혈장 농도 수준에 도달한다.
특정 측면에서, 본원에 개시된 대상은 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염의 20 mg 고체 투여 제제를 투여함으로써 대상체에서 통증, 열, 또는 염증을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 제제는 대상체에서 3000 h*ng/ml 초과의 AUC0-∞에 도달한다.
일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 3200 h*ng/ml 초과의 AUC0-∞에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 3300 h*ng/ml 초과의 AUC0-∞에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 3500 h*ng/ml 초과의 AUC0-∞에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 3500 h*ng/ml 초과의 AUC0-∞에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 3525 h*ng/ml 초과의 AUC0-∞에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 3550 h*ng/ml 이상의 AUC0-∞에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 259 ng/ml의 80% 내지 125% 이내의 평균 Cmax 혈장 농도 및 3550 h*ng/ml의 80% 내지 125% 내의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 공복 상태에서 65세 미만의 건강한 성인 집단에게 단일 용량의 제제를 경구 투여한 후 약 2840-4438 h*ng/ml의 평균 혈장 AUC0-∞ 및 약 207-324 ng/ml의 평균 혈장 Cmax를 달성한다. 일부 실시양태에서, 건강한 성인 집단은 60세 미만이다.
특정 측면에서, 본원에 개시된 대상은 과립상 성분 및 과립외 성분을 포함하는 제약상 허용되는 제제를 제공하며, 여기서 과립상 성분은 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 1종 이상의 붕해제를 포함하는 과립내 성분을 포함하고, 과립외 성분은 1종 이상의 붕해제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 과립상 성분 중 1종 이상의 붕해제는 전분, 점토, 셀룰로스, 알긴, 검, 가교 중합체 및 그의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 과립상 성분 중 1종 이상의 붕해제는 크로스카르멜로스, 크로스포비돈, 소듐 스타치 글리콜레이트 및 그의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 과립상 성분 중 1종 이상의 붕해제는 크로스카르멜로스 소듐이다. 일부 실시양태에서, 과립상 성분 중 1종 이상의 붕해제는 제제의 약 1% (w/w) 내지 약 8% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 과립상 성분 중 1종 이상의 붕해제는 제제의 약 1% (w/w) 내지 약 6% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 과립상 성분 중 1종 이상의 붕해제는 제제의 약 1% (w/w) 내지 약 4% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 과립외 성분 중 1종 이상의 붕해제는 전분, 점토, 셀룰로스, 알긴, 검, 가교 중합체 및 그의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 과립외 성분 중 1종 이상의 붕해제는 크로스카르멜로스, 크로스포비돈, 소듐 스타치 글리콜레이트 및 그의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 과립외 성분 중 1종 이상의 붕해제는 크로스카르멜로스 소듐이다.
일부 실시양태에서, 과립외 성분 중 붕해제는 제제의 약 1% (w/w) 내지 약 8% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 과립외 성분 중 붕해제는 제제의 약 1% (w/w) 내지 약 6% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 과립외 성분 중 붕해제는 제제의 약 1% (w/w) 내지 약 4% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 과립상 성분 중 붕해제 및 과립외 성분 중 붕해제는 함께 제제의 약 2% (w/w) 내지 약 12% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 과립상 성분 중 붕해제 및 과립외 성분 중 붕해제는 함께 제제의 약 2% (w/w) 내지 약 10% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 과립상 성분 중 붕해제 및 과립외 성분 중 붕해제는 함께 제제의 약 2% (w/w) 내지 약 8% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 과립상 붕해제 대 과립외 붕해제의 비는 약 40% 대 약 60% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 과립상 붕해제 대 과립외 붕해제의 비는 약 45% 대 약 55% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 과립상 붕해제 대 과립외 붕해제의 비는 약 50% 대 약 50% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 과립상 붕해제 대 과립외 붕해제의 비는 약 55% 대 약 45% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 과립상 붕해제 대 과립외 붕해제의 비는 약 60% 대 약 40% (w/w)이다.
일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 제제 형태는 희석제, 결합제, 착색제 및 윤활제 중 하나 이상을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 희석제의 적어도 일부는 과립상 성분 중에 존재한다. 일부 실시양태에서, 희석제는 인산이칼슘, 황산칼슘, 락토스, 셀룰로스, 카올린, 만니톨, 염화나트륨, 건조 전분, 분말화 당, 소르비톨, 수크로스, 이노시톨, 및 그의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 희석제는 락토스, 셀룰로스 또는 그의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 희석제는 락토스 1수화물, 미세결정질 셀룰로스 또는 그의 조합으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 락토스 1수화물은 제제의 약 35% (w/w) 내지 약 45% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 락토스 1수화물은 제제의 약 37% (w/w) 내지 약 42% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 락토스 1수화물은 제제의 약 39% (w/w) 내지 약 40% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 미세결정질 셀룰로스는 제제의 약 35% (w/w) 내지 약 45% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 미세결정질 셀룰로스는 제제의 약 37% (w/w) 내지 약 42% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 미세결정질 셀룰로스는 제제의 약 39% (w/w) 내지 약 40% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 희석제는 제제의 약 75% (w/w) 내지 약 85% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 희석제는 제제의 약 77% (w/w) 내지 약 82% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 희석제는 제제의 약 78% (w/w) 내지 약 80% (w/w)이다.
일부 실시양태에서, 결합제의 적어도 일부는 과립상 성분 중에 존재한다. 일부 실시양태에서, 결합제는 전분, 젤라틴, 당, 검, 왁스, 물, 알콜, 셀룰로스 및 그의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 결합제는 아카시아 검, 트라가칸트, 옥수수 전분, 메틸 셀룰로스, 판워 검, 가티 검, 이사폴 허스크의 점액, 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스, 글루코스, 덱스트로스, 당밀, 락토스, 및 그의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 결합제는 히드록시프로필 셀룰로스이다.
일부 실시양태에서, 결합제는 제제의 약 1% (w/w) 내지 약 5% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 결합제는 제제의 약 2% (w/w) 내지 약 4% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 결합제는 제제의 약 2.5% (w/w) 내지 약 3.5% (w/w)이다.
일부 실시양태에서, 착색제의 적어도 일 부분은 과립외 성분 중에 존재한다. 일부 실시양태에서, 착색제는 안료 블렌드 옐로우이다. 일부 실시양태에서, 착색제는 제제의 약 0.30% (w/w) 내지 약 0.60% (w/w)이다.
일부 실시양태에서, 윤활제의 적어도 일부는 과립외 성분 중에 존재한다. 일부 실시양태에서, 윤활제는 활석, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산, 금속성 스테아레이트, 수소화 식물성 오일, 및 폴리에틸렌 글리콜, 옥수수 전분, 붕산, 염화나트륨, 소듐 라우릴 술페이트로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 윤활제는 스테아르산마그네슘이다. 일부 실시양태에서, 윤활제는 제제의 약 0.10% (w/w) 내지 약 1% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 윤활제는 제제의 약 0.50% (w/w)이다.
일부 실시양태에서, 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염은 제제의 약 5% (w/w) 내지 약 30% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염은 제제의 약 10% (w/w) 내지 약 20% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염은 제제의 약 12% (w/w) 내지 약 13% (w/w)이다.
일부 실시양태에서, 제제는 약 10 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제는 약 12.5 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제는 약 17.5 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제는 약 20 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제는 약 25 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
일부 실시양태에서, 로페콕시브는 실질적으로 순수하다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브는 고도로 순수하다. 일부 실시양태에서, 고도로 순수한 로페콕시브는 약 0.1% 미만의 총 불순물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고도로 순수한 로페콕시브는 약 0.075% 미만의 총 불순물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고도로 순수한 로페콕시브는 약 0.050% 미만의 총 불순물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고도로 순수한 로페콕시브는 약 0.025% 미만의 총 불순물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고도로 순수한 로페콕시브는 약 0.001% 미만의 총 불순물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 로페콕시브는 실질적으로 순수하거나 고도로 순수하다. 일부 실시양태에서, 고도로 순수한 로페콕시브는 약 0.10%, 0.05%, 0.02%, 또는 0.01% 미만의 4-[4-(메틸술포닐)페닐]-3-페닐-2,5-푸란디온을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고도로 순수한 로페콕시브는 약 0.10%, 0.05%, 0.02%, 또는 0.01% 미만의 4-[4-(메틸술포닐)페닐]-3-페닐-5-히드록시푸란-2-온을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고도로 순수한 로페콕시브는 약 0.10%, 0.05%, 0.02% 또는 0.01% 미만의 4-[4-(메틸티오)페닐]-3-페닐-2(5H)-푸라논을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고도로 순수한 로페콕시브는 약 0.10%, 0.05%, 0.02%, 또는 0.01% 미만의 4-[4-(메틸술피닐)페닐]-3-페닐-2(5H)-푸라논을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제제는 경구 투여에 적합하다. 일부 실시양태에서, 제제는 고체 투여 형태이다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 경구 정제이다.
일부 실시양태에서, 경구 정제는 약 15분까지 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염의 적어도 약 80%의 용해 속도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 경구 정제는 약 15분까지 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염의 적어도 약 85%의 용해 속도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 경구 정제는 약 15분까지 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염의 적어도 약 90%의 용해 속도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 경구 정제는 약 15분까지 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염의 적어도 약 95%의 용해 속도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 경구 정제는 약 15분까지 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염의 적어도 약 100%의 용해 속도를 제공한다.
일부 실시양태에서, 용해 속도는 약 1% SDS 중에서 약 50 rpm의 패들 속도 및 약 37.0℃ ± 0.5℃의 온도에서 측정된다. 일부 실시양태에서, 용해 속도는 약 1% SDS 중에서 약 75 rpm의 패들 속도 및 약 37.0℃ ± 0.5℃의 온도에서 측정된다. 일부 실시양태에서, 용해 속도는 약 50 rpm의 패들 속도 및 약 37.0℃ ± 0.5℃의 온도에서 약 1.5% SDS 중에서 측정된다. 일부 실시양태에서, 용해 속도는 약 1.5% SDS 중에서 약 75 rpm의 패들 속도 및 약 37.0℃ ± 0.5℃의 온도에서 측정된다. 일부 실시양태에서, 용해 속도는 약 2% SDS 중에서 약 50 rpm의 패들 속도 및 약 37.0℃ ± 0.5℃의 온도에서 측정된다. 일부 실시양태에서, 용해 속도는 약 2% SDS 중에서 약 75 rpm의 패들 속도 및 약 37.0℃ ± 0.5℃의 온도에서 측정된다. 일부 실시양태에서, 용해 속도는 USP 유형 II 장치를 사용하여 측정된다. 일부 실시양태에서, 용해 속도는 900 mL의 2% SDS, 50 rpm의 패들 속도, 및 37.0℃ ± 0.5℃의 온도를 사용하여 USP 유형 II 장치로 측정된다.
일부 실시양태에서, 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염은 과립으로 제제화되고, 과립의 적어도 약 35%는 약 75 μm 미만이다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염은 과립으로 제제화되고, 과립의 적어도 약 55%는 약 150 μm 미만이다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염은 과립으로 제제화되고, 과립의 적어도 약 75%는 약 250 μm 미만이다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염은 과립으로 제제화되고, 과립의 적어도 약 85%는 약 425 μm 미만이다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염은 과립으로 제제화되고, 과립의 적어도 약 90%는 약 1000 μm 미만이다.
일부 실시양태에서, 제제는 12.5 mg, 17.5 mg, 20 mg, 또는 25 mg의 로페콕시브를 포함하는 고체 투여 제제이고, 여기서 제제는 65세 미만의 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 3시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간에 도달한다.
일부 실시양태에서, 제제는 투여 후 3시간 미만 내에 평균 Cmax 혈장 농도에 도달한다. 일부 실시양태에서, 제제는 투여 후 2.5시간 미만 내에 평균 Cmax 혈장 농도에 도달한다. 일부 실시양태에서, 제제는 투여 후 2시간 미만 내에 평균 Cmax 혈장 농도에 도달한다. 일부 실시양태에서, 제제는 25 mg의 로페콕시브를 포함하는 고체 투여 제제이고, 여기서 65세 미만의 인간 대상체에게 제제의 단일 투여는 240 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 300 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 320 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 350 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다.
일부 실시양태에서, 제제는 25 mg의 로페콕시브를 포함하는 고체 투여 제제이고, 여기서 65세 미만의 인간 대상체에게 제제의 단일 투여는 4500 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 4700 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 5000 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다.
일부 실시양태에서, 제제는 25 mg의 로페콕시브를 포함하는 고체 투여 제제이고, 여기서 65세 미만의 인간 대상체에서의 제제의 단일 투여는 투여 후 3시간 미만 내에 240 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도와 4250 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞에 도달한다.
특정 측면에서, 본원에 개시된 대상은 10 mg 내지 50 mg의 로페콕시브 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 고체 투여 제제를 제공하며, 여기서 65세 미만의 인간 대상체에서의 제제의 단일 투여는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 9.8 ng/ml 내지 16 ng/ml의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다.
일부 실시양태에서, 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 10 ng/ml 내지 14 ng/ml의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브 대해 10 ng/ml 내지 13 ng/ml의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 12.8 ng/ml의 80% 내지 125%의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 12.8 ng/ml와 생물학적으로 동등한 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 12.8 ng/ml의 80% 내지 125%인 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다.
특정 측면에서, 본원에 개시된 대상은 10 mg 내지 50 mg의 로페콕시브 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 고체 투여 제제를 제공하며, 여기서 65세 미만의 인간 대상체에서의 제제의 단일 투여는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 170 h*ng/ml 내지 235 h*ng/ml의 평균 AUC0-∞를 달성한다.
일부 실시양태에서, 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 170 h*ng/ml 내지 225 h*ng/ml의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 177 h*ng/ml 내지 225 h*ng/ml의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 180 h*ng/ml 내지 225 h*ng/ml의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 190 h*ng/ml 내지 215 h*ng/ml의 평균 AUC0-∞를 달성한다.
특정 측면에서, 본원에 개시된 대상은 본원에 기재된 제제를 투여함으로써 대상체에서 COX-2를 억제하는 방법을 제공한다.
특정 측면에서, 본원에 개시된 대상은 17.5 mg의 로페콕시브를 포함하는 고체 투여 제제를 투여함으로써 대상체에서 COX-2를 억제하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 제제는 17.5 mg의 로페콕시브를 포함하는 고체 투여 제제이며, 여기서 65세 미만의 인간 대상체에 대한 제제의 단일 투여는 로페콕시브 25 mg 정제에 대해 문헌 [Schwartz, J. I., et al. Clin. Drug Invent. 2003, 23 (8): 503-509]에 보고된 것과 동일하거나 그보다 큰 평균 Cmax를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 17.5 mg의 로페콕시브를 포함하는 고체 투여 제제이며, 여기서 65세 미만의 인간 대상체에 대한 제제의 단일 투여는 비옥스의 단일 25-mg 용량에 대해 FDA-승인된 비옥스에 대한 라벨에서 보고된 것과 동일하거나 또는 그보다 큰 평균 Cmax를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 20 mg의 로페콕시브를 포함하는 고체 투여 제제이며, 여기서 65세 미만의 인간 대상체에 대한 제제의 단일 투여는 로페콕시브 25 mg 정제에 대해 문헌 [Schwartz, J. I., et al. Clin. Drug Invent. 2003, 23 (8): 503-509]에 의해 보고된 것과 동일하거나 또는 그보다 큰 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 20 mg의 로페콕시브를 포함하는 고체 투여 제제이며, 여기서 65세 미만의 인간 대상체에 대한 제제의 단일 투여는 로페콕시브 25 mg 정제에 대해 문헌 [Schwartz, J. I., et al. Clin. Drug Invent. 2003, 23 (8): 503-509]에 의해 보고된 것과 동일하거나 그보다 큰 평균 Cmax를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 20 mg의 로페콕시브를 포함하는 고체 투여 제제이며, 여기서 65세 미만의 인간 대상체에 대한 제제의 단일 투여는 비옥스의 단일 25-mg 용량에 대해 FDA-승인된 비옥스에 대한 라벨에서 보고된 것과 동일하거나 또는 그보다 큰 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 20 mg의 로페콕시브를 포함하는 고체 투여 제제이며, 여기서 65세 미만의 인간 대상체에 대한 제제의 단일 투여는 비옥스의 단일 25-mg 용량에 대해 FDA-승인된 비옥스에 대한 라벨에서 보고된 것과 동일하거나 또는 그보다 큰 평균 Cmax를 달성한다.
일부 실시양태에서, 환자는 2세 이상이다.
특정 측면에서, 본원에 개시된 대상은 본원에 기재된 바와 같은 제제를 투여함으로써 환자에서 통증, 열 또는 염증을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 인간 대상체는 건강한 인간 대상체이다. 일부 실시양태에서, 환자는 2세 이상이다.
특정 측면에서, 본원에 개시된 대상은, COX-2를 억제하기 위해 환자 집단에게 10 mg 내지 50 mg의 로페콕시브를 포함하는 고체 투여 제제를 제공하는 것을 포함하며, 여기서 제제는 환자 집단에서 제제의 단일 투여 후 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 12.8 ng/ml의 80 내지 125%의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성하는 것인, 환자 집단에서 통증, 열 또는 염증을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 12.8 ng/ml와 생물학적으로 동등한 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 12.8 ng/ml의 80 내지 125%인 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 대상은 12.5 mg 내지 25 mg의 로페콕시브 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제제를 제공하며, 여기서 65세 미만의 인간 여성 대상체에서 제제의 단일 투여는 65세 미만의 인간 남성 대상체로의 제제의 단일 투여 후에 달성되는 것보다 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25% 또는 30% 더 큰 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 대상은 12.5 mg 내지 25 mg의 로페콕시브 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제제를 제공하며, 여기서 65세 미만의 인간 여성 대상체에서 제제의 단일 투여는 65세 미만의 인간 남성 대상체로의 제제의 단일 투여 후에 달성되는 것보다 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25% 또는 30% 더 큰 평균 AUC0-∞를 달성한다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 대상은 12.5 mg 내지 25 mg의 로페콕시브 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제제를 제공하며, 여기서 65세 미만의 백인 대상체에서 제제의 단일 투여는 65세 미만의 아프리카계 미국인 대상체로의 제제의 단일 투여 후에 달성되는 것보다 큰 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 65세 미만의 아프리카계 미국인 대상체로의 제제의 단일 투여 후에 달성된 것보다 적어도 1%, 2%, 5%, 9%, 또는 10% 더 큰 백인 대상체에서의 평균 AUC0-∞를 달성한다.
일부 실시양태에서, 본원의 대상은 12.5 mg의 로페콕시브를 포함하는 고체 투여 제제를 제공하며, 여기서 제제는 65세 미만의 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 15분 후에 적어도 약 0.2 ng/ml, 0.3 ng/ml, 0.4 ng/ml, 또는 0.5 ng/ml의 평균 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 본원의 대상은 12.5 mg의 로페콕시브를 포함하는 고체 투여 제제를 제공하며, 여기서 제제는 65세 미만의 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 15분 후에 적어도 약 0.8 ng/ml, 0.9 ng/ml, 또는 1.0 ng/ml의 산술 평균 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 본원의 대상은 로페콕시브 17.5 mg을 포함하는 고체 투여 제제를 제공하며, 여기서 제제는 65세 미만의 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 15분 후에 적어도 약 0.3 ng/ml, 0.4 ng/ml, 0.5 ng/ml, 또는 0.6 ng/ml의 평균 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 본원의 대상은 로페콕시브 17.5 mg을 포함하는 고체 투여 제제를 제공하며, 여기서 제제는 65세 미만의 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 15분 후에 적어도 약 1.8 ng/ml, 2.0 ng/ml, 2.2 ng/ml, 또는 2.4 ng/ml의 산술 평균 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 본원의 대상은 20 mg의 로페콕시브를 포함하는 고체 투여 제제를 제공하며, 여기서 제제는 65세 미만의 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 15분 후에 적어도 약 0.8 ng/ml, 0.9 ng/ml, 1.0 ng/ml, 1.1 ng/ml, 또는 1.16 ng/ml의 평균 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 본원의 대상은 20 mg의 로페콕시브를 포함하는 고체 투여 제제를 제공하며, 여기서 제제는 65세 미만의 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 15분 후에 적어도 약 4.6 ng/ml, 5.0 ng/ml, 5.4 ng/ml, 또는 5.7 ng/ml의 산술 평균 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 본원의 대상은 25 mg의 로페콕시브를 포함하는 고체 투여 제제를 포함하는 고체 투여 제제를 제공하며, 여기서 제제는 65세 미만의 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 15분 후에 적어도 약 1.0 ng/ml, 1.1 ng/ml, 1.2 ng/ml, 또는 1.3 ng/ml의 평균 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 본원의 대상은 25 mg의 로페콕시브를 포함하는 고체 투여 제제를 포함하는 고체 투여 제제를 제공하며, 여기서 제제는 65세 미만의 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 15분 후에 적어도 약 4.6 ng/ml, 5.0 ng/ml, 5.4 ng/ml, 또는 5.6 ng/ml의 산술 평균 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 본원의 대상은 12.5 mg의 로페콕시브를 포함하는 고체 투여 제제를 제공하며, 여기서 제제는 65세 미만의 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 45분 후에 적어도 약 27 ng/ml, 29 ng/ml, 31 ng/ml, 또는 33 ng/ml의 평균 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 본원의 대상은 12.5 mg의 로페콕시브를 포함하는 고체 투여 제제를 제공하며, 여기서 제제는 65세 미만의 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 45분 후에 적어도 약 45 ng/ml, 48 ng/ml, 51 ng/ml, 54 ng/ml, 또는 56 ng/ml의 산술 평균 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 본원의 대상은 17.5 mg의 로페콕시브를 포함하는 고체 투여 제제를 포함하는 고체 투여 제제를 제공하며, 여기서 제제는 65세 미만의 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 45분 후에 적어도 약 45 ng/ml, 47 ng/ml, 49 ng/ml, 또는 51 ng/ml의 평균 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 본원의 대상은 17.5 mg의 로페콕시브를 포함하는 고체 투여 제제를 포함하는 고체 투여 제제를 제공하며, 여기서 제제는 65세 미만의 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 45분 후에 적어도 약 74 ng/ml, 79 ng/ml, 84 ng/ml, 89 ng/ml, 또는 93 ng/ml의 산술 평균 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 본원의 대상은 20 mg의 로페콕시브를 포함하는 고체 투여 제제를 제공하며, 여기서 제제는 65세 미만의 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 45분 후에 적어도 약 58 ng/ml, 62 ng/ml, 66 ng/ml, 70 ng/ml, 또는 72 ng/ml의 평균 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 본원의 대상은 20 mg의 로페콕시브를 포함하는 고체 투여 제제를 제공하며, 여기서 제제는 65세 미만의 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 45분 후에 적어도 약 112 ng/ml, 116 ng/ml, 또는 121 ng/ml의 산술 평균 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 본원의 대상은 25 mg의 로페콕시브를 포함하는 고체 투여 제제를 제공하며, 여기서 제제는 65세 미만의 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 45분 후에 적어도 약 78 ng/ml, 85 ng/ml, 92 ng/ml, 또는 97 ng/ml의 평균 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 본원의 대상은 25 mg의 로페콕시브를 포함하는 고체 투여 제제를 제공하며, 여기서 제제는 65세 미만의 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 45분 후에 적어도 약 133 ng/ml, 139 ng/ml, 145 ng/ml, 151 ng/ml, 또는 159 ng/ml의 산술 평균 혈장 농도를 달성한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 제제 및 방법은 단일 용량 약동학적 연구에서 65세 미만의 인간 대상체에게 제제를 투여한 후 언급된 Cmax까지의 중앙값 시간, 평균 Cmax 혈장 농도, 및 평균 AUC0-∞ 값을 달성한다. 본원에 기재된 임의의 실시양태에서, 인간 대상체는 공복 상태일 수 있다. 본원에 기재된 임의의 실시양태에서, 인간 대상체는 60세 미만일 수 있다. 본원에 기재된 임의의 실시양태에서, 인간 대상체는 65세 또는 60세 미만의 건강한 성인 집단일 수 있다.
본 특허 출원은 적어도 하나의 컬러 도면을 포함한다.
도 1a-b는 25-mg 로페콕시브 정제의 조성의 2가지 실시양태를 도시한다. 도 1a는 원형 배치 1-8에서의 25-mg 로페콕시브 정제의 조성을 도시한다. 도 1b는 25-mg 로페콕시브 정제의 조성을 도시한다.
도 2는 배치 1-4의 제조에서 공정 A1-3에 대한 공정 조건을 도시한다.
도 3a-b는 로페콕시브 정제, 배치 1 및 2의 용해 프로파일을 도시한다. 도 3a는 0.1N HCl 중 로페콕시브 정제의 용해를 도시한다. 도 3b는 적어도 2% SDS 중 로페콕시브 정제의 용해를 도시한다.
도 4a-b는 로페콕시브 정제, 배치 3 및 4의 용해 프로파일을 도시한다. 도 4a는 0.1N HCl 중 로페콕시브 정제의 용해를 도시한다. 도 4b는 적어도 2% SDS 중 로페콕시브 정제의 용해를 도시한다.
도 5는 배치 5 내지 8에 대한 공정 조건을 도시한다.
도 6a-b는 제조 배치 5-8에서 공정 B1에 대한 용해 프로파일을 도시한다. 도 6a는 배치 5 및 6에서의 로페콕시브 정제의 용해를 도시한다. 도 6b는 배치 7 및 8에서의 로페콕시브 정제의 용해를 도시한다.
도 7은 배치 5 및 6에 대한 용해 프로파일을 도시한다.
도 8은 원형 배치 5-6에서의 25-mg 로페콕시브 정제의 조성을 도시한다.
도 9는 원형 25-mg 로페콕시브 정제의 제조를 위한 공정 설명을 도시한다.
도 10a-b는 로페콕시브 정제 제조 공정 A1에 대한 흐름도를 도시한다. 도 10a는 로페콕시브 과립의 제조를 도시한다. 도 10b는 로페콕시브 정제의 제조를 도시한다.
도 11a-b는 로페콕시브 정제 제조 공정 A2에 대한 흐름도를 도시한다. 도 11a는 로페콕시브 과립의 제조를 도시한다. 도 11b는 로페콕시브 정제의 제조를 도시한다.
도 12a-b는 로페콕시브 정제 제조 공정 A3에 대한 흐름도를 도시한다. 도 12a는 로페콕시브 과립의 제조를 도시한다. 도 12b는 로페콕시브 정제의 제조를 도시한다.
도 13a-b는 로페콕시브 정제 제조 공정 B1에 대한 흐름도를 도시한다. 도 13a는 로페콕시브 과립의 제조를 도시한다. 도 13b는 로페콕시브 정제의 제조를 도시한다.
도 14는 로페콕시브 배치에 걸친 과립 크기 분포를 도시한다.
도 15a-b는 로페콕시브 정제의 용해를 도시한다. 도 15a는 배치 1 및 2에 대한 0.1N HCl 중 로페콕시브 정제의 용해를 도시한다. 도 15b는 배치 1 및 2에 대한 적어도 2% SDS 중 로페콕시브 정제의 용해를 도시한다.
도 16a-b는 로페콕시브 정제의 용해를 도시한다. 도 16a는 배치 3 및 4에 대한 0.1N HCl 중 로페콕시브 정제의 용해를 도시한다. 도 16b는 배치 3 및 4에 대한 적어도 2% SDS 중 로페콕시브 정제의 용해를 도시한다.
도 17은 과립화에 사용된 %물에 대한 용해를 도시한다.
도 18은 로페콕시브 배치에 걸친 과립 크기 분포를 도시한다.
도 19a-b는 로페콕시브 정제의 용해를 도시한다. 도 19a는 배치 5 및 6에 대한 적어도 2% SDS 중 로페콕시브 정제의 용해를 도시한다. 도 19b는 배치 7 및 8에 대한 적어도 2% SDS 중 로페콕시브 정제의 용해를 도시한다.
도 20a-b는 로페콕시브 정제의 용해를 도시한다. 도 20a는 배치 5 및 6에 대한 적어도 2% SDS 중 로페콕시브 정제의 용해를 도시한다. 도 20b는 배치 5 및 6에 대한 적어도 2% SDS 중 로페콕시브 정제의 용해를 도시한다.
도 21은 로페콕시브 배치에 걸친 과립 크기 분포를 도시한다.
도 22a-b는 로페콕시브 정제의 용해를 도시한다. 도 22a는 75 rpm에서 배치 5 및 6에 대한 적어도 2% SDS 중 로페콕시브 정제의 용해를 도시한다. 도 22b는 50 rpm에서 배치 5 및 6에 대한 적어도 2% SDS 중 로페콕시브 정제의 용해를 도시한다.
도 23a-b는 로페콕시브 정제의 용해를 도시한다. 도 23a는 75 rpm에서 배치 5 및 6에 대한 1.5% SDS 중 로페콕시브 정제의 용해를 도시한다. 도 23b는 50 rpm에서 배치 5 및 6에 대한 1.5% SDS 중 로페콕시브 정제의 용해를 도시한다.
도 24a-b는 로페콕시브 정제의 용해를 도시한다. 도 24a는 75 rpm에서 배치 5 및 6에 대한 1.0% SDS 중 로페콕시브 정제의 용해를 도시한다. 도 24b는 50 rpm에서 배치 5 및 6에 대한 1.0% SDS 중 로페콕시브 정제의 용해를 도시한다.
도 25는 PK 101 (실시예 4) 약동학 연구에서의 공복 AUC0-∞ 및 Cmax의 요약을 도시한다.
도 26은 치료-발현성 유해 사건 (101 연구 단독)의 요약을 나타낸다.
도 27은 평균 공복 농도 대 스케줄링된 시간 (101 연구 단독)을 도시한다.
도 28은 과거 데이터와 비교한 AUC0-∞ 및 Cmax의 분석 (101 연구 단독)을 도시한다.
도 29는 연령별 AUC0-∞의 산점도 (101 연구 단독)를 도시한다.
도 30은 연령별 Cmax의 산점도 (101 연구 단독)를 도시한다.
도 31은 25 mg의 로페콕시브 이외의 투여량에 대한 외삽된 약동학적 AUC 및 Cmax 값을 도시한다.
도 32는 모든 스크리닝된 대상체에 대한 대상체 배치 (102 연구 단독)의 요약을 도시한다.
도 33은 인구통계학적 및 기준선 특징 - 안전성 (102 연구 단독)을 도시한다.
도 34는 인구통계학적 및 기준선 특징 - 안전성, BMI (102 연구 단독)를 도시한다.
도 35는 인구통계학적 및 기준선 특징 - PK (102 연구 단독)를 도시한다.
도 36은 인구통계학적 및 기준선 특징 - PK, BMI (102 연구 단독)를 도시한다.
도 37은 공복 혈장 로페콕시브 농도 (ng/mL) - PK, 시점 0.00, 0.25, 0.5시간 (102 연구 단독)의 요약을 도시한다.
도 38은 공복 혈장 로페콕시브 농도 (ng/mL) - PK, 시점 0.75, 1, 1.5시간 (102 연구 단독)의 요약을 도시한다.
도 39는 공복 혈장 로페콕시브 농도 (ng/mL) - PK, 시점 2, 3, 4시간 (102 연구 단독)의 요약을 도시한다.
도 40은 공복 혈장 로페콕시브 농도 (ng/mL) - PK, 시점 5, 6, 7.5시간 (102 연구 단독)의 요약을 도시한다.
도 41은 공복 혈장 로페콕시브 농도 (ng/mL) - PK, 시점 9, 12, 15시간 (102 연구 단독)의 요약을 도시한다.
도 42는 공복 혈장 로페콕시브 농도 (ng/mL) - PK, 시점 18, 21, 24시간 (102 연구 단독)의 요약을 도시한다.
도 43은 공복 혈장 로페콕시브 농도 (ng/mL) - PK, 시점 27, 30, 33시간 (102 연구 단독)의 요약을 도시한다.
도 44는 공복 혈장 로페콕시브 농도 (ng/mL) - PK, 시점 36, 39, 42시간 (102 연구 단독)의 요약을 도시한다.
도 45는 공복 혈장 로페콕시브 농도 (ng/mL) - PK, 시점 48, 52, 60시간 (102 연구 단독)의 요약을 도시한다.
도 46은 공복 혈장 로페콕시브 농도 (ng/mL) - PK, 시점 72, 96, 120시간 (102 연구 단독)의 요약을 도시한다.
도 47은 공복 AUC0-∞ 및 Cmax (101 및 102 연구) - PK의 요약을 도시한다.
도 48은 공복 AUC0-∞ (102 연구 단독) - PK의 요약을 도시한다.
도 49는 공복 Cmax (102 연구 단독) - PK의 요약을 도시한다.
도 50은 성별별 공복 AUC0-∞ 및 Cmax (102 연구 단독) - 12.5 mg PK의 요약을 도시한다.
도 51은 성별별 공복 AUC0-∞ 및 Cmax (102 연구 단독) - 17.5 mg PK의 요약을 도시한다.
도 52는 성별별 공복 AUC0-∞ 및 Cmax (102 연구 단독) - 20 mg PK의 요약을 도시한다.
도 53은 성별별 공복 AUC0-∞ 및 Cmax (102 연구 단독) - 25 mg PK의 요약을 도시한다.
도 54는 연령별 공복 AUC0-∞ 및 Cmax (102 연구 단독) - 12.5 mg PK의 요약을 도시한다.
도 55는 연령별 공복 AUC0-∞ 및 Cmax (102 연구 단독) - 17.5 mg PK의 요약을 도시한다.
도 56은 연령별 공복 AUC0-∞ 및 Cmax (102 연구 단독) - 20 mg PK의 요약을 도시한다.
도 57은 연령별 공복 AUC0-∞ 및 Cmax (102 연구 단독) - 25 mg PK의 요약을 도시한다.
도 58은 인종별 공복 AUC0-∞ 및 Cmax (102 연구 단독) - 12.5 mg PK의 요약을 도시한다.
도 59는 인종별 공복 AUC0-∞ 및 Cmax (102 연구 단독) - 17.5 mg PK의 요약을 도시한다.
도 60은 인종별 공복 AUC0-∞ 및 Cmax (102 연구 단독) - 20 mg PK의 요약을 도시한다.
도 61은 인종별 공복 AUC0-∞ 및 Cmax (102 연구 단독) - 25 mg PK의 요약을 도시한다.
도 62는 체중별 공복 AUC0-∞ 및 Cmax (102 연구 단독) - 12.5 mg PK의 요약을 도시한다.
도 63은 체중별 공복 AUC0-∞ 및 Cmax (102 연구 단독) - 17.5 mg PK의 요약을 도시한다.
도 64는 체중별 공복 AUC0-∞ 및 Cmax (102 연구 단독) - 20 mg PK의 요약을 도시한다.
도 65는 체중별 공복 AUC0-∞ 및 Cmax (102 연구 단독) - 25 mg PK의 요약을 도시한다.
도 66은 민족성별 공복 AUC0-∞ 및 Cmax (102 연구 단독) - 12.5 mg PK의 요약을 도시한다.
도 67은 민족성별 공복 AUC0-∞ 및 Cmax (102 연구 단독) - 17.5 mg PK의 요약을 도시한다.
도 68은 민족성별 공복 AUC0-∞ 및 Cmax (102 연구 단독) - 20 mg PK의 요약을 도시한다.
도 69는 민족성별 공복 AUC0-∞ 및 Cmax (102 연구 단독) - 25 mg PK의 요약을 도시한다.
도 70은 과거 데이터와 비교한 공복 AUC0-∞ 및 Cmax - PK (102 연구 단독)의 민감도 분석을 도시한다.
도 71은 공복 Tmax 및 t1/2 (101 및 102 연구 조합) - PK의 요약을 도시한다.
도 72는 공복 CL/F 및 Vd/F (102 연구 단독) - PK의 요약을 도시한다.
도 73은 과거 데이터에서 관찰된 것과 동일한 값을 산출하는 용량을 추정하기 위한 공복 AUC0-∞ 및 Cmax (102 연구 단독) - PK의 탐색적 분석을 도시한다.
도 74는 치료-발현성 유해 사건-안전성 (102 연구 단독)의 요약을 도시한다.
도 75는 기관계 분류 및 선호 용어별 치료-발현성 유해 사건 - 안전성 (102 연구 단독)의 발생률을 도시한다.
도 76은 기관계 분류 및 선호 용어별 관련된 치료-발현성 유해 사건 - 안전성 (102 연구 단독)의 발생률을 도시한다.
도 77은 기관계 분류 및 선호 용어별 심각한 치료-발현성 유해 사건 - 안전성 (102 연구 단독)의 발생률을 도시한다.
도 78은 기관계 분류 및 선호 용어별 연구 중단으로 이어지는 치료 유해 사건 (102 연구 단독)의 발생률을 도시한다.
도 79는 기관계 분류, 선호 용어, 및 중증도별 치료-발현성 유해 사건 - 안전성 (102 연구 단독)의 발생률을 도시한다.
도 80은 산술 평균 (SD) 공복 농도 대 스케줄링된 시간 프로파일 (102 연구 단독)을 선형 스케일로 도시한다.
도 81은 TRM-201 12.5 mg 산술 평균 (SD) 공복 농도 대 스케줄링된 시간 프로파일 (102 연구 단독)을 선형 스케일로 도시한다.
도 82는 TRM-201 17.5 mg 산술 평균 (SD) 공복 농도 대 스케줄링된 시간 프로파일 (102 연구 단독)을 선형 스케일로 도시한다.
도 83은 TRM-201 20 mg 산술 평균 (SD) 공복 농도 대 스케줄링된 시간 프로파일 (102 연구 단독)을 선형 스케일로 도시한다.
도 84는 TRM-201 25 mg 산술 평균 (SD) 공복 농도 대 스케줄링된 시간 프로파일 (102 연구 단독)을 선형 스케일로 도시한다.
도 85는 산술 평균 공복 농도 대 스케줄링된 시간 프로파일 (102 연구 단독)을 선형 스케일로 도시한다.
도 86은 기하 평균 (SD) 공복 농도 대 스케줄링된 시간 프로파일 (102 연구 단독)을 반-로그 스케일로 도시한다.
도 87은 TRM-201 12.5 mg 기하 평균 (SD) 공복 농도 대 스케줄링된 시간 프로파일 (102 연구 단독)을 반-로그 스케일로 도시한다.
도 88은 TRM-201 17.5 mg 기하 평균 (SD) 공복 농도 대 스케줄링된 시간 프로파일 (102 연구 단독)을 반-로그 스케일로 도시한다.
도 89는 TRM-201 20 mg 기하 평균 (SD) 공복 농도 대 스케줄링된 시간 프로파일 (102 연구 단독)을 반-로그 스케일로 도시한다.
도 90은 TRM-201 25 mg 기하 평균 (SD) 공복 농도 대 스케줄링된 시간 프로파일 (102 연구 단독)을 반-로그 스케일로 도시한다.
도 91은 기하 평균 공복 농도 대 스케줄링된 시간 프로파일 (102 연구 단독)을 반-로그 스케일로 도시한다.
도 92는 연령별 공복 AUC0-∞의 산점도 (102 연구 단독)를 도시한다.
도 93은 인종별 공복 AUC0-∞의 산점도 (102 연구 단독)를 도시한다.
도 94는 체중별 공복 AUC0-∞의 산점도 (102 연구 단독)를 도시한다.
도 95는 BMI별 공복 AUC0-∞의 산점도 (102 연구 단독)를 도시한다.
도 96은 연령별 공복 Cmax의 산점도 (102 연구 단독)를 도시한다.
도 97은 인종별 공복 Cmax의 산점도 (102 연구 단독)를 도시한다.
도 98은 체중별 공복 Cmax의 산점도 (102 연구 단독)를 도시한다.
도 99는 BMI별 공복 Cmax의 산점도 (102 연구 단독)를 도시한다.
도 100은 공복 AUC0-∞ 및 Cmax (미가공 스케일로 용량-조정됨)의 산점도 (102 연구 단독)를 도시한다.
도 101은 공복 AUC0-∞ 및 Cmax (자연-로그 스케일로 용량-조정되지 않음)의 산점도 (102 연구 단독)를 도시한다.
도 102a-b는 각각 공복 AUC0-∞ 및 Cmax의 박스플롯을 도시한다.
도 103은 TRM-201 20 mg, 및 문헌 [Schwartz, J. I., et al. Clin. Drug Invent. 2003, 23(8): 503-509]에 보고된 25 mg "비옥스" 정제 및 경구 현탁액에 대한 평균 혈장 농도 (ng/L) 대 시간의 비교를 도시한다.
도 104는 TRM-201 20 mg, 및 문헌 [Schwartz, J. I., et al. Clin. Drug Invent. 2003, 23(8): 503-509]에 보고된 25 mg "비옥스" 정제에 대한 평균 혈장 농도 (ng/L) 대 시간의 비교를 도시한다.
도 1a-b는 25-mg 로페콕시브 정제의 조성의 2가지 실시양태를 도시한다. 도 1a는 원형 배치 1-8에서의 25-mg 로페콕시브 정제의 조성을 도시한다. 도 1b는 25-mg 로페콕시브 정제의 조성을 도시한다.
도 2는 배치 1-4의 제조에서 공정 A1-3에 대한 공정 조건을 도시한다.
도 3a-b는 로페콕시브 정제, 배치 1 및 2의 용해 프로파일을 도시한다. 도 3a는 0.1N HCl 중 로페콕시브 정제의 용해를 도시한다. 도 3b는 적어도 2% SDS 중 로페콕시브 정제의 용해를 도시한다.
도 4a-b는 로페콕시브 정제, 배치 3 및 4의 용해 프로파일을 도시한다. 도 4a는 0.1N HCl 중 로페콕시브 정제의 용해를 도시한다. 도 4b는 적어도 2% SDS 중 로페콕시브 정제의 용해를 도시한다.
도 5는 배치 5 내지 8에 대한 공정 조건을 도시한다.
도 6a-b는 제조 배치 5-8에서 공정 B1에 대한 용해 프로파일을 도시한다. 도 6a는 배치 5 및 6에서의 로페콕시브 정제의 용해를 도시한다. 도 6b는 배치 7 및 8에서의 로페콕시브 정제의 용해를 도시한다.
도 7은 배치 5 및 6에 대한 용해 프로파일을 도시한다.
도 8은 원형 배치 5-6에서의 25-mg 로페콕시브 정제의 조성을 도시한다.
도 9는 원형 25-mg 로페콕시브 정제의 제조를 위한 공정 설명을 도시한다.
도 10a-b는 로페콕시브 정제 제조 공정 A1에 대한 흐름도를 도시한다. 도 10a는 로페콕시브 과립의 제조를 도시한다. 도 10b는 로페콕시브 정제의 제조를 도시한다.
도 11a-b는 로페콕시브 정제 제조 공정 A2에 대한 흐름도를 도시한다. 도 11a는 로페콕시브 과립의 제조를 도시한다. 도 11b는 로페콕시브 정제의 제조를 도시한다.
도 12a-b는 로페콕시브 정제 제조 공정 A3에 대한 흐름도를 도시한다. 도 12a는 로페콕시브 과립의 제조를 도시한다. 도 12b는 로페콕시브 정제의 제조를 도시한다.
도 13a-b는 로페콕시브 정제 제조 공정 B1에 대한 흐름도를 도시한다. 도 13a는 로페콕시브 과립의 제조를 도시한다. 도 13b는 로페콕시브 정제의 제조를 도시한다.
도 14는 로페콕시브 배치에 걸친 과립 크기 분포를 도시한다.
도 15a-b는 로페콕시브 정제의 용해를 도시한다. 도 15a는 배치 1 및 2에 대한 0.1N HCl 중 로페콕시브 정제의 용해를 도시한다. 도 15b는 배치 1 및 2에 대한 적어도 2% SDS 중 로페콕시브 정제의 용해를 도시한다.
도 16a-b는 로페콕시브 정제의 용해를 도시한다. 도 16a는 배치 3 및 4에 대한 0.1N HCl 중 로페콕시브 정제의 용해를 도시한다. 도 16b는 배치 3 및 4에 대한 적어도 2% SDS 중 로페콕시브 정제의 용해를 도시한다.
도 17은 과립화에 사용된 %물에 대한 용해를 도시한다.
도 18은 로페콕시브 배치에 걸친 과립 크기 분포를 도시한다.
도 19a-b는 로페콕시브 정제의 용해를 도시한다. 도 19a는 배치 5 및 6에 대한 적어도 2% SDS 중 로페콕시브 정제의 용해를 도시한다. 도 19b는 배치 7 및 8에 대한 적어도 2% SDS 중 로페콕시브 정제의 용해를 도시한다.
도 20a-b는 로페콕시브 정제의 용해를 도시한다. 도 20a는 배치 5 및 6에 대한 적어도 2% SDS 중 로페콕시브 정제의 용해를 도시한다. 도 20b는 배치 5 및 6에 대한 적어도 2% SDS 중 로페콕시브 정제의 용해를 도시한다.
도 21은 로페콕시브 배치에 걸친 과립 크기 분포를 도시한다.
도 22a-b는 로페콕시브 정제의 용해를 도시한다. 도 22a는 75 rpm에서 배치 5 및 6에 대한 적어도 2% SDS 중 로페콕시브 정제의 용해를 도시한다. 도 22b는 50 rpm에서 배치 5 및 6에 대한 적어도 2% SDS 중 로페콕시브 정제의 용해를 도시한다.
도 23a-b는 로페콕시브 정제의 용해를 도시한다. 도 23a는 75 rpm에서 배치 5 및 6에 대한 1.5% SDS 중 로페콕시브 정제의 용해를 도시한다. 도 23b는 50 rpm에서 배치 5 및 6에 대한 1.5% SDS 중 로페콕시브 정제의 용해를 도시한다.
도 24a-b는 로페콕시브 정제의 용해를 도시한다. 도 24a는 75 rpm에서 배치 5 및 6에 대한 1.0% SDS 중 로페콕시브 정제의 용해를 도시한다. 도 24b는 50 rpm에서 배치 5 및 6에 대한 1.0% SDS 중 로페콕시브 정제의 용해를 도시한다.
도 25는 PK 101 (실시예 4) 약동학 연구에서의 공복 AUC0-∞ 및 Cmax의 요약을 도시한다.
도 26은 치료-발현성 유해 사건 (101 연구 단독)의 요약을 나타낸다.
도 27은 평균 공복 농도 대 스케줄링된 시간 (101 연구 단독)을 도시한다.
도 28은 과거 데이터와 비교한 AUC0-∞ 및 Cmax의 분석 (101 연구 단독)을 도시한다.
도 29는 연령별 AUC0-∞의 산점도 (101 연구 단독)를 도시한다.
도 30은 연령별 Cmax의 산점도 (101 연구 단독)를 도시한다.
도 31은 25 mg의 로페콕시브 이외의 투여량에 대한 외삽된 약동학적 AUC 및 Cmax 값을 도시한다.
도 32는 모든 스크리닝된 대상체에 대한 대상체 배치 (102 연구 단독)의 요약을 도시한다.
도 33은 인구통계학적 및 기준선 특징 - 안전성 (102 연구 단독)을 도시한다.
도 34는 인구통계학적 및 기준선 특징 - 안전성, BMI (102 연구 단독)를 도시한다.
도 35는 인구통계학적 및 기준선 특징 - PK (102 연구 단독)를 도시한다.
도 36은 인구통계학적 및 기준선 특징 - PK, BMI (102 연구 단독)를 도시한다.
도 37은 공복 혈장 로페콕시브 농도 (ng/mL) - PK, 시점 0.00, 0.25, 0.5시간 (102 연구 단독)의 요약을 도시한다.
도 38은 공복 혈장 로페콕시브 농도 (ng/mL) - PK, 시점 0.75, 1, 1.5시간 (102 연구 단독)의 요약을 도시한다.
도 39는 공복 혈장 로페콕시브 농도 (ng/mL) - PK, 시점 2, 3, 4시간 (102 연구 단독)의 요약을 도시한다.
도 40은 공복 혈장 로페콕시브 농도 (ng/mL) - PK, 시점 5, 6, 7.5시간 (102 연구 단독)의 요약을 도시한다.
도 41은 공복 혈장 로페콕시브 농도 (ng/mL) - PK, 시점 9, 12, 15시간 (102 연구 단독)의 요약을 도시한다.
도 42는 공복 혈장 로페콕시브 농도 (ng/mL) - PK, 시점 18, 21, 24시간 (102 연구 단독)의 요약을 도시한다.
도 43은 공복 혈장 로페콕시브 농도 (ng/mL) - PK, 시점 27, 30, 33시간 (102 연구 단독)의 요약을 도시한다.
도 44는 공복 혈장 로페콕시브 농도 (ng/mL) - PK, 시점 36, 39, 42시간 (102 연구 단독)의 요약을 도시한다.
도 45는 공복 혈장 로페콕시브 농도 (ng/mL) - PK, 시점 48, 52, 60시간 (102 연구 단독)의 요약을 도시한다.
도 46은 공복 혈장 로페콕시브 농도 (ng/mL) - PK, 시점 72, 96, 120시간 (102 연구 단독)의 요약을 도시한다.
도 47은 공복 AUC0-∞ 및 Cmax (101 및 102 연구) - PK의 요약을 도시한다.
도 48은 공복 AUC0-∞ (102 연구 단독) - PK의 요약을 도시한다.
도 49는 공복 Cmax (102 연구 단독) - PK의 요약을 도시한다.
도 50은 성별별 공복 AUC0-∞ 및 Cmax (102 연구 단독) - 12.5 mg PK의 요약을 도시한다.
도 51은 성별별 공복 AUC0-∞ 및 Cmax (102 연구 단독) - 17.5 mg PK의 요약을 도시한다.
도 52는 성별별 공복 AUC0-∞ 및 Cmax (102 연구 단독) - 20 mg PK의 요약을 도시한다.
도 53은 성별별 공복 AUC0-∞ 및 Cmax (102 연구 단독) - 25 mg PK의 요약을 도시한다.
도 54는 연령별 공복 AUC0-∞ 및 Cmax (102 연구 단독) - 12.5 mg PK의 요약을 도시한다.
도 55는 연령별 공복 AUC0-∞ 및 Cmax (102 연구 단독) - 17.5 mg PK의 요약을 도시한다.
도 56은 연령별 공복 AUC0-∞ 및 Cmax (102 연구 단독) - 20 mg PK의 요약을 도시한다.
도 57은 연령별 공복 AUC0-∞ 및 Cmax (102 연구 단독) - 25 mg PK의 요약을 도시한다.
도 58은 인종별 공복 AUC0-∞ 및 Cmax (102 연구 단독) - 12.5 mg PK의 요약을 도시한다.
도 59는 인종별 공복 AUC0-∞ 및 Cmax (102 연구 단독) - 17.5 mg PK의 요약을 도시한다.
도 60은 인종별 공복 AUC0-∞ 및 Cmax (102 연구 단독) - 20 mg PK의 요약을 도시한다.
도 61은 인종별 공복 AUC0-∞ 및 Cmax (102 연구 단독) - 25 mg PK의 요약을 도시한다.
도 62는 체중별 공복 AUC0-∞ 및 Cmax (102 연구 단독) - 12.5 mg PK의 요약을 도시한다.
도 63은 체중별 공복 AUC0-∞ 및 Cmax (102 연구 단독) - 17.5 mg PK의 요약을 도시한다.
도 64는 체중별 공복 AUC0-∞ 및 Cmax (102 연구 단독) - 20 mg PK의 요약을 도시한다.
도 65는 체중별 공복 AUC0-∞ 및 Cmax (102 연구 단독) - 25 mg PK의 요약을 도시한다.
도 66은 민족성별 공복 AUC0-∞ 및 Cmax (102 연구 단독) - 12.5 mg PK의 요약을 도시한다.
도 67은 민족성별 공복 AUC0-∞ 및 Cmax (102 연구 단독) - 17.5 mg PK의 요약을 도시한다.
도 68은 민족성별 공복 AUC0-∞ 및 Cmax (102 연구 단독) - 20 mg PK의 요약을 도시한다.
도 69는 민족성별 공복 AUC0-∞ 및 Cmax (102 연구 단독) - 25 mg PK의 요약을 도시한다.
도 70은 과거 데이터와 비교한 공복 AUC0-∞ 및 Cmax - PK (102 연구 단독)의 민감도 분석을 도시한다.
도 71은 공복 Tmax 및 t1/2 (101 및 102 연구 조합) - PK의 요약을 도시한다.
도 72는 공복 CL/F 및 Vd/F (102 연구 단독) - PK의 요약을 도시한다.
도 73은 과거 데이터에서 관찰된 것과 동일한 값을 산출하는 용량을 추정하기 위한 공복 AUC0-∞ 및 Cmax (102 연구 단독) - PK의 탐색적 분석을 도시한다.
도 74는 치료-발현성 유해 사건-안전성 (102 연구 단독)의 요약을 도시한다.
도 75는 기관계 분류 및 선호 용어별 치료-발현성 유해 사건 - 안전성 (102 연구 단독)의 발생률을 도시한다.
도 76은 기관계 분류 및 선호 용어별 관련된 치료-발현성 유해 사건 - 안전성 (102 연구 단독)의 발생률을 도시한다.
도 77은 기관계 분류 및 선호 용어별 심각한 치료-발현성 유해 사건 - 안전성 (102 연구 단독)의 발생률을 도시한다.
도 78은 기관계 분류 및 선호 용어별 연구 중단으로 이어지는 치료 유해 사건 (102 연구 단독)의 발생률을 도시한다.
도 79는 기관계 분류, 선호 용어, 및 중증도별 치료-발현성 유해 사건 - 안전성 (102 연구 단독)의 발생률을 도시한다.
도 80은 산술 평균 (SD) 공복 농도 대 스케줄링된 시간 프로파일 (102 연구 단독)을 선형 스케일로 도시한다.
도 81은 TRM-201 12.5 mg 산술 평균 (SD) 공복 농도 대 스케줄링된 시간 프로파일 (102 연구 단독)을 선형 스케일로 도시한다.
도 82는 TRM-201 17.5 mg 산술 평균 (SD) 공복 농도 대 스케줄링된 시간 프로파일 (102 연구 단독)을 선형 스케일로 도시한다.
도 83은 TRM-201 20 mg 산술 평균 (SD) 공복 농도 대 스케줄링된 시간 프로파일 (102 연구 단독)을 선형 스케일로 도시한다.
도 84는 TRM-201 25 mg 산술 평균 (SD) 공복 농도 대 스케줄링된 시간 프로파일 (102 연구 단독)을 선형 스케일로 도시한다.
도 85는 산술 평균 공복 농도 대 스케줄링된 시간 프로파일 (102 연구 단독)을 선형 스케일로 도시한다.
도 86은 기하 평균 (SD) 공복 농도 대 스케줄링된 시간 프로파일 (102 연구 단독)을 반-로그 스케일로 도시한다.
도 87은 TRM-201 12.5 mg 기하 평균 (SD) 공복 농도 대 스케줄링된 시간 프로파일 (102 연구 단독)을 반-로그 스케일로 도시한다.
도 88은 TRM-201 17.5 mg 기하 평균 (SD) 공복 농도 대 스케줄링된 시간 프로파일 (102 연구 단독)을 반-로그 스케일로 도시한다.
도 89는 TRM-201 20 mg 기하 평균 (SD) 공복 농도 대 스케줄링된 시간 프로파일 (102 연구 단독)을 반-로그 스케일로 도시한다.
도 90은 TRM-201 25 mg 기하 평균 (SD) 공복 농도 대 스케줄링된 시간 프로파일 (102 연구 단독)을 반-로그 스케일로 도시한다.
도 91은 기하 평균 공복 농도 대 스케줄링된 시간 프로파일 (102 연구 단독)을 반-로그 스케일로 도시한다.
도 92는 연령별 공복 AUC0-∞의 산점도 (102 연구 단독)를 도시한다.
도 93은 인종별 공복 AUC0-∞의 산점도 (102 연구 단독)를 도시한다.
도 94는 체중별 공복 AUC0-∞의 산점도 (102 연구 단독)를 도시한다.
도 95는 BMI별 공복 AUC0-∞의 산점도 (102 연구 단독)를 도시한다.
도 96은 연령별 공복 Cmax의 산점도 (102 연구 단독)를 도시한다.
도 97은 인종별 공복 Cmax의 산점도 (102 연구 단독)를 도시한다.
도 98은 체중별 공복 Cmax의 산점도 (102 연구 단독)를 도시한다.
도 99는 BMI별 공복 Cmax의 산점도 (102 연구 단독)를 도시한다.
도 100은 공복 AUC0-∞ 및 Cmax (미가공 스케일로 용량-조정됨)의 산점도 (102 연구 단독)를 도시한다.
도 101은 공복 AUC0-∞ 및 Cmax (자연-로그 스케일로 용량-조정되지 않음)의 산점도 (102 연구 단독)를 도시한다.
도 102a-b는 각각 공복 AUC0-∞ 및 Cmax의 박스플롯을 도시한다.
도 103은 TRM-201 20 mg, 및 문헌 [Schwartz, J. I., et al. Clin. Drug Invent. 2003, 23(8): 503-509]에 보고된 25 mg "비옥스" 정제 및 경구 현탁액에 대한 평균 혈장 농도 (ng/L) 대 시간의 비교를 도시한다.
도 104는 TRM-201 20 mg, 및 문헌 [Schwartz, J. I., et al. Clin. Drug Invent. 2003, 23(8): 503-509]에 보고된 25 mg "비옥스" 정제에 대한 평균 혈장 농도 (ng/L) 대 시간의 비교를 도시한다.
정의
다음은 본 명세서에서 사용된 용어의 정의이다. 본 명세서의 그룹 또는 용어에 대해 제공된 초기 정의는 달리 나타내지 않는 한 개별적으로 또는 또 다른 그룹의 일부로서 본 명세서 전체에 걸쳐 상기 그룹 또는 용어에 적용된다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다.
본원에 사용된 "용해 속도"는 주어진 시간 내에 용액에 진입하는 약물의 비율을 지칭한다.
본원에 사용된 "로페콕시브"는 활성 성분 4-[4-(메틸술포닐)페닐]-3-페닐-2(5H)-푸라논 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 공-결정을 지칭한다. 본원에 기재된 로페콕시브는 무정형 또는 결정질 형태일 수 있다. 로페콕시브의 순도는, 전형적으로 분석 크로마토그래피, 예컨대 HPLC, UHPLC 또는 UPLC를 사용하여 정량화된 바와 같은 퍼센트 (%) 면적 기준으로 결정된다.
일부 실시양태에서, 고도로 순수한 로페콕시브는 약 0.10%, 0.075%, 0.050%, 0.025%, 0.020% 또는 0.001% 면적 기준 이하의 총 불순물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고도로 순수한 로페콕시브는 약 0.10%, 0.05%, 0.02%, 또는 0.01% 미만의 4-[4-(메틸술포닐)페닐]-3-페닐-2,5-푸란디온을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고도로 순수한 로페콕시브는 약 0.10%, 0.05%, 0.02% 또는 0.01% 미만의 4-[4-(메틸티오)페닐]-3-페닐-2(5H)-푸라논을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고도로 순수한 로페콕시브는 약 0.10%, 0.05%, 0.02% 또는 0.01% 미만의 4-[4-(메틸티오)페닐]-3-페닐-2(5H)-푸라논을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고도로 순수한 로페콕시브는 약 0.10%, 0.05%, 0.02%, 또는 0.01% 미만의 4-[4-(메틸술피닐)페닐]-3-페닐-2(5H)-푸라논을 포함한다.
본원에 사용된 "고도로 순수한"은 활성 성분과 관련하여 면적 기준 약 0.10% 이하의 총 불순물을 갖는 것을 의미한다.
본원에 사용된 "실질적으로 순수한"은 활성 성분과 관련하여 면적 기준 약 0.50% 이하의 총 불순물을 갖는 것을 의미한다.
본원에 사용된 "본질적으로 갖지 않는"은 불순물과 관련하여 면적 기준 약 0.10% 미만의 불순물을 갖는 것을 의미한다.
본원에 사용된 "갖지 않는"은 불순물과 관련하여 검출 한계 미만인 불순물의 양, 즉, 면적 기준 0.02% 미만의 불순물을 갖는 것을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "붕해제"는 액체와 접촉 시 정제 또는 과립의 붕해를 촉진하는 보조제를 포함한다.
단수 형태 ("a," "an" 및 "the")는 문맥상 달리 명백하게 지시되지 않는 한 복수 지시대상을 포함한다. 청구항 및/또는 명세서에서 용어 "포함하는"과 함께 사용될 때 단수형 단어 ("a" 또는 "an")의 사용은 "하나"를 의미할 수 있지만, 이는 또한 "하나 이상", "적어도 하나" 및 "하나 또는 하나 초과"의 의미와 일관된다.
본원에 사용된 용어 "약"은 대략, 대강, 주위 또는 그 영역 내를 의미한다. 용어 "약"이 수치 범위와 함께 사용되는 경우, 이는 경계를 제시된 수치 값 초과 및 미만으로 확장함으로써 그 범위를 변경한다. 일반적으로, 용어 "약"은 수치 값을 언급된 값의 초과 및 미만으로 20% 위 또는 아래의 (더 높거나 또는 더 낮은) 변동치만큼 변형시키기 위해 본원에 사용된다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염"은 본원에 기재된 대상의 화합물의 비교적 비-독성인 무기 및 유기 산 염을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 척추동물을 지칭한다. 한 실시양태에서, 대상체는 포유동물 또는 포유동물 종이다. 한 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 한 실시양태에서, 대상체는 건강한 인간 성인이다. 다른 실시양태에서, 대상체는 비-인간 척추동물 동물, 예컨대 비제한적으로, 비-인간 영장류, 실험실 동물, 가축, 경주마, 가정용 동물, 및 비-가정용 동물이다. 한 실시양태에서, 용어 "인간 대상체"는 건강한 인간 성인 집단을 의미한다. 한 실시양태에서, 대상체는 간 장애가 없는 인간이다.
본원에 사용된 용어 "환자"는 인간 또는 동물을 지칭한다.
용어 "포유동물"은 인간, 마우스, 래트, 기니 피그, 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 또는 비-인간 영장류, 예컨대 원숭이, 침팬지, 개코원숭이 또는 레서스를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, 포유동물은 인간이다.
본원에 사용된 용어 "유효량"은 수용자 환자에게 생물학적 활성, 예를 들어 항감염 활성, 예를 들어 항미생물 활성을 도출하기에 충분한, 약물 활성인 제약 활성 화합물, 예를 들어 퀴놀론 카르복실산 항미생물제 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르의 양을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "평균"은 달리 명백하게 나타내지 않는 한 기하 평균을 지칭한다. 약동학적 파라미터, 예컨대 "평균 Cmax" 또는 "평균 AUC"는 달리 명백하게 나타내지 않는 한 Cmax 또는 AUC의 기하 평균 값을 지칭한다.
표현 "생물학적으로 동등한" 또는 "생물학적 동등성"은 관련 기술분야의 용어이고, 21 C.F.R. § 320.1 및 FDA로부터의 일반적인 가이드라인에 따라 정의되는 것으로 의도된다. 동일한 약물 물질의 상이한 제제의 생물학적 동등성은 약물 흡수의 속도 및 정도에 대한 동등성을 수반한다. 시험 제제의 흡수 정도 및 흡수 속도를 참조 제제와 비교하여 2종의 제제가 생물학적으로 동등한지 여부를 결정하였다. 실제로, 로그-변환된 노출 척도 (AUC 및/또는 Cmax)의 비의 90% 신뢰 구간이 80-125% 범위 내에 완전히 포함되는 경우에 2종의 생성물은 생물학적으로 동등한 것으로 간주된다.
본 발명의 대상의 조성물
특정 측면에서, 본원에 개시된 대상은 17.5 mg의 로페콕시브 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 고체 투여 제제를 제공한다.
일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 65세 미만의 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 4시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도에 대한 중앙값 시간에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 65세 미만의 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 3.5시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 65세 미만의 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 3시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 65세 미만의 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 2.5시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간에 도달한다.
특정 측면에서, 본원에 개시된 대상은 17.5 mg의 로페콕시브 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 고체 투여 제제를 제공하며, 여기서 제제는 65세 미만의 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 100 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다.
일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 150 ng/ml, 167 ng/ml, 또는 190 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 200 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 220 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 250 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다.
특정 측면에서, 본원에 개시된 대상은 17.5 mg의 로페콕시브 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 고체 투여 제제를 제공하며, 여기서 제제는 65세 미만의 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 1750 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다.
일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 65세 미만의 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 2000 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 65세 미만의 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 2500 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 65세 미만의 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 3000 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 65세 미만의 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 3100 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 65세 미만의 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 3500 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다.
일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 과립상 성분 및 과립외 성분을 추가로 포함하며, 여기서 과립상 성분은 로페콕시브 및 1종 이상의 붕해제를 포함하는 과립내 성분을 포함하고, 과립외 성분은 1종 이상의 붕해제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제 중 로페콕시브는 약 10-12 μm의 d90 입자 크기, 약 3-4 μm의 d50 입자 크기, 및 약 0.5-1.0 μm의 d10 입자 크기를 갖는다.
특정 측면에서, 본원에 개시된 대상은 20 mg의 로페콕시브 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 고체 투여 제제를 제공한다.
일부 실시양태에서, 제제는 65세 미만의 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 4시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도에 대한 중앙값 시간에 도달한다. 일부 실시양태에서, 제제는 투여 후 3시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간에 도달한다. 일부 실시양태에서, 제제는 투여 후 3시간 미만 내에 평균 Cmax 혈장 농도에 도달한다. 일부 실시양태에서, 제제는 투여 후 2.5시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간에 도달한다.
특정 측면에서, 본원에 개시된 대상은 20 mg의 로페콕시브 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 고체 투여 제제를 제공하며, 여기서 제제는 65세 미만의 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 150 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다.
일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 65세 미만의 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 191 ng/ml, 200 ng/ml, 215 ng/ml, 또는 225 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 65세 미만의 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 250 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 65세 미만의 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 258 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 65세 미만의 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 300 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다.
특정 측면에서, 본원에 개시된 대상은 20 mg의 로페콕시브 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 고체 투여 제제를 제공하며, 여기서 제제는 65세 미만의 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 2000 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다.
일부 실시양태에서, 제제는 65세 미만의 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 2500 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞을 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 65세 미만의 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 3000 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 65세 미만의 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 3400 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 65세 미만의 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 3500 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 259 ng/ml의 80% 내지 125% 이내의 평균 Cmax 혈장 농도 및 3550 h*ng/ml의 80% 내지 125% 내의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 공복 상태에서 65세 미만의 건강한 성인 집단에게 단일 용량의 제제를 경구 투여한 후 약 2840-4438 h*ng/ml의 평균 혈장 AUC0-∞ 및 약 207-324 ng/ml의 평균 혈장 Cmax를 달성한다. 일부 실시양태에서, 건강한 성인 집단은 60세 미만이다.
일부 실시양태에서, 제제는 과립상 성분 및 과립외 성분을 추가로 포함하며, 여기서 과립상 성분은 로페콕시브 및 1종 이상의 붕해제를 포함하는 과립내 성분을 포함하고, 여기서 과립외 성분은 1종 이상의 붕해제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제 중 로페콕시브는 약 10-12 μm의 d90 입자 크기, 약 3-4 μm의 d50 입자 크기, 및 약 0.5-1.0 μm의 d10 입자 크기를 갖는다.
특정 측면에서, 본원에 개시된 대상은 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염의 25 mg 고체 투여 제제를 투여함으로써 대상체에서 통증, 열, 또는 염증을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 제제는 65세 미만의 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 3시간 미만 내에 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다.
일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 65세 미만의 인간 대상체에게 제제의 투여 후 2.5시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간을 달성한다.
특정 측면에서, 본원에 개시된 대상은 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염의 25 mg 고체 투여 제제를 투여함으로써 대상체에서 통증, 열, 또는 염증을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 제제는 65세 미만의 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 250 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다.
일부 실시양태에서, 제제는 65세 미만의 인간 대상체에게 제제의 투여 후 300 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 65세 미만의 인간 대상체에게 제제의 투여 후 320 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 65세 미만의 인간 대상체에게 제제의 투여 후 350 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다.
특정 측면에서, 본원에 개시된 대상은 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염의 25 mg 고체 투여 제제를 투여함으로써 대상체에서 통증, 열, 또는 염증을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 제제는 65세 미만의 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 4250 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다.
일부 실시양태에서, 제제는 65세 미만의 인간 대상체에게 제제의 투여 후 4500 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 65세 미만의 인간 대상체에게 제제의 투여 후 4700 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 65세 미만의 인간 대상체에게 제제의 투여 후 5000 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 과립상 성분 및 과립외 성분을 추가로 포함하며, 여기서 과립상 성분은 로페콕시브 및 1종 이상의 붕해제를 포함하는 과립내 성분을 포함하고, 여기서 과립외 성분은 1종 이상의 붕해제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 제제 중 로페콕시브는 약 10-12 μm의 d90 입자 크기, 약 3-4 μm의 d50 입자 크기, 및 약 0.5-1.0 μm의 d10 입자 크기를 갖는다.
특정 측면에서, 본원에 개시된 대상은 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염의 25 mg 고체 투여 제제를 투여함으로써 대상체에서 통증, 열, 또는 염증을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 인간 대상체에게의 제제의 단일 투여는 투여 후 3시간 미만 내에 240 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도와 4250 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다.
특정 측면에서, 본원에 개시된 대상은 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염의 17.5 mg 고체 투여 제제를 투여함으로써 대상체에서 통증, 열, 또는 염증을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 65세 미만의 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 4시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간을 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 투여 후 3.5시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간을 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 투여 후 3시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간을 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 투여 후 2.5시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간을 달성한다.
특정 측면에서, 본원에 개시된 대상은 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염의 17.5 mg 고체 투여 제제를 투여함으로써 대상체에서 통증, 열, 또는 염증을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 65세 미만의 인간 대상체에게 제제의 단일 투여는 100 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다.
일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 150 ng/ml, 167 ng/ml, 또는 190 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 200 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 220 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 250 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다.
특정 측면에서, 본원에 개시된 대상은 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염의 17.5 mg 고체 투여 제제를 투여함으로써 대상체에서 통증, 열, 또는 염증을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 65세 미만의 인간 대상체에게 제제의 단일 투여는 1750 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다.
일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 2000 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 2500 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 3000 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 3100 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 3500 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다.
특정 측면에서, 본원에 개시된 대상은 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염의 17.5 mg 고체 투여 제제를 투여함으로써 대상체에서 통증, 열, 또는 염증을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 65세 미만의 인간 대상체에게 제제의 단일 투여는 224 ng/ml의 80% 내지 125% 이내의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다.
특정 측면에서, 본원에 개시된 대상은 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염의 17.5 mg 고체 투여 제제를 투여함으로써 대상체에서 통증, 열, 또는 염증을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 제제는 대상체에서 적어도 170 ng/ml의 Cmax 혈장 농도에 도달한다.
일부 실시양태에서, 제제는 적어도 175 ng/ml의 Cmax 혈장 농도 수준에 도달한다. 일부 실시양태에서, 제제는 적어도 180 ng/ml의 Cmax 혈장 농도 수준에 도달한다. 일부 실시양태에서, 제제는 적어도 185 ng/ml의 Cmax 혈장 농도 수준에 도달한다. 일부 실시양태에서, 제제는 적어도 190 ng/ml의 Cmax 혈장 농도 수준에 도달한다.
특정 측면에서, 본원에 개시된 대상은 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염의 17.5 mg 고체 투여 제제를 투여함으로써 대상체에서 통증, 열, 또는 염증을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 제제는 대상체에서 2600 h*ng/ml 초과의 AUC0-∞에 도달한다.
일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 2750 h*ng/ml 초과의 AUC0-∞에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 2900 h*ng/ml 초과의 AUC0-∞에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 3050 h*ng/ml 초과의 AUC0-∞에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 3200 h*ng/ml 초과의 AUC0-∞에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 3350 h*ng/ml 초과의 AUC0-∞에 도달한다.
특정 측면에서, 본원에 개시된 대상은 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염의 20 mg 고체 투여 제제를 투여함으로써 대상체에서 통증, 열, 또는 염증을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 4시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간을 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 투여 후 3.5시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간을 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 투여 후 3시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간을 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 투여 후 2.5시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간을 달성한다.
특정 측면에서, 본원에 개시된 대상은 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염의 20 mg 고체 투여 제제를 투여함으로써 대상체에서 통증, 열, 또는 염증을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 65세 미만의 인간 대상체에게 제제의 단일 투여는 150 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다.
일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 191 ng/ml, 200 ng/ml, 215 ng/ml, 또는 225 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 250 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 258 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 300 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다.
특정 측면에서, 본원에 개시된 대상은 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염의 20 mg 고체 투여 제제를 투여함으로써 대상체에서 통증, 열, 또는 염증을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 65세 미만의 인간 대상체에게 제제의 단일 투여는 2000 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다.
일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 2500 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 3000 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 3400 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 3500 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다.
특정 측면에서, 본원에 개시된 대상은 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염의 20 mg 고체 투여 제제를 투여함으로써 대상체에서 통증, 열, 또는 염증을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 65세 미만의 인간 대상체에게 제제의 단일 투여는 259 ng/ml의 80% 내지 125% 이내의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 259 ng/ml의 80% 내지 125% 이내의 평균 Cmax 혈장 농도 및 3550 h*ng/ml의 80% 내지 125% 내의 평균 AUC0-∞을 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 공복 상태에서 65세 미만의 건강한 성인 집단에게 단일 용량의 제제를 경구 투여한 후 약 2840-4438 h*ng/ml의 평균 혈장 AUC0-∞ 및 약 207-324 ng/ml의 평균 혈장 Cmax를 달성한다. 일부 실시양태에서, 건강한 성인 집단은 60세 미만이다.
특정 측면에서, 본원에 개시된 대상은 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염의 20 mg 고체 투여 제제를 투여함으로써 대상체에서 통증, 열, 또는 염증을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 제제는 대상체에서 적어도 170 ng/ml의 Cmax 혈장 농도에 도달한다.
일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 적어도 190 ng/ml의 Cmax 혈장 농도 수준에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 적어도 205 ng/ml의 Cmax 혈장 농도 수준에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 적어도 220 ng/ml의 Cmax 혈장 농도 수준에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 적어도 235 ng/ml의 Cmax 혈장 농도 수준에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 적어도 250 ng/ml의 Cmax 혈장 농도 수준에 도달한다.
특정 측면에서, 본원에 개시된 대상은 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염의 20 mg 고체 투여 제제를 투여함으로써 대상체에서 통증, 열, 또는 염증을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 제제는 대상체에서 3000 h*ng/ml 초과의 AUC0-∞에 도달한다.
일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 3200 h*ng/ml 초과의 AUC0-∞에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 3300 h*ng/ml 초과의 AUC0-∞에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 3400 h*ng/ml 초과의 AUC0-∞에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 3500 h*ng/ml 초과의 AUC0-∞에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 3525 h*ng/ml 초과의 AUC0-∞에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 3550 h*ng/ml 이상의 AUC0-∞에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 259 ng/ml의 80% 내지 125% 이내의 평균 Cmax 혈장 농도 및 3550 h*ng/ml의 80% 내지 125% 내의 평균 AUC0-∞를 달성한다.
특정 측면에서, 본원에 개시된 대상은 과립상 성분 및 과립외 성분을 포함하는 제약상 허용되는 제제를 제공하며, 여기서 과립상 성분은 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 1종 이상의 붕해제를 포함하는 과립내 성분을 포함하고, 과립외 성분은 1종 이상의 붕해제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 과립상 성분 중 1종 이상의 붕해제는 전분, 점토, 셀룰로스, 알긴, 검, 가교 중합체 및 그의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 과립상 성분 중 1종 이상의 붕해제는 크로스카르멜로스, 크로스포비돈, 소듐 스타치 글리콜레이트 및 그의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 과립상 성분 중 1종 이상의 붕해제는 크로스카르멜로스 소듐이다. 일부 실시양태에서, 과립상 성분 중 1종 이상의 붕해제는 제제의 약 1% (w/w) 내지 약 8% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 과립상 성분 중 1종 이상의 붕해제는 제제의 약 1% (w/w) 내지 약 6% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 과립상 성분 중 1종 이상의 붕해제는 제제의 약 1% (w/w) 내지 약 4% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 과립외 성분 중 1종 이상의 붕해제는 전분, 점토, 셀룰로스, 알긴, 검, 가교 중합체 및 그의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 과립외 성분 중 1종 이상의 붕해제는 크로스카르멜로스, 크로스포비돈, 소듐 스타치 글리콜레이트 및 그의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 과립외 성분 중 1종 이상의 붕해제는 크로스카르멜로스 소듐이다.
일부 실시양태에서, 과립외 성분 중 붕해제는 제제의 약 1% (w/w) 내지 약 8% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 과립외 성분 중 붕해제는 제제의 약 1% (w/w) 내지 약 6% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 과립외 성분 중 붕해제는 제제의 약 1% (w/w) 내지 약 4% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 과립상 성분 중 붕해제 및 과립외 성분 중 붕해제는 함께 제제의 약 2% (w/w) 내지 약 12% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 과립상 성분 중 붕해제 및 과립외 성분 중 붕해제는 함께 제제의 약 2% (w/w) 내지 약 10% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 과립상 성분 중 붕해제 및 과립외 성분 중 붕해제는 함께 제제의 약 2% (w/w) 내지 약 8% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 과립상 붕해제 대 과립외 붕해제의 비는 약 40% 대 약 60% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 과립상 붕해제 대 과립외 붕해제의 비는 약 45% 대 약 55% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 과립상 붕해제 대 과립외 붕해제의 비는 약 50% 대 약 50% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 과립상 붕해제 대 과립외 붕해제의 비는 약 55% 대 약 45% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 과립상 붕해제 대 과립외 붕해제의 비는 약 60% 대 약 40% (w/w)이다.
일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 제제 형태는 희석제, 결합제, 착색제 및 윤활제 중 하나 이상을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 희석제의 적어도 일부는 과립상 성분 중에 존재한다. 일부 실시양태에서, 희석제는 인산이칼슘, 황산칼슘, 락토스, 셀룰로스, 카올린, 만니톨, 염화나트륨, 건조 전분, 분말화 당, 소르비톨, 수크로스, 이노시톨, 및 그의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 희석제는 락토스, 셀룰로스 또는 그의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 희석제는 락토스 1수화물, 미세결정질 셀룰로스 또는 그의 조합으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 락토스 1수화물은 제제의 약 35% (w/w) 내지 약 45% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 락토스 1수화물은 제제의 약 37% (w/w) 내지 약 42% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 락토스 1수화물은 제제의 약 39% (w/w) 내지 약 40% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 미세결정질 셀룰로스는 제제의 약 35% (w/w) 내지 약 45% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 미세결정질 셀룰로스는 제제의 약 37% (w/w) 내지 약 42% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 미세결정질 셀룰로스는 제제의 약 39% (w/w) 내지 약 40% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 희석제는 제제의 약 75% (w/w) 내지 약 85% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 희석제는 제제의 약 77% (w/w) 내지 약 82% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 희석제는 제제의 약 78% (w/w) 내지 약 80% (w/w)이다.
일부 실시양태에서, 결합제의 적어도 일부는 과립상 성분 중에 존재한다. 일부 실시양태에서, 결합제는 전분, 젤라틴, 당, 검, 왁스, 물, 알콜, 셀룰로스 및 그의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 결합제는 아카시아 검, 트라가칸트, 옥수수 전분, 메틸 셀룰로스, 판워 검, 가티 검, 이사폴 허스크의 점액, 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스, 글루코스, 덱스트로스, 당밀, 락토스, 및 그의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 결합제는 히드록시프로필 셀룰로스이다.
일부 실시양태에서, 결합제는 제제의 약 1% (w/w) 내지 약 5% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 결합제는 제제의 약 2% (w/w) 내지 약 4% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 결합제는 제제의 약 2.5% (w/w) 내지 약 3.5% (w/w)이다.
일부 실시양태에서, 착색제의 적어도 일 부분은 과립외 성분 중에 존재한다. 일부 실시양태에서, 착색제는 안료 블렌드 옐로우이다. 일부 실시양태에서, 착색제는 제제의 약 0.30% (w/w) 내지 약 0.60% (w/w)이다.
일부 실시양태에서, 윤활제의 적어도 일부는 과립외 성분 중에 존재한다. 일부 실시양태에서, 윤활제는 활석, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산, 금속성 스테아레이트, 수소화 식물성 오일, 및 폴리에틸렌 글리콜, 옥수수 전분, 붕산, 염화나트륨, 소듐 라우릴 술페이트로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 윤활제는 스테아르산마그네슘이다. 일부 실시양태에서, 윤활제는 제제의 약 0.10% (w/w) 내지 약 1% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 윤활제는 제제의 약 0.50% (w/w)이다.
일부 실시양태에서, 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염은 제제의 약 5% (w/w) 내지 약 30% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염은 제제의 약 10% (w/w) 내지 약 20% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염은 제제의 약 12% (w/w) 내지 약 13% (w/w)이다.
일부 실시양태에서, 제제는 약 10 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제는 약 12.5 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제는 약 17.5 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제는 약 20 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제는 약 25 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
일부 실시양태에서, 로페콕시브는 실질적으로 순수하다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브는 고도로 순수하다. 일부 실시양태에서, 고도로 순수한 로페콕시브는 약 0.1% 미만의 총 불순물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고도로 순수한 로페콕시브는 약 0.075% 미만의 총 불순물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고도로 순수한 로페콕시브는 약 0.050% 미만의 총 불순물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고도로 순수한 로페콕시브는 약 0.025% 미만의 총 불순물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고도로 순수한 로페콕시브는 약 0.001% 미만의 총 불순물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 로페콕시브는 실질적으로 순수하거나 고도로 순수하다. 일부 실시양태에서, 고도로 순수한 로페콕시브는 약 0.10%, 0.05%, 0.02%, 또는 0.01% 미만의 4-[4-(메틸술포닐)페닐]-3-페닐-2,5-푸란디온을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고도로 순수한 로페콕시브는 약 0.10%, 0.05%, 0.02%, 또는 0.01% 미만의 4-[4-(메틸술포닐)페닐]-3-페닐-5-히드록시푸란-2-온을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고도로 순수한 로페콕시브는 약 0.10%, 0.05%, 0.02% 또는 0.01% 미만의 4-[4-(메틸티오)페닐]-3-페닐-2(5H)-푸라논을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고도로 순수한 로페콕시브는 약 0.10%, 0.05%, 0.02%, 또는 0.01% 미만의 4-[4-(메틸술피닐)페닐]-3-페닐-2(5H)-푸라논을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제제는 경구 투여에 적합하다. 일부 실시양태에서, 제제는 고체 투여 형태이다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 경구 정제이다.
일부 실시양태에서, 경구 정제는 약 15분까지 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염의 적어도 약 80%의 용해 속도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 경구 정제는 약 15분까지 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염의 적어도 약 85%의 용해 속도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 경구 정제는 약 15분까지 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염의 적어도 약 90%의 용해 속도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 경구 정제는 약 15분까지 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염의 적어도 약 95%의 용해 속도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 경구 정제는 약 15분까지 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염의 적어도 약 100%의 용해 속도를 제공한다.
일부 실시양태에서, 용해 속도는 약 1% SDS 중에서 약 50 rpm의 패들 속도 및 약 37.0℃ ± 0.5℃의 온도에서 측정된다. 일부 실시양태에서, 용해 속도는 약 1% SDS 중에서 약 75 rpm의 패들 속도 및 약 37.0℃ ± 0.5℃의 온도에서 측정된다. 일부 실시양태에서, 용해 속도는 약 50 rpm의 패들 속도 및 약 37.0℃ ± 0.5℃의 온도에서 약 1.5% SDS 중에서 측정된다. 일부 실시양태에서, 용해 속도는 약 1.5% SDS 중에서 약 75 rpm의 패들 속도 및 약 37.0℃ ± 0.5℃의 온도에서 측정된다. 일부 실시양태에서, 용해 속도는 약 2% SDS 중에서 약 50 rpm의 패들 속도 및 약 37.0℃ ± 0.5℃의 온도에서 측정된다. 일부 실시양태에서, 용해 속도는 약 2% SDS 중에서 약 75 rpm의 패들 속도 및 약 37.0℃ ± 0.5℃의 온도에서 측정된다. 일부 실시양태에서, 용해 속도는 USP 유형 II 장치를 사용하여 측정된다. 일부 실시양태에서, 용해 속도는 900 mL의 2% SDS, 50 rpm의 패들 속도, 및 37.0℃ ± 0.5℃의 온도를 사용하여 USP 유형 II 장치로 측정된다.
일부 실시양태에서, 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염은 과립으로 제제화되고, 과립의 적어도 약 35%는 약 75 μm 미만이다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염은 과립으로 제제화되고, 과립의 적어도 약 55%는 약 150 μm 미만이다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염은 과립으로 제제화되고, 과립의 적어도 약 75%는 약 250 μm 미만이다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염은 과립으로 제제화되고, 과립의 적어도 약 85%는 약 425 μm 미만이다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염은 과립으로 제제화되고, 과립의 적어도 약 90%는 약 1000 μm 미만이다.
일부 실시양태에서, 제제는 12.5 mg, 17.5 mg, 20 mg, 또는 25 mg의 로페콕시브를 포함하는 고체 투여 제제이고, 여기서 제제는 65세 미만의 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 3시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간에 도달한다.
일부 실시양태에서, 제제는 투여 후 3시간 미만 내에 평균 Cmax 혈장 농도에 도달한다. 일부 실시양태에서, 제제는 투여 후 2.5시간 미만 내에 평균 Cmax 혈장 농도에 도달한다. 일부 실시양태에서, 제제는 투여 후 2시간 미만 내에 평균 Cmax 혈장 농도에 도달한다. 일부 실시양태에서, 제제는 25 mg의 로페콕시브를 포함하는 고체 투여 제제이고, 여기서 65세 미만의 인간 대상체에게 제제의 단일 투여는 240 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 300 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 320 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 350 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다.
일부 실시양태에서, 제제는 25 mg의 로페콕시브를 포함하는 고체 투여 제제이고, 여기서 65세 미만의 인간 대상체에게 제제의 단일 투여는 4500 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 4700 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 5000 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다.
일부 실시양태에서, 제제는 25 mg의 로페콕시브를 포함하는 고체 투여 제제이고, 여기서 65세 미만의 인간 대상체에서의 제제의 단일 투여는 투여 후 3시간 미만 내에 240 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도와 4250 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞에 도달한다.
특정 측면에서, 본원에 개시된 대상은 10 mg 내지 50 mg의 로페콕시브 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 고체 투여 제제를 제공하며, 여기서 65세 미만의 인간 대상체에서의 제제의 단일 투여는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 9.8 ng/ml 내지 16 ng/ml의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다.
일부 실시양태에서, 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 10 ng/ml 내지 14 ng/ml의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브 대해 10 ng/ml 내지 13 ng/ml의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 12.8 ng/ml의 80% 내지 125%의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다.
특정 측면에서, 본원에 개시된 대상은 10 mg 내지 50 mg의 로페콕시브 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 고체 투여 제제를 제공하며, 여기서 65세 미만의 인간 대상체에서의 제제의 단일 투여는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 170 h*ng/ml 내지 235 h*ng/ml의 평균 AUC0-∞를 달성한다.
일부 실시양태에서, 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 170 h*ng/ml 내지 225 h*ng/ml의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 177 h*ng/ml 내지 225 h*ng/ml의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 180 h*ng/ml 내지 225 h*ng/ml의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 190 h*ng/ml 내지 215 h*ng/ml의 평균 AUC0-∞를 달성한다.
특정 측면에서, 본원에 개시된 대상은 본원에 기재된 제제를 투여함으로써 대상체에서 COX-2를 억제하는 방법을 제공한다.
특정 측면에서, 본원에 개시된 대상은 17.5 mg의 로페콕시브를 포함하는 고체 투여 제제를 투여함으로써 대상체에서 COX-2를 억제하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 제제는 17.5 mg의 로페콕시브를 포함하는 고체 투여 제제이며, 여기서 65세 미만의 인간 대상체에 대한 제제의 단일 투여는 로페콕시브 25 mg 정제에 대해 문헌 [Schwartz, J. I., et al. Clin. Drug Invent. 2003, 23 (8): 503-509]에 보고된 것과 동일하거나 그보다 큰 평균 Cmax를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 17.5 mg의 로페콕시브를 포함하는 고체 투여 제제이며, 여기서 65세 미만의 인간 대상체에 대한 제제의 단일 투여는 비옥스의 단일 25-mg 용량에 대해 FDA-승인된 비옥스에 대한 라벨에서 보고된 것과 동일하거나 또는 그보다 큰 평균 Cmax를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 로페콕시브 17.5 mg을 포함하는 고체 투여 제제이며, 여기서 제제는 대상체에서의 통증, 열 또는 염증의 치료에서 비옥스의 25 mg 정제 (미국 신약 허가신청 021042 및 021647 하에 승인된 바와 같음)와 동일하거나 그보다 큰 효능을 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 20 mg의 로페콕시브를 포함하는 고체 투여 제제이며, 여기서 65세 미만의 인간 대상체에 대한 제제의 단일 투여는 로페콕시브 25 mg 정제에 대해 문헌 [Schwartz, J. I., et al. Clin. Drug Invent. 2003, 23 (8): 503-509]에 의해 보고된 것과 동일하거나 또는 그보다 큰 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 20 mg의 로페콕시브를 포함하는 고체 투여 제제이며, 여기서 65세 미만의 인간 대상체에 대한 제제의 단일 투여는 로페콕시브 25 mg 정제에 대해 문헌 [Schwartz, J. I., et al. Clin. Drug Invent. 2003, 23 (8): 503-509]에 의해 보고된 것과 동일하거나 그보다 큰 평균 Cmax를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 20 mg의 로페콕시브를 포함하는 고체 투여 제제이며, 여기서 65세 미만의 인간 대상체에 대한 제제의 단일 투여는 비옥스의 단일 25-mg 용량에 대해 FDA-승인된 비옥스에 대한 라벨에서 보고된 것과 동일하거나 또는 그보다 큰 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 20 mg의 로페콕시브를 포함하는 고체 투여 제제이며, 여기서 65세 미만의 인간 대상체에 대한 제제의 단일 투여는 비옥스의 단일 25-mg 용량에 대해 FDA-승인된 비옥스에 대한 라벨에서 보고된 것과 동일하거나 또는 그보다 큰 평균 Cmax를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 20 mg의 로페콕시브를 포함하는 고체 투여 제제이며, 여기서 제제는 대상체에서 통증, 열, 또는 염증의 치료에서 비옥스의 25 mg 정제 (미국 신약 허가신청 021042 및 021647 하에 승인된 바와 같음)와 동일하거나 그보다 더 큰 효능을 달성한다.
일부 실시양태에서, 환자는 2세 이상이다.
특정 측면에서, 본원에 개시된 대상은 본원에 기재된 바와 같은 제제를 투여함으로써 환자에서 통증, 열 또는 염증을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 인간 대상체는 건강한 인간 대상체이다. 일부 실시양태에서, 환자는 2세 이상이다.
특정 측면에서, 본원에 개시된 대상은, COX-2를 억제하기 위해 환자 집단에게 10 mg 내지 50 mg의 로페콕시브를 포함하는 고체 투여 제제를 제공하는 것을 포함하며, 여기서 제제는 환자 집단에서 제제의 단일 투여 후 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 12.8 ng/ml의 80 내지 125%의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성하는 것인, 환자 집단에서 통증, 열 또는 염증을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 대상의 추가 실시양태
특정 측면에서, 본원에 개시된 대상은 과립을 포함하는 제약상 허용되는 제제를 제공한다. 일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 제제는 과립상 성분 및 과립외 성분을 포함하며, 여기서 과립상 성분은 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 1종 이상의 붕해제를 포함하는 과립내 성분을 포함하고, 여기서 과립외 성분은 1종 이상의 붕해제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 과립상 성분 중 1종 이상의 붕해제는 전분, 점토, 셀룰로스, 알긴, 검, 가교 중합체 및 그의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 과립상 성분 중 1종 이상의 붕해제는 크로스카르멜로스, 크로스포비돈, 소듐 스타치 글리콜레이트 및 그의 조합으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 과립상 성분 중 1종 이상의 붕해제는 크로스카르멜로스 소듐이다. 일부 실시양태에서, 과립상 성분 중 1종 이상의 붕해제는 제제의 약 1% (w/w) 내지 약 8% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 과립상 성분 중 1종 이상의 붕해제는 제제의 약 1% (w/w) 내지 약 6% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 과립상 성분 중 1종 이상의 붕해제는 제제의 약 1% (w/w) 내지 약 4% (w/w)이다.
일부 실시양태에서, 과립외 성분 중 1종 이상의 붕해제는 전분, 점토, 셀룰로스, 알긴, 검, 가교 중합체 및 그의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 과립외 성분 중 1종 이상의 붕해제는 크로스카르멜로스, 크로스포비돈, 소듐 스타치 글리콜레이트 및 그의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 과립외 성분 중 1종 이상의 붕해제는 크로스카르멜로스 소듐이다. 일부 실시양태에서, 과립외 성분 중 붕해제는 제제의 약 1% (w/w) 내지 약 8% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 과립외 성분 중 붕해제는 제제의 약 1% (w/w) 내지 약 6% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 과립외 성분 중 붕해제는 제제의 약 1% (w/w) 내지 약 4% (w/w)이다.
일부 실시양태에서, 과립상 성분 중 붕해제 및 과립외 성분 중 붕해제는 함께 제제의 약 2% (w/w) 내지 약 12% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 과립상 성분 중 붕해제 및 과립외 성분 중 붕해제는 함께 제제의 약 2% (w/w) 내지 약 10% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 과립상 성분 중 붕해제 및 과립외 성분 중 붕해제는 함께 제제의 약 2% (w/w) 내지 약 8% (w/w)이다.
일부 실시양태에서, 과립상 붕해제 대 과립외 붕해제의 비는 약 40% (w/w) 대 약 60% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 과립상 붕해제 대 과립외 붕해제의 비는 약 45% (w/w) 대 약 55% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 과립상 붕해제 대 과립외 붕해제의 비는 약 50% (w/w) 대 약 50% (w/w)이다. 일부 실시양태에서 과립상 붕해제 대 과립외 붕해제의 비는 약 55% (w/w) 대 약 45% (w/w)이다. 일부 실시양태에서 과립상 붕해제 대 과립외 붕해제의 비는 약 60% (w/w) 대 약 40% (w/w)이다.
일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 제제는 희석제, 결합제, 착색제 및 윤활제 중 1종 이상을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 희석제의 적어도 일부는 과립상 성분 중에 존재한다. 일부 실시양태에서, 희석제는 인산이칼슘, 황산칼슘, 락토스, 셀룰로스, 카올린, 만니톨, 염화나트륨, 건조 전분, 분말화 당, 소르비톨, 수크로스, 이노시톨, 및 그의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 희석제는 락토스, 셀룰로스 또는 그의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 희석제는 락토스 1수화물, 미세결정질 셀룰로스 또는 그의 조합으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 락토스 1수화물은 제제의 약 35% (w/w) 내지 약 45% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 락토스 1수화물은 제제의 약 37% (w/w) 내지 약 42% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 락토스 1수화물은 제제의 약 39% (w/w) 내지 약 40% (w/w)이다.
일부 실시양태에서, 미세결정질 셀룰로스는 제제의 약 35% (w/w) 내지 약 45% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 미세결정질 셀룰로스는 제제의 약 37% (w/w) 내지 약 42% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 미세결정질 셀룰로스는 제제의 약 39% (w/w) 내지 약 40% (w/w)이다.
일부 실시양태에서, 희석제는 제제의 약 75% (w/w) 내지 약 85% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 희석제는 제제의 약 77% (w/w) 내지 약 82% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 희석제는 제제의 약 78% (w/w) 내지 약 80% (w/w)이다.
일부 실시양태에서, 결합제의 적어도 일부는 과립상 성분 중에 존재한다. 일부 실시양태에서, 결합제는 전분, 젤라틴, 당, 검, 왁스, 물, 알콜, 셀룰로스 및 그의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 결합제는 아카시아 검, 트라가칸트, 옥수수 전분, 메틸 셀룰로스, 판워 검, 가티 검, 이사폴 허스크의 점액, 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스, 글루코스, 덱스트로스, 당밀, 락토스, 및 그의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 결합제는 히드록시프로필 셀룰로스이다. 일부 실시양태에서, 결합제는 제제의 약 1% (w/w) 내지 약 5% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 결합제는 제제의 약 2% (w/w) 내지 약 4% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 결합제는 제제의 약 2.5% (w/w) 내지 약 3.5% (w/w)이다.
일부 실시양태에서, 착색제의 적어도 일 부분은 과립외 성분 중에 존재한다. 일부 실시양태에서, 착색제는 안료 블렌드 옐로우이다. 일부 실시양태에서, 착색제는 제제의 약 0.30% (w/w) 내지 약 0.60% (w/w)이다.
일부 실시양태에서, 윤활제의 적어도 일부는 과립외 성분 중에 존재한다. 일부 실시양태에서, 윤활제는 활석, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산, 금속성 스테아레이트, 수소화 식물성 오일, 및 폴리에틸렌 글리콜, 옥수수 전분, 붕산, 염화나트륨, 소듐 라우릴 술페이트로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 윤활제는 스테아르산마그네슘이다. 일부 실시양태에서, 윤활제는 제제의 약 0.10% (w/w) 내지 약 1% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 윤활제는 제제의 약 0.50% (w/w)이다.
일부 실시양태에서, 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염은 제제의 약 5% (w/w) 내지 약 30% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염은 제제의 약 10% (w/w) 내지 약 20% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염은 제제의 약 12% (w/w) 내지 약 13% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 제제는 약 10 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제는 약 10.5 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제는 약 11 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제는 약 11.5 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제는 약 12 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제는 약 12.5 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제는 약 17.5 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제는 약 20 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제는 약 21 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제는 약 22 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제는 약 22.5 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제는 약 25 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제는 약 50 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
일부 실시양태에서, 로페콕시브는 고도로 순수하다. 일부 실시양태에서, 고도로 순수한 로페콕시브는 약 0.1% 미만의 총 불순물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고도로 순수한 로페콕시브는 약 0.075% 미만의 총 불순물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고도로 순수한 로페콕시브는 약 0.050% 미만의 총 불순물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고도로 순수한 로페콕시브는 약 0.025% 미만의 총 불순물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고도로 순수한 로페콕시브는 약 0.001% 미만의 총 불순물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 고도로 순수한 로페콕시브는 약 0.10%, 0.05%, 0.02%, 또는 0.01% 미만의 4-[4-(메틸술포닐)페닐]-3-페닐-2,5-푸란디온을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고도로 순수한 로페콕시브는 약 0.10%, 0.05%, 0.02% 또는 0.01% 미만의 4-[4-(메틸티오)페닐]-3-페닐-2(5H)-푸라논을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고도로 순수한 로페콕시브는 약 0.10%, 0.05%, 0.02% 또는 0.01% 미만의 4-[4-(메틸티오)페닐]-3-페닐-2(5H)-푸라논을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고도로 순수한 로페콕시브는 약 0.10%, 0.05%, 0.02%, 또는 0.01% 미만의 4-[4-(메틸술피닐)페닐]-3-페닐-2(5H)-푸라논을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제제는 경구 투여에 적합하다. 일부 실시양태에서, 제제는 고체 투여 형태이다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 경구 정제이다. 일부 실시양태에서, 경구 정제는 약 15분까지 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염의 적어도 약 80%의 용해 속도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 경구 정제는 약 15분까지 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염의 적어도 약 85%의 용해 속도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 경구 정제는 약 15분까지 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염의 적어도 약 90%의 용해 속도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 경구 정제는 약 15분까지 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염의 적어도 약 95%의 용해 속도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 경구 정제는 약 15분까지 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염의 적어도 약 100%의 용해 속도를 제공한다.
일부 실시양태에서, 용해 속도는 약 1% SDS 중에서 약 50 rpm의 패들 속도 및 약 37.0℃ ± 0.5℃의 온도에서 측정된다. 일부 실시양태에서, 용해 속도는 약 1% SDS 중에서 약 75 rpm의 패들 속도 및 약 37.0℃ ± 0.5℃의 온도에서 측정된다. 일부 실시양태에서, 용해 속도는 약 50 rpm의 패들 속도 및 약 37.0℃ ± 0.5℃의 온도에서 약 1.5% SDS 중에서 측정된다. 일부 실시양태에서, 용해 속도는 약 1.5% SDS 중에서 약 75 rpm의 패들 속도 및 약 37.0℃ ± 0.5℃의 온도에서 측정된다. 일부 실시양태에서, 용해 속도는 약 2% SDS 중에서 약 50 rpm의 패들 속도 및 약 37.0℃ ± 0.5℃의 온도에서 측정된다. 일부 실시양태에서, 용해 속도는 약 2% SDS 중에서 약 75 rpm의 패들 속도 및 약 37.0℃ ± 0.5℃의 온도에서 측정된다. 일부 실시양태에서, 용해 속도는 USP 유형 II 장치를 사용하여 측정된다. 일부 실시양태에서, 용해 속도는 900 mL의 2% SDS, 50 rpm의 패들 속도, 및 37.0℃ ± 0.5℃의 온도를 사용하여 USP 유형 II 장치로 측정된다.
일부 실시양태에서, 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염은 과립으로 제제화되고, 과립의 적어도 약 35%는 약 75 μm 미만이다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염은 과립으로 제제화되고, 과립의 적어도 약 55%는 약 150 μm 미만이다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염은 과립으로 제제화되고, 과립의 적어도 약 75%는 약 250 μm 미만이다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염은 과립으로 제제화되고, 과립의 적어도 약 85%는 약 425 μm 미만이다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염은 과립으로 제제화되고, 과립의 적어도 약 90%는 약 1000 μm 미만이다.
일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 4시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 투여 후 3시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 투여 2.5시간 후에 평균 Cmax 혈장 농도에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 투여 후 2시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 100 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 150 ng/ml, 167 ng/ml, 또는 190 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 200 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 220 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 250 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 280 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 1750 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 2000 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 2500 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 3000 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 3100 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 3500 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 4000 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 4500 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 적어도 167 ng/ml, 170 ng/ml, 175 ng/ml, 180 ng/ml, 또는 그 초과의 Cmax 혈장 농도에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 적어도 2600 h*ng/ml, 2750 h*ng/ml, 2900 h*ng/ml, 3050 h*ng/ml, 3100 h*ng/ml, 3200 h*ng/ml, 3350 h*ng/ml, 3500 h*ng/ml, 3650 h*ng/ml 또는 그 초과의 AUC0-∞에 도달한다.
일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 인간 대상체에 제제의 단일 투여 후 4시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 투여 후 3시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 투여 후 2.5시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 투여 후 2시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 150 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 191 ng/ml, 200 ng/ml, 215 ng/ml, 또는 225 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 250 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 258 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 300 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 2000 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 2500 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 3000 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 3400 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 3500 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 4000 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 적어도 190 ng/ml, 205 ng/ml, 220 ng/ml, 235 ng/ml, 250 ng/ml, 또는 그 초과의 Cmax 혈장 농도에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 인간 대상체에의 제제의 단일 투여 후 적어도 3000 h*ng/ml, 3200 h*ng/ml, 3350 h*ng/ml, 3500 h*ng/ml, 3650 h*ng/ml, 3800 h*ng/ml, 3950 h*ng/ml, 또는 그 초과의 AUC0-∞에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 259 ng/ml의 80% 내지 125% 이내의 평균 Cmax 혈장 농도 및 3550 h*ng/ml의 80% 내지 125% 내의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 공복 상태에서 65세 미만의 건강한 성인 집단에게 단일 용량의 제제를 경구 투여한 후 약 2840-4438 h*ng/ml의 평균 혈장 AUC0-∞ 및 약 207-324 ng/ml의 평균 혈장 Cmax를 달성한다. 일부 실시양태에서, 건강한 성인 집단은 60세 미만이다.
일부 실시양태에서, 로페콕시브의 25 mg 고체 투여 제제는 인간 대상체에 제제의 단일 투여 후 3시간 미만 내에 평균 Cmax 혈장 농도에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 25 mg 고체 투여 제제는 투여 후 2.5시간 미만 내에 평균 Cmax 혈장 농도에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 25 mg 고체 투여 제제는 투여 후 2시간 미만 내에 평균 Cmax 혈장 농도에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 25 mg 고체 투여 제제는 240 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 25 mg 고체 투여 제제는 300 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 25 mg 고체 투여 제제는 320 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 25 mg 고체 투여 제제는 350 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 25 mg 고체 투여 제제는 4250 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 25 mg 고체 투여 제제는 4500 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 25 mg 고체 투여 제제는 4550 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 25 mg 고체 투여 제제는 4700 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 25 mg 고체 투여 제제는 투여 후 약 3시간 이하의 중앙값 시간 내에 240 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도와 4250 h*ng/ml 초과의 AUC0-∞에 도달한다.
일부 실시양태에서, 10 mg 내지 50 mg의 로페콕시브의 고체 투여 제제는 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 9.8 ng/ml 내지 16 ng/ml의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 고체 투여 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 10 ng/ml 내지 14 ng/ml의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 고체 투여 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 10 ng/ml 내지 13 ng/ml의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 고체 투여 제제는 12.8 ng/ml의 80% 내지 125%의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 고체 투여 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 170 h*ng/ml 내지 235 h*ng/ml의 평균 AUC0-∞에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 고체 투여 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 170 h*ng/ml 내지 225 h*ng/ml의 평균 AUC0-∞에 도달한다. 일부 실시양태에서, 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 177 h*ng/ml 내지 225 h*ng/ml의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 180 h*ng/ml 내지 225 h*ng/ml의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 고체 투여 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 190 h*ng/ml 내지 215 h*ng/ml의 평균 AUC0-∞에 도달한다.
특정 측면에서, 본원에 개시된 대상은 17.5 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 고체 투여 제제를 투여함으로써 대상체에서 통증, 열, 또는 염증을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 제제는 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 4시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간을 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 투여 후 3시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간을 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 투여 후 2.5시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간을 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 투여 후 2시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간을 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 100 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 150 ng/ml, 167 ng/ml 또는 190 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 200 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 220 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 250 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 280 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 1750 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 2000 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 2500 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 3000 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 3100 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 3500 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 4000 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 4500 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 적어도 167 ng/ml, 170 ng/ml, 175 ng/ml, 180 ng/ml, 또는 그 초과의 Cmax 혈장 농도에 도달한다. 일부 실시양태에서, 제제는 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 적어도 2600 h*ng/ml, 2750 h*ng/ml, 2900 h*ng/ml, 3050 h*ng/ml, 3200 h*ng/ml, 3350 h*ng/ml, 3500 h*ng/ml, 3650 h*ng/ml 또는 그 초과의 AUC0-∞에 도달한다.
특정 측면에서, 본원에 개시된 대상은 20 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 고체 투여 제제를 투여함으로써 대상체에서 통증, 열, 또는 염증을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 제제는 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 4시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간을 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 투여 후 3시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간을 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 투여 후 2.5시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간을 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 투여 후 2시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간을 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 150 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 191 ng/ml, 200 ng/ml, 215 ng/ml 또는 225 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 250 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 258 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 300 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 2000 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 2500 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 3000 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 3400 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 3500 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 4000 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 적어도 190 ng/ml, 205 ng/ml, 220 ng/ml, 235 ng/ml, 250 ng/ml, 또는 그 초과의 Cmax 혈장 농도에 도달한다. 일부 실시양태에서, 제제는 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 적어도 3000 h*ng/ml, 3200 h*ng/ml, 3350 h*ng/ml, 3500 h*ng/ml, 3650 h*ng/ml, 3800 h*ng/ml, 3950 h*ng/ml, 또는 그 초과의 AUC0-∞에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 259 ng/ml의 80% 내지 125% 이내의 평균 Cmax 혈장 농도 및 3550 h*ng/ml의 80% 내지 125% 내의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 공복 상태에서 65세 미만의 건강한 성인 집단에게 단일 용량의 제제를 경구 투여한 후 약 2840-4438 h*ng/ml의 평균 혈장 AUC0-∞ 및 약 207-324 ng/ml의 평균 혈장 Cmax를 달성한다. 일부 실시양태에서, 건강한 성인 집단은 60세 미만이다.
특정 측면에서, 본원에 개시된 대상은 25 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 고체 투여 제제를 투여함으로써 대상체에서 통증, 열, 또는 염증을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 제제는 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 3시간 미만 내에 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 투여 후 2.5시간 미만 내에 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 투여 후 2시간 미만 내에 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 240 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 250 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 300 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 320 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 4250 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 4500 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 4550 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 4700 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 투여 후 3시간 미만 내에 240 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도와 4250 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 대상은 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 9.8 ng/ml 내지 16 ng/ml의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성하는 10 mg 내지 50 mg의 로페콕시브의 고체 투여 제제를 투여함으로써 대상체에서 통증, 열, 또는 염증을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 고체 투여 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 10 ng/ml 내지 14 ng/ml의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 고체 투여 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 10 ng/ml 내지 13 ng/ml의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 고체 투여 제제는 12.8 ng/ml의 80% 내지 125%의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 고체 투여 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 170 h*ng/ml 내지 235 h*ng/ml의 평균 AUC0-∞에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 고체 투여 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 170 h*ng/ml 내지 225 h*ng/ml의 평균 AUC0-∞에 도달한다. 일부 실시양태에서, 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 177 h*ng/ml 내지 225 h*ng/ml의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 180 h*ng/ml 내지 225 h*ng/ml의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 고체 투여 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 190 h*ng/ml 내지 215 h*ng/ml의 평균 AUC0-∞에 도달한다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 대상은 10 mg 내지 50 mg의 로페콕시브의 고체 투여 제제를 투여함으로써 대상체에서 통증, 열 또는 염증을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 65세 미만의 인간 여성 대상체에서 제제의 단일 투여는 65세 미만의 인간 남성 대상체로의 제제의 단일 투여 후에 달성된 것보다 적어도 10% 더 큰 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 인간 남성 대상체에서 달성된 것보다 적어도 20% 더 큰 인간 여성 대상체에서의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 인간 남성 대상체에서 달성된 것보다 적어도 25% 더 큰 인간 여성 대상체에서의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 17.5 mg 내지 25 mg의 로페콕시브를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제는 17.5 mg의 로페콕시브를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제는 20 mg의 로페콕시브를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제는 25 mg의 로페콕시브를 포함한다. 일부 실시양태에서, 인간 여성 및/또는 남성 대상체는 실시예 4 및 6에 제시된 PK-101 및/또는 PK-102 연구의 적격성 기준을 충족한다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 대상은 10 mg 내지 50 mg의 로페콕시브의 고체 투여 제제를 투여함으로써 대상체에서 통증, 열 또는 염증을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 65세 미만의 백인 대상체에서 제제의 단일 투여는 65세 미만의 아프리카계 미국인 대상체로의 제제의 단일 투여 후에 달성된 것보다 큰 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 65세 미만의 아프리카계 미국인 대상체로의 제제의 단일 투여 후에 달성된 것보다 적어도 1%, 2%, 5%, 9%, 또는 10% 더 큰 백인 대상체에서의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 17.5 mg 내지 25 mg의 로페콕시브를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제는 17.5 mg의 로페콕시브를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제는 20 mg의 로페콕시브를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제는 25 mg의 로페콕시브를 포함한다. 일부 실시양태에서, 백인 및/또는 아프리카계 미국인 대상체는 실시예 4 및 6에 제시된 PK-101 및/또는 PK-102 연구의 적격성 기준을 충족한다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 대상은 12.5 mg의 로페콕시브를 포함하는 고체 투여 제제를 투여함으로써 대상체에서 통증, 열, 또는 염증을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 제제는 65세 미만의 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 15분 후에 적어도 약 0.2 ng/ml, 0.3 ng/ml, 0.4 ng/ml, 또는 0.5 ng/ml의 평균 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 대상은 12.5 mg의 로페콕시브를 포함하는 고체 투여 제제를 투여함으로써 대상체에서 통증, 열, 또는 염증을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 제제는 65세 미만의 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 15분 후에 적어도 약 0.8 ng/ml, 0.9 ng/ml, 또는 1.0 ng/ml의 산술 평균 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 대상은 17.5 mg의 로페콕시브를 포함하는 고체 투여 제제를 투여함으로써 대상체에서 통증, 열, 또는 염증을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 제제는 65세 미만의 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 15분 후에 적어도 약 0.3 ng/ml, 0.4 ng/ml, 0.5 ng/ml, 또는 0.6 ng/ml의 평균 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 대상은 17.5 mg의 로페콕시브를 포함하는 고체 투여 제제를 투여함으로써 대상체에서 통증, 열, 또는 염증을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 제제는 65세 미만의 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 15분 후에 적어도 약 1.8 ng/ml, 2.0 ng/ml, 2.2 ng/ml, 또는 2.4 ng/ml의 산술 평균 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 대상은 20 mg의 로페콕시브를 포함하는 고체 투여 제제를 투여함으로써 대상체에서 통증, 열, 또는 염증을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 제제는 65세 미만의 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 15분 후에 적어도 약 0.8 ng/ml, 0.9 ng/ml, 1.0 ng/ml, 1.1 ng/ml, 또는 1.16 ng/ml의 평균 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 대상은 20 mg의 로페콕시브를 포함하는 고체 투여 제제를 투여함으로써 대상체에서 통증, 열, 또는 염증을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 제제는 65세 미만의 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 15분 후에 적어도 약 4.6 ng/ml, 5.0 ng/ml, 5.4 ng/ml, 또는 5.7 ng/ml의 산술 평균 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 대상은 25 mg의 로페콕시브를 포함하는 고체 투여 제제를 투여함으로써 대상체에서 통증, 열, 또는 염증을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 제제는 65세 미만의 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 15분 후에 적어도 약 1.0 ng/ml, 1.1 ng/ml, 1.2 ng/ml, 또는 1.3 ng/ml의 평균 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 대상은 25 mg의 로페콕시브를 포함하는 고체 투여 제제를 투여함으로써 대상체에서 통증, 열, 또는 염증을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 제제는 65세 미만의 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 15분 후에 적어도 약 4.6 ng/ml, 5.0 ng/ml, 5.4 ng/ml, 또는 5.6 ng/ml의 산술 평균 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 대상은 12.5 mg의 로페콕시브를 포함하는 고체 투여 제제를 투여함으로써 대상체에서 통증, 열, 또는 염증을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 제제는 65세 미만의 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 45분 후에 적어도 약 27 ng/ml, 29 ng/ml, 31 ng/ml, 또는 33 ng/ml의 평균 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 대상은 12.5 mg의 로페콕시브를 포함하는 고체 투여 제제를 투여함으로써 대상체에서 통증, 열, 또는 염증을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 제제는 65세 미만의 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 45분 후에 적어도 약 45 ng/ml, 48 ng/ml, 51 ng/ml, 54 ng/ml, 또는 56 ng/ml의 산술 평균 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 대상은 17.5 mg의 로페콕시브를 포함하는 고체 투여 제제를 투여함으로써 대상체에서 통증, 열, 또는 염증을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 제제는 65세 미만의 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 45분 후에 적어도 약 45 ng/ml, 47 ng/ml, 49 ng/ml, 또는 51 ng/ml의 평균 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 대상은 17.5 mg의 로페콕시브를 포함하는 고체 투여 제제를 투여함으로써 대상체에서 통증, 열, 또는 염증을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 제제는 65세 미만의 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 45분 후에 적어도 약 74 ng/ml, 79 ng/ml, 84 ng/ml, 89 ng/ml, 또는 93 ng/ml의 산술 평균 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 대상은 20 mg의 로페콕시브를 포함하는 고체 투여 제제를 투여함으로써 대상체에서 통증, 열, 또는 염증을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 제제는 65세 미만의 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 45분 후에 적어도 약 58 ng/ml, 62 ng/ml, 66 ng/ml, 70 ng/ml, 또는 72 ng/ml의 평균 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 대상은 20 mg의 로페콕시브를 포함하는 고체 투여 제제를 투여함으로써 대상체에서 통증, 열, 또는 염증을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 제제는 65세 미만의 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 45분 후에 적어도 약 112 ng/ml, 116 ng/ml, 또는 121 ng/ml의 산술 평균 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 대상은 로페콕시브 25 mg을 포함하는 고체 투여 제제를 투여함으로써 대상체에서 통증, 열, 또는 염증을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 제제는 65세 미만의 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 45분 후에 적어도 약 78 ng/ml, 85 ng/ml, 92 ng/ml, 또는 97 ng/ml의 평균 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 대상은 25 mg의 로페콕시브를 포함하는 고체 투여 제제를 투여함으로써 대상체에서 통증, 열, 또는 염증을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 제제는 65세 미만의 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 45분 후에 적어도 약 133 ng/ml, 139 ng/ml, 145 ng/ml, 151 ng/ml, 또는 159 ng/ml의 산술 평균 혈장 농도를 달성한다.
특정 측면에서, 본원에 개시된 대상은 과립상 성분 및 과립외 성분을 포함하는 제약상 허용되는 제제의 고체 경구 투여 형태를 제공하며, 여기서 과립상 성분은 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 1종 이상의 붕해제를 포함하는 과립내 성분을 포함하고, 과립외 성분은 1종 이상의 붕해제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 과립상 성분 중 1종 이상의 붕해제는 전분, 점토, 셀룰로스, 알긴, 검, 가교 중합체 및 그의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 과립상 성분 중 1종 이상의 붕해제는 크로스카르멜로스, 크로스포비돈, 소듐 스타치 글리콜레이트 및 그의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 과립상 성분 중 1종 이상의 붕해제는 크로스카르멜로스 소듐이다. 일부 실시양태에서, 과립상 성분 중 1종 이상의 붕해제는 제제의 약 1% (w/w) 내지 약 8% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 과립상 성분 중 1종 이상의 붕해제는 제제의 약 1% (w/w) 내지 약 6% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 과립상 성분 중 1종 이상의 붕해제는 제제의 약 1% (w/w) 내지 약 4% (w/w)이다.
일부 실시양태에서, 과립외 성분 중 1종 이상의 붕해제는 전분, 점토, 셀룰로스, 알긴, 검, 가교 중합체 및 그의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 과립외 성분 중 1종 이상의 붕해제는 크로스카르멜로스, 크로스포비돈, 소듐 스타치 글리콜레이트 및 그의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 과립외 성분 중 1종 이상의 붕해제는 크로스카르멜로스 소듐이다. 일부 실시양태에서, 과립외 성분 중 붕해제는 제제의 약 1% (w/w) 내지 약 8% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 과립외 성분 중 붕해제는 제제의 약 1% (w/w) 내지 약 6% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 과립외 성분 중 붕해제는 제제의 약 1% (w/w) 내지 약 4% (w/w)이다.
일부 실시양태에서, 과립상 성분 중 붕해제 및 과립외 성분 중 붕해제는 함께 제제의 약 2% (w/w) 내지 약 12% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 과립상 성분 중 붕해제 및 과립외 성분 중 붕해제는 함께 제제의 약 2% (w/w) 내지 약 10% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 과립상 성분 중 붕해제 및 과립외 성분 중 붕해제는 함께 제제의 약 2% (w/w) 내지 약 8% (w/w)이다.
일부 실시양태에서, 과립상 붕해제 대 과립외 붕해제의 비는 약 40% (w/w) 대 약 60% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 과립상 붕해제 대 과립외 붕해제의 비는 약 45% (w/w) 대 약 55% (w/w)이다. 일부 실시양태에서 과립상 붕해제 대 과립외 붕해제의 비는 약 50% (w/w) 대 약 50% (w/w)이다. 일부 실시양태에서 과립상 붕해제 대 과립외 붕해제의 비는 약 55% (w/w) 대 약 45% (w/w)이다. 일부 실시양태에서 과립상 붕해제 대 과립외 붕해제의 비는 약 60% (w/w) 대 약 40% (w/w)이다.
일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 제제의 고체 경구 투여 형태는 희석제, 결합제, 착색제 및 윤활제 중 1종 이상을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 희석제의 적어도 일부는 과립상 성분 중에 존재한다. 일부 실시양태에서, 희석제는 인산이칼슘, 황산칼슘, 락토스, 셀룰로스, 카올린, 만니톨, 염화나트륨, 건조 전분, 분말화 당, 소르비톨, 수크로스, 이노시톨, 및 그의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 희석제는 락토스, 셀룰로스 또는 그의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 희석제는 락토스 1수화물, 미세결정질 셀룰로스 또는 그의 조합으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 락토스 1수화물은 제제의 약 35% (w/w) 내지 약 45% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 락토스 1수화물은 제제의 약 37% (w/w) 내지 약 42% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 락토스 1수화물은 제제의 약 39% (w/w) 내지 약 40% (w/w)이다.
일부 실시양태에서, 미세결정질 셀룰로스는 제제의 약 35% (w/w) 내지 약 45% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 미세결정질 셀룰로스는 제제의 약 37% (w/w) 내지 약 42% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 미세결정질 셀룰로스는 제제의 약 39% (w/w) 내지 약 40% (w/w)이다.
일부 실시양태에서, 희석제는 제제의 약 75% (w/w) 내지 약 85% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 희석제는 제제의 약 77% (w/w) 내지 약 82% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 희석제는 제제의 약 78% (w/w) 내지 약 80% (w/w)이다.
일부 실시양태에서, 결합제의 적어도 일부는 과립상 성분 중에 존재한다. 일부 실시양태에서, 결합제는 전분, 젤라틴, 당, 검, 왁스, 물, 알콜, 셀룰로스 및 그의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 결합제는 아카시아 검, 트라가칸트, 옥수수 전분, 메틸 셀룰로스, 판워 검, 가티 검, 이사폴 허스크의 점액, 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스, 글루코스, 덱스트로스, 당밀, 락토스, 및 그의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 결합제는 히드록시프로필 셀룰로스이다. 일부 실시양태에서, 결합제는 제제의 약 1% (w/w) 내지 약 5% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 결합제는 제제의 약 2% (w/w) 내지 약 4% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 결합제는 제제의 약 2.5% (w/w) 내지 약 3.5% (w/w)이다.
일부 실시양태에서, 착색제의 적어도 일 부분은 과립외 성분 중에 존재한다. 일부 실시양태에서, 착색제의 적어도 일 부분은 과립내 성분 중에 존재한다. 일부 실시양태에서, 착색제는 안료 블렌드 옐로우이다. 일부 실시양태에서, 착색제는 제제의 약 0.30% (w/w) 내지 약 0.60% (w/w)이다.
일부 실시양태에서, 윤활제의 적어도 일부는 과립외 성분 중에 존재한다. 일부 실시양태에서, 윤활제는 활석, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산, 금속성 스테아레이트, 수소화 식물성 오일, 및 폴리에틸렌 글리콜, 옥수수 전분, 붕산, 염화나트륨, 소듐 라우릴 술페이트로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 윤활제는 스테아르산마그네슘이다. 일부 실시양태에서, 윤활제는 제제의 약 0.10% (w/w) 내지 약 1% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 윤활제는 제제의 약 0.50% (w/w)이다.
일부 실시양태에서, 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염은 제제의 약 5% (w/w) 내지 약 30% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염은 제제의 약 10% (w/w) 내지 약 20% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염은 제제의 약 12% (w/w) 내지 약 13% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 제제는 약 10 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제는 약 10.5 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제는 약 11 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제는 약 11.5 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제는 약 12 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제는 약 12.5 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제는 약 17.5 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제는 약 20 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제는 약 21 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제는 약 22 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제는 약 22.5 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제는 약 25 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제는 약 50 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
일부 실시양태에서, 로페콕시브는 고도로 순수하다. 일부 실시양태에서, 고도로 순수한 로페콕시브는 약 0.1% 미만의 총 불순물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고도로 순수한 로페콕시브는 약 0.075% 미만의 총 불순물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고도로 순수한 로페콕시브는 약 0.050% 미만의 총 불순물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고도로 순수한 로페콕시브는 약 0.025% 미만의 총 불순물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고도로 순수한 로페콕시브는 약 0.001% 미만의 총 불순물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 고도로 순수한 로페콕시브는 약 0.10%, 0.05%, 0.02%, 또는 0.01% 미만의 4-[4-(메틸술포닐)페닐]-3-페닐-2,5-푸란디온을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고도로 순수한 로페콕시브는 약 0.10%, 0.05%, 0.02% 또는 0.01% 미만의 4-[4-(메틸티오)페닐]-3-페닐-2(5H)-푸라논을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고도로 순수한 로페콕시브는 약 0.10%, 0.05%, 0.02% 또는 0.01% 미만의 4-[4-(메틸티오)페닐]-3-페닐-2(5H)-푸라논을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고도로 순수한 로페콕시브는 약 0.10%, 0.05%, 0.02%, 또는 0.01% 미만의 4-[4-(메틸술피닐)페닐]-3-페닐-2(5H)-푸라논을 포함한다.
일부 실시양태에서, 고체 경구 투여 형태는 경구 정제이다. 일부 실시양태에서, 경구 정제는 약 15분까지 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염의 적어도 약 80%의 용해 속도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 경구 정제는 약 15분까지 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염의 적어도 약 85%의 용해 속도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 경구 정제는 약 15분까지 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염의 적어도 약 90%의 용해 속도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 경구 정제는 약 15분까지 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염의 적어도 약 95%의 용해 속도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 경구 정제는 약 15분까지 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염의 적어도 약 100%의 용해 속도를 제공한다.
일부 실시양태에서, 용해 속도는 약 1% SDS 중에서 약 50 rpm의 패들 속도 및 약 37.0℃ ± 0.5℃의 온도에서 측정된다. 일부 실시양태에서, 용해 속도는 약 1% SDS 중에서 약 75 rpm의 패들 속도 및 약 37.0℃ ± 0.5℃의 온도에서 측정된다. 일부 실시양태에서, 용해 속도는 약 50 rpm의 패들 속도 및 약 37.0℃ ± 0.5℃의 온도에서 약 1.5% SDS 중에서 측정된다. 일부 실시양태에서, 용해 속도는 약 1.5% SDS 중에서 약 75 rpm의 패들 속도 및 약 37.0℃ ± 0.5℃의 온도에서 측정된다. 일부 실시양태에서, 용해 속도는 약 2% SDS 중에서 약 50 rpm의 패들 속도 및 약 37.0℃ ± 0.5℃의 온도에서 측정된다. 일부 실시양태에서, 용해 속도는 약 2% SDS 중에서 약 75 rpm의 패들 속도 및 약 37.0℃ ± 0.5℃의 온도에서 측정된다. 일부 실시양태에서, 용해 속도는 USP 유형 II 장치를 사용하여 측정된다. 일부 실시양태에서, 용해 속도는 900 mL의 2% SDS, 50 rpm의 패들 속도, 및 37.0℃ ± 0.5℃의 온도를 사용하여 USP 유형 II 장치로 측정된다.
일부 실시양태에서, 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염은 과립으로 제제화되고, 과립의 적어도 약 35%는 약 75 μm 미만이다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염은 과립으로 제제화되고, 과립의 적어도 약 55%는 약 150 μm 미만이다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염은 과립으로 제제화되고, 과립의 적어도 약 75%는 약 250 μm 미만이다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염은 과립으로 제제화되고, 과립의 적어도 약 85%는 약 425 μm 미만이다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염은 과립으로 제제화되고, 과립의 적어도 약 90%는 약 1000 μm 미만이다.
일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 4시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 투여 후 3시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 투여 후 2.5시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 투여 후 2시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 100 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 150 ng/ml, 167 ng/ml, 또는 190 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 200 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 220 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 250 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 280 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 1750 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 2000 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 2500 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 3000 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 3500 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 4000 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 4500 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 적어도 167 ng/ml, 170 ng/ml, 175 ng/ml, 180 ng/ml, 또는 그 초과의 Cmax 혈장 농도에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 적어도 2600 h*ng/ml, 2750 h*ng/ml, 2900 h*ng/ml, 3050 h*ng/ml, 3200 h*ng/ml, 3350 h*ng/ml, 3500 h*ng/ml, 3650 h*ng/ml 또는 그 초과의 AUC0-∞에 도달한다.
일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 인간 대상체에 제제의 단일 투여 후 4시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 투여 후 3시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 투여 후 2.5시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 투여 후 2시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 150 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 191 ng/ml, 200 ng/ml, 215 ng/ml, 또는 225 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 250 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 258 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 300 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 2000 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 2500 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 3000 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 3400 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 3500 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 4500 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 적어도 190 ng/ml, 205 ng/ml, 220 ng/ml, 235 ng/ml, 250 ng/ml, 또는 그 초과의 Cmax 혈장 농도에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 인간 대상체에의 제제의 단일 투여 후 적어도 3000 h*ng/ml, 3200 h*ng/ml, 3350 h*ng/ml, 3500 h*ng/ml, 3650 h*ng/ml, 3800 h*ng/ml, 3950 h*ng/ml, 또는 그 초과의 AUC0-∞에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 259 ng/ml의 80% 내지 125% 이내의 평균 Cmax 혈장 농도 및 3550 h*ng/ml의 80% 내지 125% 내의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 공복 상태에서 65세 미만의 건강한 성인 집단에게 단일 용량의 제제를 경구 투여한 후 약 2840-4438 h*ng/ml의 평균 혈장 AUC0-∞ 및 약 207-324 ng/ml의 평균 혈장 Cmax를 달성한다. 일부 실시양태에서, 건강한 성인 집단은 60세 미만이다.
일부 실시양태에서, 로페콕시브의 25 mg 고체 투여 제제는 인간 대상체에 제제의 단일 투여 후 3시간 미만 내에 평균 Cmax 혈장 농도에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 25 mg 고체 투여 제제는 투여 후 2.5시간 미만 내에 평균 Cmax 혈장 농도에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 25 mg 고체 투여 제제는 투여 후 2시간 미만 내에 평균 Cmax 혈장 농도에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 25 mg 고체 투여 제제는 240 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 25 mg 고체 투여 제제는 250 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 25 mg 고체 투여 제제는 300 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 25 mg 고체 투여 제제는 320 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 25 mg 고체 투여 제제는 4250 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 25 mg 고체 투여 제제는 4500 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 25 mg 고체 투여 제제는 4550 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 25 mg 고체 투여 제제는 4700 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 25 mg 고체 투여 제제는 투여 후 약 3시간 이하의 중앙값 시간 내에 240 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도와 4250 h*ng/ml 초과의 AUC0-∞에 도달한다.
일부 실시양태에서, 10 mg 내지 50 mg의 로페콕시브의 고체 투여 제제는 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 9.8 ng/ml 내지 16 ng/ml의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 고체 투여 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 10 ng/ml 내지 14 ng/ml의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 고체 투여 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 10 ng/ml 내지 13 ng/ml의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 고체 투여 제제는 12.8 ng/ml의 80% 내지 125%의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 고체 투여 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 170 h*ng/ml 내지 235 h*ng/ml의 평균 AUC0-∞에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 고체 투여 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 170 h*ng/ml 내지 225 h*ng/ml의 평균 AUC0-∞에 도달한다. 일부 실시양태에서, 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 177 h*ng/ml 내지 225 h*ng/ml의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 180 h*ng/ml 내지 225 h*ng/ml의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 고체 투여 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 190 h*ng/ml 내지 215 h*ng/ml의 평균 AUC0-∞에 도달한다.
특정 측면에서, 본원에 개시된 대상은 과립상 성분 및 과립외 성분을 포함하는 제약상 허용되는 제제의 고체 경구 투여 형태를 제공하며, 여기서 과립상 성분은 17.5 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 과립내 성분을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제는 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 4시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간을 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 투여 후 3시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간을 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 투여 후 2.5시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간을 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 투여 후 2시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간을 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 100 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 150 ng/ml, 167 ng/ml 또는 190 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 200 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 220 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 250 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 280 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 1750 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 2000 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 2500 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 3000 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 3100 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 3500 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 4000 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 4500 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 적어도 167 ng/ml, 170 ng/ml, 175 ng/ml, 180 ng/ml, 또는 그 초과의 Cmax 혈장 농도에 도달한다. 일부 실시양태에서, 제제는 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 적어도 2600 h*ng/ml, 2750 h*ng/ml, 2900 h*ng/ml, 3050 h*ng/ml, 3100 h*ng/ml, 3200 h*ng/ml, 3350 h*ng/ml, 3500 h*ng/ml, 3650 h*ng/ml 또는 그 초과의 AUC0-∞에 도달한다.
특정 측면에서, 본원에 개시된 대상은 과립상 성분 및 과립외 성분을 포함하는 제약상 허용되는 제제의 고체 경구 투여 형태를 제공하며, 여기서 과립상 성분은 20 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 과립내 성분을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제는 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 4시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간을 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 투여 후 3시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간을 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 투여 후 2.5시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간을 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 투여 후 2시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간을 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 150 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 191 ng/ml, 200 ng/ml, 215 ng/ml 또는 225 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 250 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 258 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 300 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 2000 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 2500 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 3000 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 3400 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 3500 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 4000 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 적어도 190 ng/ml, 205 ng/ml, 220 ng/ml, 235 ng/ml, 250 ng/ml, 또는 그 초과의 Cmax 혈장 농도에 도달한다. 일부 실시양태에서, 제제는 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 적어도 3000 h*ng/ml, 3200 h*ng/ml, 3350 h*ng/ml, 3500 h*ng/ml, 3650 h*ng/ml, 3800 h*ng/ml, 3950 h*ng/ml, 또는 그 초과의 AUC0-∞에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 259 ng/ml의 80% 내지 125% 이내의 평균 Cmax 혈장 농도 및 3550 h*ng/ml의 80% 내지 125% 내의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 공복 상태에서 65세 미만의 건강한 성인 집단에게 단일 용량의 제제를 경구 투여한 후 약 2840-4438 h*ng/ml의 평균 혈장 AUC0-∞ 및 약 207-324 ng/ml의 평균 혈장 Cmax를 달성한다. 일부 실시양태에서, 건강한 성인 집단은 60세 미만이다.
특정 측면에서, 본원에 개시된 대상은 과립상 성분 및 과립외 성분을 포함하는 제약상 허용되는 제제의 고체 경구 투여 형태를 제공하며, 여기서 과립상 성분은 25 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 과립내 성분을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제는 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 3시간 미만 내에 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 투여 후 2.5시간 미만 내에 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 투여 후 2시간 미만 내에 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 240 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 300 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 320 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 4250 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 4500 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 4550 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 4700 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 투여 후 약 3시간에 240 ng/ml 초과의 Cmax 혈장 농도와 4250 h*ng/ml 초과의 AUC0-∞를 달성한다.
본원에 개시된 대상은 과립상 성분 및 과립외 성분을 포함하는 제약상 허용되는 제제의 고체 경구 투여 형태를 제공하며, 여기서 과립상 성분은 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 9.8 ng/ml 내지 16 ng/ml의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성하는, 10 mg 내지 50 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 과립내 성분을 포함한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 고체 투여 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 10 ng/ml 내지 14 ng/ml의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 고체 투여 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 10 ng/ml 내지 13 ng/ml의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 고체 투여 제제는 12.8 ng/ml의 80% 내지 125%의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 고체 투여 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 170 h*ng/ml 내지 235 h*ng/ml의 평균 AUC0-∞에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 고체 투여 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 170 h*ng/ml 내지 225 h*ng/ml의 평균 AUC0-∞에 도달한다. 일부 실시양태에서, 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 177 h*ng/ml 내지 225 h*ng/ml의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 180 h*ng/ml 내지 225 h*ng/ml의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 고체 투여 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 190 h*ng/ml 내지 215 h*ng/ml의 평균 AUC0-∞에 도달한다.
COX-2의 억제를 필요로 하는 대상체에게 과립상 성분 및 과립외 성분을 포함하는 제약상 허용되는 제제를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 과립상 성분은 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 1종 이상의 붕해제를 포함하는 과립내 성분을 포함하고, 과립외 성분은 1종 이상의 붕해제를 포함하는 것인, 상기 대상체에서 COX-2를 억제하는 방법.
일부 실시양태에서, 과립상 성분 중 1종 이상의 붕해제는 전분, 점토, 셀룰로스, 알긴, 검, 가교 중합체 및 그의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 과립상 성분 중 1종 이상의 붕해제는 크로스카르멜로스, 크로스포비돈, 소듐 스타치 글리콜레이트 및 그의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 과립상 성분 중 1종 이상의 붕해제는 크로스카르멜로스 소듐이다. 일부 실시양태에서, 과립상 성분 중 1종 이상의 붕해제는 제제의 약 1% (w/w) 내지 약 8% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 과립상 성분 중 1종 이상의 붕해제는 제제의 약 1% (w/w) 내지 약 6% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 과립상 성분 중 1종 이상의 붕해제는 제제의 약 1% (w/w) 내지 약 4% (w/w)이다.
일부 실시양태에서, 과립외 성분 중 1종 이상의 붕해제는 전분, 점토, 셀룰로스, 알긴, 검, 가교 중합체 및 그의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 과립외 성분 중 1종 이상의 붕해제는 크로스카르멜로스, 크로스포비돈, 소듐 스타치 글리콜레이트 및 그의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 과립외 성분 중 1종 이상의 붕해제는 크로스카르멜로스 소듐이다. 일부 실시양태에서, 과립외 성분 중 붕해제는 제제의 약 1% (w/w) 내지 약 8% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 과립외 성분 중 붕해제는 제제의 약 1% (w/w) 내지 약 6% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 과립외 성분 중 붕해제는 제제의 약 1% (w/w) 내지 약 4% (w/w)이다.
일부 실시양태에서, 과립상 성분 중 붕해제 및 과립외 성분 중 붕해제는 함께 제제의 약 2% (w/w) 내지 약 12% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 과립상 성분 중 붕해제 및 과립외 성분 중 붕해제는 함께 제제의 약 2% (w/w) 내지 약 10% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 과립상 성분 중 붕해제 및 과립외 성분 중 붕해제는 함께 제제의 약 2% (w/w) 내지 약 8% (w/w)이다.
일부 실시양태에서, 과립상 붕해제 대 과립외 붕해제의 비는 약 40% (w/w) 대 약 60% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 과립상 붕해제 대 과립외 붕해제의 비는 약 45% (w/w) 대 약 55% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 과립상 붕해제 대 과립외 붕해제의 비는 약 50% (w/w) 대 약 50% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 과립상 붕해제 대 과립외 붕해제의 비는 약 55% (w/w) 대 약 45% (w/w)이다. 일부 실시양태에서 과립상 붕해제 대 과립외 붕해제의 비는 약 60% (w/w) 대 약 40% (w/w)이다.
일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 제제는 희석제, 결합제, 착색제 및 윤활제 중 1종 이상을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 희석제의 적어도 일부는 과립상 성분 중에 존재한다. 일부 실시양태에서, 희석제는 인산이칼슘, 황산칼슘, 락토스, 셀룰로스, 카올린, 만니톨, 염화나트륨, 건조 전분, 분말화 당, 소르비톨, 수크로스, 이노시톨, 및 그의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 희석제는 락토스, 셀룰로스 또는 그의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 희석제는 락토스 1수화물, 미세결정질 셀룰로스 또는 그의 조합으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 락토스 1수화물은 제제의 약 35% (w/w) 내지 약 45% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 락토스 1수화물은 제제의 약 37% (w/w) 내지 약 42% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 락토스 1수화물은 제제의 약 39% (w/w) 내지 약 40% (w/w)이다.
일부 실시양태에서, 미세결정질 셀룰로스는 제제의 약 35% (w/w) 내지 약 45% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 미세결정질 셀룰로스는 제제의 약 37% (w/w) 내지 약 42% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 미세결정질 셀룰로스는 제제의 약 39% (w/w) 내지 약 40% (w/w)이다.
일부 실시양태에서, 희석제는 제제의 약 75% (w/w) 내지 약 85% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 희석제는 제제의 약 77% (w/w) 내지 약 82% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 희석제는 제제의 약 78% (w/w) 내지 약 80% (w/w)이다.
일부 실시양태에서, 결합제의 적어도 일부는 과립상 성분 중에 존재한다. 일부 실시양태에서, 결합제는 전분, 젤라틴, 당, 검, 왁스, 물, 알콜, 셀룰로스 및 그의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 결합제는 아카시아 검, 트라가칸트, 옥수수 전분, 메틸 셀룰로스, 판워 검, 가티 검, 이사폴 허스크의 점액, 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스, 글루코스, 덱스트로스, 당밀, 락토스, 및 그의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 결합제는 히드록시프로필 셀룰로스이다. 일부 실시양태에서, 결합제는 제제의 약 1% (w/w) 내지 약 5% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 결합제는 제제의 약 2% (w/w) 내지 약 4% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 결합제는 제제의 약 2.5% (w/w) 내지 약 3.5% (w/w)이다.
일부 실시양태에서, 착색제의 적어도 일 부분은 과립외 성분 중에 존재한다. 일부 실시양태에서, 착색제는 안료 블렌드 옐로우이다. 일부 실시양태에서, 착색제는 제제의 약 0.30% (w/w) 내지 약 0.60% (w/w)이다.
일부 실시양태에서, 윤활제의 적어도 일부는 과립외 성분 중에 존재한다. 일부 실시양태에서, 윤활제는 활석, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산, 금속성 스테아레이트, 수소화 식물성 오일, 및 폴리에틸렌 글리콜, 옥수수 전분, 붕산, 염화나트륨, 소듐 라우릴 술페이트로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 윤활제는 스테아르산마그네슘이다. 일부 실시양태에서, 윤활제는 제제의 약 0.10% (w/w) 내지 약 1% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 윤활제는 제제의 약 0.50% (w/w)이다.
일부 실시양태에서, 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염은 제제의 약 5% (w/w) 내지 약 30% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염은 제제의 약 10% (w/w) 내지 약 20% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염은 제제의 약 12% (w/w) 내지 약 13% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 제제는 약 10 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제는 약 10.5 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제는 약 11 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제는 약 11.5 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제는 약 12 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제는 약 12.5 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제는 약 17.5 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제는 약 20 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제는 약 21 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제는 약 22 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제는 약 22.5 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제는 약 25 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제는 약 50 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
일부 실시양태에서, 로페콕시브는 고도로 순수하다. 일부 실시양태에서, 고도로 순수한 로페콕시브는 약 0.1% 미만의 총 불순물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고도로 순수한 로페콕시브는 약 0.075% 미만의 총 불순물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고도로 순수한 로페콕시브는 약 0.050% 미만의 총 불순물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고도로 순수한 로페콕시브는 약 0.025% 미만의 총 불순물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고도로 순수한 로페콕시브는 약 0.001% 미만의 총 불순물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 고도로 순수한 로페콕시브는 약 0.10%, 0.05%, 0.02%, 또는 0.01% 미만의 4-[4-(메틸술포닐)페닐]-3-페닐-2,5-푸란디온을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고도로 순수한 로페콕시브는 약 0.10%, 0.05%, 0.02% 또는 0.01% 미만의 4-[4-(메틸티오)페닐]-3-페닐-2(5H)-푸라논을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고도로 순수한 로페콕시브는 약 0.10%, 0.05%, 0.02% 또는 0.01% 미만의 4-[4-(메틸티오)페닐]-3-페닐-2(5H)-푸라논을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고도로 순수한 로페콕시브는 약 0.10%, 0.05%, 0.02%, 또는 0.01% 미만의 4-[4-(메틸술피닐)페닐]-3-페닐-2(5H)-푸라논을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제제는 경구 투여에 적합하다. 일부 실시양태에서, 제제는 고체 투여 형태이다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 경구 정제이다. 일부 실시양태에서, 경구 정제는 약 15분까지 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염의 적어도 약 80%의 용해 속도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 경구 정제는 약 15분까지 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염의 적어도 약 85%의 용해 속도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 경구 정제는 약 15분까지 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염의 적어도 약 90%의 용해 속도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 경구 정제는 약 15분까지 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염의 적어도 약 95%의 용해 속도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 경구 정제는 약 15분까지 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염의 적어도 약 100%의 용해 속도를 제공한다.
일부 실시양태에서, 용해 속도는 약 1% SDS 중에서 약 50 rpm의 패들 속도 및 약 37.0℃ ± 0.5℃의 온도에서 측정된다. 일부 실시양태에서, 용해 속도는 약 1% SDS 중에서 약 75 rpm의 패들 속도 및 약 37.0℃ ± 0.5℃의 온도에서 측정된다. 일부 실시양태에서, 용해 속도는 약 50 rpm의 패들 속도 및 약 37.0℃ ± 0.5℃의 온도에서 약 1.5% SDS 중에서 측정된다. 일부 실시양태에서, 용해 속도는 약 1.5% SDS 중에서 약 75 rpm의 패들 속도 및 약 37.0℃ ± 0.5℃의 온도에서 측정된다. 일부 실시양태에서, 용해 속도는 약 2% SDS 중에서 약 50 rpm의 패들 속도 및 약 37.0℃ ± 0.5℃의 온도에서 측정된다. 일부 실시양태에서, 용해 속도는 약 2% SDS 중에서 약 75 rpm의 패들 속도 및 약 37.0℃ ± 0.5℃의 온도에서 측정된다. 일부 실시양태에서, 용해 속도는 USP 유형 II 장치를 사용하여 측정된다. 일부 실시양태에서, 용해 속도는 900 mL의 2% SDS, 50 rpm의 패들 속도, 및 37.0℃ ± 0.5℃의 온도를 사용하여 USP 유형 II 장치로 측정된다.
일부 실시양태에서, 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염은 과립으로 제제화되고, 과립의 적어도 약 35%는 약 75 μm 미만이다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염은 과립으로 제제화되고, 과립의 적어도 약 55%는 약 150 μm 미만이다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염은 과립으로 제제화되고, 과립의 적어도 약 75%는 약 250 μm 미만이다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염은 과립으로 제제화되고, 과립의 적어도 약 85%는 약 425 μm 미만이다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염은 과립으로 제제화되고, 과립의 적어도 약 90%는 약 1000 μm 미만이다.
일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 4시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 투여 후 3시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 투여 후 2.5시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 투여 후 2시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 100 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 150 ng/ml, 167 ng/ml, 또는 190 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 200 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 220 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 250 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 280 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 1750 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 2000 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 2500 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 3000 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 3100 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 3500 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 4000 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 4500 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 적어도 167 ng/ml, 170 ng/ml, 175 ng/ml, 180 ng/ml, 또는 그 초과의 Cmax 혈장 농도에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 적어도 2600 h*ng/ml, 2750 h*ng/ml, 2900 h*ng/ml, 3050 h*ng/ml, 3100 h*ng/ml, 3200 h*ng/ml, 3350 h*ng/ml, 3500 h*ng/ml, 3650 h*ng/ml 또는 그 초과의 AUC0-∞에 도달한다.
일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 인간 대상체에 제제의 단일 투여 후 4시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 투여 후 3시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 투여 후 2.5시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 투여 후 2시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 150 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 191 ng/ml, 200 ng/ml, 215 ng/ml, 또는 225 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 250 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 258 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 300 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 2000 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 2500 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 3000 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 3400 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 3500 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 4000 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 적어도 190 ng/ml, 205 ng/ml, 220 ng/ml, 235 ng/ml, 250 ng/ml, 또는 그 초과의 Cmax 혈장 농도에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 인간 대상체에의 제제의 단일 투여 후 적어도 3000 h*ng/ml, 3200 h*ng/ml, 3350 h*ng/ml, 3500 h*ng/ml, 3650 h*ng/ml, 3800 h*ng/ml, 3950 h*ng/ml, 또는 그 초과의 AUC0-∞에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 259 ng/ml의 80% 내지 125% 이내의 평균 Cmax 혈장 농도 및 3550 h*ng/ml의 80% 내지 125% 내의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 공복 상태에서 65세 미만의 건강한 성인 집단에게 단일 용량의 제제를 경구 투여한 후 약 2840-4438 h*ng/ml의 평균 혈장 AUC0-∞ 및 약 207-324 ng/ml의 평균 혈장 Cmax를 달성한다. 일부 실시양태에서, 건강한 성인 집단은 60세 미만이다.
일부 실시양태에서, 로페콕시브의 25 mg 고체 투여 제제는 인간 대상체에 제제의 단일 투여 후 3시간 미만 내에 평균 Cmax 혈장 농도에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 25 mg 고체 투여 제제는 투여 후 2.5시간 미만 내에 평균 Cmax 혈장 농도에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 25 mg 고체 투여 제제는 투여 후 2시간 미만 내에 평균 Cmax 혈장 농도에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 25 mg 고체 투여 제제는 240 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 25 mg 고체 투여 제제는 250 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 25 mg 고체 투여 제제는 300 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 25 mg 고체 투여 제제는 320 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 25 mg 고체 투여 제제는 4250 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 25 mg 고체 투여 제제는 4500 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 25 mg 고체 투여 제제는 4700 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 25 mg 고체 투여 제제는 5000 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 25 mg 고체 투여 제제는 투여 후 약 3시간 이하의 중앙값 시간 내에 240 ng/ml 초과의 Cmax 혈장 농도와 4250 h*ng/ml 초과의 AUC0-∞에 도달한다.
일부 실시양태에서, 로페콕시브의 10 mg 내지 50 mg 고체 투여 제제는 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 9.8 ng/ml 내지 16 ng/ml의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 고체 투여 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 10 ng/ml 내지 14 ng/ml의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 고체 투여 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 10 ng/ml 내지 13 ng/ml의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 고체 투여 제제는 12.8 ng/ml의 80% 내지 125%의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 고체 투여 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 170 h*ng/ml 내지 235 h*ng/ml의 평균 AUC0-∞에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 고체 투여 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 170 h*ng/ml 내지 225 h*ng/ml의 평균 AUC0-∞에 도달한다. 일부 실시양태에서, 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 177 h*ng/ml 내지 225 h*ng/ml의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 180 h*ng/ml 내지 225 h*ng/ml의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 고체 투여 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 190 h*ng/ml 내지 215 h*ng/ml의 평균 AUC0-∞에 도달한다.
특정 측면에서, 본원에 개시된 대상은, COX-2의 억제를 필요로 하는 대상체에게 17.5 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 고체 투여 제제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 COX-2를 억제하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 제제는 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 4시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간을 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 투여 후 3시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간을 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 투여 후 2.5시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간을 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 투여 후 2시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간을 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 100 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 150 ng/ml, 167 ng/ml 또는 190 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 200 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 220 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 250 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 280 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 1750 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 2000 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 2500 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 3000 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 3500 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 4000 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 4500 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 적어도 167 ng/ml, 170 ng/ml, 175 ng/ml, 180 ng/ml, 또는 그 초과의 Cmax 혈장 농도에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 적어도 2600 h*ng/ml, 2750 h*ng/ml, 2900 h*ng/ml, 3050 h*ng/ml, 3200 h*ng/ml, 3350 h*ng/ml, 3500 h*ng/ml, 3650 h*ng/ml 또는 그 초과의 AUC0-∞에 도달한다.
특정 측면에서, 본원에 개시된 대상은, COX-2의 억제를 필요로 하는 대상체에게 20 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 고체 투여 제제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 COX-2를 억제하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 제제는 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 4시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간을 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 투여 후 3시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간을 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 투여 후 3시간 미만 내에 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 투여 후 2.5시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간을 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 투여 후 2시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간을 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 150 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 191 ng/ml, 200 ng/ml, 215 ng/ml 또는 225 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 250 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 258 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 300 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 2000 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 2500 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 3000 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 3400 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 3500 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 4000 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 적어도 190 ng/ml, 205 ng/ml, 220 ng/ml, 235 ng/ml, 250 ng/ml, 또는 그 초과의 Cmax 혈장 농도에 도달한다. 일부 실시양태에서, 제제는 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 적어도 3000 h*ng/ml, 3200 h*ng/ml, 3350 h*ng/ml, 3500 h*ng/ml, 3650 h*ng/ml, 3800 h*ng/ml, 3950 h*ng/ml, 또는 그 초과의 AUC0-∞에 도달한다.
특정 측면에서, 본원에 개시된 대상은, COX-2의 억제를 필요로 하는 대상체에게 25 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 고체 투여 제제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 COX-2를 억제하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 제제는 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 3시간 미만 내에 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 투여 후 2.5시간 미만 내에 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 투여 후 2시간 미만 내에 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 240 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 250 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 300 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 320 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 4250 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 4500 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 4550 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 4700 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 투여 약 3시간 후에 240 ng/ml 초과의 Cmax 혈장 농도와 4250 h*ng/ml 초과의 AUC0-∞를 달성한다.
특정 측면에서, 본원에 개시된 대상은, COX-2의 억제를 필요로 하는 대상체에게 10 mg 내지 50 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 고체 투여 제제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 COX-2를 억제하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 제제는 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 9.8 ng/ml 내지 16 ng/ml의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 10 ng/ml 내지 14 ng/ml의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 10 ng/ml 내지 13 ng/ml의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 고체 투여 제제는 12.8 ng/ml의 80% 내지 125%의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 170 h*ng/ml 내지 235 h*ng/ml의 평균 AUC0-∞에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 170 h*ng/ml 내지 225 h*ng/ml의 평균 AUC0-∞에 도달한다. 일부 실시양태에서, 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 177 h*ng/ml 내지 225 h*ng/ml의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 180 h*ng/ml 내지 225 h*ng/ml의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 190 h*ng/ml 내지 215 h*ng/ml의 평균 AUC0-∞에 도달한다.
특정 측면에서, 환자 집단에게 10 mg 내지 50 mg의 로페콕시브를 포함하는 고체 투여 제제를 제공하는 것을 포함하며, 여기서 제제는 환자 집단 내의 환자에게 제제를 단일 투여한 후 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 9.8 ng/ml 내지 16 ng/ml의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성하는 것인, 환자 집단 내의 환자에서 COX-2를 억제하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 고체 투여 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 10 ng/ml 내지 14 ng/ml의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 고체 투여 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 10 ng/ml 내지 13 ng/ml의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 고체 투여 제제는 12.8 ng/ml의 80% 내지 125%의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 고체 투여 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 170 h*ng/ml 내지 235 h*ng/ml의 평균 AUC0-∞에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 고체 투여 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 170 h*ng/ml 내지 225 h*ng/ml의 평균 AUC0-∞에 도달한다. 일부 실시양태에서, 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 177 h*ng/ml 내지 225 h*ng/ml의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 180 h*ng/ml 내지 225 h*ng/ml의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 고체 투여 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 190 h*ng/ml 내지 215 h*ng/ml의 평균 AUC0-∞에 도달한다.
COX-2의 억제를 필요로 하는 대상체에게 과립상 성분 및 과립외 성분을 포함하는 고체 투여 형태를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 과립상 성분은 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 1종 이상의 붕해제를 포함하는 과립내 성분을 포함하고, 과립외 성분은 1종 이상의 붕해제를 포함하는 것인, 상기 대상체에서 COX-2를 억제하는 방법.
일부 실시양태에서, 과립상 성분 중 1종 이상의 붕해제는 전분, 점토, 셀룰로스, 알긴, 검, 가교 중합체 및 그의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 과립상 성분 중 1종 이상의 붕해제는 크로스카르멜로스, 크로스포비돈, 소듐 스타치 글리콜레이트 및 그의 조합으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 과립상 성분 중 1종 이상의 붕해제는 크로스카르멜로스 소듐이다. 일부 실시양태에서, 과립상 성분 중 1종 이상의 붕해제는 고체 투여 형태의 약 1% (w/w) 내지 약 8% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 과립상 성분 중 1종 이상의 붕해제는 고체 투여 형태의 약 1% (w/w) 내지 약 6% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 과립상 성분 중 1종 이상의 붕해제는 고체 투여 형태의 약 1% (w/w) 내지 약 4% (w/w)이다.
일부 실시양태에서, 과립외 성분 중 1종 이상의 붕해제는 전분, 점토, 셀룰로스, 알긴, 검, 가교 중합체 및 그의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 과립외 성분 중 1종 이상의 붕해제는 크로스카르멜로스, 크로스포비돈, 소듐 스타치 글리콜레이트 및 그의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 과립외 성분 중 1종 이상의 붕해제는 크로스카르멜로스 소듐이다. 일부 실시양태에서, 과립외 성분 중 붕해제는 고체 투여 형태의 약 1% (w/w) 내지 약 8% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 과립외 성분 중 붕해제는 고체 투여 형태의 약 1% (w/w) 내지 약 6% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 과립외 성분 중 붕해제는 고체 투여 형태의 약 1% (w/w) 내지 약 4% (w/w)이다.
일부 실시양태에서, 과립상 성분 중 붕해제 및 과립외 성분 중 붕해제는 함께 고체 투여 형태의 약 2% (w/w) 내지 약 12% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 과립상 성분 중 붕해제 및 과립외 성분 중 붕해제는 함께 고체 투여 형태의 약 2% (w/w) 내지 약 10% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 과립상 성분 중 붕해제 및 과립외 성분 중 붕해제는 함께 고체 투여 형태의 약 2% (w/w) 내지 약 8% (w/w)이다.
일부 실시양태에서, 과립상 붕해제 대 과립외 붕해제의 비는 약 40% (w/w) 대 약 60% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 과립상 붕해제 대 과립외 붕해제의 비는 약 45% (w/w) 대 약 55% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 과립상 붕해제 대 과립외 붕해제의 비는 약 50% (w/w) 대 약 50% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 과립상 붕해제 대 과립외 붕해제의 비는 약 55% (w/w) 대 약 45% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 과립상 붕해제 대 과립외 붕해제의 비는 약 60% (w/w) 대 약 40% (w/w)이다.
일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 희석제, 결합제, 착색제 및 윤활제 중 1종 이상을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 희석제의 적어도 일부는 과립상 성분 중에 존재한다. 일부 실시양태에서, 희석제는 인산이칼슘, 황산칼슘, 락토스, 셀룰로스, 카올린, 만니톨, 염화나트륨, 건조 전분, 분말화 당, 소르비톨, 수크로스, 이노시톨, 및 그의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 희석제는 락토스, 셀룰로스 또는 그의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 희석제는 락토스 1수화물, 미세결정질 셀룰로스 또는 그의 조합으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 락토스 1수화물은 고체 투여 형태의 약 35% (w/w) 내지 약 45% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 락토스 1수화물은 고체 투여 형태의 약 37% (w/w) 내지 약 42% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 락토스 1수화물은 고체 투여 형태의 약 39% (w/w) 내지 약 40% (w/w)이다.
일부 실시양태에서, 미세결정질 셀룰로스는 고체 투여 형태의 약 35% (w/w) 내지 약 45% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 미세결정질 셀룰로스는 고체 투여 형태의 약 37% (w/w) 내지 약 42% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 미세결정질 셀룰로스는 고체 투여 형태의 약 39% (w/w) 내지 약 40% (w/w)이다.
일부 실시양태에서, 희석제는 고체 투여 형태의 약 75% (w/w) 내지 약 85% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 희석제는 고체 투여 형태의 약 77% (w/w) 내지 약 82% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 희석제는 고체 투여 형태의 약 78% (w/w) 내지 약 80% (w/w)이다.
일부 실시양태에서, 결합제의 적어도 일부는 과립상 성분 중에 존재한다. 일부 실시양태에서, 결합제는 전분, 젤라틴, 당, 검, 왁스, 물, 알콜, 셀룰로스 및 그의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 결합제는 아카시아 검, 트라가칸트, 옥수수 전분, 메틸 셀룰로스, 판워 검, 가티 검, 이사폴 허스크의 점액, 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스, 글루코스, 덱스트로스, 당밀, 락토스, 및 그의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 결합제는 히드록시프로필 셀룰로스이다. 일부 실시양태에서, 결합제는 고체 투여 형태의 약 1% (w/w) 내지 약 5% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 결합제는 고체 투여 형태의 약 2% (w/w) 내지 약 4% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 결합제는 고체 투여 형태의 약 2.5% (w/w) 내지 약 3.5% (w/w)이다.
일부 실시양태에서, 착색제의 적어도 일 부분은 과립외 성분 중에 존재한다. 일부 실시양태에서, 착색제는 안료 블렌드 옐로우이다. 일부 실시양태에서, 착색제는 고체 투여 형태의 약 0.30% (w/w) 내지 약 0.60% (w/w)이다.
일부 실시양태에서, 윤활제의 적어도 일부는 과립외 성분 중에 존재한다. 일부 실시양태에서, 윤활제는 활석, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산, 금속성 스테아레이트, 수소화 식물성 오일, 및 폴리에틸렌 글리콜, 옥수수 전분, 붕산, 염화나트륨, 소듐 라우릴 술페이트로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 윤활제는 스테아르산마그네슘이다. 일부 실시양태에서, 윤활제는 고체 투여 형태의 약 0.10% (w/w) 내지 약 1% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 윤활제는 고체 투여 형태의 약 0.50% (w/w)이다.
일부 실시양태에서, 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염은 고체 투여 형태의 약 5% (w/w) 내지 약 30% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염은 고체 투여 형태의 약 10% (w/w) 내지 약 20% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염은 고체 투여 형태의 약 12% (w/w) 내지 약 13% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 약 10 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 약 10.5 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 약 11 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 약 11.5 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 약 12 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 약 12.5 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 약 17.5 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 약 20 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 약 21 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 약 22 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 약 22.5 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 약 25 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 약 50 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
일부 실시양태에서, 로페콕시브는 고도로 순수하다. 일부 실시양태에서, 고도로 순수한 로페콕시브는 약 0.1% 미만의 총 불순물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고도로 순수한 로페콕시브는 약 0.075% 미만의 총 불순물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고도로 순수한 로페콕시브는 약 0.050% 미만의 총 불순물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고도로 순수한 로페콕시브는 약 0.025% 미만의 총 불순물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고도로 순수한 로페콕시브는 약 0.001% 미만의 총 불순물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 고도로 순수한 로페콕시브는 약 0.10%, 0.05%, 0.02%, 또는 0.01% 미만의 4-[4-(메틸술포닐)페닐]-3-페닐-2,5-푸란디온을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고도로 순수한 로페콕시브는 약 0.10%, 0.05%, 0.02% 또는 0.01% 미만의 4-[4-(메틸티오)페닐]-3-페닐-2(5H)-푸라논을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고도로 순수한 로페콕시브는 약 0.10%, 0.05%, 0.02% 또는 0.01% 미만의 4-[4-(메틸티오)페닐]-3-페닐-2(5H)-푸라논을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고도로 순수한 로페콕시브는 약 0.10%, 0.05%, 0.02%, 또는 0.01% 미만의 4-[4-(메틸술피닐)페닐]-3-페닐-2(5H)-푸라논을 포함한다.
일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 경구 투여에 적합하다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 경구 정제이다. 일부 실시양태에서, 경구 정제는 약 15분까지 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염의 적어도 약 80%의 용해 속도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 경구 정제는 약 15분까지 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염의 적어도 약 85%의 용해 속도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 경구 정제는 약 15분까지 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염의 적어도 약 90%의 용해 속도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 경구 정제는 약 15분까지 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염의 적어도 약 95%의 용해 속도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 경구 정제는 약 15분까지 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염의 적어도 약 100%의 용해 속도를 제공한다.
일부 실시양태에서, 용해 속도는 약 1% SDS 중에서 약 50 rpm의 패들 속도 및 약 37.0℃ ± 0.5℃의 온도에서 측정된다. 일부 실시양태에서, 용해 속도는 약 1% SDS 중에서 약 75 rpm의 패들 속도 및 약 37.0℃ ± 0.5℃의 온도에서 측정된다. 일부 실시양태에서, 용해 속도는 약 50 rpm의 패들 속도 및 약 37.0℃ ± 0.5℃의 온도에서 약 1.5% SDS 중에서 측정된다. 일부 실시양태에서, 용해 속도는 약 1.5% SDS 중에서 약 75 rpm의 패들 속도 및 약 37.0℃ ± 0.5℃의 온도에서 측정된다. 일부 실시양태에서, 용해 속도는 약 2% SDS 중에서 약 50 rpm의 패들 속도 및 약 37.0℃ ± 0.5℃의 온도에서 측정된다. 일부 실시양태에서, 용해 속도는 약 2% SDS 중에서 약 75 rpm의 패들 속도 및 약 37.0℃ ± 0.5℃의 온도에서 측정된다. 일부 실시양태에서, 용해 속도는 USP 유형 II 장치를 사용하여 측정된다. 일부 실시양태에서, 용해 속도는 900 mL의 2% SDS, 50 rpm의 패들 속도, 및 37.0℃ ± 0.5℃의 온도를 사용하여 USP 유형 II 장치로 측정된다.
일부 실시양태에서, 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염은 과립으로 제제화되고, 과립의 적어도 약 35%는 약 75 μm 미만이다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염은 과립으로 제제화되고, 과립의 적어도 약 55%는 약 150 μm 미만이다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염은 과립으로 제제화되고, 과립의 적어도 약 75%는 약 250 μm 미만이다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염은 과립으로 제제화되고, 과립의 적어도 약 85%는 약 425 μm 미만이다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염은 과립으로 제제화되고, 과립의 적어도 약 90%는 약 1000 μm 미만이다.
일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 4시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 투여 후 3시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 투여 후 2.5시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 투여 후 2시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 100 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 150 ng/ml, 167 ng/ml, 또는 190 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 200 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 220 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 250 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 280 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 1750 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 2000 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 2500 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 3000 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 3100 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 3500 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 4000 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 4500 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 적어도 167 ng/ml, 170 ng/ml, 175 ng/ml, 180 ng/ml, 또는 그 초과의 Cmax 혈장 농도에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 적어도 2600 h*ng/ml, 2750 h*ng/ml, 2900 h*ng/ml, 3050 h*ng/ml, 3100 h*ng/ml, 3200 h*ng/ml, 3350 h*ng/ml, 3500 h*ng/ml, 3650 h*ng/ml 또는 그 초과의 AUC0-∞에 도달한다.
일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 인간 대상체에 제제의 단일 투여 후 4시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 투여 후 3시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 투여 후 2.5시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 투여 후 2시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 150 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 191 ng/ml, 200 ng/ml, 215 ng/ml, 또는 225 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 250 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 258 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 300 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 2000 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 2500 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 3000 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 3400 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 3500 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 4000 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 적어도 190 ng/ml, 205 ng/ml, 220 ng/ml, 235 ng/ml, 250 ng/ml, 또는 그 초과의 Cmax 혈장 농도에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 인간 대상체에의 제제의 단일 투여 후 적어도 3000 h*ng/ml, 3200 h*ng/ml, 3350 h*ng/ml, 3500 h*ng/ml, 3650 h*ng/ml, 3800 h*ng/ml, 3950 h*ng/ml, 또는 그 초과의 AUC0-∞에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 259 ng/ml의 80% 내지 125% 이내의 평균 Cmax 혈장 농도 및 3550 h*ng/ml의 80% 내지 125% 내의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 공복 상태에서 65세 미만의 건강한 성인 집단에게 단일 용량의 제제를 경구 투여한 후 약 2840-4438 h*ng/ml의 평균 혈장 AUC0-∞ 및 약 207-324 ng/ml의 평균 혈장 Cmax를 달성한다. 일부 실시양태에서, 건강한 성인 집단은 60세 미만이다.
일부 실시양태에서, 로페콕시브의 25 mg 고체 투여 제제는 인간 대상체에 제제의 단일 투여 후 3시간 미만 내에 평균 Cmax 혈장 농도에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 25 mg 고체 투여 제제는 투여 후 2.5시간 미만 내에 평균 Cmax 혈장 농도에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 25 mg 고체 투여 제제는 투여 후 2시간 미만 내에 평균 Cmax 혈장 농도에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 25 mg 고체 투여 제제는 240 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 25 mg 고체 투여 제제는 250 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 25 mg 고체 투여 제제는 300 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 25 mg 고체 투여 제제는 320 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 25 mg 고체 투여 제제는 4250 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 25 mg 고체 투여 제제는 4500 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 25 mg 고체 투여 제제는 4700 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 25 mg 고체 투여 제제는 5000 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 25 mg 고체 투여 제제는 투여 후 약 3시간 이하의 중앙값 시간 내에 240 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도와 4250 h*ng/ml 초과의 AUC0-∞에 도달한다.
일부 실시양태에서, 로페콕시브의 10 mg 내지 50 mg 고체 투여 제제는 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 9.8 ng/ml 내지 16 ng/ml의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 10 ng/ml 내지 14 ng/ml의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 10 ng/ml 내지 13 ng/ml의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 제제는 12.8 ng/ml의 80% 내지 125%의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 170 h*ng/ml 내지 235 h*ng/ml의 평균 AUC0-∞에 도달한다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 170 h*ng/ml 내지 225 h*ng/ml의 평균 AUC0-∞에 도달한다. 일부 실시양태에서, 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 177 h*ng/ml 내지 225 h*ng/ml의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 180 h*ng/ml 내지 225 h*ng/ml의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 190 h*ng/ml 내지 215 h*ng/ml의 평균 AUC0-∞에 도달한다.
특정 측면에서, 본원에 개시된 대상은, COX-2의 억제를 필요로 하는 대상체에게 17.5 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 고체 투여 제제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 COX-2를 억제하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 제제는 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 4시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간을 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 투여 후 3시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간을 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 투여 후 2.5시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간을 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 투여 후 2시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간을 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 100 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 150 ng/ml, 167 ng/ml 또는 190 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 200 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 220 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 250 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 280 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 1750 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 2000 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 2500 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 3000 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 3100 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 3500 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 4000 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 4500 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 적어도 167 ng/ml, 170 ng/ml, 175 ng/ml, 180 ng/ml, 또는 그 초과의 Cmax 혈장 농도에 도달한다. 일부 실시양태에서, 제제는 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 적어도 2600 h*ng/ml, 2750 h*ng/ml, 2900 h*ng/ml, 3050 h*ng/ml, 3200 h*ng/ml, 3350 h*ng/ml, 3500 h*ng/ml, 3650 h*ng/ml 또는 그 초과의 AUC0-∞에 도달한다.
특정 측면에서, 본원에 개시된 대상은, COX-2의 억제를 필요로 하는 대상체에게 20 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 고체 투여 제제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 COX-2를 억제하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 제제는 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 4시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간을 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 투여 후 3시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간을 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 투여 후 2.5시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간을 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 투여 후 2시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간을 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 150 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 191 ng/ml, 200 ng/ml, 215 ng/ml 또는 225 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 250 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 258 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 제제는 300 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 2000 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 2500 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 3000 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 3400 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 3500 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 4000 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 적어도 190 ng/ml, 205 ng/ml, 220 ng/ml, 235 ng/ml, 250 ng/ml, 또는 그 초과의 Cmax 혈장 농도에 도달한다. 일부 실시양태에서, 제제는 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 적어도 3000 h*ng/ml, 3200 h*ng/ml, 3350 h*ng/ml, 3500 h*ng/ml, 3650 h*ng/ml, 3800 h*ng/ml, 3950 h*ng/ml, 또는 그 초과의 AUC0-∞에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 259 ng/ml의 80% 내지 125% 이내의 평균 Cmax 혈장 농도 및 3550 h*ng/ml의 80% 내지 125% 내의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 공복 상태에서 65세 미만의 건강한 성인 집단에게 단일 용량의 제제를 경구 투여한 후 약 2840-4438 h*ng/ml의 평균 혈장 AUC0-∞ 및 약 207-324 ng/ml의 평균 혈장 Cmax를 달성한다. 일부 실시양태에서, 건강한 성인 집단은 60세 미만이다.
특정 측면에서, 본원에 개시된 대상은, COX-2의 억제를 필요로 하는 대상체에게 25 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 고체 투여 제제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 COX-2를 억제하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 제제는 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 3시간 미만 내에 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 투여 후 2.5시간 미만 내에 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 투여 후 2시간 미만 내에 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 240 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 250 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 300 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 320 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 4250 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 4500 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 4550 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 4700 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 투여 약 3시간 후에 240 ng/ml 초과의 Cmax 혈장 농도와 4250 h*ng/ml 초과의 AUC0-∞를 달성한다.
특정 측면에서, 본원에 개시된 대상은, COX-2의 억제를 필요로 하는 대상체에게 10 mg 내지 50 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 고체 투여 제제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 COX-2를 억제하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 제제는 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 9.8 ng/ml 내지 16 ng/ml의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 10 ng/ml 내지 14 ng/ml의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브 대해 10 ng/ml 내지 13 ng/ml의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 12.8 ng/ml의 80% 내지 125%의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 170 h*ng/ml 내지 235 h*ng/ml의 평균 AUC0-∞에 도달한다. 일부 실시양태에서, 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 177 h*ng/ml 내지 225 h*ng/ml의 평균 AUC0-∞에 도달한다. 일부 실시양태에서, 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 190 h*ng/ml 내지 215 h*ng/ml의 평균 AUC0-∞에 도달한다.
과립상 성분 및 과립외 성분을 포함하는 제약상 허용되는 제제를 하나 이상의 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 과립상 성분은 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 1종 이상의 붕해제를 포함하는 과립내 성분을 포함하고, 과립외 성분은 1종 이상의 붕해제를 포함하는 것인, 상기 대상체에서 하나 이상의 상태를 치료하는 방법.
일부 실시양태에서, 과립상 성분 중 1종 이상의 붕해제는 전분, 점토, 셀룰로스, 알긴, 검, 가교 중합체 및 그의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 과립상 성분 중 1종 이상의 붕해제는 크로스카르멜로스, 크로스포비돈, 소듐 스타치 글리콜레이트 및 그의 조합으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 과립상 성분 중 1종 이상의 붕해제는 크로스카르멜로스 소듐이다. 일부 실시양태에서, 과립상 성분 중 1종 이상의 붕해제는 제제의 약 1% (w/w) 내지 약 8% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 과립상 성분 중 1종 이상의 붕해제는 제제의 약 1% (w/w) 내지 약 6% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 과립상 성분 중 1종 이상의 붕해제는 제제의 약 1% (w/w) 내지 약 4% (w/w)이다.
일부 실시양태에서, 과립외 성분 중 1종 이상의 붕해제는 전분, 점토, 셀룰로스, 알긴, 검, 가교 중합체 및 그의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 과립외 성분 중 1종 이상의 붕해제는 크로스카르멜로스, 크로스포비돈, 소듐 스타치 글리콜레이트 및 그의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 과립외 성분 중 1종 이상의 붕해제는 크로스카르멜로스 소듐이다. 일부 실시양태에서, 과립외 성분 중 붕해제는 제제의 약 1% (w/w) 내지 약 8% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 과립외 성분 중 붕해제는 제제의 약 1% (w/w) 내지 약 6% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 과립외 성분 중 붕해제는 제제의 약 1% (w/w) 내지 약 4% (w/w)이다.
일부 실시양태에서, 과립상 성분 중 붕해제 및 과립외 성분 중 붕해제는 함께 제제의 약 2% (w/w) 내지 약 12% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 과립상 성분 중 붕해제 및 과립외 성분 중 붕해제는 함께 제제의 약 2% (w/w) 내지 약 10% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 과립상 성분 중 붕해제 및 과립외 성분 중 붕해제는 함께 제제의 약 2% (w/w) 내지 약 8% (w/w)이다.
일부 실시양태에서, 과립상 붕해제 대 과립외 붕해제의 비는 약 40% (w/w) 대 약 60% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 과립상 붕해제 대 과립외 붕해제의 비는 약 45% (w/w) 대 약 55% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 과립상 붕해제 대 과립외 붕해제의 비는 약 50% (w/w) 대 약 50% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 과립상 붕해제 대 과립외 붕해제의 비는 약 55% (w/w) 대 약 45% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 과립상 붕해제 대 과립외 붕해제의 비는 약 60% (w/w) 대 약 40% (w/w)이다.
일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 제제는 희석제, 결합제, 착색제 및 윤활제 중 1종 이상을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 희석제의 적어도 일부는 과립상 성분 중에 존재한다. 일부 실시양태에서, 희석제는 인산이칼슘, 황산칼슘, 락토스, 셀룰로스, 카올린, 만니톨, 염화나트륨, 건조 전분, 분말화 당, 소르비톨, 수크로스, 이노시톨, 및 그의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 희석제는 락토스, 셀룰로스 또는 그의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 희석제는 락토스 1수화물, 미세결정질 셀룰로스 또는 그의 조합으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 락토스 1수화물은 제제의 약 35% (w/w) 내지 약 45% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 락토스 1수화물은 제제의 약 37% (w/w) 내지 약 42% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 락토스 1수화물은 제제의 약 39% (w/w) 내지 약 40% (w/w)이다.
일부 실시양태에서, 미세결정질 셀룰로스는 제제의 약 35% (w/w) 내지 약 45% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 미세결정질 셀룰로스는 제제의 약 37% (w/w) 내지 약 42% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 미세결정질 셀룰로스는 제제의 약 39% (w/w) 내지 약 40% (w/w)이다.
일부 실시양태에서, 희석제는 제제의 약 75% (w/w) 내지 약 85% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 희석제는 제제의 약 77% (w/w) 내지 약 82% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 희석제는 제제의 약 78% (w/w) 내지 약 80% (w/w)이다.
일부 실시양태에서, 결합제의 적어도 일부는 과립상 성분 중에 존재한다. 일부 실시양태에서, 결합제는 전분, 젤라틴, 당, 검, 왁스, 물, 알콜, 셀룰로스 및 그의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 결합제는 아카시아 검, 트라가칸트, 옥수수 전분, 메틸 셀룰로스, 판워 검, 가티 검, 이사폴 허스크의 점액, 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스, 글루코스, 덱스트로스, 당밀, 락토스, 및 그의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 결합제는 히드록시프로필 셀룰로스이다. 일부 실시양태에서, 결합제는 제제의 약 1% (w/w) 내지 약 5% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 결합제는 제제의 약 2% (w/w) 내지 약 4% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 결합제는 제제의 약 2.5% (w/w) 내지 약 3.5% (w/w)이다.
일부 실시양태에서, 착색제의 적어도 일 부분은 과립외 성분 중에 존재한다. 일부 실시양태에서, 착색제는 안료 블렌드 옐로우이다. 일부 실시양태에서, 착색제는 제제의 약 0.30% (w/w) 내지 약 0.60% (w/w)이다.
일부 실시양태에서, 윤활제의 적어도 일부는 과립외 성분 중에 존재한다. 일부 실시양태에서, 윤활제는 활석, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산, 금속성 스테아레이트, 수소화 식물성 오일, 및 폴리에틸렌 글리콜, 옥수수 전분, 붕산, 염화나트륨, 소듐 라우릴 술페이트로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 윤활제는 스테아르산마그네슘이다. 일부 실시양태에서, 윤활제는 제제의 약 0.10% (w/w) 내지 약 1% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 윤활제는 제제의 약 0.50% (w/w)이다.
일부 실시양태에서, 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염은 제제의 약 5% (w/w) 내지 약 30% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염은 제제의 약 10% (w/w) 내지 약 20% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염은 제제의 약 12% (w/w) 내지 약 13% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 제제는 약 10 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제는 약 10.5 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제는 약 11 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제는 약 11.5 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제는 약 12 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제는 약 12.5 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제는 약 17.5 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제는 약 20 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제는 약 21 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제는 약 22 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제는 약 22.5 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제는 약 25 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제는 약 50 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
일부 실시양태에서, 로페콕시브는 고도로 순수하다. 일부 실시양태에서, 고도로 순수한 로페콕시브는 약 0.1% 미만의 총 불순물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고도로 순수한 로페콕시브는 약 0.075% 미만의 총 불순물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고도로 순수한 로페콕시브는 약 0.050% 미만의 총 불순물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고도로 순수한 로페콕시브는 약 0.025% 미만의 총 불순물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고도로 순수한 로페콕시브는 약 0.001% 미만의 총 불순물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 고도로 순수한 로페콕시브는 약 0.10%, 0.05%, 0.02%, 또는 0.01% 미만의 4-[4-(메틸술포닐)페닐]-3-페닐-2,5-푸란디온을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고도로 순수한 로페콕시브는 약 0.10%, 0.05%, 0.02% 또는 0.01% 미만의 4-[4-(메틸티오)페닐]-3-페닐-2(5H)-푸라논을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고도로 순수한 로페콕시브는 약 0.10%, 0.05%, 0.02% 또는 0.01% 미만의 4-[4-(메틸티오)페닐]-3-페닐-2(5H)-푸라논을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고도로 순수한 로페콕시브는 약 0.10%, 0.05%, 0.02%, 또는 0.01% 미만의 4-[4-(메틸술피닐)페닐]-3-페닐-2(5H)-푸라논을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제제는 경구 투여에 적합하다. 일부 실시양태에서, 제제는 고체 투여 형태이다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 경구 정제이다. 일부 실시양태에서, 경구 정제는 약 15분까지 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염의 적어도 약 80%의 용해 속도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 경구 정제는 약 15분까지 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염의 적어도 약 85%의 용해 속도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 경구 정제는 약 15분까지 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염의 적어도 약 90%의 용해 속도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 경구 정제는 약 15분까지 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염의 적어도 약 95%의 용해 속도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 경구 정제는 약 15분까지 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염의 적어도 약 100%의 용해 속도를 제공한다.
일부 실시양태에서, 용해 속도는 약 1% SDS 중에서 약 50 rpm의 패들 속도 및 약 37.0℃ ± 0.5℃의 온도에서 측정된다. 일부 실시양태에서, 용해 속도는 약 1% SDS 중에서 약 75 rpm의 패들 속도 및 약 37.0℃ ± 0.5℃의 온도에서 측정된다. 일부 실시양태에서, 용해 속도는 약 50 rpm의 패들 속도 및 약 37.0℃ ± 0.5℃의 온도에서 약 1.5% SDS 중에서 측정된다. 일부 실시양태에서, 용해 속도는 약 1.5% SDS 중에서 약 75 rpm의 패들 속도 및 약 37.0℃ ± 0.5℃의 온도에서 측정된다. 일부 실시양태에서, 용해 속도는 약 2% SDS 중에서 약 50 rpm의 패들 속도 및 약 37.0℃ ± 0.5℃의 온도에서 측정된다. 일부 실시양태에서, 용해 속도는 약 2% SDS 중에서 약 75 rpm의 패들 속도 및 약 37.0℃ ± 0.5℃의 온도에서 측정된다. 일부 실시양태에서, 용해 속도는 USP 유형 II 장치를 사용하여 측정된다. 일부 실시양태에서, 용해 속도는 900 mL의 2% SDS, 50 rpm의 패들 속도, 및 37.0℃ ± 0.5℃의 온도를 사용하여 USP 유형 II 장치로 측정된다.
일부 실시양태에서, 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염은 과립으로 제제화되고, 과립의 적어도 약 35%는 약 75 μm 미만이다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염은 과립으로 제제화되고, 과립의 적어도 약 55%는 약 150 μm 미만이다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염은 과립으로 제제화되고, 과립의 적어도 약 75%는 약 250 μm 미만이다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염은 과립으로 제제화되고, 과립의 적어도 약 85%는 약 425 μm 미만이다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염은 과립으로 제제화되고, 과립의 적어도 약 90%는 약 1000 μm 미만이다.
일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 4시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 투여 후 3시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 투여 후 2.5시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 투여 후 2시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 100 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 150 ng/ml, 167 ng/ml, 또는 190 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 200 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 220 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 250 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 280 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 1750 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 2000 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 2500 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 3000 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 3100 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 3500 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 4000 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 4500 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 적어도 167 ng/ml, 170 ng/ml, 175 ng/ml, 180 ng/ml, 또는 그 초과의 Cmax 혈장 농도에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 적어도 2600 h*ng/ml, 2750 h*ng/ml, 2900 h*ng/ml, 3050 h*ng/ml, 3100 h*ng/ml, 3200 h*ng/ml, 3350 h*ng/ml, 3500 h*ng/ml, 3650 h*ng/ml 또는 그 초과의 AUC0-∞에 도달한다.
일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 인간 대상체에 제제의 단일 투여 후 4시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 투여 후 3시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 투여 후 2.5시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 투여 후 2시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 150 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 191 ng/ml, 200 ng/ml, 215 ng/ml, 또는 225 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 250 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 258 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 300 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 2000 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 2500 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 3000 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 3400 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 3500 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 4000 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 적어도 190 ng/ml, 205 ng/ml, 220 ng/ml, 235 ng/ml, 250 ng/ml, 또는 그 초과의 Cmax 혈장 농도에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 인간 대상체에의 제제의 단일 투여 후 적어도 3000 h*ng/ml, 3200 h*ng/ml, 3350 h*ng/ml, 3500 h*ng/ml, 3650 h*ng/ml, 3800 h*ng/ml, 3950 h*ng/ml, 또는 그 초과의 AUC0-∞에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 259 ng/ml의 80% 내지 125% 이내의 평균 Cmax 혈장 농도 및 3550 h*ng/ml의 80% 내지 125% 내의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 공복 상태에서 65세 미만의 건강한 성인 집단에게 단일 용량의 제제를 경구 투여한 후 약 2840-4438 h*ng/ml의 평균 혈장 AUC0-∞ 및 약 207-324 ng/ml의 평균 혈장 Cmax를 달성한다. 일부 실시양태에서, 건강한 성인 집단은 60세 미만이다.
일부 실시양태에서, 로페콕시브의 25 mg 고체 투여 제제는 인간 대상체에 제제의 단일 투여 후 3시간 미만 내에 평균 Cmax 혈장 농도에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 25 mg 고체 투여 제제는 투여 후 2.5시간 미만 내에 평균 Cmax 혈장 농도에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 25 mg 고체 투여 제제는 투여 후 2시간 미만 내에 평균 Cmax 혈장 농도에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 25 mg 고체 투여 제제는 240 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 25 mg 고체 투여 제제는 250 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 25 mg 고체 투여 제제는 300 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 25 mg 고체 투여 제제는 320 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 25 mg 고체 투여 제제는 4250 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 25 mg 고체 투여 제제는 4500 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 25 mg 고체 투여 제제는 4550 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 25 mg 고체 투여 제제는 4700 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 25 mg 고체 투여 제제는 투여 후 약 3시간 이하의 중앙값 시간 내에 240 ng/ml 초과의 Cmax 혈장 농도와 4250 h*ng/ml 초과의 AUC0-∞에 도달한다.
일부 실시양태에서, 로페콕시브의 10 mg 내지 50 mg 고체 투여 제제는 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 9.8 ng/ml 내지 16 ng/ml의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 10 mg 내지 50 mg 고체 투여 제제는 제제 중 각각의 1 mg의 로페콕시브에 대해 10 ng/ml 내지 14 ng/ml의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 10 mg 내지 50 mg 고체 투여 제제는 제제 중 각각의 1 mg의 로페콕시브에 대해 10 ng/ml 내지 13 ng/ml의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 10 mg 내지 50 mg 고체 투여 제제는 12.8 ng/ml의 80% 내지 125%의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 10 mg 내지 50 mg 고체 투여 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 170 h*ng/ml 내지 235 h*ng/ml의 평균 AUC0-∞에 도달한다. 일부 실시양태에서, 10 mg 내지 50 mg 고체 투여 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 170 h*ng/ml 내지 225 h*ng/ml의 평균 AUC0-∞에 도달한다. 일부 실시양태에서, 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 177 h*ng/ml 내지 225 h*ng/ml의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 180 h*ng/ml 내지 225 h*ng/ml의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 10 mg 내지 50 mg 고체 투여 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 190 h*ng/ml 내지 215 h*ng/ml의 평균 AUC0-∞에 도달한다.
특정 측면에서, 본원에 개시된 대상은, 하나 이상의 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 과립상 성분 및 과립외 성분을 포함하는 제약상 허용되는 제제를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 과립상 성분은 17.5 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 과립내 성분을 포함하는 것인, 상기 대상체에서 하나 이상의 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 제제는 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 4시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간을 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 투여 후 3시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간을 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 투여 후 2.5시간 미만 내에 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 투여 후 2시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간을 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 100 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 150 ng/ml, 167 ng/ml 또는 190 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 200 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 250 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 280 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 1750 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 2000 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 2500 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 3000 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 3100 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 3500 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 4000 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 4500 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다.
특정 측면에서, 본원에 개시된 대상은, 하나 이상의 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 과립상 성분 및 과립외 성분을 포함하는 제약상 허용되는 제제를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 과립상 성분은 20 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 과립내 성분을 포함하는 것인, 상기 대상체에서 하나 이상의 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 제제는 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 4시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간을 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 투여 후 3시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간을 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 투여 후 2.5시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간을 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 투여 후 2시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간을 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 150 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 191 ng/ml, 200 ng/ml, 215 ng/ml 또는 225 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 250 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 258 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 300 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 2000 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 2500 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 3000 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 3400 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 3500 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 4000 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 적어도 190 ng/ml, 205 ng/ml, 220 ng/ml, 235 ng/ml, 250 ng/ml, 또는 그 초과의 Cmax 혈장 농도에 도달한다. 일부 실시양태에서, 제제는 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 적어도 3000 h*ng/ml, 3200 h*ng/ml, 3350 h*ng/ml, 3500 h*ng/ml, 3650 h*ng/ml, 3800 h*ng/ml, 3950 h*ng/ml, 또는 그 초과의 AUC0-∞에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 259 ng/ml의 80% 내지 125% 이내의 평균 Cmax 혈장 농도 및 3550 h*ng/ml의 80% 내지 125% 내의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 공복 상태에서 65세 미만의 건강한 성인 집단에게 단일 용량의 제제를 경구 투여한 후 약 2840-4438 h*ng/ml의 평균 혈장 AUC0-∞ 및 약 207-324 ng/ml의 평균 혈장 Cmax를 달성한다. 일부 실시양태에서, 건강한 성인 집단은 60세 미만이다.
특정 측면에서, 본원에 개시된 대상은, 하나 이상의 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 과립상 성분 및 과립외 성분을 포함하는 제약상 허용되는 제제를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 과립상 성분은 25 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 과립내 성분을 포함하는 것인, 상기 대상체에서 하나 이상의 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 제제는 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 3시간 미만 내에 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 투여 후 2.5시간 미만 내에 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 투여 후 2시간 미만 내에 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 240 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 250 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 300 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 350 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 4250 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 4500 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 4550 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 4700 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 투여 후 약 3시간에 240 ng/ml 초과의 Cmax 혈장 농도와 4250 h*ng/ml 초과의 AUC0-∞를 달성한다.
특정 측면에서, 본원에 개시된 대상은, 하나 이상의 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 과립상 성분 및 과립외 성분을 포함하는 제약상 허용되는 제제를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 과립상 성분은 10 mg 내지 50 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 과립내 성분을 포함하는 것인, 상기 대상체에서 하나 이상의 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 제제는 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 9.8 ng/ml 내지 16 ng/ml의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 10 ng/ml 내지 14 ng/ml의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브 대해 10 ng/ml 내지 13 ng/ml의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 12.8 ng/ml의 80% 내지 125%의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 170 h*ng/ml 내지 235 h*ng/ml의 평균 AUC0-∞에 도달한다. 일부 실시양태에서, 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 170 h*ng/ml 내지 225 h*ng/ml의 평균 AUC0-∞에 도달한다. 일부 실시양태에서, 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 177 h*ng/ml 내지 225 h*ng/ml의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 180 h*ng/ml 내지 225 h*ng/ml의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 190 h*ng/ml 내지 215 h*ng/ml의 평균 AUC0-∞에 도달한다.
과립상 성분 및 과립외 성분을 포함하는 고체 투여 형태를 하나 이상의 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 과립상 성분은 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 1종 이상의 붕해제를 포함하는 과립내 성분을 포함하고, 과립외 성분은 1종 이상의 붕해제를 포함하는 것인, 상기 대상체에서 하나 이상의 상태를 치료하는 방법.
일부 실시양태에서, 과립상 성분 중 1종 이상의 붕해제는 전분, 점토, 셀룰로스, 알긴, 검, 가교 중합체 및 그의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 과립상 성분 중 1종 이상의 붕해제는 크로스카르멜로스, 크로스포비돈, 소듐 스타치 글리콜레이트 및 그의 조합으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 과립상 성분 중 1종 이상의 붕해제는 크로스카르멜로스 소듐이다. 일부 실시양태에서, 과립상 성분 중 1종 이상의 붕해제는 고체 투여 형태의 약 1% (w/w) 내지 약 8% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 과립상 성분 중 1종 이상의 붕해제는 고체 투여 형태의 약 1% (w/w) 내지 약 6% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 과립상 성분 중 1종 이상의 붕해제는 고체 투여 형태의 약 1% (w/w) 내지 약 4% (w/w)이다.
일부 실시양태에서, 과립외 성분 중 1종 이상의 붕해제는 전분, 점토, 셀룰로스, 알긴, 검, 가교 중합체 및 그의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 과립외 성분 중 1종 이상의 붕해제는 크로스카르멜로스, 크로스포비돈, 소듐 스타치 글리콜레이트 및 그의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 과립외 성분 중 1종 이상의 붕해제는 크로스카르멜로스 소듐이다. 일부 실시양태에서, 과립외 성분 중 붕해제는 고체 투여 형태의 약 1% (w/w) 내지 약 8% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 과립외 성분 중 붕해제는 고체 투여 형태의 약 1% (w/w) 내지 약 6% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 과립외 성분 중 붕해제는 고체 투여 형태의 약 1% (w/w) 내지 약 4% (w/w)이다.
일부 실시양태에서, 과립상 성분 중 붕해제 및 과립외 성분 중 붕해제는 함께 고체 투여 형태의 약 2% (w/w) 내지 약 12% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 과립상 성분 중 붕해제 및 과립외 성분 중 붕해제는 함께 고체 투여 형태의 약 2% (w/w) 내지 약 10% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 과립상 성분 중 붕해제 및 과립외 성분 중 붕해제는 함께 고체 투여 형태의 약 2% (w/w) 내지 약 8% (w/w)이다.
일부 실시양태에서, 과립상 붕해제 대 과립외 붕해제의 비는 약 40% (w/w) 대 약 60% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 과립상 붕해제 대 과립외 붕해제의 비는 약 45% (w/w) 대 약 55% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 과립상 붕해제 대 과립외 붕해제의 비는 약 50% (w/w) 대 약 50% (w/w)이다. 일부 실시양태에서 과립상 붕해제 대 과립외 붕해제의 비는 약 55% (w/w) 대 약 45% (w/w)이다. 일부 실시양태에서 과립상 붕해제 대 과립외 붕해제의 비는 약 60% (w/w) 대 약 40% (w/w)이다.
일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 희석제, 결합제, 착색제 및 윤활제 중 1종 이상을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 희석제의 적어도 일부는 과립상 성분 중에 존재한다. 일부 실시양태에서, 희석제는 인산이칼슘, 황산칼슘, 락토스, 셀룰로스, 카올린, 만니톨, 염화나트륨, 건조 전분, 분말화 당, 소르비톨, 수크로스, 이노시톨, 및 그의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 희석제는 락토스, 셀룰로스 또는 그의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 희석제는 락토스 1수화물, 미세결정질 셀룰로스 또는 그의 조합으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 락토스 1수화물은 고체 투여 형태의 약 35% (w/w) 내지 약 45% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 락토스 1수화물은 고체 투여 형태의 약 37% (w/w) 내지 약 42% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 락토스 1수화물은 고체 투여 형태의 약 39% (w/w) 내지 약 40% (w/w)이다.
일부 실시양태에서, 미세결정질 셀룰로스는 고체 투여 형태의 약 35% (w/w) 내지 약 45% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 미세결정질 셀룰로스는 고체 투여 형태의 약 37% (w/w) 내지 약 42% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 미세결정질 셀룰로스는 고체 투여 형태의 약 39% (w/w) 내지 약 40% (w/w)이다.
일부 실시양태에서, 희석제는 고체 투여 형태의 약 75% (w/w) 내지 약 85% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 희석제는 고체 투여 형태의 약 77% (w/w) 내지 약 82% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 희석제는 고체 투여 형태의 약 78% (w/w) 내지 약 80% (w/w)이다.
일부 실시양태에서, 결합제의 적어도 일부는 과립상 성분 중에 존재한다. 일부 실시양태에서, 결합제는 전분, 젤라틴, 당, 검, 왁스, 물, 알콜, 셀룰로스 및 그의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 결합제는 아카시아 검, 트라가칸트, 옥수수 전분, 메틸 셀룰로스, 판워 검, 가티 검, 이사폴 허스크의 점액, 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스, 글루코스, 덱스트로스, 당밀, 락토스, 및 그의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 결합제는 히드록시프로필 셀룰로스이다. 일부 실시양태에서, 결합제는 고체 투여 형태의 약 1% (w/w) 내지 약 5% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 결합제는 고체 투여 형태의 약 2% (w/w) 내지 약 4% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 결합제는 고체 투여 형태의 약 2.5% (w/w) 내지 약 3.5% (w/w)이다.
일부 실시양태에서, 착색제의 적어도 일 부분은 과립외 성분 중에 존재한다. 일부 실시양태에서, 착색제는 안료 블렌드 옐로우이다. 일부 실시양태에서, 착색제는 고체 투여 형태의 약 0.30% (w/w) 내지 약 0.60% (w/w)이다.
일부 실시양태에서, 윤활제의 적어도 일부는 과립외 성분 중에 존재한다. 일부 실시양태에서, 윤활제는 활석, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산, 금속성 스테아레이트, 수소화 식물성 오일, 및 폴리에틸렌 글리콜, 옥수수 전분, 붕산, 염화나트륨, 소듐 라우릴 술페이트로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 윤활제는 스테아르산마그네슘이다. 일부 실시양태에서, 윤활제는 고체 투여 형태의 약 0.10% (w/w) 내지 약 1% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 윤활제는 고체 투여 형태의 약 0.50% (w/w)이다.
일부 실시양태에서, 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염은 고체 투여 형태의 약 5% (w/w) 내지 약 30% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염은 고체 투여 형태의 약 10% (w/w) 내지 약 20% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염은 고체 투여 형태의 약 12% (w/w) 내지 약 13% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 약 10 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 약 10.5 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 약 11 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 약 11.5 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 약 12 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 약 12.5 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 약 20 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 약 21 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 약 22 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 약 22.5 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 약 25 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 약 50 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
일부 실시양태에서, 로페콕시브는 고도로 순수하다. 일부 실시양태에서, 고도로 순수한 로페콕시브는 약 0.1% 미만의 총 불순물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고도로 순수한 로페콕시브는 약 0.075% 미만의 총 불순물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고도로 순수한 로페콕시브는 약 0.050% 미만의 총 불순물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고도로 순수한 로페콕시브는 약 0.025% 미만의 총 불순물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고도로 순수한 로페콕시브는 약 0.001% 미만의 총 불순물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 고도로 순수한 로페콕시브는 약 0.10%, 0.05%, 0.02%, 또는 0.01% 미만의 4-[4-(메틸술포닐)페닐]-3-페닐-2,5-푸란디온을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고도로 순수한 로페콕시브는 약 0.10%, 0.05%, 0.02% 또는 0.01% 미만의 4-[4-(메틸티오)페닐]-3-페닐-2(5H)-푸라논을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고도로 순수한 로페콕시브는 약 0.10%, 0.05%, 0.02% 또는 0.01% 미만의 4-[4-(메틸티오)페닐]-3-페닐-2(5H)-푸라논을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고도로 순수한 로페콕시브는 약 0.10%, 0.05%, 0.02%, 또는 0.01% 미만의 4-[4-(메틸술피닐)페닐]-3-페닐-2(5H)-푸라논을 포함한다.
일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 경구 투여에 적합하다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 경구 정제이다. 일부 실시양태에서, 경구 정제는 약 15분까지 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염의 적어도 약 80%의 용해 속도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 경구 정제는 약 15분까지 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염의 적어도 약 85%의 용해 속도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 경구 정제는 약 15분까지 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염의 적어도 약 90%의 용해 속도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 경구 정제는 약 15분까지 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염의 적어도 약 95%의 용해 속도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 경구 정제는 약 15분까지 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염의 적어도 약 100%의 용해 속도를 제공한다.
일부 실시양태에서, 용해 속도는 약 1% SDS 중에서 약 50 rpm의 패들 속도 및 약 37.0℃ ± 0.5℃의 온도에서 측정된다. 일부 실시양태에서, 용해 속도는 약 1% SDS 중에서 약 75 rpm의 패들 속도 및 약 37.0℃ ± 0.5℃의 온도에서 측정된다. 일부 실시양태에서, 용해 속도는 약 50 rpm의 패들 속도 및 약 37.0℃ ± 0.5℃의 온도에서 약 1.5% SDS 중에서 측정된다. 일부 실시양태에서, 용해 속도는 약 1.5% SDS 중에서 약 75 rpm의 패들 속도 및 약 37.0℃ ± 0.5℃의 온도에서 측정된다. 일부 실시양태에서, 용해 속도는 약 2% SDS 중에서 약 50 rpm의 패들 속도 및 약 37.0℃ ± 0.5℃의 온도에서 측정된다. 일부 실시양태에서, 용해 속도는 약 2% SDS 중에서 약 75 rpm의 패들 속도 및 약 37.0℃ ± 0.5℃의 온도에서 측정된다. 일부 실시양태에서, 용해 속도는 USP 유형 II 장치를 사용하여 측정된다. 일부 실시양태에서, 용해 속도는 900 mL의 2% SDS, 50 rpm의 패들 속도, 및 37.0℃ ± 0.5℃의 온도를 사용하여 USP 유형 II 장치로 측정된다.
일부 실시양태에서, 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염은 과립으로 제제화되고, 과립의 적어도 약 35%는 약 75 μm 미만이다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염은 과립으로 제제화되고, 과립의 적어도 약 55%는 약 150 μm 미만이다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염은 과립으로 제제화되고, 과립의 적어도 약 75%는 약 250 μm 미만이다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염은 과립으로 제제화되고, 과립의 적어도 약 85%는 약 425 μm 미만이다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염은 과립으로 제제화되고, 과립의 적어도 약 90%는 약 1000 μm 미만이다.
일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 4시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 투여 후 3시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 투여 후 2.5시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 투여 후 2시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 100 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 150 ng/ml, 167 ng/ml, 또는 190 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 200 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 220 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 250 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 280 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 1750 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 2000 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 2500 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 3000 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 3100 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 3500 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 4000 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 4500 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 적어도 167 ng/ml, 170 ng/ml, 175 ng/ml, 180 ng/ml, 또는 그 초과의 Cmax 혈장 농도에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 적어도 2600 h*ng/ml, 2750 h*ng/ml, 2900 h*ng/ml, 3050 h*ng/ml, 3100 h*ng/ml, 3200 h*ng/ml, 3350 h*ng/ml, 3500 h*ng/ml, 3650 h*ng/ml 또는 그 초과의 AUC0-∞에 도달한다.
일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 인간 대상체에 제제의 단일 투여 후 4시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 투여 후 3시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 투여 후 2.5시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 투여 후 2시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 150 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 191 ng/ml, 200 ng/ml, 215 ng/ml, 또는 225 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 250 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 300 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 2000 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 2500 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 3000 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 3400 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 3500 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 4000 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 적어도 190 ng/ml, 205 ng/ml, 220 ng/ml, 235 ng/ml, 250 ng/ml, 또는 그 초과의 Cmax 혈장 농도에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 인간 대상체에의 제제의 단일 투여 후 적어도 3000 h*ng/ml, 3200 h*ng/ml, 3350 h*ng/ml, 3500 h*ng/ml, 3650 h*ng/ml, 3800 h*ng/ml, 3950 h*ng/ml, 또는 그 초과의 AUC0-∞에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 259 ng/ml의 80% 내지 125% 이내의 평균 Cmax 혈장 농도 및 3550 h*ng/ml의 80% 내지 125% 내의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 공복 상태에서 65세 미만의 건강한 성인 집단에게 단일 용량의 제제를 경구 투여한 후 약 2840-4438 h*ng/ml의 평균 혈장 AUC0-∞ 및 약 207-324 ng/ml의 평균 혈장 Cmax를 달성한다. 일부 실시양태에서, 건강한 성인 집단은 60세 미만이다.
일부 실시양태에서, 로페콕시브의 25 mg 고체 투여 제제는 인간 대상체에 제제의 단일 투여 후 3시간 미만 내에 평균 Cmax 혈장 농도에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 25 mg 고체 투여 제제는 투여 후 2.5시간 미만 내에 평균 Cmax 혈장 농도에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 25 mg 고체 투여 제제는 투여 후 2시간 미만 내에 평균 Cmax 혈장 농도에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 25 mg 고체 투여 제제는 240 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 25 mg 고체 투여 제제는 250 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 25 mg 고체 투여 제제는 300 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 25 mg 고체 투여 제제는 320 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 25 mg 고체 투여 제제는 4250 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 25 mg 고체 투여 제제는 4500 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 25 mg 고체 투여 제제는 4550 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 25 mg 고체 투여 제제는 4700 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 25 mg 고체 투여 제제는 투여 후 약 3시간 이하의 중앙값 시간 내에 240 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도와 4250 h*ng/ml 초과의 AUC0-∞에 도달한다.
특정 측면에서, 로페콕시브의 10 mg 내지 50 mg 고체 투여 제제는 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 9.8 ng/ml 내지 16 ng/ml의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 10 mg 내지 50 mg 고체 투여 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 10 ng/ml 내지 14 ng/ml의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 10 mg 내지 50 mg 고체 투여 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 10 ng/ml 내지 13 ng/ml의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 10 mg 내지 50 mg 고체 투여 제제는 12.8 ng/ml의 80% 내지 125%의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 10 mg 내지 50 mg 고체 투여 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 170 h*ng/ml 내지 235 h*ng/ml의 평균 AUC0-∞에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 10 mg 내지 50 mg 고체 투여 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 170 h*ng/ml 내지 225 h*ng/ml의 평균 AUC0-∞에 도달한다. 일부 실시양태에서, 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 177 h*ng/ml 내지 225 h*ng/ml의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 180 h*ng/ml 내지 225 h*ng/ml의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 10 mg 내지 50 mg 고체 투여 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 190 h*ng/ml 내지 215 h*ng/ml의 평균 AUC0-∞에 도달한다.
특정 측면에서, 본원에 개시된 대상은, 하나 이상의 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 과립상 성분 및 과립외 성분을 포함하는 고체 투여 형태를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 과립상 성분은 17.5 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 과립내 성분을 포함하는 것인, 상기 대상체에서 하나 이상의 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 제제는 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 4시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간을 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 투여 후 3시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간을 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 투여 후 2.5시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간을 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 투여 후 2시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간을 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 100 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 150 ng/ml, 167 ng/ml 또는 190 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 200 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 220 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 250 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 280 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 1750 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 2000 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 2500 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 3000 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 3100 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 3500 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 4000 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 4500 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 적어도 167 ng/ml, 170 ng/ml, 175 ng/ml, 180 ng/ml, 또는 그 초과의 Cmax 혈장 농도에 도달한다. 일부 실시양태에서, 제제는 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 적어도 2600 h*ng/ml, 2750 h*ng/ml, 2900 h*ng/ml, 3050 h*ng/ml, 3100 h*ng/ml, 3200 h*ng/ml, 3350 h*ng/ml, 3500 h*ng/ml, 3650 h*ng/ml 또는 그 초과의 AUC0-∞에 도달한다.
특정 측면에서, 본원에 개시된 대상은, 하나 이상의 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 과립상 성분 및 과립외 성분을 포함하는 고체 투여 형태를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 과립상 성분은 20 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 과립내 성분을 포함하는 것인, 상기 대상체에서 하나 이상의 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 제제는 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 4시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간을 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 투여 후 3시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간을 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 투여 후 2.5시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간을 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 투여 후 2시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간을 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 150 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 191 ng/ml, 200 ng/ml, 215 ng/ml 또는 225 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 250 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 258 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 300 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 2000 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 2500 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 3000 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 3400 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 3500 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 4000 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 적어도 190 ng/ml, 205 ng/ml, 220 ng/ml, 235 ng/ml, 250 ng/ml, 또는 그 초과의 Cmax 혈장 농도에 도달한다. 일부 실시양태에서, 제제는 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 적어도 3000 h*ng/ml, 3200 h*ng/ml, 3350 h*ng/ml, 3500 h*ng/ml, 3650 h*ng/ml, 3800 h*ng/ml, 3950 h*ng/ml, 또는 그 초과의 AUC0-∞에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 259 ng/ml의 80% 내지 125% 이내의 평균 Cmax 혈장 농도 및 3550 h*ng/ml의 80% 내지 125% 내의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 공복 상태에서 65세 미만의 건강한 성인 집단에게 단일 용량의 제제를 경구 투여한 후 약 2840-4438 h*ng/ml의 평균 혈장 AUC0-∞ 및 약 207-324 ng/ml의 평균 혈장 Cmax를 달성한다. 일부 실시양태에서, 건강한 성인 집단은 60세 미만이다.
특정 측면에서, 본원에 개시된 대상은, 하나 이상의 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 과립상 성분 및 과립외 성분을 포함하는 고체 투여 형태를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 과립상 성분은 25 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 과립내 성분을 포함하는 것인, 상기 대상체에서 하나 이상의 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 제제는 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 3시간 미만 내에 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 투여 후 2.5시간 미만 내에 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 투여 후 2시간 미만 내에 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 240 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 250 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 300 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 320 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 4250 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 4500 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 4550 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 4700 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 투여 후 약 3시간에 240 ng/ml 초과의 Cmax 혈장 농도와 4250 h*ng/ml 초과의 AUC0-∞를 달성한다.
특정 측면에서, 본원에 개시된 대상은, 하나 이상의 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 과립상 성분 및 과립외 성분을 포함하는 고체 투여 형태를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 과립상 성분은 10 mg 내지 50 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 과립내 성분을 포함하는 것인, 상기 대상체에서 하나 이상의 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 제제는 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 9.8 ng/ml 내지 16 ng/ml의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 10 ng/ml 내지 14 ng/ml의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브 대해 10 ng/ml 내지 13 ng/ml의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 12.8 ng/ml의 80% 내지 125%의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 170 h*ng/ml 내지 235 h*ng/ml의 평균 AUC0-∞에 도달한다. 일부 실시양태에서, 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 170 h*ng/ml 내지 225 h*ng/ml의 평균 AUC0-∞에 도달한다. 일부 실시양태에서, 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 177 h*ng/ml 내지 225 h*ng/ml의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 180 h*ng/ml 내지 225 h*ng/ml의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 190 h*ng/ml 내지 215 h*ng/ml의 평균 AUC0-∞에 도달한다.
과립상 성분 및 과립외 성분을 포함하는 제약상 허용되는 제제를 제공하는 것을 포함하며, 여기서 과립상 성분은 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 1종 이상의 붕해제를 포함하는 과립내 성분을 포함하고, 과립외 성분은 1종 이상의 붕해제를 포함하는 것인, 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 고체 투여 형태의 용해 프로파일을 증진시키는 방법.
일부 실시양태에서, 과립상 성분 중 1종 이상의 붕해제는 전분, 점토, 셀룰로스, 알긴, 검, 가교 중합체 및 그의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 과립상 성분 중 1종 이상의 붕해제는 크로스카르멜로스, 크로스포비돈, 소듐 스타치 글리콜레이트 및 그의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 과립상 성분 중 1종 이상의 붕해제는 크로스카르멜로스 소듐이다. 일부 실시양태에서, 과립상 성분 중 1종 이상의 붕해제는 제제의 약 1% (w/w) 내지 약 8% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 과립상 성분 중 1종 이상의 붕해제는 제제의 약 1% (w/w) 내지 약 6% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 과립상 성분 중 1종 이상의 붕해제는 제제의 약 1% (w/w) 내지 약 4% (w/w)이다.
일부 실시양태에서, 과립외 성분 중 1종 이상의 붕해제는 전분, 점토, 셀룰로스, 알긴, 검, 가교 중합체 및 그의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 과립외 성분 중 1종 이상의 붕해제는 크로스카르멜로스, 크로스포비돈, 소듐 스타치 글리콜레이트 및 그의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 과립외 성분 중 1종 이상의 붕해제는 크로스카르멜로스 소듐이다. 일부 실시양태에서, 과립외 성분 중 붕해제는 제제의 약 1% (w/w) 내지 약 8% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 과립외 성분 중 붕해제는 제제의 약 1% (w/w) 내지 약 6% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 과립외 성분 중 붕해제는 제제의 약 1% (w/w) 내지 약 4% (w/w)이다.
일부 실시양태에서, 과립상 성분 중 붕해제 및 과립외 성분 중 붕해제는 함께 제제의 약 2% (w/w) 내지 약 12% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 과립상 성분 중 붕해제 및 과립외 성분 중 붕해제는 함께 제제의 약 2% (w/w) 내지 약 10% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 과립상 성분 중 붕해제 및 과립외 성분 중 붕해제는 함께 제제의 약 2% (w/w) 내지 약 8% (w/w)이다.
일부 실시양태에서, 과립상 붕해제 대 과립외 붕해제의 비는 약 40% (w/w) 대 약 60% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 과립상 붕해제 대 과립외 붕해제의 비는 약 45% (w/w) 대 약 55% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 과립상 붕해제 대 과립외 붕해제의 비는 약 50% (w/w) 대 약 50% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 과립상 붕해제 대 과립외 붕해제의 비는 약 55% (w/w) 대 약 45% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 과립상 붕해제 대 과립외 붕해제의 비는 약 60% (w/w) 대 약 40% (w/w)이다.
일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 제제는 희석제, 결합제, 착색제 및 윤활제 중 1종 이상을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 희석제의 적어도 일부는 과립상 성분 중에 존재한다. 일부 실시양태에서, 희석제는 인산이칼슘, 황산칼슘, 락토스, 셀룰로스, 카올린, 만니톨, 염화나트륨, 건조 전분, 분말화 당, 소르비톨, 수크로스, 이노시톨, 및 그의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 희석제는 락토스, 셀룰로스 또는 그의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 희석제는 락토스 1수화물, 미세결정질 셀룰로스 또는 그의 조합으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 락토스 1수화물은 제제의 약 35% (w/w) 내지 약 45% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 락토스 1수화물은 제제의 약 37% (w/w) 내지 약 42% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 락토스 1수화물은 제제의 약 39% (w/w) 내지 약 40% (w/w)이다.
일부 실시양태에서, 미세결정질 셀룰로스는 제제의 약 35% (w/w) 내지 약 45% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 미세결정질 셀룰로스는 제제의 약 37% (w/w) 내지 약 42% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 미세결정질 셀룰로스는 제제의 약 39% (w/w) 내지 약 40% (w/w)이다.
일부 실시양태에서, 희석제는 제제의 약 75% (w/w) 내지 약 85% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 희석제는 제제의 약 77% (w/w) 내지 약 82% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 희석제는 제제의 약 78% (w/w) 내지 약 80% (w/w)이다.
일부 실시양태에서, 결합제의 적어도 일부는 과립상 성분 중에 존재한다. 일부 실시양태에서, 결합제는 전분, 젤라틴, 당, 검, 왁스, 물, 알콜, 셀룰로스 및 그의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 결합제는 아카시아 검, 트라가칸트, 옥수수 전분, 메틸 셀룰로스, 판워 검, 가티 검, 이사폴 허스크의 점액, 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스, 글루코스, 덱스트로스, 당밀, 락토스, 및 그의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 결합제는 히드록시프로필 셀룰로스이다. 일부 실시양태에서, 결합제는 제제의 약 1% (w/w) 내지 약 5% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 결합제는 제제의 약 2% (w/w) 내지 약 4% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 결합제는 제제의 약 2.5% (w/w) 내지 약 3.5% (w/w)이다.
일부 실시양태에서, 착색제의 적어도 일 부분은 과립외 성분 중에 존재한다. 일부 실시양태에서, 착색제는 안료 블렌드 옐로우이다. 일부 실시양태에서, 착색제는 제제의 약 0.30% (w/w) 내지 약 0.60% (w/w)이다.
일부 실시양태에서, 윤활제의 적어도 일부는 과립외 성분 중에 존재한다. 일부 실시양태에서, 윤활제는 활석, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산, 금속성 스테아레이트, 수소화 식물성 오일, 및 폴리에틸렌 글리콜, 옥수수 전분, 붕산, 염화나트륨, 소듐 라우릴 술페이트로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 윤활제는 스테아르산마그네슘이다. 일부 실시양태에서, 윤활제는 제제의 약 0.10% (w/w) 내지 약 1% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 윤활제는 제제의 약 0.50% (w/w)이다.
일부 실시양태에서, 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염은 제제의 약 5% (w/w) 내지 약 30% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염은 제제의 약 10% (w/w) 내지 약 20% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염은 제제의 약 12% (w/w) 내지 약 13% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 제제는 약 10 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제는 약 10.5 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제는 약 11 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제는 약 11.5 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제는 약 12 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제는 약 12.5 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제는 약 17.5 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제는 약 20 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제는 약 21 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제는 약 22 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제는 약 22.5 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제는 약 25 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제는 약 50 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
일부 실시양태에서, 로페콕시브는 고도로 순수하다. 일부 실시양태에서, 고도로 순수한 로페콕시브는 약 0.1% 미만의 총 불순물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고도로 순수한 로페콕시브는 약 0.075% 미만의 총 불순물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고도로 순수한 로페콕시브는 약 0.050% 미만의 총 불순물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고도로 순수한 로페콕시브는 약 0.025% 미만의 총 불순물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고도로 순수한 로페콕시브는 약 0.001% 미만의 총 불순물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 고도로 순수한 로페콕시브는 약 0.10%, 0.05%, 0.02%, 또는 0.01% 미만의 4-[4-(메틸술포닐)페닐]-3-페닐-2,5-푸란디온을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고도로 순수한 로페콕시브는 약 0.10%, 0.05%, 0.02% 또는 0.01% 미만의 4-[4-(메틸티오)페닐]-3-페닐-2(5H)-푸라논을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고도로 순수한 로페콕시브는 약 0.10%, 0.05%, 0.02% 또는 0.01% 미만의 4-[4-(메틸티오)페닐]-3-페닐-2(5H)-푸라논을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고도로 순수한 로페콕시브는 약 0.10%, 0.05%, 0.02%, 또는 0.01% 미만의 4-[4-(메틸술피닐)페닐]-3-페닐-2(5H)-푸라논을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제제는 경구 투여에 적합하다. 일부 실시양태에서, 제제는 경구 정제이다. 일부 실시양태에서, 경구 정제는 약 15분까지 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염의 적어도 약 80%의 용해 속도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 경구 정제는 약 15분까지 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염의 적어도 약 85%의 용해 속도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 경구 정제는 약 15분까지 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염의 적어도 약 90%의 용해 속도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 경구 정제는 약 15분까지 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염의 적어도 약 95%의 용해 속도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 경구 정제는 약 15분까지 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염의 적어도 약 100%의 용해 속도를 제공한다.
일부 실시양태에서, 용해 속도는 약 1% SDS 중에서 약 50 rpm의 패들 속도 및 약 37.0℃ ± 0.5℃의 온도에서 측정된다. 일부 실시양태에서, 용해 속도는 약 1% SDS 중에서 약 75 rpm의 패들 속도 및 약 37.0℃ ± 0.5℃의 온도에서 측정된다. 일부 실시양태에서, 용해 속도는 약 50 rpm의 패들 속도 및 약 37.0℃ ± 0.5℃의 온도에서 약 1.5% SDS 중에서 측정된다. 일부 실시양태에서, 용해 속도는 약 1.5% SDS 중에서 약 75 rpm의 패들 속도 및 약 37.0℃ ± 0.5℃의 온도에서 측정된다. 일부 실시양태에서, 용해 속도는 약 2% SDS 중에서 약 50 rpm의 패들 속도 및 약 37.0℃ ± 0.5℃의 온도에서 측정된다. 일부 실시양태에서, 용해 속도는 약 2% SDS 중에서 약 75 rpm의 패들 속도 및 약 37.0℃ ± 0.5℃의 온도에서 측정된다. 일부 실시양태에서, 용해 속도는 USP 유형 II 장치를 사용하여 측정된다. 일부 실시양태에서, 용해 속도는 900 mL의 2% SDS, 50 rpm의 패들 속도, 및 37.0℃ ± 0.5℃의 온도를 사용하여 USP 유형 II 장치로 측정된다.
일부 실시양태에서, 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염은 과립으로 제제화되고, 과립의 적어도 약 35%는 약 75 μm 미만이다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염은 과립으로 제제화되고, 과립의 적어도 약 55%는 약 150 μm 미만이다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염은 과립으로 제제화되고, 과립의 적어도 약 75%는 약 250 μm 미만이다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염은 과립으로 제제화되고, 과립의 적어도 약 85%는 약 425 μm 미만이다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염은 과립으로 제제화되고, 과립의 적어도 약 90%는 약 1000 μm 미만이다.
일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 4시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 투여 후 3시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 투여 후 2.5시간 미만 내에 평균 Cmax 혈장 농도에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 투여 후 2.5시간 미만 내에 평균 Cmax 혈장 농도에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 100 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 150 ng/ml, 167 ng/ml, 또는 190 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 200 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 220 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 250 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 280 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 1750 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 2000 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 2500 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 3000 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 3100 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 3500 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 4000 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 4500 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 적어도 167 ng/ml, 170 ng/ml, 175 ng/ml, 180 ng/ml, 또는 그 초과의 Cmax 혈장 농도에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 적어도 2600 h*ng/ml, 2750 h*ng/ml, 2900 h*ng/ml, 3050 h*ng/ml, 3100 h*ng/ml, 3200 h*ng/ml, 3350 h*ng/ml, 3500 h*ng/ml, 3650 h*ng/ml 또는 그 초과의 AUC0-∞에 도달한다.
일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 인간 대상체에 제제의 단일 투여 후 4시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 투여 후 3시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 투여 후 2.5시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 투여 후 2시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 150 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 191 ng/ml, 200 ng/ml, 215 ng/ml, 또는 225 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 250 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 258 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 300 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 2000 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 2500 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 3000 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 3400 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 3500 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 4000 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 적어도 190 ng/ml, 205 ng/ml, 220 ng/ml, 235 ng/ml, 250 ng/ml, 또는 그 초과의 Cmax 혈장 농도에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 인간 대상체에의 제제의 단일 투여 후 적어도 3000 h*ng/ml, 3200 h*ng/ml, 3350 h*ng/ml, 3500 h*ng/ml, 3650 h*ng/ml, 3800 h*ng/ml, 3950 h*ng/ml, 또는 그 초과의 AUC0-∞에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 259 ng/ml의 80% 내지 125% 이내의 평균 Cmax 혈장 농도 및 3550 h*ng/ml의 80% 내지 125% 내의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 공복 상태에서 65세 미만의 건강한 성인 집단에게 단일 용량의 제제를 경구 투여한 후 약 2840-4438 h*ng/ml의 평균 혈장 AUC0-∞ 및 약 207-324 ng/ml의 평균 혈장 Cmax를 달성한다. 일부 실시양태에서, 건강한 성인 집단은 60세 미만이다.
일부 실시양태에서, 로페콕시브의 25 mg 고체 투여 제제는 인간 대상체에 제제의 단일 투여 후 3시간 미만 내에 평균 Cmax 혈장 농도에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 25 mg 고체 투여 제제는 240 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 25 mg 고체 투여 제제는 250 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 25 mg 고체 투여 제제는 300 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 25 mg 고체 투여 제제는 320 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 25 mg 고체 투여 제제는 4250 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 25 mg 고체 투여 제제는 4500 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 25 mg 고체 투여 제제는 4550 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 25 mg 고체 투여 제제는 4700 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 25 mg 고체 투여 제제는 투여 후 약 3시간 내에 240 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도와 4250 h*ng/ml 초과의 AUC0-∞에 도달한다.
특정 측면에서, 로페콕시브의 10 mg 내지 50 mg 고체 투여 제제는 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 9.8 ng/ml 내지 16 ng/ml의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 10 mg 내지 50 mg 고체 투여 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 10 ng/ml 내지 14 ng/ml의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 10 mg 내지 50 mg 고체 투여 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 10 ng/ml 내지 13 ng/ml의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 10 mg 내지 50 mg 고체 투여 제제는 12.8 ng/ml의 80% 내지 125%의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 10 mg 내지 50 mg 고체 투여 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 170 h*ng/ml 내지 235 h*ng/ml의 평균 AUC0-∞에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 10 mg 내지 50 mg 고체 투여 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 170 h*ng/ml 내지 225 h*ng/ml의 평균 AUC0-∞에 도달한다. 일부 실시양태에서, 10 mg 내지 50 mg 고체 투여 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 177 h*ng/ml 내지 225 h*ng/ml의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 10 mg 내지 50 mg 고체 투여 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 180 h*ng/ml 내지 225 h*ng/ml의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 10 mg 내지 50 mg 고체 투여 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 190 h*ng/ml 내지 215 h*ng/ml의 평균 AUC0-∞에 도달한다.
특정 측면에서, 본원에 개시된 대상은, 과립상 성분 및 과립외 성분을 포함하는 제약상 허용되는 제제를 제공하는 것을 포함하며, 여기서 과립상 성분은 17.5 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 과립내 성분을 포함하는 것인, 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 고체 투여 형태의 용해 프로파일을 증진시키는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 제제는 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 4시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간을 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 투여 후 3시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간을 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 투여 후 2.5시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간을 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 투여 후 2시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간을 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 100 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 150 ng/ml, 167 ng/ml 또는 190 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 200 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 220 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 250 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 280 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 1750 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 2000 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 2500 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 3000 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 3100 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 3500 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 4000 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 4500 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 적어도 167 ng/ml, 170 ng/ml, 175 ng/ml, 180 ng/ml, 또는 그 초과의 Cmax 혈장 농도에 도달한다. 일부 실시양태에서, 제제는 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 적어도 2600 h*ng/ml, 2750 h*ng/ml, 2900 h*ng/ml, 3050 h*ng/ml, 3100 h*ng/ml, 3200 h*ng/ml, 3350 h*ng/ml, 3500 h*ng/ml, 3650 h*ng/ml 또는 그 초과의 AUC0-∞에 도달한다.
특정 측면에서, 본원에 개시된 대상은, 과립상 성분 및 과립외 성분을 포함하는 제약상 허용되는 제제를 제공하는 것을 포함하며, 여기서 과립상 성분은 20 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 과립내 성분을 포함하는 것인, 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 고체 투여 형태의 용해 프로파일을 증진시키는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 제제는 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 4시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간을 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 투여 후 3시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간을 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 투여 후 2.5시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간을 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 투여 후 2시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간을 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 150 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 191 ng/ml, 200 ng/ml, 215 ng/ml 또는 225 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 250 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 258 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 300 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 2000 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 2500 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 3000 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 3400 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 3500 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 4000 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 적어도 190 ng/ml, 205 ng/ml, 220 ng/ml, 235 ng/ml, 250 ng/ml, 또는 그 초과의 Cmax 혈장 농도에 도달한다. 일부 실시양태에서, 제제는 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 적어도 3000 h*ng/ml, 3200 h*ng/ml, 3350 h*ng/ml, 3500 h*ng/ml, 3650 h*ng/ml, 3800 h*ng/ml, 3950 h*ng/ml, 또는 그 초과의 AUC0-∞에 도달한다.
특정 측면에서, 본원에 개시된 대상은, 과립상 성분 및 과립외 성분을 포함하는 제약상 허용되는 제제를 제공하는 것을 포함하며, 여기서 과립상 성분은 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염의 25 mg 고체 투여 제제를 포함하는 과립내 성분을 포함하는 것인, 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 고체 투여 형태의 용해 프로파일을 증진시키는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 제제는 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 3시간 미만 내에 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 투여 후 2.5시간 미만 내에 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 투여 후 2시간 미만 내에 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 240 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 250 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 300 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 320 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 4250 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 4500 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 4550 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 4700 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 투여 후 3시간 미만 내에 240 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도와 4250 h*ng/ml 초과의 AUC0-∞를 달성한다.
특정 측면에서, 본원에 개시된 대상은, 과립상 성분 및 과립외 성분을 포함하는 제약상 허용되는 제제를 제공하는 것을 포함하며, 여기서 과립상 성분은 10 mg 내지 50 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 과립내 성분을 포함하는 것인, 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 고체 투여 형태의 용해 프로파일을 증진시키는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 제제는 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 9.8 ng/ml 내지 16 ng/ml의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 10 ng/ml 내지 14 ng/ml의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브 대해 10 ng/ml 내지 13 ng/ml의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 12.8 ng/ml의 80% 내지 125%의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 170 h*ng/ml 내지 235 h*ng/ml의 평균 AUC0-∞에 도달한다. 일부 실시양태에서, 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 170 h*ng/ml 내지 225 h*ng/ml의 평균 AUC0-∞에 도달한다. 일부 실시양태에서, 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 177 h*ng/ml 내지 225 h*ng/ml의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 180 h*ng/ml 내지 225 h*ng/ml의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 190 h*ng/ml 내지 215 h*ng/ml의 평균 AUC0-∞에 도달한다.
과립상 성분 및 과립외 성분을 포함하는 제약상 허용되는 제제를 제공하는 것을 포함하며, 여기서 과립상 성분은 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 1종 이상의 붕해제를 포함하는 과립내 성분을 포함하고, 과립외 성분은 1종 이상의 붕해제를 포함하는 것인, 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 고체 투여 형태의 제조 방법.
일부 실시양태에서, 과립상 성분 중 1종 이상의 붕해제는 전분, 점토, 셀룰로스, 알긴, 검, 가교 중합체 및 그의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 과립상 성분 중 1종 이상의 붕해제는 크로스카르멜로스, 크로스포비돈, 소듐 스타치 글리콜레이트 및 그의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 과립상 성분 중 1종 이상의 붕해제는 크로스카르멜로스 소듐이다. 일부 실시양태에서, 과립상 성분 중 1종 이상의 붕해제는 제제의 약 1% (w/w) 내지 약 8% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 과립상 성분 중 1종 이상의 붕해제는 제제의 약 1% (w/w) 내지 약 6% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 과립상 성분 중 1종 이상의 붕해제는 제제의 약 1% (w/w) 내지 약 4% (w/w)이다.
일부 실시양태에서, 과립외 성분 중 1종 이상의 붕해제는 전분, 점토, 셀룰로스, 알긴, 검, 가교 중합체 및 그의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 과립외 성분 중 1종 이상의 붕해제는 크로스카르멜로스, 크로스포비돈, 소듐 스타치 글리콜레이트 및 그의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 과립외 성분 중 1종 이상의 붕해제는 크로스카르멜로스 소듐이다. 일부 실시양태에서, 과립외 성분 중 붕해제는 제제의 약 1% (w/w) 내지 약 8% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 과립외 성분 중 붕해제는 제제의 약 1% (w/w) 내지 약 6% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 과립외 성분 중 붕해제는 제제의 약 1% (w/w) 내지 약 4% (w/w)이다.
일부 실시양태에서, 과립상 성분 중 붕해제 및 과립외 성분 중 붕해제는 함께 제제의 약 2% (w/w) 내지 약 12% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 과립상 성분 중 붕해제 및 과립외 성분 중 붕해제는 함께 제제의 약 2% (w/w) 내지 약 10% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 과립상 성분 중 붕해제 및 과립외 성분 중 붕해제는 함께 제제의 약 2% (w/w) 내지 약 8% (w/w)이다.
일부 실시양태에서, 과립상 붕해제 대 과립외 붕해제의 비는 약 40% (w/w) 대 약 60% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 과립상 붕해제 대 과립외 붕해제의 비는 약 45% (w/w) 대 약 55% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 과립상 붕해제 대 과립외 붕해제의 비는 약 50% (w/w) 대 약 50% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 과립상 붕해제 대 과립외 붕해제의 비는 약 55% (w/w) 대 약 45% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 과립상 붕해제 대 과립외 붕해제의 비는 약 60% (w/w) 대 약 40% (w/w)이다.
일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 제제는 희석제, 결합제, 착색제 및 윤활제 중 1종 이상을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 희석제의 적어도 일부는 과립상 성분 중에 존재한다. 일부 실시양태에서, 희석제는 인산이칼슘, 황산칼슘, 락토스, 셀룰로스, 카올린, 만니톨, 염화나트륨, 건조 전분, 분말화 당, 소르비톨, 수크로스, 이노시톨, 및 그의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 희석제는 락토스, 셀룰로스 또는 그의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 희석제는 락토스 1수화물, 미세결정질 셀룰로스 또는 그의 조합으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 락토스 1수화물은 제제의 약 35% (w/w) 내지 약 45% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 락토스 1수화물은 제제의 약 37% (w/w) 내지 약 42% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 락토스 1수화물은 제제의 약 39% (w/w) 내지 약 40% (w/w)이다.
일부 실시양태에서, 미세결정질 셀룰로스는 제제의 약 35% (w/w) 내지 약 45% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 미세결정질 셀룰로스는 제제의 약 37% (w/w) 내지 약 42% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 미세결정질 셀룰로스는 제제의 약 39% (w/w) 내지 약 40% (w/w)이다.
일부 실시양태에서, 희석제는 제제의 약 75% (w/w) 내지 약 85% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 희석제는 제제의 약 77% (w/w) 내지 약 82% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 희석제는 제제의 약 78% (w/w) 내지 약 80% (w/w)이다.
일부 실시양태에서, 결합제의 적어도 일부는 과립상 성분 중에 존재한다. 일부 실시양태에서, 결합제는 전분, 젤라틴, 당, 검, 왁스, 물, 알콜, 셀룰로스 및 그의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 결합제는 아카시아 검, 트라가칸트, 옥수수 전분, 메틸 셀룰로스, 판워 검, 가티 검, 이사폴 허스크의 점액, 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스, 글루코스, 덱스트로스, 당밀, 락토스, 및 그의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 결합제는 히드록시프로필 셀룰로스이다. 일부 실시양태에서, 결합제는 제제의 약 1% (w/w) 내지 약 5% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 결합제는 제제의 약 2% (w/w) 내지 약 4% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 결합제는 제제의 약 2.5% (w/w) 내지 약 3.5% (w/w)이다.
일부 실시양태에서, 착색제의 적어도 일 부분은 과립외 성분 중에 존재한다. 일부 실시양태에서, 착색제는 안료 블렌드 옐로우이다. 일부 실시양태에서, 착색제는 제제의 약 0.30% (w/w) 내지 약 0.60% (w/w)이다.
일부 실시양태에서, 윤활제의 적어도 일부는 과립외 성분 중에 존재한다. 일부 실시양태에서, 윤활제는 활석, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산, 금속성 스테아레이트, 수소화 식물성 오일, 및 폴리에틸렌 글리콜, 옥수수 전분, 붕산, 염화나트륨, 소듐 라우릴 술페이트로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 윤활제는 스테아르산마그네슘이다. 일부 실시양태에서, 윤활제는 제제의 약 0.10% (w/w) 내지 약 1% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 윤활제는 제제의 약 0.50% (w/w)이다.
일부 실시양태에서, 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염은 제제의 약 5% (w/w) 내지 약 30% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염은 제제의 약 10% (w/w) 내지 약 20% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염은 제제의 약 12% (w/w) 내지 약 13% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 제제는 약 10 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제는 약 10.5 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제는 약 11 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제는 약 11.5 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제는 약 12 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제는 약 12.5 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제는 약 17.5 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제는 약 20 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제는 약 21 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제는 약 22 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제는 약 22.5 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제는 약 25 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제는 약 50 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
일부 실시양태에서, 로페콕시브는 고도로 순수하다. 일부 실시양태에서, 고도로 순수한 로페콕시브는 약 0.1% 미만의 총 불순물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고도로 순수한 로페콕시브는 약 0.075% 미만의 총 불순물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고도로 순수한 로페콕시브는 약 0.050% 미만의 총 불순물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고도로 순수한 로페콕시브는 약 0.025% 미만의 총 불순물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고도로 순수한 로페콕시브는 약 0.001% 미만의 총 불순물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 고도로 순수한 로페콕시브는 약 0.10%, 0.05%, 0.02%, 또는 0.01% 미만의 4-[4-(메틸술포닐)페닐]-3-페닐-2,5-푸란디온을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고도로 순수한 로페콕시브는 약 0.10%, 0.05%, 0.02% 또는 0.01% 미만의 4-[4-(메틸티오)페닐]-3-페닐-2(5H)-푸라논을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고도로 순수한 로페콕시브는 약 0.10%, 0.05%, 0.02% 또는 0.01% 미만의 4-[4-(메틸티오)페닐]-3-페닐-2(5H)-푸라논을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고도로 순수한 로페콕시브는 약 0.10%, 0.05%, 0.02%, 또는 0.01% 미만의 4-[4-(메틸술피닐)페닐]-3-페닐-2(5H)-푸라논을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제제는 경구 투여에 적합하다. 일부 실시양태에서, 제제는 경구 정제이다. 일부 실시양태에서, 경구 정제는 약 15분까지 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염의 적어도 약 80%의 용해 속도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 경구 정제는 약 15분까지 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염의 적어도 약 85%의 용해 속도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 경구 정제는 약 15분까지 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염의 적어도 약 90%의 용해 속도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 경구 정제는 약 15분까지 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염의 적어도 약 95%의 용해 속도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 경구 정제는 약 15분까지 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염의 적어도 약 100%의 용해 속도를 제공한다.
일부 실시양태에서, 용해 속도는 약 1% SDS 중에서 약 50 rpm의 패들 속도 및 약 37.0℃ ± 0.5℃의 온도에서 측정된다. 일부 실시양태에서, 용해 속도는 약 1% SDS 중에서 약 75 rpm의 패들 속도 및 약 37.0℃ ± 0.5℃의 온도에서 측정된다. 일부 실시양태에서, 용해 속도는 약 50 rpm의 패들 속도 및 약 37.0℃ ± 0.5℃의 온도에서 약 1.5% SDS 중에서 측정된다. 일부 실시양태에서, 용해 속도는 약 1.5% SDS 중에서 약 75 rpm의 패들 속도 및 약 37.0℃ ± 0.5℃의 온도에서 측정된다. 일부 실시양태에서, 용해 속도는 약 2% SDS 중에서 약 50 rpm의 패들 속도 및 약 37.0℃ ± 0.5℃의 온도에서 측정된다. 일부 실시양태에서, 용해 속도는 약 2% SDS 중에서 약 75 rpm의 패들 속도 및 약 37.0℃ ± 0.5℃의 온도에서 측정된다. 일부 실시양태에서, 용해 속도는 USP 유형 II 장치를 사용하여 측정된다. 일부 실시양태에서, 용해 속도는 900 mL의 2% SDS, 50 rpm의 패들 속도, 및 37.0℃ ± 0.5℃의 온도를 사용하여 USP 유형 II 장치로 측정된다.
일부 실시양태에서, 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염은 과립으로 제제화되고, 과립의 적어도 약 35%는 약 75 μm 미만이다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염은 과립으로 제제화되고, 과립의 적어도 약 55%는 약 150 μm 미만이다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염은 과립으로 제제화되고, 과립의 적어도 약 75%는 약 250 μm 미만이다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염은 과립으로 제제화되고, 과립의 적어도 약 85%는 약 425 μm 미만이다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염은 과립으로 제제화되고, 과립의 적어도 약 90%는 약 1000 μm 미만이다.
일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 4시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 투여 후 3시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 투여 후 2.5시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 투여 후 2시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 150 ng/ml, 167 ng/ml, 또는 190 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 200 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 220 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 250 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 280 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 1750 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 2000 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 2500 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 3000 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 3100 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 3500 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 4000 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 4500 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 적어도 167 ng/ml, 170 ng/ml, 175 ng/ml, 180 ng/ml, 또는 그 초과의 Cmax 혈장 농도에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 적어도 2600 h*ng/ml, 2750 h*ng/ml, 2900 h*ng/ml, 3050 h*ng/ml, 3100 h*ng/ml, 3200 h*ng/ml, 3350 h*ng/ml, 3500 h*ng/ml, 3650 h*ng/ml 또는 그 초과의 AUC0-∞에 도달한다.
일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 인간 대상체에 제제의 단일 투여 후 4시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 투여 후 3시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 투여 후 2.5시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 투여 후 2시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 150 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 191 ng/ml, 200 ng/ml, 215 ng/ml, 또는 225 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 250 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 258 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 300 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 2000 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 2500 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 3000 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 3400 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 3500 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 4000 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 적어도 190 ng/ml, 205 ng/ml, 220 ng/ml, 235 ng/ml, 250 ng/ml, 또는 그 초과의 Cmax 혈장 농도에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 인간 대상체에의 제제의 단일 투여 후 적어도 3000 h*ng/ml, 3200 h*ng/ml, 3350 h*ng/ml, 3500 h*ng/ml, 3650 h*ng/ml, 3800 h*ng/ml, 3950 h*ng/ml, 또는 그 초과의 AUC0-∞에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 259 ng/ml의 80% 내지 125% 이내의 평균 Cmax 혈장 농도 및 3550 h*ng/ml의 80% 내지 125% 내의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 공복 상태에서 65세 미만의 건강한 성인 집단에게 단일 용량의 제제를 경구 투여한 후 약 2840-4438 h*ng/ml의 평균 혈장 AUC0-∞ 및 약 207-324 ng/ml의 평균 혈장 Cmax를 달성한다. 일부 실시양태에서, 건강한 성인 집단은 60세 미만이다.
일부 실시양태에서, 로페콕시브의 25 mg 고체 투여 제제는 인간 대상체에 제제의 단일 투여 후 3시간 미만 내에 평균 Cmax 혈장 농도에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 25 mg 고체 투여 제제는 투여 후 2.5시간 미만 내에 평균 Cmax 혈장 농도에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 25 mg 고체 투여 제제는 투여 후 2시간 미만 내에 평균 Cmax 혈장 농도에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 25 mg 고체 투여 제제는 240 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 25 mg 고체 투여 제제는 250 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 25 mg 고체 투여 제제는 300 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 25 mg 고체 투여 제제는 320 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 25 mg 고체 투여 제제는 4250 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 25 mg 고체 투여 제제는 4500 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 25 mg 고체 투여 제제는 4550 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 25 mg 고체 투여 제제는 4700 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 25 mg 고체 투여 제제는 투여 후 약 3시간 이하의 중앙값 시간 내에 240 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도와 4250 h*ng/ml 초과의 AUC0-∞에 도달한다.
일부 실시양태에서, 로페콕시브의 10 mg 내지 50 mg 고체 투여 제제는 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 9.8 ng/ml 내지 16 ng/ml의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 10 mg 내지 50 mg 고체 투여 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 10 ng/ml 내지 14 ng/ml의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 10 mg 내지 50 mg 고체 투여 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 10 ng/ml 내지 13 ng/ml의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 10 mg 내지 50 mg 고체 투여 제제는 12.8 ng/ml의 80% 내지 125%의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 10 mg 내지 50 mg 고체 투여 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 170 h*ng/ml 내지 235 h*ng/ml의 평균 AUC0-∞에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 10 mg 내지 50 mg 고체 투여 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 170 h*ng/ml 내지 225 h*ng/ml의 평균 AUC0-∞에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 10 mg 내지 50 mg 고체 투여 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 177 h*ng/ml 내지 225 h*ng/ml의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 10 mg 내지 50 mg 고체 투여 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 180 h*ng/ml 내지 225 h*ng/ml의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 10 mg 내지 50 mg 고체 투여 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 190 h*ng/ml 내지 215 h*ng/ml의 평균 AUC0-∞에 도달한다.
특정 측면에서, 본원에 개시된 대상은, 과립상 성분 및 과립외 성분을 포함하는 제약상 허용되는 제제를 제공하는 것을 포함하며, 여기서 과립상 성분은 17.5 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 과립내 성분을 포함하는 것인, 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 고체 투여 형태의 제조 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 제제는 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 4시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간을 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 투여 후 3시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간을 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 투여 후 2.5시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간을 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 투여 후 2시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간을 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 150 ng/ml, 167 ng/ml 또는 190 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 200 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 220 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 250 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 280 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 1750 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 2000 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 2500 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 3000 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 3100 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 3500 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 4000 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 4500 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 적어도 167 ng/ml, 170 ng/ml, 175 ng/ml, 180 ng/ml, 또는 그 초과의 Cmax 혈장 농도에 도달한다. 일부 실시양태에서, 제제는 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 적어도 2600 h*ng/ml, 2750 h*ng/ml, 2900 h*ng/ml, 3050 h*ng/ml, 3100 h*ng/ml, 3200 h*ng/ml, 3350 h*ng/ml, 3500 h*ng/ml, 3650 h*ng/ml 또는 그 초과의 AUC0-∞에 도달한다.
특정 측면에서, 본원에 개시된 대상은, 과립상 성분 및 과립외 성분을 포함하는 제약상 허용되는 제제를 제공하는 것을 포함하며, 여기서 과립상 성분은 20 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 과립내 성분을 포함하는 것인, 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 고체 투여 형태의 제조 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 제제는 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 4시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간을 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 투여 후 3시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간을 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 투여 후 2.5시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간을 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 투여 후 2시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간을 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 150 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 191 ng/ml, 200 ng/ml, 215 ng/ml 또는 225 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 250 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 258 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 300 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 2000 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 2500 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 3000 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 3400 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 3500 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 4000 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 적어도 190 ng/ml, 205 ng/ml, 220 ng/ml, 235 ng/ml, 250 ng/ml, 또는 그 초과의 Cmax 혈장 농도에 도달한다. 일부 실시양태에서, 제제는 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 적어도 3000 h*ng/ml, 3200 h*ng/ml, 3350 h*ng/ml, 3500 h*ng/ml, 3650 h*ng/ml, 3800 h*ng/ml, 3950 h*ng/ml, 또는 그 초과의 AUC0-∞에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 259 ng/ml의 80% 내지 125% 이내의 평균 Cmax 혈장 농도 및 3550 h*ng/ml의 80% 내지 125% 내의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 제제는 공복 상태에서 65세 미만의 건강한 성인 집단에게 단일 용량의 제제를 경구 투여한 후 약 2840-4438 h*ng/ml의 평균 혈장 AUC0-∞ 및 약 207-324 ng/ml의 평균 혈장 Cmax를 달성한다. 일부 실시양태에서, 건강한 성인 집단은 60세 미만이다.
특정 측면에서, 본원에 개시된 대상은, 과립상 성분 및 과립외 성분을 포함하는 제약상 허용되는 제제를 제공하는 것을 포함하며, 여기서 과립상 성분은 25 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 과립내 성분을 포함하는 것인, 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 고체 투여 형태의 제조 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 제제는 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 3시간 미만 내에 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 투여 후 2.5시간 미만 내에 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 투여 후 2시간 미만 내에 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 240 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 250 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 300 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 320 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 4250 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 4500 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 4550 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 4700 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 투여 후 약 3시간에 240 ng/ml 초과의 Cmax 혈장 농도와 4250 h*ng/ml 초과의 AUC0-∞를 달성한다.
특정 측면에서, 본원에 개시된 대상은, 과립상 성분 및 과립외 성분을 포함하는 제약상 허용되는 제제를 제공하는 것을 포함하며, 여기서 과립상 성분은 10 mg 내지 50 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 과립내 성분을 포함하는 것인, 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 고체 투여 형태의 제조 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 제제는 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 9.8 ng/ml 내지 16 ng/ml의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 10 ng/ml 내지 14 ng/ml의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브 대해 10 ng/ml 내지 13 ng/ml의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 12.8 ng/ml의 80% 내지 125%의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 170 h*ng/ml 내지 235 h*ng/ml의 평균 AUC0-∞에 도달한다. 일부 실시양태에서, 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 177 h*ng/ml 내지 225 h*ng/ml의 평균 AUC0-∞에 도달한다. 일부 실시양태에서, 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 177 h*ng/ml 내지 225 h*ng/ml의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 180 h*ng/ml 내지 225 h*ng/ml의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 190 h*ng/ml 내지 215 h*ng/ml의 평균 AUC0-∞에 도달한다.
로페콕시브 정제의 제조 방법
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 대상은 25-mg 로페콕시브 정제의 제조 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 정제는 5-mg 로페콕시브 정제, 10-mg 로페콕시브 정제, 10.5-mg 로페콕시브 정제, 11-mg 로페콕시브 정제, 11.5-mg 로페콕시브 정제, 12-mg 로페콕시브 정제, 12.5-mg 로페콕시브 정제, 13-mg 로페콕시브 정제, 14-mg 로페콕시브 정제, 15-mg 로페콕시브 정제, 16-mg 로페콕시브 정제, 17-mg 로페콕시브 정제, 17.5-mg 로페콕시브 정제, 18-mg 로페콕시브 정제, 19-mg 로페콕시브 정제, 20-mg 로페콕시브 정제, 21-mg 로페콕시브 정제, 22-mg 로페콕시브 정제, 22.5-mg 로페콕시브 정제, 25-mg 로페콕시브 정제, 30-mg 로페콕시브 정제, 40-mg 로페콕시브 정제, 50-mg 로페콕시브 정제, 또는 60-mg 로페콕시브 정제이다.
일부 실시양태에서, 25-mg 로페콕시브 정제의 조성 및 각각의 부형제의 기능은 도 1a-b에 제공된 바와 같다. 일부 실시양태에서, 제조 트레인은 고전단 습식 과립화를 포함하며, 이는 직접 압축 공정이 사용된 경우에 마이크로화된 약물 물질이 스케일-업 동안 분말 유동 문제에 취약할 수 있기 때문이다. 본원에 기재된 제조 방법의 상이한 실시양태 중 일부는 공정 A1, 공정 A2, 공정 A3 또는 공정 B1로 지칭된다. 아래첨자 숫자는 실시양태 사이의 제조 공정에서의 작은 차이를 나타낸다. 문자는 실시양태 사이의 제조 공정에서의 주요 차이를 나타낸다.
공정 A1, 공정 A2 및 공정 A3
일부 실시양태에서, 제조 공정은 공정 A1, 공정 A2, 또는 공정 A3일 수 있고, 각각은 도 2에 기재된 바와 같은 가공 조건을 갖는다. 일부 실시양태에서, 공정 A1, 공정 A2, 또는 공정 A3은 배치 1-4를 제조한다. 일부 실시양태에서, 배치의 용해 시험은 2종의 매질: 2% SDS 및 0.1N HCl 중에서 37.0 ± 0.5℃에서 75 rpm의 패들 속도로 수행된다. 배치 1 및 2에 대한 용해 프로파일을 도 3a-b에 도시한다. 용해 프로파일에 나타낸 지점은 3개의 정제의 평균이고, 75-분 지점은 패들 속도를 60-분 시점 후에 15분 동안 250 rpm으로 증가시키는 무한 스핀이다. 도 3a는 0.1N HCl 중 로페콕시브 정제의 용해를 도시한다. 도 3b는 적어도 2% SDS 중 로페콕시브 정제의 용해를 도시한다. 두 매질에서의 결과는 용해가 60분 후에 불완전할 수 있으며, 한 예외는 적어도 2% SDS에서의 배치 3임을 나타낸다. 배치 3 및 4에 대한 용해 프로파일을 도 4a-b에 도시한다. 도 4a는 0.1N HCl 중 로페콕시브 정제의 용해를 도시한다. 도 4b는 적어도 2% SDS 중 로페콕시브 정제의 용해를 도시한다.
공정 B1
일부 실시양태에서, 로페콕시브 정제의 제조 공정은 공정 B1이다. 일부 실시양태에서, 공정 B1은 로페콕시브의 완전한 용해를 달성하기 위해 과립내 및 과립외 성분으로서 붕해제인 크로스카르멜로스 소듐을 포함한다. 공정 A1-3에 따른 배치 1-4는 과립외 성분으로서 크로스카르멜로스 소듐을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 공정 B1의 가공 조건을 도 5에 도시한다. 공정 B1에서, 공정 A1-3과 비교하여, 안료 양은 0.30%에서 0.60%로 증가될 수 있는 한편, 희석제의 백분율은 감소되어 안료 또는 크로스카르멜로스 소듐의 증가를 수용하고; 락토스 1수화물 대 미세결정질 셀룰로스의 비를 1:1로 유지할 수 있다. 일부 실시양태에서, 용해 시험은 적어도 2% SDS 중에서 37.0 ± 0.5℃에서 75 rpm의 패들 속도로 수행된다. 배치 5 내지 8에서 공정 B1을 사용하여 제조된 로페콕시브 정제에 대한 용해 프로파일을 도 6a-b에 도시한다. 결과는 과립내 붕해제가 로페콕시브가 용해되는 속도 및 로페콕시브가 용해되는 정도를 개선할 수 있음을 나타낸다. 결과는 또한 정제 중 4% 총 붕해제에 비해 8% 총 붕해제를 갖는 것이 유리하지 않음을 나타낸다. 따라서, 일부 실시양태에서, 배치 5 및 6은 선도 배합물이다. 50 rpm의 보다 느린 패들 속도로 적어도 2% SDS 중 37.0 ± 0.5℃에서의 배치 5 및 6의 추가의 용해 시험은 도 7에 도시된 바와 같이 50 rpm이 용해 시험에 적절한 패들 속도임을 나타낸다.
17.5 mg 로페콕시브 정제에 대한 예시적인 배치 분석 및 용해 프로파일을 하기 표 1에 나타낸다.
표 1.
20 mg 로페콕시브 정제에 대한 예시적인 배치 분석 및 용해 프로파일을 하기 표 2에 나타낸다.
공정 B2
일부 실시양태에서, 로페콕시브 정제의 제조 공정은 공정 B2이다. 공정 B2는, 공정 B2에서 안료 블렌드가 과립화 동안 첨가된다는 점에서 공정 B1과 상이하다. 그 결과, 공정 B1 및 B2를 사용하여 제조된 25-mg 로페콕시브 정제의 조성은 안료가 첨가되는 제조 단계만이 상이하기 때문에 동일하다. 추가의 용량 강도는 정제 중량을 200 mg으로 일정하게 유지하면서 처음 3종의 성분의 양을 변화시킴으로써 제조될 수 있다. 미세결정질 셀룰로스 대 락토스 1수화물의 비는 모든 용량 강도에서 1:1로 유지된다. 공정 B2에 따라 제조된 예시적인 정제는 표 6B 및 18에 제시된다.
PK 연구를 위한 제제화 및 방법
일부 실시양태에서, 임상 배치 중 안료의 양은 0.30%이다. 예를 들어, 배치 5-8의 색은 더 많은 양의 안료를 가짐에도 불구하고 배치 1-4의 색보다 단지 약간 더 어둡다. 따라서, 정제 중에 0.60% 안료를 갖는 것에 대한 어떠한 미적 이점도 없을 수 있다. 배치 5 및 6은, 이들이 임상 배치보다 더 많은 안료를 함유함에도 불구하고, 모두 공정 B1을 사용하여 제조되었고 과립내 및 과립외 붕해제의 조성이 도 8에 제시된 바와 같이 임상 배치에 대한 조성과 동일하기 때문에 임상 배치를 대표하는 것으로 간주된다. 추가의 용량 강도는 정제 중량을 200 mg으로 일정하게 유지하면서 처음 3종의 성분의 양을 변화시킴으로써 제조될 수 있다. 미세결정질 셀룰로스 대 락토스 1수화물의 비는 모든 용량 강도에서 1:1로 유지된다.
공정 A1, 공정 A2, 또는 공정 A3, 및 공정 B1에 대한 원형 25-mg 로페콕시브 정제의 제조에 대한 공정 설명이 도 9에 도시되어 있다. 도 10a-b는 로페콕시브 정제 제조 공정 A1에 대한 흐름도를 도시한다. 도 10a는 로페콕시브 과립의 제조를 도시한다. 도 10b는 로페콕시브 정제의 제조를 도시한다. 도 11a-b는 로페콕시브 정제 제조 공정 A2에 대한 흐름도를 도시한다. 도 11a는 로페콕시브 과립의 제조를 도시한다. 도 11b는 로페콕시브 정제의 제조를 도시한다. 도 12a-b는 로페콕시브 정제 제조 공정 A3에 대한 흐름도를 도시한다. 도 12a는 로페콕시브 과립의 제조를 도시한다. 도 12b는 로페콕시브 정제의 제조를 도시한다. 도 13a-b는 로페콕시브 정제 제조 공정 B1에 대한 흐름도를 도시한다. 도 13a는 로페콕시브 과립의 제조를 도시한다. 도 13b는 로페콕시브 정제의 제조를 도시한다.
일부 실시양태에서, 로페콕시브 정제는 임상 현장에서 환자에게 투여되고, 유도 밀봉되고 어린이 보호 캡으로 밀폐된 다중-사용 HDPE 병에 포장된다. 각각의 병은 또한 레이온 코일 USP를 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 정제는 습식 -과립화 공정을 사용하여 제조된다.
일부 실시양태에서, 로페콕시브 정제는 비-반응성 표면을 갖는 장비를 사용하여 제조된 고체 경구 투여 형태이다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브는 상용성 문제를 나타내지 않는 표준 용기에 포장된다.
로페콕시브 정제의 대표적인 2.3-kg 배치에 대한 배치 배합을 하기 표 3에 나타낸다. 일부 실시양태에서, 다른 배치 크기가 가능하다.
표 3.
로페콕시브
로페콕시브 (TRM-201; RXB-201; 및 4-[4-(메틸술포닐)페닐]-3-페닐-2(5H)-푸라논으로도 공지됨)는 항염증, 진통 및 해열 활성을 나타내는 비스테로이드성 항염증 약물이다. 이론에 얽매이지는 않지만, 로페콕시브의 작용 메카니즘은 시클로옥시게나제-2 (COX-2)의 억제를 통한 프로스타글란딘 합성의 억제로 인한 것으로 여겨진다. 추가적으로, 인간에서의 치료 농도에서, 로페콕시브는 시클로옥시게나제-1 (COX-1) 동종효소를 억제하지 않는다.
로페콕시브는 시험관내 프로스타글란딘 합성의 강력한 억제제이다. 프로스타글란딘은 염증의 매개체이다. 요법 동안 도달된 로페콕시브 농도는 생체내 효과를 생성하였다. 프로스타글란딘은 구심성 신경을 감작시키고, 동물 모델에서 통증을 유도하는 데 있어서 브라디키닌의 작용을 강화시킨다. 로페콕시브는 프로스타글란딘 합성의 억제제이기 때문에, 그의 작용 방식은 말초 조직에서의 프로스타글란딘의 감소로 인한 것일 수 있다.
일부 실시양태에서, 로페콕시브는 골관절염의 징후 및 증상의 경감을 위해, 성인에서 류마티스 관절염의 징후 및 증상의 경감을 위해, 체중이 10 kg (22 lb) 이상인 2세 이상의 환자에서 소수관절형 또는 다수관절형 과정 소아 류마티스 관절염 (JRA)의 징후 및 증상의 경감을 위해, 성인에서 급성 통증의 관리를 위해, 원발성 월경곤란증의 치료를 위해, 성인에서 전조가 있거나 없는 편두통 발작의 급성 치료를 위해 지시된다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브는 만성 요통 및 건선성 관절염을 포함한 요통을 치료하는 데 사용된다.
로페콕시브의 화학적 구조는 하기에 도시된다. 로페콕시브는 키랄 중심을 갖지 않고, 314.355 g moL-1의 분자량을 갖는다.
일부 실시양태에서, 로페콕시브는 백색 내지 회백색 내지 담황색 분말이다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브는 아세톤에 난용성이고, 메탄올 및 이소프로필 아세테이트에 약간 가용성이고, 에탄올에 매우 약간 가용성이고, 옥탄올에 실질적으로 불용성이고, 물에 불용성이다. 일부 실시양태에서, 경구 투여를 위한 로페콕시브의 각각의 정제는 10 mg, 10.5 mg, 11 mg, 11.5 mg, 12 mg, 12.5 mg, 17.5 mg, 20 mg, 21 mg, 22 mg, 22.5 mg, 25 mg, 또는 50 mg 중 어느 하나의 로페콕시브 및 다음 불활성 성분: 크로스카르멜로스 소듐, 히드록시프로필 셀룰로스, 락토스, 스테아르산마그네슘, 미세결정질 셀룰로스, 및 산화제2철 옐로우를 함유한다. 50 mg 정제는 또한 산화제2철 레드를 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 각각 5 mL의 경구 현탁액은 10 mg, 10.5 mg, 11 mg, 11.5 mg, 12 mg, 12.5 mg, 17.5 mg, 20 mg, 21 mg, 22 mg, 22.5 mg, 25 mg 또는 50 mg의 로페콕시브 및 다음 불활성 성분을 함유한다: 시트르산 (1수화물), 시트르산나트륨 (2수화물), 소르비톨 용액, 딸기 향미제, 크산탄 검 및 정제수. 약 0.13%의 소듐 메틸파라벤 및 약 0.02%의 소듐 프로필파라벤이 보존제로서 첨가된다.
일부 실시양태에서, 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염은 제제의 약 1%, 약 5% (w/w), 약 10% (w/w), 약 15% (w/w), 약 20% (w/w), 약 25% (w/w), 약 30% (w/w), 약 35% (w/w), 또는 약 40% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 제제는 약 5 mg, 약 8mg, 약 10 mg, 약 10.5 mg, 약 11 mg, 약 11.5 mg, 약 12 mg, 약 12.5 mg, 약 15 mg, 약 17.5 mg, 또는 약 20 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제는 약 20 mg, 21 mg, 22 mg, 22.5 mg을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제는 약 23 mg, 약 25 mg, 약 27 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 또는 약 40 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제는 약 45 mg, 약 47 mg, 약 50 mg, 약 53 mg, 약 55 mg, 약 60 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 제약상 허용되는 제제는 고도로 순수한 로페콕시브를 포함하며, 이는 이전에 이용가능한 로페콕시브 벌크 약물 제품에서 발견되는 불순물: 4-[4-(메틸술포닐)페닐]-3-페닐-5-히드록시푸란-2-온; 및 4-[4-(메틸술포닐)페닐]-3-페닐-2,5-푸란디온 중 하나 이상을 본질적으로 갖지 않거나 또는 갖지 않는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 제약상 허용되는 제제는 1종 이상의 유익한 로페콕시브 불순물, 예컨대 4-[4-(메틸술피닐)페닐]-3-페닐-2(5H)-푸라논을 포함한다.
일부 실시양태에서, 고도로 순수한 로페콕시브는 약 0.1% 미만의 총 불순물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고도로 순수한 로페콕시브는 약 0.075% 미만의 총 불순물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고도로 순수한 로페콕시브는 약 0.050% 미만의 총 불순물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고도로 순수한 로페콕시브는 약 0.025% 미만의 총 불순물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고도로 순수한 로페콕시브는 약 0.001% 미만의 총 불순물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 고도로 순수한 로페콕시브는 약 0.10%, 0.05%, 0.02%, 또는 0.01% 미만의 4-[4-(메틸술포닐)페닐]-3-페닐-2,5-푸란디온을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고도로 순수한 로페콕시브는 약 0.10%, 0.05%, 0.02% 또는 0.01% 미만의 4-[4-(메틸티오)페닐]-3-페닐-2(5H)-푸라논을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고도로 순수한 로페콕시브는 약 0.10%, 0.05%, 0.02% 또는 0.01% 미만의 4-[4-(메틸티오)페닐]-3-페닐-2(5H)-푸라논을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고도로 순수한 로페콕시브는 약 0.10%, 0.05%, 0.02%, 또는 0.01% 미만의 4-[4-(메틸술피닐)페닐]-3-페닐-2(5H)-푸라논을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 바와 같은 로페콕시브는 불순물로서 약 0.25%, 0.20%, 0.15%, 0.10%, 0.05%, 0.02% 또는 0.01% 미만의 4-[4-(메틸티오)페닐]-3-페닐-2(5H)-푸라논 및/또는 4-[4-(메틸술피닐)페닐]-3-페닐-2(5H)-푸라논을 함유한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 바와 같은 로페콕시브는 불순물로서 약 0.001%, 0.005%, 0.01%, 0.02%, 0.05% 또는 0.10% 이상, 그러나 모든 경우에 약 0.15% 이하의 4-[4-(메틸티오)페닐]-3-페닐-2(5H)-푸라논 및/또는 4-[4-(메틸술피닐)페닐]-3-페닐-2(5H)-푸라논을 함유한다.
본원에 기재된 바와 같은 생성된 로페콕시브의 순도는, 전형적으로 분석 크로마토그래피, 예컨대 HPLC, UHPLC, UPLC 또는 관련 기술분야의 다른 분석 수단에 의해 정량화된 바와 같은 퍼센트 면적 기준으로서 결정된다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 바와 같은 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염은 마이크로화된다.
로페콕시브 약동학
놀랍고도 예상치 못하게도, "비옥스"의 생체이용률은 FDA-승인된 라벨과는 달리 93% 미만일 가능성이 있고, 본원에 기재된 제제 및 방법은 대등한 "비옥스" 정제보다 80% 이하의 로페콕시브를 함유함에도 불구하고, 단일 투여 후에 이전에 이용가능한 "비옥스" 정제와 대등한 약동학적 프로파일을 달성할 수 있다는 것이 발견되었다.
일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 4시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 투여 후 3시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 투여 후 2.5시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 투여 후 2시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 100 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 150 ng/ml, 167 ng/ml, 또는 190 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 200 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 220 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 250 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 280 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 1750 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 2000 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 2500 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 3000 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 3100 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 3500 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 4000 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 4500 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 형태는 224 ng/ml의 80% 내지 125% 이내의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 형태는 3110 h*ng/ml의 80% 내지 125% 이내의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 적어도 167 ng/ml, 170 ng/ml, 175 ng/ml, 180 ng/ml, 또는 그 초과의 Cmax 혈장 농도에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 적어도 2600 h*ng/ml, 2750 h*ng/ml, 2900 h*ng/ml, 3050 h*ng/ml, 3100 h*ng/ml, 3200 h*ng/ml, 3350 h*ng/ml, 3500 h*ng/ml, 3650 h*ng/ml 또는 그 초과의 AUC0-∞에 도달한다.
특정 측면에서, 본원에 개시된 대상은 대상체에게 17.5 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 고체 투여 제제를 투여함으로써 대상체에서 통증, 열, 또는 염증을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 4시간 미만 내에 평균 Cmax 혈장 농도에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 투여 후 3시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 투여 후 2.5시간 미만 내에 평균 Cmax 혈장 농도에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 투여 후 2시간 미만 내에 평균 Cmax 혈장 농도에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 150 ng/ml, 167 ng/ml, 또는 190 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 200 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 220 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 250 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 280 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 1750 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 2000 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 2500 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 3000 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 3100 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 3500 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 투여 후 3.5시간 미만 내에 200 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도와 3000 h*ng/ml 초과의 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 25 mg의 비옥스 정제와 생물학적으로 동등한 평균 Cmax, Tmax, 또는 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 대상체에서 통증, 열, 또는 염증을 치료하는 데 있어서 비옥스의 25 mg 정제와 동일하거나 그보다 더 큰 효능을 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 형태는 224 ng/ml의 80% 내지 125% 이내의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 형태는 3110 h*ng/ml의 80% 내지 125% 이내의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 적어도 167 ng/ml, 170 ng/ml, 175 ng/ml, 180 ng/ml, 또는 그 초과의 Cmax 혈장 농도에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 17.5 mg 고체 투여 제제는 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 적어도 2600 h*ng/ml, 2750 h*ng/ml, 2900 h*ng/ml, 3050 h*ng/ml, 3100 h*ng/ml, 3200 h*ng/ml, 3350 h*ng/ml, 3500 h*ng/ml, 3650 h*ng/ml 또는 그 초과의 AUC0-∞에 도달한다.
일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 인간 대상체에 제제의 단일 투여 후 4시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 투여 후 3시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 투여 후 2.5시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 투여 후 2시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중앙값 시간에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 150 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 191 ng/ml, 200 ng/ml, 215 ng/ml, 또는 225 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 250 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 258 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 300 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 2000 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 2500 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 3000 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 3400 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 3500 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 4000 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 형태는 259 ng/ml의 80% 내지 125% 이내의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 형태는 3550 h*ng/ml의 80% 내지 125% 이내의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 적어도 190 ng/ml, 205 ng/ml, 220 ng/ml, 235 ng/ml, 250 ng/ml, 또는 그 초과의 Cmax 혈장 농도에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 적어도 3000 h*ng/ml, 3200 h*ng/ml, 3350 h*ng/ml, 3500 h*ng/ml, 3650 h*ng/ml, 3800 h*ng/ml, 3950 h*ng/ml, 또는 그 초과의 AUC0-∞에 도달한다.
특정 측면에서, 본원에 개시된 대상은 대상체에게 20 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 고체 투여 제제를 투여함으로써 대상체에서 통증, 열, 또는 염증을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 4시간 미만 내에 평균 Cmax 혈장 농도에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 투여 후 3시간 이하 내에 Cmax 혈장 농도까지의 중간 시간에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 투여 후 2.5시간 미만 내에 평균 Cmax 혈장 농도에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 투여 후 2시간 미만 내에 평균 Cmax 혈장 농도에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 150 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 191 ng/ml, 200 ng/ml, 215 ng/ml, 또는 225 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 250 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 258 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 300 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 2000 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 2500 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 3000 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 3400 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 3500 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 투여 후 3.5시간 미만 내에 191 ng/ml, 200 ng/ml, 215 ng/ml, 또는 225 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도와 3000 h*ng/ml 초과의 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 비옥스의 25 mg의 정제와 생물학적으로 동등한 평균 Cmax, Tmax, 또는 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 대상체에서 통증, 열, 또는 염증을 치료하는 데 있어서 비옥스의 25 mg 정제와 동일하거나 그보다 더 큰 효능을 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 형태는 259 ng/ml의 80% 내지 125% 이내의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 형태는 3550 h*ng/ml의 80% 내지 125% 이내의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 적어도 190 ng/ml, 205 ng/ml, 220 ng/ml, 235 ng/ml, 250 ng/ml, 또는 그 초과의 Cmax 혈장 농도에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 20 mg 고체 투여 제제는 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 후 적어도 3000 h*ng/ml, 3200 h*ng/ml, 3350 h*ng/ml, 3500 h*ng/ml, 3650 h*ng/ml, 3800 h*ng/ml, 3950 h*ng/ml, 또는 그 초과의 AUC0-∞에 도달한다.
일부 실시양태에서, 로페콕시브의 25 mg 고체 투여 제제는 인간 대상체에 제제의 단일 투여 후 3시간 미만 내에 평균 Cmax 혈장 농도에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 25 mg 고체 투여 제제는 투여 후 2.5시간 미만 내에 평균 Cmax 혈장 농도에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 25 mg 고체 투여 제제는 투여 후 2시간 미만 내에 평균 Cmax 혈장 농도에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 25 mg 고체 투여 제제는 240 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 25 mg 고체 투여 제제는 250 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 25 mg 고체 투여 제제는 300 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 25 mg 고체 투여 제제는 320 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 25 mg 고체 투여 제제는 4250 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 25 mg 고체 투여 제제는 4500 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 25 mg 고체 투여 제제는 4550 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 25 mg 고체 투여 제제는 4700 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 25 mg 고체 투여 제제는 투여 후 약 3시간 이하의 중앙값 시간 내에 240 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도와 4250 h*ng/ml 초과의 AUC0-∞에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 25 mg 고체 투여 형태는 325 ng/ml의 80% 내지 125% 이내의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 25 mg 고체 투여 형태는 4590 h*ng/ml의 80% 내지 125% 이내의 평균 AUC0-∞를 달성한다.
특정 측면에서, 본원에 개시된 대상은 대상체에게 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염의 25 mg 고체 투여 제제를 투여함으로써 대상체에서 통증, 열, 또는 염증을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 25 mg 고체 투여 제제는 투여 후 3시간 미만 내에 평균 Cmax 혈장 농도에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 25 mg 고체 투여 제제는 투여 후 2.5시간 미만 내에 평균 Cmax 혈장 농도에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 25 mg 고체 투여 제제는 투여 후 2시간 미만 내에 평균 Cmax 혈장 농도에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 25 mg 고체 투여 제제는 240 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 25 mg 고체 투여 제제는 250 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 25 mg 고체 투여 제제는 300 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 25 mg 고체 투여 제제는 320 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 25 mg 고체 투여 제제는 4250 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 25 mg 고체 투여 제제는 4500 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 25 mg 고체 투여 제제는 4550 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 25 mg 고체 투여 제제는 4700 h*ng/ml 초과의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 25 mg 고체 투여 제제는 투여 후 약 3시간 내에 240 ng/ml 초과의 Cmax 혈장 농도와 4250 h*ng/ml 초과의 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 로페콕시브의 25 mg 고체 투여 제제는 비옥스의 25 mg 정제보다 높은 평균 Cmax, Tmax, 또는 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 25 mg 고체 투여 형태는 325 ng/ml의 80% 내지 125% 이내의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 25 mg 고체 투여 형태는 4590 h*ng/ml의 80% 내지 125% 이내의 평균 AUC0-∞를 달성한다.
특정 측면에서, 본원에 개시된 대상은 대상체에게 10 mg 내지 50 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 고체 투여 제제를 투여함으로써 대상체에서 통증, 열, 또는 염증을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 9.8 ng/ml 내지 16 ng/ml의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 10 ng/ml 내지 14 ng/ml의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브 대해 10 ng/ml 내지 13 ng/ml의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 12.8 ng/ml의 80% 내지 125%의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 170 h*ng/ml 내지 235 h*ng/ml의 평균 AUC0-∞에 도달한다. 일부 실시양태에서, 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 177 h*ng/ml 내지 225 h*ng/ml의 평균 AUC0-∞에 도달한다. 일부 실시양태에서, 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 177 h*ng/ml 내지 225 h*ng/ml의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 180 h*ng/ml 내지 225 h*ng/ml의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 190 h*ng/ml 내지 215 h*ng/ml의 평균 AUC0-∞에 도달한다.
일부 실시양태에서, 로페콕시브 10 mg 내지 50 mg, 보다 구체적으로 17.5 mg 내지 25 mg을 포함하는 고체 투여 제제를 환자 집단에 제공하는 것을 포함하며, 여기서 제제는 환자 집단 내의 환자에게 제제의 단일 투여 후 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 9.8 ng/ml 내지 16 ng/ml의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성하는 것인, 환자 집단 내의 환자에서 통증, 열, 또는 염증을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 고체 투여 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 10 ng/ml 내지 14 ng/ml의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 고체 투여 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 10 ng/ml 내지 13 ng/ml의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 고체 투여 제제는 12.8 ng/ml의 80% 내지 125%의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 고체 투여 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 170 h*ng/ml 내지 235 h*ng/ml의 평균 AUC0-∞에 도달한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 고체 투여 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 177 h*ng/ml 내지 225 h*ng/ml의 평균 AUC0-∞ 에 도달한다. 일부 실시양태에서, 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 177 h*ng/ml 내지 225 h*ng/ml의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 180 h*ng/ml 내지 225 h*ng/ml의 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브의 고체 투여 제제는 제제 중 각각 1 mg의 로페콕시브에 대해 190 h*ng/ml 내지 215 h*ng/ml의 평균 AUC0-∞에 도달한다.
특정 측면에서, 본원에 개시된 대상은 남성 또는 여성 대상체에게 10 mg 내지 50 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 고체 투여 제제를 투여함으로써 상기 대상체에서 통증, 열, 또는 염증을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 건강한 여성 대상체로의 12.5 mg 내지 25 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 고체 투여 제제의 단일 투여는 남성 대상체로의 동일한 제제의 단일 투여로부터 생성된 것보다 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25% 또는 30% 더 큰 평균 Cmax 혈장 농도를 유발한다. 일부 실시양태에서, 건강한 여성 대상체로의 12.5 mg 내지 25 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 고체 투여 제제의 단일 투여는 남성 대상체로의 동일한 제제의 단일 투여로부터 생성된 것보다 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 또는 30% 더 큰 평균 AUC0-∞를 유발한다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 대상은 10 mg 내지 50 mg의 로페콕시브의 고체 투여 제제를 투여함으로써 대상체에서 통증, 열 또는 염증을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 65세 미만의 백인 대상체에서 제제의 단일 투여는 65세 미만의 아프리카계 미국인 대상체로의 제제의 단일 투여 후에 달성된 것보다 큰 평균 AUC0-∞를 달성한다. 일부 실시양태에서, 백인 대상체로의 12.5 mg 내지 25 mg의 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 고체 투여 제제의 단일 투여는 65세 미만의 아프리카계 미국인 대상체로의 제제의 단일 투여 후에 달성된 것보다 적어도 1%, 2%, 5%, 9%, 또는 10% 더 큰 평균 AUC0-∞를 유발한다. 일부 실시양태에서, 제제는 17.5 mg 내지 25 mg의 로페콕시브를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제는 17.5 mg의 로페콕시브를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제는 20 mg의 로페콕시브를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제는 25 mg의 로페콕시브를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 대상은 12.5 mg의 로페콕시브를 포함하는 고체 투여 제제를 투여함으로써 대상체에서 통증, 열, 또는 염증을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 제제는 65세 미만의 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 15분 후에 적어도 약 0.2 ng/ml, 0.3 ng/ml, 0.4 ng/ml, 또는 0.5 ng/ml의 평균 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 대상은 12.5 mg의 로페콕시브를 포함하는 고체 투여 제제를 투여함으로써 대상체에서 통증, 열, 또는 염증을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 제제는 65세 미만의 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 15분 후에 적어도 약 0.8 ng/ml, 0.9 ng/ml, 또는 1.0 ng/ml의 산술 평균 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 대상은 17.5 mg의 로페콕시브를 포함하는 고체 투여 제제를 투여함으로써 대상체에서 통증, 열, 또는 염증을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 제제는 65세 미만의 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 15분 후에 적어도 약 0.3 ng/ml, 0.4 ng/ml, 0.5 ng/ml, 또는 0.6 ng/ml의 평균 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 대상은 17.5 mg의 로페콕시브를 포함하는 고체 투여 제제를 투여함으로써 대상체에서 통증, 열, 또는 염증을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 제제는 65세 미만의 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 15분 후에 적어도 약 1.8 ng/ml, 2.0 ng/ml, 2.2 ng/ml, 또는 2.4 ng/ml의 산술 평균 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 대상은 20 mg의 로페콕시브를 포함하는 고체 투여 제제를 투여함으로써 대상체에서 통증, 열, 또는 염증을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 제제는 65세 미만의 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 15분 후에 적어도 약 0.8 ng/ml, 0.9 ng/ml, 1.0 ng/ml, 1.1 ng/ml, 또는 1.16 ng/ml의 평균 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 대상은 20 mg의 로페콕시브를 포함하는 고체 투여 제제를 투여함으로써 대상체에서 통증, 열, 또는 염증을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 제제는 65세 미만의 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 15분 후에 적어도 약 4.6 ng/ml, 5.0 ng/ml, 5.4 ng/ml, 또는 5.7 ng/ml의 산술 평균 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 대상은 25 mg의 로페콕시브를 포함하는 고체 투여 제제를 투여함으로써 대상체에서 통증, 열, 또는 염증을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 제제는 65세 미만의 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 15분 후에 적어도 약 1.0 ng/ml, 1.1 ng/ml, 1.2 ng/ml, 또는 1.3 ng/ml의 평균 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 대상은 25 mg의 로페콕시브를 포함하는 고체 투여 제제를 투여함으로써 대상체에서 통증, 열, 또는 염증을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 제제는 65세 미만의 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 15분 후에 적어도 약 4.6 ng/ml, 5.0 ng/ml, 5.4 ng/ml, 또는 5.6 ng/ml의 산술 평균 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 대상은 12.5 mg의 로페콕시브를 포함하는 고체 투여 제제를 투여함으로써 대상체에서 통증, 열, 또는 염증을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 제제는 65세 미만의 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 45분 후에 적어도 약 27 ng/ml, 29 ng/ml, 31 ng/ml, 또는 33 ng/ml의 평균 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 대상은 12.5 mg의 로페콕시브를 포함하는 고체 투여 제제를 투여함으로써 대상체에서 통증, 열, 또는 염증을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 제제는 65세 미만의 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 45분 후에 적어도 약 45 ng/ml, 48 ng/ml, 51 ng/ml, 54 ng/ml, 또는 56 ng/ml의 산술 평균 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 대상은 17.5 mg의 로페콕시브를 포함하는 고체 투여 제제를 투여함으로써 대상체에서 통증, 열, 또는 염증을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 제제는 65세 미만의 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 45분 후에 적어도 약 45 ng/ml, 47 ng/ml, 49 ng/ml, 또는 51 ng/ml의 평균 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 대상은 17.5 mg의 로페콕시브를 포함하는 고체 투여 제제를 투여함으로써 대상체에서 통증, 열, 또는 염증을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 제제는 65세 미만의 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 45분 후에 적어도 약 74 ng/ml, 79 ng/ml, 84 ng/ml, 89 ng/ml, 또는 93 ng/ml의 산술 평균 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 대상은 20 mg의 로페콕시브를 포함하는 고체 투여 제제를 투여함으로써 대상체에서 통증, 열, 또는 염증을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 제제는 65세 미만의 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 45분 후에 적어도 약 58 ng/ml, 62 ng/ml, 66 ng/ml, 70 ng/ml, 또는 72 ng/ml의 평균 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 대상은 20 mg의 로페콕시브를 포함하는 고체 투여 제제를 투여함으로써 대상체에서 통증, 열, 또는 염증을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 제제는 65세 미만의 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 45분 후에 적어도 약 112 ng/ml, 116 ng/ml, 또는 121 ng/ml의 산술 평균 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 대상은 로페콕시브 25 mg을 포함하는 고체 투여 제제를 투여함으로써 대상체에서 통증, 열, 또는 염증을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 제제는 65세 미만의 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 45분 후에 적어도 약 78 ng/ml, 85 ng/ml, 92 ng/ml, 또는 97 ng/ml의 평균 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 대상은 25 mg의 로페콕시브를 포함하는 고체 투여 제제를 투여함으로써 대상체에서 통증, 열, 또는 염증을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 제제는 65세 미만의 인간 대상체로의 제제의 단일 투여 45분 후에 적어도 약 133 ng/ml, 139 ng/ml, 145 ng/ml, 151 ng/ml, 또는 159 ng/ml의 산술 평균 혈장 농도를 달성한다.
구체적 조성물
일부 실시양태에서, 대상은 12.5-, 17.5-, 20-, 또는 25-mg 로페콕시브를 함유하는 즉시-방출 정제를 포함하는 약물 제품을 개시한다. 일부 실시양태에서, 정제는 직경이 7.2-mm인 정제이다. 일부 실시양태에서, 정제는 회백색 내지 담황색이고, 원형이고, 마킹을 갖지 않는 코팅되지 않은 것이다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 로페콕시브 정제는 경구 투여를 위한 것이다. 일부 실시양태에서, 약물 제품은 액체고체, 경구 붕해 정제, 신속 용해 정제, 또는 저작제를 포함하지 않는다.
일부 실시양태에서, 경구 투여를 위한 각각의 로페콕시브 정제는 12.5-, 17.5-, 20-, 또는 25-mg의 로페콕시브를 함유한다. 일부 실시양태에서, 각각의 로페콕시브 정제는 또한 다음 불활성 성분 중 하나 이상을 함유한다: 크로스카르멜로스 나트륨, 히드록시프로필 셀룰로스, 락토스, 스테아르산마그네슘, 미세결정질 셀룰로스, 및 안료 블렌드 옐로우. 25-mg 정제의 한 실시양태의 정량적 조성 및 각각의 성분의 기능 및 공정서 상태가 도 1에 열거되어 있다.
일부 실시양태에서, 안료 블렌드는 하기 표 4에 열거된 바와 같은 3종의 공정 재료로 구성된다.
표 4. 안료 블렌드의 성분
USP = 미국 약전; NF = 국가 처방집; Ph. Eur. = 유럽 약전
a 약전이 언급되는 경우, 이 약전의 최신판이 적용된다.
로페콕시브의 제조에 사용된 예시적인 부형제를 하기 표 5에 열거하였다. 물은 단지 과립화 매질로서 사용된다.
표 5. 로페콕시브 정제를 위한 부형제
USP = 미국 약전; NF = 국가 처방집; Ph. Eur. = 유럽 약전; JP = 일본 약전.
표 6a 및 6b는 각각의 정제 용량 강도의 조성의 예시적인 실시양태를 비교한다. 일부 실시양태에서, 정제 중량은 각각의 용량 강도에 대해 200 mg이다. 일부 실시양태에서, 정제 용량 강도는 미세결정질 셀룰로스 대 락토스 1수화물의 1:1 비를 유지하면서 처음 3종의 성분의 양을 변화시킴으로써 제조된다.
표 6A. 로페콕시브 정제의 조성
표 6B. 공정 B2에 의해 제조된 로페콕시브 정제의 조성
일부 실시양태에서, 로페콕시브는 캠브리지 구조 데이터베이스 (문헌 [Groom CR, Bruno MP, Lightfoot SC, et al. The Cambridge Structural Database. Acta Cryst. 2016;B72:171-179.)에서 보고된 유일한 구조인 단결정 형태 (형태 A)이다 (엔트리 CAXMUJ: https://www.ccdc.cam.ac.uk/structures/Search?Compound=Rofecoxib&DatabaseToSearch=Published). 로페콕시브는 물에 실질적으로 불용성이다 (용해도 < 0.1 mg/mL). 로페콕시브는 이온화가능한 모이어티를 갖지 않고 염을 형성할 수 없으며; 로페콕시브의 용해도는 pH를 변화시킴으로써 증가될 수 없다. 따라서, 일부 실시양태에서, 로페콕시브는 용해 속도를 증가시키기 위해 제조 공정의 최종 단계에서 마이크로화된다.
로페콕시브 정제의 제조 공정 및 공정 조건의 설명
로페콕시브 과립 및 후속 로페콕시브 정제를 제조하는 데 사용되는 구체적인 방법은 하기 기재되고 도 1에 도시한 공정 B1이다. 공정 명명법은 아래첨자 번호를 갖는 문자로 이루어진다. 문자는 개발 동안 공정에 대한 주요 변화가 이루어진 경우에 색인화되고; 아래첨자 번호는 부차적 변화가 이루어진 경우에 색인화된다.
로페콕시브 과립의 예시적인 제조:
단계 1G: 락토스 1수화물 및 로페콕시브를 블렌딩한다.
단계 2G: 락토스-로페콕시브 블렌드, 미세결정질 셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 및 크로스카르멜로스 소듐을 과립화기에 충전 시 적절한 크기의 체 스크린에 통과시킨다.
단계 3G: 고전단 과립화기에서 건조 분말을 혼합한다.
단계 4G: 혼합하면서 과립화 물을 고전단 과립화기의 내용물 상에 분무한다. 과립화 물의 목표량은 과립화기 내의 건조 분말의 질량에 대해 32%이다. 첨가된 물의 실제 양은 다양할 수 있다.
단계 5G: 습윤 과립을 과립화기로부터 적절한 크기의 스크린이 장착된 고속 밀로 배출시킨다. 습윤 과립을 밀링한다.
단계 6G: 습윤 밀링된 과립을 유동층 건조기로 건조시킨다.
단계 7G: 건조된 과립을 적절한 크기의 스크린이 장착된 고속 밀을 사용하여 밀링한다.
로페콕시브 정제의 예시적인 제조:
단계 1T: 크로스카르멜로스 나트륨 및 안료를 블렌딩한다.
단계 2T: 로페콕시브 과립, 크로스카르멜로스 나트륨-안료 블렌드 및 스테아르산마그네슘을 블렌더에 충전 시 적절한 크기의 체 스크린에 통과시킨다. 하나 초과의 과립화 배치가 이 단계에서 사용될 수 있음을 유의한다.
단계 3T: 분말을 블렌딩한다.
단계 4T: 블렌딩된 분말을 정제로 압축한다.
단계 5T: 정제를 탈진 및 금속 체크한다. 도 13a-b는 로페콕시브 정제 제조 공정 B1에 대한 흐름도를 도시한다.
일부 실시양태, 예를 들어 표 6B에 기재된 정제의 형성에서, 정제의 형성 전에 로페콕시브 과립의 제조에서 안료를 첨가할 수 있다.
붕해제 및 용해 속도
정제 또는 과립 제제에 포함되는 붕해제는 액체 및 체액과의 접촉 시 상기 정제 또는 과립의 붕해를 촉진할 수 있는 보조제이다. 붕해제는 조대 단편으로의 및 추가로 보다 작은 입자로의 정제의 증진된 용해로 이어질 수 있기 때문에 고체 제제에서 필수적인 부형제이다. 붕해제는 궁극적으로 고체 약물 제제의 활성 성분이 액체 또는 체액과 충분히 상호작용하여 용액을 형성하게 한다. 일반적으로, 보다 높은 정제 밀도는 보다 불량한 용해도 프로파일과 연관된다. 따라서, 붕해제의 정제로의 첨가는 그의 목적하는 신속한 용해, 또는 붕해 및 용해를 촉진한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 제제는 과립상 성분 및 과립외 성분을 추가로 포함하며, 여기서 과립상 성분은 로페콕시브 및 1종 이상의 붕해제를 포함하는 과립내 성분을 포함하고, 여기서 과립외 성분은 1종 이상의 붕해제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제 중 로페콕시브는 약 10-12 μm의 d90 입자 크기, 약 3-4 μm의 d50 입자 크기, 및 약 0.5-1.0 μm의 d10 입자 크기를 갖는다.
본원에 기재된 제약상 허용되는 제제의 일부 실시양태에서, 제제의 과립상 성분 중 1종 이상의 붕해제는 전분, 점토, 셀룰로스, 알긴, 검, 가교 중합체, 크로스카르멜로스, 크로스카르멜로스 소듐, 크로스포비돈, 소듐 스타치 글리콜레이트, 및 그의 조합을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 과립상 성분 중 1종 이상의 붕해제는 제제의 약 0.5% (w/w) 약 1% (w/w), 약 2% (w/w), 약 3% (w/w), 약 4% (w/w), 약 5% (w/w), 약 6% (w/w), 약 7% (w/w), 약 8% (w/w), 약 9% (w/w), 또는 약 10% (w/w)이다.
본원에 기재된 제약상 허용되는 제제의 일부 실시양태에서, 과립외 성분 중 1종 이상의 붕해제는 전분, 점토, 셀룰로스, 알긴, 검, 가교 중합체, 크로스카르멜로스, 크로스카르멜로스 소듐, 크로스포비돈, 소듐 스타치 글리콜레이트, 및 그의 조합을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 과립외 성분 중 1종 이상의 붕해제는 제제의 약 0.5% (w/w), 약 1% (w/w), 약 2% (w/w), 약 3% (w/w), 약 4% (w/w), 약 5% (w/w), 약 6% (w/w), 약 7% (w/w), 약 8% (w/w), 약 9% (w/w), 약 10% (w/w)이다.
일부 실시양태에서, 과립상 성분 중 붕해제 및 과립외 성분 중 붕해제는 함께 제제의 약 1% (w/w), 약 2% (w/w), 약 3% (w/w), 약 4% (w/w), 약 5% (w/w), 약 6% (w/w), 약 7% (w/w), 약 8% (w/w), 약 9% (w/w), 약 10% (w/w), 약 11% (w/w), 약 12% (w/w), 약 13% (w/w), 약 14% (w/w), 약 15% (w/w)이다.
고체 제제, 예컨대 경구 정제의 용해 속도는 소정 시간 내에 용액에 진입하는 약물의 비율을 지칭한다. 본원에 기재된 제약상 허용되는 제제의 일부 실시양태에서, 경구 정제는 약 15분까지 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염의 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 100%의 용해 속도를 제공한다.
일부 실시양태에서, 용해 속도는 약 1% SDS 중에서 약 40 rpm, 약 45 rpm, 약 50 rpm, 약 55 rpm, 약 60 rpm, 약 65 rpm, 약 70 rpm, 약 75 rpm, 약 80 rpm, 약 85 rpm, 약 90 rpm, 약 95 rpm의 패들 속도로 및 약 37.0℃ ± 0.5℃의 온도에서 측정된다. 일부 실시양태에서, 용해 속도는 약 1.5% SDS 중에서 약 40 rpm, 약 45 rpm, 약 50 rpm, 약 55 rpm, 약 60 rpm, 약 65 rpm, 약 70 rpm, 약 75 rpm, 약 80 rpm, 약 85 rpm, 약 90 rpm, 약 95 rpm의 패들 속도로 및 약 37.0℃ ± 0.5℃의 온도에서 측정된다. 일부 실시양태에서, 용해 속도는 약 2% SDS 중에서 약 40 rpm, 약 45 rpm, 약 50 rpm, 약 55 rpm, 약 60 rpm, 약 65 rpm, 약 70 rpm, 약 75 rpm, 약 80 rpm, 약 85 rpm, 약 90 rpm, 약 95 rpm의 패들 속도로 및 약 37.0℃ ± 0.5℃의 온도에서 측정된다. 일부 실시양태에서, 용해 속도는 USP 유형 II 장치를 사용하여 측정된다. 일부 실시양태에서, 용해 속도는 900 mL의 2% SDS, 50 rpm의 패들 속도, 및 37.0℃ ± 0.5℃의 온도를 사용하여 USP 유형 II 장치로 측정된다.
일부 실시양태에서, 과립상 붕해제 대 과립외 붕해제의 비는 약 40% (w/w) 대 약 60% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 과립상 붕해제 대 과립외 붕해제의 비는 약 45% (w/w) 대 약 55% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 과립상 붕해제 대 과립외 붕해제의 비는 약 50% (w/w) 대 약 50% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 과립상 붕해제 대 과립외 붕해제의 비는 약 55% (w/w) 대 약 45% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 과립상 붕해제 대 과립외 붕해제의 비는 약 60% (w/w) 대 약 40% (w/w)이다.
경구 제제를 위한 과립화 공정 및 과립
과립화는 분말 또는 고체 물질로부터 과립을 형성하여, 일관성 또는 과립을 갖는 물질을 제조하는 방법이다. 이 방법은 약물의 경구 투여를 위한 정제를 제조하기 위해 제약 산업에서 고도로 사용된다. 과립화 공정은 일반적으로 매우 미세한 입자의 보다 큰 과립으로의 응집을 지칭한다. 생성된 과립의 크기는 그의 의도된 후속 사용에 좌우되며, 20 μm 내지 4 mm로 크게 달라질 수 있다.
과립화 공정의 과정에서, 하나 이상의 분말 물질로부터의 입자를 합하여 과립을 형성할 수 있다. 과립화 과정에서 압축에 의해 또는 결합제를 사용하여 이들 입자 사이에 결합을 형성할 수 있다. 후속적으로, 이는 정제 또는 펠릿이 특정한 미리 결정된 한계 내에서 형성되도록 한다.
본원에 기재된 제약상 허용되는 제제의 일부 실시양태에서, 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염은 과립으로 제제화되고, 과립의 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 35% 또는 적어도 약 40%가 약 75 μm 미만이다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염은 과립으로 제제화되고, 과립의 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55% 또는 적어도 약 60%가 약 150 μm 미만이다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염은 과립으로 제제화되고, 과립의 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75% 또는 적어도 약 80%가 약 250 μm 미만이다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염은 과립으로 제제화되고, 과립의 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85% 또는 적어도 약 90%가 약 425 μm 미만이다. 일부 실시양태에서, 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염은 과립으로 제제화되고, 과립의 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95% 또는 적어도 약 100%가 약 1000 μm 미만이다. 과립으로 제제화되기 전에, 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염은 마이크로화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제제에 사용되는 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염의 입자 크기 분포는 다음과 같다: a) d90 입자 크기는 약 12 μm, 11 μm, 10 μm, 9 μm, 8 μm, 7 μm, 6 μm, 5 μm, 또는 4 μm 미만이고; b) d50 입자 크기는 약 4 μm, 3 μm, 2 μm, 또는 1 μm 미만이고; c) d10 입자 크기는 약 1 μm, 0.9 μm, 0.8 μm, 0.7 μm, 0.6 μm, 또는 0.5 μm 미만임. 일부 실시양태에서, 제제에 사용되는 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염의 입자 크기 분포는 다음과 같다: a) d90 입자 크기는 약 10-12 μm이고; b) d50 입자 크기는 약 3-4 μm이고; c) d10 입자 크기는 약 0.5-1.0 μm이다.
추가 성분
본원에 제시된 제약상 허용되는 제제는 제약 제제 기술분야에 공지된 매우 다양한 부형제로부터 선택되는 1종 이상의 추가의 성분을 추가로 포함할 수 있다. 정제 또는 캡슐의 목적하는 특성에 따라, 본 발명의 조성물을 제조하는 데 있어서 그의 공지된 용도에 기초하여 임의의 수의 성분이 단독으로 또는 조합하여 선택될 수 있다.
희석제
희석제는 정제와 같은 고체 제제에서 충전제로서 기능한다. 충전제는 중량을 증가시키고 고체 제제의 함량 균일성을 개선시킨다. 본원에 기재된 제약상 허용되는 제제의 일부 실시양태에서, 1종 이상의 희석제의 적어도 일 부분은 과립상 성분 중에 존재한다. 1종 이상의 희석제는 인산이칼슘, 황산칼슘, 락토스, 셀룰로스, 카올린, 만니톨, 건조 전분, 분말화 당, 소르비톨, 수크로스, 이노시톨, 1수화물, 미세결정질 셀룰로스 및 그의 조합을 포함한다.
일부 실시양태에서, 락토스 1수화물 희석제는 제제의 약 25% (w/w), 30% (w/w), 약 32% (w/w), 약 34% (w/w), 약 35% (w/w), 약 37% (w/w), 약 39% (w/w), 약 40% (w/w), 약 42% (w/w), 약 44% (w/w), 약 45% (w/w), 약 47% (w/w), 약 49% (w/w), 또는 약 50% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 미세결정질 셀룰로스 희석제는 제제의 약 30% (w/w), 약 32% (w/w), 약 34% (w/w), 약 35% (w/w), 약 37% (w/w), 약 39% (w/w), 약 40% (w/w), 약 42% (w/w), 약 44% (w/w), 약 45% (w/w), 약 47% (w/w), 약 49% (w/w), 또는 약 50% (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 희석제는 제제의 약 70% (w/w), 약 72% (w/w), 약 74% (w/w), 약 75% (w/w), 약 77% (w/w), 약 79% (w/w), 약 80% (w/w), 약 82% (w/w), 약 84% (w/w), 약 85% (w/w), 약 87% (w/w), 또는 약 89% (w/w)이다.
결합제
결합제는 활성 제약 성분 및 불활성 성분을 함께 응집성 믹스로 유지하기 위해 고체 경구 투여 형태의 제제화에 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 결합제의 적어도 일부는 과립상 성분 중에 존재한다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 결합제는 전분, 젤라틴, 당, 검, 왁스, 물, 알콜, 셀룰로스, 아카시아 검, 트라가칸트, 옥수수 전분, 메틸 셀룰로스, 판워 검, 가티 검, 이사폴 허스크의 점액, 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스, 글루코스, 덱스트로스, 당밀, 락토스, 히드록시프로필 셀룰로스, 및 그의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 결합제는 제제의 약 0.5% (w/w), 약 1% (w/w), 약 1.5% (w/w), 약 2% (w/w), 약 2.5% (w/w), 약 3% (w/w), 약 3.5% (w/w), 약 4% (w/w) 약 4.5% (w/w), 약 5% (w/w), 약 5.5% (w/w), 약 6% (w/w)이다.
착색제
고체 경구 제제에 착색제를 첨가하는 가장 중요한 이유 중 하나는 다양한 의약들 사이에서 환자의 오류 및 혼동을 방지하는 것이다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 착색제의 적어도 일 부분은 과립외 성분 중에 존재한다. 1종 이상의 착색제는 안료 블렌드 옐로우를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 착색제는 제제의 약 0.20% (w/w), 약 0.25% (w/w), 약 0.30% (w/w), 약 0.35% (w/w), 약 0.40% (w/w), 약 0.45% (w/w), 약 0.50% (w/w), 약 0.55% (w/w), 약 0.60% (w/w), 약 0.65% (w/w), 또는 약 0.70% (w/w)이다.
윤활제
일부 실시양태에서, 윤활제의 적어도 일부는 과립외 성분 중에 존재한다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 윤활제는 활석, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산, 금속성 스테아레이트, 수소화 식물성 오일, 및 폴리에틸렌 글리콜, 옥수수 전분, 붕산, 염화나트륨, 소듐 라우릴 술페이트, 스테아르산마그네슘, 및 그의 임의의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 윤활제는 제제의 약 0.05% (w/w), 약 0.10% (w/w), 약 0.20% (w/w), 약 0.30% (w/w), 약 0.40% (w/w), 약 0.50% (w/w), 약 0.60% (w/w), 약 0.70% (w/w), 약 0.80% (w/w), 약 0.90% (w/w), 약 1% (w/w), 또는 약 1.2% (w/w), 또는 약 2% (w/w), 또는 약 3% (w/w)이다.
제제
특정 측면에서, 본원에 제공된 바와 같은 제약상 허용되는 제제는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물로서 제제화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 바와 같은 고도로 순수한 로페콕시브 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 본원에 제공된 바와 같은 제약상 허용되는 제제는 부형제를 포함할 수 있고, 다르게는 미국 특허 번호 6,063,811 (그 전문이 본원에 참조로 포함됨)의 실시예 2, 2a, 2b 및 2c에 명시된 제제를 포함하나 이에 제한되지는 않는, 미국 특허 번호 6,063,811에 기재된 바와 같이 제제화될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염"은 본원에 기재된 대상의 화합물의 비교적 비-독성인 무기 및 유기 산 염을 지칭한다. 이들 염은 본원에 기재된 대상의 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 계내에서 제조될 수 있거나, 또는 그의 유리 염기 형태의 본원에 기재된 대상의 정제된 화합물을 적합한 유기 또는 무기 산과 개별적으로 반응시키고, 이에 따라 형성된 염을 단리함으로써 제조될 수 있다. 대표적인 염은 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 술페이트, 비술페이트, 포스페이트, 니트레이트, 아세테이트, 발레레이트, 올레에이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 토실레이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 나프틸레이트, 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락토비오네이트 및 라우릴술포네이트 염 등을 포함한다. 예를 들어, 문헌 [Berge et al., (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66:1-19]을 참조한다.
본원에 개시된 화합물의 제약상 허용되는 염은, 예를 들어 비-독성 유기 또는 무기 산으로부터의 화합물의 통상적인 비독성 염 또는 4급 암모늄 염을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 이러한 통상적인 비독성 염은 무기 산, 예컨대 히드로클로라이드, 브로민화수소산, 황산, 술팜산, 인산, 질산 등으로부터 유도된 것; 및 유기 산, 예컨대 아세트산, 부틴산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 팔미트산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산, 이소티온산 등으로부터 제조된 염을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 대상의 화합물은 1개 이상의 산성 관능기를 함유할 수 있고, 따라서 제약상 허용되는 염기와 제약상 허용되는 염을 형성할 수 있다. 이들 경우에 용어 "제약상 허용되는 염"은 본원에 기재된 대상의 화합물의 비교적 비-독성의 무기 및 유기 염기 부가염을 지칭한다. 이들 염은 마찬가지로 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 계내에서 제조될 수 있거나, 또는 그의 유리 산 형태의 정제된 화합물을 적합한 염기, 예컨대 제약상 허용되는 금속 양이온의 히드록시드, 카르보네이트 또는 비카르보네이트, 암모니아, 또는 제약상 허용되는 유기 1급, 2급 또는 3급 아민과 개별적으로 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토류 염은 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄 염 등을 포함한다. 염기 부가염의 형성에 유용한 대표적인 유기 아민은 에틸아민, 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진 등을 포함한다. 예를 들어, 상기 문헌 [Berge et al.]을 참조한다.
본원에 기재된 대상의 제제는 경구 투여에 적합한 제제를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 제제는 편리하게는 단위 투여 형태로 제공될 수 있고, 제약 업계에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 단일 투여 형태를 생성하기 위해 담체 또는 부형제 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료될 숙주 및 특정한 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 단일 투여 형태를 생성하기 위해 담체 또는 부형제 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로 치료 효과를 생성하는 화합물의 양일 것이다. 일반적으로, 100% 중에서 이 양은 약 1% 내지 약 99%의 활성 성분, 바람직하게는 약 5% 내지 약 70%, 가장 바람직하게는 약 10% 내지 약 30%의 범위일 것이다.
이들 제약상 허용되는 제제 또는 조성물의 제조 방법은 본원에 기재된 대상의 화합물을 담체 또는 부형제, 및 임의로 1종 이상의 보조 성분과 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제제는 본원에 기재된 대상의 화합물을 액체 담체 또는 부형제, 또는 미분된 고체 담체 또는 부형제, 또는 둘 다와 균일하고 친밀하게 회합시킨 다음, 필요한 경우에 생성물을 성형함으로써 제조된다.
경구 투여에 적합한 본원에 기재된 대상의 제제는 캡슐, 카쉐, 환제, 정제, 로젠지 (향미 기재, 통상적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트 사용), 분말, 과립의 형태로, 또는 수성 또는 비-수성 액체 중 용액 또는 현탁액으로서, 또는 수중유 또는 유중수 액체 에멀젼으로서, 또는 엘릭시르 또는 시럽으로서, 또는 파스틸 (불활성 기재, 예컨대 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로스 및 아카시아 사용)로서, 및/또는 구강세정제 등으로서 존재할 수 있으며, 각각은 활성 성분으로서 미리 결정된 양의 본원에 기재된 대상의 화합물을 함유한다. 본원에 기재된 대상의 화합물은 또한 볼루스, 연약 또는 페이스트로서 투여될 수 있다.
경구 투여를 위한 본원에 기재된 대상 물질의 고체 투여 형태 (캡슐, 정제, 환제, 당의정, 분말, 과립 등)에서, 활성 성분은 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제, 예컨대 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘, 및/또는 다음 중 임의의 것과 혼합된다: 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및/또는 규산; 결합제, 예컨대 예를 들어 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로스 및/또는 아카시아; 함습제, 예컨대 글리세롤; 붕해제, 예컨대 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트, 탄산나트륨 및 소듐 스타치 글리콜레이트; 용해 지연제, 예컨대 파라핀; 흡수 촉진제, 예컨대 4급 암모늄 화합물; 습윤제, 예컨대 예를 들어 소듐 라우릴 술페이트, 소듐 도데실 술페이트, 세틸 알콜, 글리세롤 모노스테아레이트 및 폴리에틸렌 옥시드-폴리부틸렌 옥시드 공중합체; 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토; 윤활제, 예컨대 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 술페이트 및 그의 혼합물; 및 착색제. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 제약상 허용되는 제제는 또한 완충제를 포함할 수 있다. 유사한 유형의 제약상 허용되는 고체 제제는 또한 부형제, 예컨대 락토스 또는 유당뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용한 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용될 수 있다.
정제는 임의로 1종 이상의 보조 성분 또는 부형제와 함께 압축 또는 성형함으로써 제조될 수 있다. 압축 정제는 결합제 (예를 들어, 젤라틴 또는 히드록시부틸메틸 셀룰로스), 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 붕해제 (예를 들어, 소듐 스타치 글리콜레이트 또는 가교 소듐 카르복시메틸 셀룰로스), 표면-활성제 또는 분산제를 사용하여 제조될 수 있다. 성형 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤화된 분말화 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형함으로써 제조될 수 있다.
정제, 및 본원에 기재된 대상의 제약상 허용되는 제제의 다른 고체 투여 형태, 예컨대 당의정, 캡슐, 환제 및 과립은 임의로 스코어링될 수 있거나 또는 코팅 및 쉘, 예컨대 장용 코팅 및 제약 -제제화 기술분야에 널리 공지된 다른 코팅으로 제조될 수 있다. 이들은 또한, 예를 들어 목적하는 방출 프로파일을 제공하기 위한 다양한 비율의 히드록시부틸메틸 셀룰로스, 다른 중합체 매트릭스, 리포솜 및/또는 마이크로구체를 사용하여 그 안의 활성 성분의 느린 또는 제어 방출을 제공하도록 제제화될 수 있다. 이들은, 예를 들어 박테리아-보유 필터를 통한 여과에 의해, 또는 사용 직전에 멸균수 또는 일부 다른 멸균 주사가능한 매질 중에 용해될 수 있는 멸균 고체 제제의 형태로 멸균제를 혼입함으로써 멸균될 수 있다. 이들 제제는 또한 임의로 불투명화제를 함유할 수 있고, 활성 성분(들)을 단독으로, 또는 우선적으로 위장관의 특정 부분에서, 임의로 지연된 방식으로 방출하는 제제일 수 있다. 사용될 수 있는 포매 제제의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다. 활성 성분은 또한 적절한 경우에 상기 기재된 부형제 중 1종 이상을 갖는 마이크로 -캡슐화된 형태일 수 있다.
본원에 개시된 대상의 화합물의 경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 제약상 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 활성 성분 외에도, 액체 투여 형태는 관련 기술분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예컨대 예를 들어 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알콜, 이소부틸 알콜, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 부틸렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일 (특히, 목화씨, 땅콩, 옥수수, 배아, 올리브, 피마자 및 참깨 오일), 글리세롤, 테트라히드로푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 그의 혼합물을 함유할 수 있다. 추가로, 시클로덱스트린, 예를 들어 히드록시프로필-β-시클로덱스트린 또는 술포부틸에테르-β-시클로덱스트린을 사용하여 화합물을 가용화시킬 수 있다.
불활성 희석제 이외에, 경구 제제는 또한 아주반트, 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 감미제, 향미제, 착색제, 퍼퓸제 및 보존제를 포함할 수 있다.
현탁액은 활성 화합물 이외에 현탁화제, 예를 들어 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정질 셀룰로스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 한천 및 트라가칸트, 및 그의 혼합물을 함유할 수 있다.
본원에 개시된 대상의 화합물이 인간 및 동물에게 의약품으로서 투여되는 경우, 이들은 그 자체로 또는 예를 들어 0.1% 내지 99.5% (보다 바람직하게는, 0.5% 내지 90%)의 활성 성분을 제약상 허용되는 담체와 조합하여 함유하는 제약상 허용되는 제제로서 제공될 수 있다.
본원에 개시된 대상의 화합물 및 제약상 허용되는 제제는 조합 요법에 사용될 수 있으며, 즉 화합물 및 제약상 허용되는 제제는 1종 이상의 다른 목적하는 치료제 또는 의료 절차와 동시에, 그 전에 또는 그 후에 투여될 수 있다. 조합 요법에 사용하기 위한 요법 (치료제 또는 절차)의 특정한 조합은 목적하는 치료제 및/또는 절차의 상용성 및 달성될 목적하는 치료 효과를 고려할 것이다. 또한, 사용되는 요법은 동일한 장애에 대해 목적하는 효과를 달성할 수 있는 것으로 인지될 것이다 (예를 들어, 본원에 개시된 대상의 화합물은 또 다른 항암제와 동시에 투여될 수 있음).
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 대상의 화합물은 포유동물 (예를 들어, 인간, 가축, 및 가정용 동물), 경주마, 조류, 도마뱀, 및 화합물을 견딜 수 있는 임의의 다른 유기체에서 관절염성 상태를 치료하는 데 사용될 수 있다.
본원에 개시된 대상은 또한 본원에 개시된 대상의 제약상 허용되는 제제의 성분 중 하나 이상으로 충전된 하나 이상의 용기를 포함하는 제약 팩 또는 키트를 제공한다. 인간 투여를 위한 제조, 사용 또는 판매 기관에 의한 승인을 반영한, 의약품 또는 생물학적 제품의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 규정된 형태의 통지서가 이러한 용기(들)와 임의로 관련될 수 있다.
습윤제, 유화제, 및 윤활제, 예컨대 소듐 라우릴 술페이트, 스테아르산마그네슘, 및 폴리에틸렌 옥시드-폴리부틸렌 옥시드 공중합체, 및 또한 착색제, 방출제, 코팅제, 감미제, 향미제 및 퍼퓸제, 보존제, 및 항산화제가 또한 본원에 기재된 제약상 허용되는 제제에 존재할 수 있다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 대상의 방법에 따라 유용한 제약상 허용되는 제제는 제약 용도에 적합한 임의의 방식으로 제제화될 수 있다.
한 실시양태에서, 본원에 개시된 대상의 제제는 제약상 허용되는 농도의 염, 완충제, 보존제, 상용성 담체, 아주반트, 부형제 및 임의로 다른 치료 성분을 상용적으로 함유할 수 있는 제약상 허용되는 용액으로 투여될 수 있다.
투여
본원에 개시된 대상의 일부 측면은 특정 결과를 달성하기 위해 대상체에게 유효량의 제약상 허용되는 제제를 투여하는 것을 수반한다.
요법에 사용하기 위해, 유효량의 화합물은 화합물이 적절한 표적 세포에 의해 흡수되도록 하는 임의의 방식에 의해 대상체에게 투여될 수 있다. 본원에 기재된 대상의 제약상 허용되는 제제를 "투여하는" 것은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 수단에 의해 달성될 수 있다.
본원에 개시된 대상의 방법에 사용되는 제제에 포함되는 화합물의 농도는 약 1 nM 내지 약 100 μM의 범위일 수 있다. 유효 용량은 약 10 피코몰/kg 내지 약 100 마이크로몰/kg의 범위인 것으로 여겨진다.
본원에 개시된 제약상 허용되는 제제는 용량 단위로 제조 및 투여될 수 있다. 고체 투여 단위는 정제, 캡슐, 분말 및 좌제이다. 환자의 치료를 위해, 화합물의 활성, 투여 방식, 투여 목적 (즉, 예방적 또는 치료적), 장애의 성질 및 중증도, 환자의 연령 및 체중에 따라 상이한 용량이 필요할 수 있다. 주어진 용량의 투여는 개별 용량 단위 또는 그밖에 여러 더 작은 용량 단위의 형태로 단일 투여에 의해 둘 다 수행될 수 있다. 수일, 수주 또는 수개월 간격의 특정 간격으로의 용량의 반복 및 다중 투여가 또한 본원에 기재된 대상에 의해 고려된다.
본원에 기재된 제약상 허용되는 제제는 그 자체로 (순수하게) 또는 제약상 허용되는 염의 형태로 투여될 수 있다. 의약에 사용되는 경우, 염은 제약상 허용되어야 하지만, 비-제약상 허용되는 염이 그의 제약상 허용되는 염을 제조하는데 편리하게 사용될 수 있다. 이러한 염은 다음 산으로부터 제조된 것을 포함하나 이에 제한되지는 않는다: 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산, 말레산, 아세트산, 살리실산, p-톨루엔 술폰산, 타르타르산, 시트르산, 메탄 술폰산, 포름산, 말론산, 숙신산, 나프탈렌-2-술폰산 및 벤젠 술폰산. 또한, 이러한 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 예컨대 카르복실산 기의 나트륨, 칼륨 또는 칼슘 염으로서 제조될 수 있다.
본원에 개시된 대상에 유용한 화합물은 2종 초과의 이러한 화합물의 혼합물로 전달될 수 있다. 혼합물은 화합물의 조합물 외에도 1종 이상의 아주반트를 추가로 포함할 수 있다.
다양한 투여 경로가 이용가능할 수 있다. 물론, 선택되는 특정 방식은 선택된 특정 화합물, 대상체의 연령 및 전반적인 건강 상태, 치료할 특정 상태, 및 치료 효능에 요구되는 투여량에 따라 좌우될 것이다. 일반적으로 말하면, 본원에 기재된 대상의 방법은 임상적으로 허용되지 않는 부작용을 야기하지 않으면서 유효 수준의 반응을 생성하는 임의의 방식을 의미하는, 의학적으로 허용되는 임의의 투여 방식을 사용하여 실시될 수 있다. 바람직한 투여 방식은 상기 논의되어 있다.
제제는 편리하게는 단위 투여 형태로 제공될 수 있고, 제약 업계에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 모든 방법은 화합물을 1종 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제제는 화합물을 액체 담체, 미분된 고체 담체, 또는 둘 다와 균일하고 친밀하게 회합시킨 다음, 필요한 경우에 생성물을 성형함으로써 제조된다.
다른 전달 시스템은 시한-방출, 지연 방출 또는 지속-방출 전달 시스템을 포함할 수 있다. 이러한 시스템은 화합물의 반복 투여를 피할 수 있어, 대상체 및 의사의 편의를 증가시킨다. 많은 유형의 방출 전달 시스템이 이용가능하며 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 이들은 중합체 베이스 시스템, 예컨대 폴리(락티드-글리콜리드), 코폴리옥살레이트, 폴리카프로락톤, 폴리에스테르아미드, 폴리오르토에스테르, 폴리히드록시부티르산 및 폴리무수물을 포함한다. 약물을 함유하는 상기 중합체의 마이크로캡슐은 예를 들어 미국 특허 번호 5,075,109에 기재되어 있다. 전달 시스템은 또한 스테롤, 예컨대 콜레스테롤, 콜레스테롤 에스테르 및 지방산, 또는 중성 지방, 예컨대 모노-, 디- 및 트리-글리세리드를 포함한 지질; 히드로겔 방출 시스템; 실라스틱(silastic) 시스템; 펩티드 기반 시스템; 왁스 코팅; 통상적인 결합제 및 부형제를 사용한 압축 정제; 부분적으로 융합된 임플란트 등인 비-중합체 시스템을 포함한다. 구체적인 예는 하기를 포함되나 이에 제한되지는 않는다: (a) 미국 특허 번호 4,452,775, 4,675,189 및 5,736,152에 기재된 것과 같은, 본원에 기재된 대상의 작용제가 매트릭스 내의 형태로 함유된 침식 시스템, 및 (b) 미국 특허 번호 3,854,480, 5,133,974 및 5,407,686에 기재된 바와 같이 활성 성분이 중합체로부터 제어된 속도로 투과하는 확산 시스템.
한 측면에서, 본원에 제공된 바와 같은 로페콕시브의 제약상 허용되는 제제는 비제한적으로 경구를 포함한 다양한 방식으로 투여될 수 있다. 약물이 투여될 형태 (예를 들어, 정제, 캡슐, 용액, 현탁액, 에멀젼)는 투여되는 경로에 따라 달라질 것이다. 한 측면에서, 본원에 개시된 대상은 본원에 제공된 바와 같은 실질적으로 순수한 또는 고도로 순수한 로페콕시브 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약상 허용되는 제제를 포함하며, 여기서 제약상 허용되는 제제는 정제 형태이고, 본원에 제공된 바와 같은 로페콕시브의 양은 10 mg, 10.5 mg, 11 mg, 11.5 mg, 12 mg, 12.5 mg, 20 mg, 21 mg, 22 mg, 22.5 mg, 또는 25 mg이다. 또 다른 측면에서, 본원에 개시된 대상은 본원에 제공된 바와 같은 실질적으로 순수한 또는 고도로 순수한 로페콕시브 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약상 허용되는 제제를 포함하며, 여기서 제약상 허용되는 제제는 정제 형태이고, 본원에 제공된 바와 같은 로페콕시브의 양은 약 1 mg, 2 mg, 3 mg, 5 mg, 6.25 mg, 7.5 mg, 10 mg, 10.5 mg, 11 mg, 11.5 mg, 12 mg, 12.5 mg, 20 mg, 21 mg, 22 mg, 22.5 mg, 25 mg, 50 mg, 60 mg, 또는 70 mg이다.
또 다른 측면에서, 본원에 개시된 대상은 본원에 제공된 바와 같은 실질적으로 순수한 또는 고도로 순수한 로페콕시브 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약상 허용되는 제제를 포함하며, 여기서 제약상 허용되는 제제는 정제 형태이고, 본원에 제공된 바와 같은 로페콕시브의 양은 약 0.10 mg/kg, 0.15 mg/kg, 0.20 mg/kg, 0.25 mg/kg, 0.30 mg/kg, 0.35 mg/kg, 0.40 mg/kg, 0.45 mg/kg, 0.50 mg/kg, 0.55 mg/kg, 0.60 mg/kg, 0.65 mg/kg, 또는 0.70 mg/kg이다.
한 측면에서, 본원에 제공된 바와 같은 로페콕시브를 포함하는 제약상 허용되는 제제는 제제의 투여와 연관된 심혈관 및/또는 위장 위험을 환자에게 경고하는 지침서의 세트와 함께 포장될 수 있다.
본원에 기재된 대상에 따른 화합물의, 인간 의학적 용도 및 수의학적 용도 둘 다를 위한 제제는 전형적으로 이러한 화합물을 제약상 허용되는 담체와 함께 포함한다.
본원에 사용된 어구 "제약상 허용되는 담체"는 대상 제약 작용제를 신체의 한 기관 또는 부분으로부터 신체의 또 다른 기관 또는 부분으로 운반 또는 수송하는 데 수반되는 제약상 허용되는 물질, 제제 또는 비히클, 예컨대 고체 충전제, 희석제, 부형제 또는 캡슐화 물질을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 각각의 담체는 제제의 다른 성분과 상용성이고 환자에게 유해하지 않다는 의미에서 "허용되는" 것이어야 한다. 제약상 허용되는 담체로서의 역할을 할 수 있는 물질의 일부 예는 당, 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 그의 유도체, 예컨대 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; 분말화 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 및 활석; 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌제 왁스를 포함한다. 용어 "담체"는 적용을 용이하게 하기 위해 활성 성분과 조합되는 천연 또는 합성 유기 또는 무기 성분을 나타낸다. 제약상 허용되는 제제의 성분은 또한 목적하는 제약 효율을 실질적으로 손상시킬 상호작용이 없도록 하는 방식으로 본 발명의 대상의 화합물과 그리고 서로 혼합될 수 있다.
담체는 본원에 기재된 대상의 화합물과 상용성이고 수용자에게 유해하지 않다는 의미에서 "허용"되어야 한다. 이와 관련하여, 제약상 허용되는 담체는 제약 투여와 상용성인 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 흡수 지연제 등을 포함하는 것으로 의도된다. 제약 활성 물질을 위한 이러한 매질 및 작용제의 사용은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 작용제가 활성 화합물과 비상용성인 경우를 제외하고는, 제제에서의 그의 사용이 고려된다. 보충 활성 화합물 (본원에 개시된 대상에 따라 확인 또는 설계되고/거나 관련 기술분야에 공지됨)이 또한 제제에 혼입될 수 있다. 제제는 편리하게는 투여 단위 형태로 제공될 수 있고, 제약 업계에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 일부 제제는 화합물을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘 다와 회합시킨 다음, 필요한 경우에 생성물을 목적 제제로 성형함으로써 제조된다. 본원에 개시된 대상의 제약상 허용되는 제제는 그의 의도된 투여 경로와 상용성이도록 제제화되어야 한다. 용액 또는 현탁액은 다음 성분을 포함할 수 있다: 멸균 희석제, 예컨대 물, 염수 용액, 고정 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 합성 용매; 항박테리아제, 예컨대 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤; 항산화제, 예컨대 아스코르브산 또는 중아황산나트륨; 킬레이트화제, 예컨대 에틸렌디아민테트라아세트산; 완충제, 예컨대 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트 및 장성 조정제, 예컨대 염화나트륨 또는 덱스트로스. pH는 산 또는 염기, 예컨대 염산 또는 수산화나트륨으로 조정될 수 있다.
경구 투여에 유용한 용액은, 예를 들어 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. (Mack Publishing Company, 1990)]에 기재된 제약 업계에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 경구 투여에 적합한 본원에 기재된 대상의 제제는 이산 단위, 예컨대 각각 미리 결정된 양의 약물을 함유하는 캡슐, 젤라틴 캡슐, 사쉐, 정제, 트로키 또는 로젠지; 분말 또는 과립상 제제; 수성 액체 또는 비-수성 액체 중 용액 또는 현탁액; 또는 수중유 에멀젼 또는 유중수 에멀젼의 형태일 수 있다. 정제는 약물을 임의로 1종 이상의 보조 성분과 함께 압축 또는 성형함으로써 제조될 수 있다. 압축 정제는 임의로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 표면 활성제 또는 분산제에 의해 혼합된, 분말 또는 과립과 같은 자유-유동 형태로 약물을 적합한 기계에서 압축함으로써 제조될 수 있다. 성형 정제는 적합한 기계에서 불활성 액체 희석제로 습윤화된 분말화 약물 및 적합한 담체의 혼합물을 성형함으로써 제조될 수 있다.
경구 제제는 일반적으로 불활성 희석제 또는 식용 담체를 포함한다. 경구 치료 투여의 목적을 위해, 활성 화합물은 부형제와 함께 혼입될 수 있다. 구강세정제로서 사용하기 위한 유체 담체를 사용하여 제조된 경구 제제는 유체 담체 중에 화합물을 포함하고, 경구로 적용되고, 닦아내고, 뱉어내거나 삼킨다. 제약상 상용성인 결합제 및/또는 아주반트 물질이 제제의 일부로서 포함될 수 있다. 정제, 환제, 캡슐, 트로키 등은 다음 성분 또는 유사한 성질의 화합물 중 임의의 것을 함유할 수 있다: 결합제, 예컨대 미세결정질 셀룰로스, 트라가칸트 검 또는 젤라틴; 부형제, 예컨대 전분 또는 락토스; 붕해제, 예컨대 알긴산, 프리모겔(Primogel) 또는 옥수수 전분; 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘 또는 스테로테스(Sterotes); 활택제, 예컨대 콜로이드성 이산화규소; 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린; 또는 향미제, 예컨대 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지 향미제.
경구 제제는 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 투여 단위 형태로 제제화될 수 있다. 투여 단위 형태는 치료될 대상체에 대한 단일 투여량으로서 적합한 물리적 이산 단위를 지칭하며; 각각의 단위는 요구되는 제약 담체와 함께 목적하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 미리 결정된 양의 활성 화합물을 함유한다. 본원에 개시된 대상의 투여 단위 형태에 대한 상세사항은 활성 화합물의 고유한 특징 및 달성될 치료 효과, 및 개체의 치료를 위해 이러한 활성 화합물을 배합하는 분야에 고유한 제한사항에 의해 지시되고, 이에 직접적으로 의존한다.
사용 방법
본원에 제시된 바와 같은 실질적으로 순수한 또는 고도로 순수한 로페콕시브를 포함하는 제약상 허용되는 제제는 인간에서의 상태 또는 질환의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
한 측면에서, 본원에 개시된 대상은 대상체에게 유리한 불순물 프로파일을 갖는 로페콕시브를 포함하는 제약상 허용되는 제제를 투여하여, 골관절염, 류마티스 관절염, 진통, 전신 소아 특발성 관절염, 편두통 또는 두통, 소아 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 급성 통증 및 원발성 월경곤란증 중 하나를 포함하나 이에 제한되지는 않는 질환 또는 상태를 치료 또는 예방하는 것을 포함한다. 또 다른 측면에서, 질환 또는 상태는 섬유근육통이다. 또 다른 측면에서, 질환 또는 상태는 요통 (예를 들어, 만성 요통)이다. 또 다른 측면에서, 질환 또는 상태는 건선성 관절염이다.
다른 측면에서, 질환 또는 상태는 폰 빌레브란트 결핍과 연관된 편두통을 비롯하여 출혈 장애로 인한 상태와 연관된 통증이다. 또 다른 측면에서, 폰 빌레브란트 결핍과 연관된 편두통에 대한 치료를 받는 환자는 폰 빌레브란트 인자를 정상보다 약 50% 낮은 수준으로 발현한다.
한 측면에서, 본원에 기재된 치료는 임의의 연령의 대상체에게 투여될 수 있다. 또 다른 측면에서, 환자는 2세 이상 또는 12세 이상이다. 또 다른 측면에서, 환자는 12세 내지 75세이다.
한 측면에서, 대상체는 건강한 인간 대상체이다. 또 다른 측면에서, 대상체는 치료의 일부로서 하기 기재된 모든 또는 특정 연구 프로토콜 포함 또는 배제 기준에 대해 스크리닝된다.
또 다른 측면에서, 대상체는 동맥 혈전증, 심혈관 혈전성 사건, 또는 다른 심각한 심혈관 질환 또는 사건들의 감소된 위험을 갖는 환자 집단, 예를 들어 유전성 출혈 장애 또는 응고병증, 예컨대 혈우병 또는 폰 빌레브란트 질환을 갖는 인간, 또는 의학적으로-유발된 출혈 장애 또는 응고병증을 갖는 인간 내에 있다.
한 측면에서, 대상체는 심혈관 질환의 병력 또는 현재 증상에 대해 스크리닝된다. 한 측면에서, 환자가 심혈관 질환의 병력 또는 현재 증상을 갖는 것으로 결정된 경우, 환자는 제약상 허용되는 제제를 투여받지 않는다. 또 다른 측면에서, 환자가 심혈관 질환의 병력 또는 현재 증상을 갖지 않는 것으로 결정된 경우, 환자는 본원에 추가로 제시된 바와 같은 제약상 허용되는 제제를 투여받는다. 또 다른 측면에서, 환자는 본원에 추가로 제시된 바와 같은 제약상 허용되는 제제의 투여 후에 환자가 심각한 심혈관 혈전성 사건을 가질 가능성을 증가시킬 하나 이상의 위험 인자에 대해 스크리닝된다. 한 측면에서, 환자가 심각한 심혈관 혈전성 사건을 가질 가능성을 증가시키지 않으면서 본원에 추가로 제시된 바와 같은 제약상 허용되는 제제를 환자에게 안전하게 투여할 수 있는 것으로 결정된 경우, 환자는 본원에 추가로 제시된 바와 같은 제약상 허용되는 제제를 투여받는다.
또 다른 측면에서, 대상체는 위장 출혈, 궤양화 및 천공의 병력 또는 현재 증상에 대해 스크리닝된다. 한 측면에서, 환자가 위장 출혈, 궤양화 및 천공의 병력 또는 현재 증상을 갖는 것으로 결정된 경우, 환자는 제약상 허용되는 제제를 투여받지 않는다. 또 다른 측면에서, 환자가 위장 출혈, 궤양화 및 천공의 병력 또는 현재 증상을 갖지 않는 것으로 결정된 경우, 환자는 본원에 추가로 제시된 바와 같은 제약상 허용되는 제제를 투여받는다.
대상체는 하기 열거된 임의의 연구 프로토콜 포함 또는 배제 기준 외에도 심혈관 질환 또는 위장 출혈, 궤양화 및 천공 모두의 병력 또는 현재 증상에 대해 스크리닝될 수 있다.
본원에 기재된 임의의 질환 또는 상태에 대해 투여되는 로페콕시브를 포함하는 제약상 허용되는 제제는 실질적으로 순수하거나 또는 고도로 순수할 수 있거나, 또는 불순물 중 하나 이상을 본질적으로 갖지 않거나 또는 갖지 않을 수 있다.
또 다른 측면에서, 본원에 제공된 바와 같은 로페콕시브를 포함하는 제약상 허용되는 제제는 출혈 장애에 의해 유발된 상태와 연관된 경도, 중등도 또는 중증 통증 또는 염증을 갖는 대상체에게 투여된다. 통증은 임의의 임상적으로 검증된 통증 평가 측정을 통해 측정될 수 있다. 한 측면에서, 통증은 통증 강도 수치 등급화 척도를 통해 측정된다. 또 다른 측면에서, 출혈 장애, 혈우병성 관절병증으로 인한 특정 상태와 연관된 통증은 통증 강도 수치 등급화 척도 또는 관절병증 통증의 환자 평가 (시각 상사 척도; VAS)를 통해 측정된다.
한 측면에서, 본원에 제공된 바와 같은 로페콕시브를 포함하는 제약상 허용되는 제제는 SJIA와 연관된 통증을 갖는 대상체에게 투여된다. 또 다른 측면에서, 본원에 제공된 바와 같은 로페콕시브를 포함하는 제약상 허용되는 제제는 폰 빌레브란트 결핍과 연관된 편두통을 갖는 대상체에게 투여되며, 여기서 치료를 받는 대상체는 폰 빌레브란트 인자를 정상보다 약 50% 낮은 수준으로 발현한다.
한 측면에서, 본원에 개시된 대상의 치료는 1일당 약 10 mg의 본원에 제공된 바와 같은 로페콕시브를 포함하는 제약상 허용되는 제제의 투여를 포함한다. 한 측면에서, 본원에 개시된 대상의 치료는 1일당 약 10.5 mg의 본원에 제공된 바와 같은 로페콕시브를 포함하는 제약상 허용되는 제제의 투여를 포함한다. 한 측면에서, 본원에 개시된 대상의 치료는 1일당 약 11 mg의 본원에 제공된 바와 같은 로페콕시브를 포함하는 제약상 허용되는 제제의 투여를 포함한다. 한 측면에서, 본원에 개시된 대상의 치료는 1일당 약 11.5 mg의 본원에 제공된 바와 같은 로페콕시브를 포함하는 제약상 허용되는 제제의 투여를 포함한다. 한 측면에서, 본원에 개시된 대상의 치료는 1일당 약 12 mg의 본원에 제공된 바와 같은 로페콕시브를 포함하는 제약상 허용되는 제제의 투여를 포함한다. 한 측면에서, 본원에 개시된 대상의 치료는 1일당 약 12.5 mg의 본원에 제공된 바와 같은 로페콕시브를 포함하는 제약상 허용되는 제제의 투여를 포함한다. 한 측면에서, 본원에 개시된 대상의 치료는 1일당 약 20 mg의 본원에 제공된 바와 같은 로페콕시브를 포함하는 제약상 허용되는 제제의 투여를 포함한다. 한 측면에서, 본원에 개시된 대상의 치료는 1일당 약 21 mg의 본원에 제공된 바와 같은 로페콕시브를 포함하는 제약상 허용되는 제제의 투여를 포함한다. 한 측면에서, 본원에 개시된 대상의 치료는 1일당 약 22 mg의 본원에 제공된 바와 같은 로페콕시브를 포함하는 제약상 허용되는 제제의 투여를 포함한다. 한 측면에서, 본원에 개시된 대상의 치료는 1일당 약 22.5 mg의 본원에 제공된 바와 같은 로페콕시브를 포함하는 제약상 허용되는 제제의 투여를 포함한다. 또 다른 측면에서, 치료는 1일당 약 25 mg의 본원에 제공된 바와 같은 로페콕시브를 포함하는 제약상 허용되는 제제의 투여를 포함한다. 한 측면에서, 본원에 개시된 대상의 치료는 1일당 약 50 mg의 본원에 제공된 바와 같은 로페콕시브를 포함하는 제약상 허용되는 제제의 투여를 포함한다. 또 다른 측면에서, 치료는 1일당 약 1 mg, 2 mg, 3 mg, 5 mg, 6.25 mg, 7.5 mg, 10 mg, 10.5 mg, 11 mg, 11.5 mg, 12 mg, 12.5 mg, 17.5 mg, 20 mg, 21 mg, 21.5 mg, 22.5 mg, 25 mg, 50 mg, 60 mg, 또는 70 mg의 본원에 제공된 바와 같은 로페콕시브를 포함하는 제약상 허용되는 제제의 투여를 포함한다. 치료는 1개 이상의 정제의 형태로 1일 1회 투여될 수 있다. 다른 측면에서, 본원에 제공된 바와 같은 로페콕시브를 포함하는 제약상 허용되는 제제는 1일 2회 이상 투여된다.
한 측면에서, 통증, 염증, 편두통 및/또는 관절염의 안전한 치료를 위한 치료 요법이 제공된다. 통증, 염증, 편두통 및/또는 관절염은 출혈 장애로 인한 질환 또는 상태와 연관될 수 있다. 한 측면에서, 치료 대상체는 임의의 연령의 인간 환자이다. 또 다른 측면에서, 환자는 12세 이상이다.
치료 요법은 본원에 추가로 기재된 바와 같이 4 mg, 8 mg, 10 mg, 10.5 mg, 11 mg, 11.5 mg, 12 mg, 12.5 mg, 17.5 mg, 20 mg, 또는 25 mg의 로페콕시브를 1일 1회 포함하는 제약상 허용되는 제제의 초기 (또는 제1) 용량의 투여를 포함할 수 있다. 치료 요법은 초기 용량이 통증, 염증, 편두통 및/또는 관절염을 치료하는데 완전히, 부분적으로 또는 비효과적인지를 결정하기 위해 초기 용량의 투여 후에 대상체를 평가하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 또 다른 측면에서, 치료 요법은 대상체가 로페콕시브의 보다 높은 용량의 투여로부터 이익을 얻을 수 있는지를 결정하는 것을 포함할 수 있다. 평가 및 결정 단계는 초기 용량의 단일 투여 후에 (예를 들어, 초기 용량의 제1 투여 후 2일, 3일, 1주, 2주 또는 그 초과 후에), 또는 초기 용량의 다중 투여 후에 수행될 수 있고, 의사, 의사 보조자, 간호사 또는 다른 건강 관리 제공자에 의해 수행될 수 있다. 한 측면에서, 평가 및 결정 단계는 대상체-보고된 결과에 기초할 수 있고, 보다 높은 용량과 연관된 임의의 잠재적 안전성 위험과 비교하여 보다 높은 용량의 로페콕시브의 이익의 평가를 포함할 수 있다. 예를 들어, 대상체가 초기 용량의 투여 후에 임상적으로 의미있는 통증 감소를 경험하는 경우, 대상체는 통증을 유발하는 출혈 에피소드의 지속기간 내내 초기 용량을 계속 받아야 하는 것으로 결정될 수 있다.
치료 요법은 초기 용량이 통증, 염증, 편두통 및/또는 관절염을 치료하는 데 효과적이지 않거나 단지 부분적으로 효과적인 것으로 결정된 경우, 또는 대상체가 통증, 염증, 편두통 및/또는 관절염을 치료하기 위해 로페콕시브의 보다 높은 1일 용량으로부터 이익을 얻을 수 있는 것으로 결정된 경우 (예를 들어, 보다 높은 용량이 인간에서 통증의 보다 큰 감소를 달성할 수 있음), 1일 1회 10 mg, 12.5 mg, 17.5 mg, 20 mg, 21 mg, 22 mg, 22.5 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 또는 50 mg의 로페콕시브를 포함하는 제약상 허용되는 제제의 후속 (또는 제2) 용량의 투여를 추가로 포함할 수 있다. 한 측면에서, 초기 용량이 인간에서 통증, 염증, 편두통 및/또는 관절염의 임상적으로 의미있는 감소를 달성하지 않은 것으로 결정된 경우에 후속 용량이 투여된다. 또 다른 측면에서, 후속 용량은 후속 용량이 유해 사건 또는 다른 부작용의 위험을 증가시키지 않으면서 치료의 유효성을 증가시킬 수 있는 것으로 결정된 경우에 투여된다. 또 다른 측면에서, 초기 용량이 통증, 염증, 편두통 및/또는 관절염을 치료하는데 효과적인 것으로 결정된 경우에는 더 높은 용량이 투여되지 않는다. 또 다른 측면에서, 더 높은 용량이 대상체에서 유해 사건 또는 다른 부작용의 위험을 증가시킬 것으로 결정된 경우에는 더 높은 용량이 투여되지 않는다. 또 다른 측면에서, (예를 들어, 유해 사건 또는 부작용의 관점에서) 더 높은 용량을 투여하는 것의 위험이 (예를 들어, 통증, 염증, 편두통 및/또는 관절염의 치료 유효성의 관점에서) 이익을 능가하는 것으로 결정된 경우에는 더 높은 용량이 투여되지 않는다. 또 다른 측면에서, 더 높은 용량을 투여하지 않는 단계는 대상체에게 제약 조성물의 더 높은 용량을 복용하지 않도록 (예를 들어, 12.5 mg의 제약 조성물을 1일 1회 초과로 복용하지 않도록) 지시하는 것을 포함한다.
한 측면에서, 치료는 약 0.10 mg/kg, 0.15 mg/kg, 0.20 mg/kg, 0.25 mg/kg, 0.30 mg/kg, 0.35 mg/kg, 0.40 mg/kg, 0.45 mg/kg, 0.50 mg/kg, 0.55 mg/kg, 0.60 mg/kg, 0.65 mg/kg, 또는 0.70 mg/kg을 포함하는 제약상 허용되는 제제의 투여를 포함한다.
한 측면에서, 출혈 장애에 의해 유발된 질환 또는 상태와 연관된 통증을 치료하기 위해 본원에 제공된 바와 같은 로페콕시브의 유효량은 1일 1회 약 12.5 mg이고, 또 다른 측면에서, 이전에 이용가능한 로페콕시브 벌크 약물 제품에 존재했던 실질적으로 순수한 또는 고도로 순수한, 또는 본원에 기재된 불순물 중 하나 이상을 실질적으로 갖지 않거나 또는 갖지 않는 것이 아닌 약 25 mg 로페콕시브를 포함하는 제약상 허용되는 제제의 사용에 비해 더 적은 부작용 또는 동등하거나 더 우수한 통증의 감소를 일으킨다. 한 측면에서, 출혈 장애로 인한 질환 또는 상태와 연관된 통증을 치료하기 위한 본원에 제공된 바와 같은 로페콕시브의 유효량은 1일 1회 약 1 mg, 2 mg, 3 mg, 5 mg, 6.25 mg, 7.5 mg, 10 mg, 10.5 mg, 11 mg, 11.5 mg, 12 mg, 12.5 mg, 17.5 mg, 20 mg, 21 mg, 22 mg, 22.5 mg, 25 mg, 50 mg, 60 mg, 또는 70 mg이다. 그 결과, 대상체는 통증의 감소를 경험하기 위해 더 많은 양의 활성 성분을 투여할 필요가 없을 수 있다.
한 측면에서, 출혈 장애로 인한 질환 또는 상태와 연관된 통증, 전신 소아 특발성 관절염과 연관된 통증, 또는 폰 빌레브란트 결핍과 연관된 편두통을 치료하기 위한 본원에 제공된 바와 같은 로페콕시브의 유효량은 약 0.10 mg/kg, 0.15 mg/kg, 0.20 mg/kg, 0.25 mg/kg, 0.30 mg/kg, 0.35 mg/kg, 0.40 mg/kg, 0.45 mg/kg, 0.50 mg/kg, 0.55 mg/kg, 0.60 mg/kg, 0.65 mg/kg, 또는 0.70 mg/kg이다.
한 측면에서, 본원에 기재된 치료는 또 다른 통증 의약 또는 진통제의 공-투여 없이 대상체에서 경도, 중등도 또는 중증 통증을 치료하는데 효과적이다.
또 다른 측면에서, 본원에 기재된 치료는 치료 개시 전과 비교하였을 때 치료 과정 동안 대상체가 구급 의약을 포함한 또 다른 통증 의약 또는 진통제의 사용을 감소시키거나 중단하도록 한다. 또 다른 측면에서, 치료는 대상체가 치료 개시 전과 비교하였을 때 치료 과정 동안의 치료 동안 아세트아미노펜 및/또는 오피오이드 의약의 사용을 감소시키거나 중단하도록 한다.
한 측면에서, 본원에 제공된 바와 같은 로페콕시브를 포함하는 제약상 허용되는 제제는 출혈 장애를 갖는 대상체에게 인자 대체 요법과 공-투여된다. 또 다른 측면에서, 본원에 기재된 치료는 예방적으로 인자 대체 요법을 투여받고 있거나 받고 있는 출혈 장애를 갖는 대상체에게 투여된다. 한 측면에서, 본원에 제공된 바와 같은 10 mg, 10.5 mg, 11 mg, 11.5 mg, 12 mg, 12.5 mg, 17.5 mg, 20 mg, 21 mg, 22 mg, 22.5 mg, 또는 25 mg 로페콕시브를 포함하는 제약상 허용되는 제제는 또한 예방적으로 인자 대체 요법을 투여받고 있거나 받고 있는 대상체에게 1일 1회 투여된다.
한 측면에서, 본원에 제공된 바와 같은 로페콕시브를 포함하는 제약상 허용되는 제제는 매일 투여되고, 2주, 4주, 8주, 12주, 24주, 52주, 및/또는 2년 이상으로 결정된 바와 같이, 치료 과정 동안 심혈관 질환 및/또는 위장 출혈, 궤양화, 또는 천공의 위험을 증가시키지 않는다. 또 다른 측면에서, 본원에 제공된 바와 같은 로페콕시브는 제산 요법, H2 길항제, 양성자 펌프 억제제, 또는 미소프로스톨을 포함하나 이에 제한되지는 않는 위-보호제의 사용 또는 공-투여 없이 치료 과정 동안 투여될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본원에 제공된 바와 같은 로페콕시브를 포함하는 제약상 허용되는 제제는 단지 필요에 따라, 예를 들어 대상체가 통증 강도 수치 등급화 척도에 기초하여 >1의 통증 등급에서의 증가 또는 ≥ 4 내지 ≤ 9의 통증 등급으로 기재된 통증 "발적"을 경험할 때 투여된다. 또 다른 측면에서, 본원에 추가로 제시된 바와 같은 로페콕시브를 포함하는 제약상 허용되는 제제는 유지 요법으로서, 예방적으로, 또는 장기간 사용 (예를 들어, >1년)을 위해 투여되지 않는다. 한 측면에서, 본원에 제공된 바와 같은 로페콕시브를 포함하는 제약상 허용되는 제제는 단지 필요에 따라 및 단기간 사용을 위해, 예를 들어 1주, 2주, 3주, 또는 4주 미만 동안, 또는 통증, 편두통, 관절염, 염증, 또는 다른 상태 또는 증상이 진정되거나 해소될 때까지, 예를 들어 통증 강도 수치 등급화 척도를 기준으로 통증 등급에서의 임상적으로 유의한 개선이 있을 때까지 투여된다.
또 다른 측면에서, 대상체는 본원에 제공된 바와 같은 로페콕시브를 포함하는 제약상 허용되는 제제를 사용한 치료 과정 동안 위-보호제를 사용하거나 또는 공-투여받으며, 이는 대상체에서 위장 출혈, 궤양화 및 천공을 예방 또는 치료한다.
한 측면에서, 본원에 기재된 치료는 통증 강도 수치 등급화 척도에서 기준선으로부터 적어도 1의 감소를 달성한다. 또 다른 측면에서, 본원에 기재된 치료는 통증 강도 수치 등급화 척도에서 기준선으로부터 적어도 2, 3, 4, 또는 5의 감소를 달성한다.
한 측면에서, 통증 강도 수치 등급화 척도의 감소는 제약상 허용되는 제제를 처음 투여한 지 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6일, 또는 1주, 또는 2주 내에 달성된다.
한 측면에서, 실질적으로 순수한 또는 고도로 순수한 로페콕시브를 포함하는 제약상 허용되는 제제의 투여에 의한 질환 또는 상태의 치료는 다음의 유해 사건: 상기도 감염, 두통, 오심, 구토 및 기침 중 하나 이상, 또는 다음의 심각한 유해 사건: 출혈 및 저혈압 중 하나 이상을 유발하지 않는다. 한 측면에서, 실질적으로 순수한 또는 고도로 순수한 로페콕시브를 포함하는 제약상 허용되는 제제의 투여에 의한 출혈 장애로 인한 질환 또는 상태의 치료는 관절 출혈 사건의 수를 증가시키지 않는다. 또 다른 측면에서, 실질적으로 순수한 또는 고도로 순수한 로페콕시브를 포함하는 제약상 허용되는 제제의 투여에 의한 출혈 장애로 인한 질환 또는 상태의 치료는 관절 출혈 사건의 위험을 증가시키지 않는다. 한 측면에서, 실질적으로 순수한 또는 고도로 순수한 로페콕시브를 포함하는 제약상 허용되는 제제의 투여에 의한 출혈 장애로 인한 질환 또는 상태의 치료는 대상체에서 인자 사용량의 증가를 유발하지 않는다. 또 다른 측면에서, 실질적으로 순수한 또는 고도로 순수한 로페콕시브를 포함하는 제약상 허용되는 제제의 투여에 의한 질환 또는 상태의 치료는 이전에 시판된 "비옥스" 제품과 비교하여 해당 질환 또는 상태에서 사용되는 경우에 부작용 (출혈, 저혈압 또는 심각한 심혈관 혈전성 사건을 포함하나 이에 제한되지는 않음)의 위험을 증가시키지 않는다. 또 다른 측면에서, 본원에 제공된 바와 같은 실질적으로 순수한 또는 고도로 순수한 로페콕시브를 포함하는 제약상 허용되는 제제는 질환 또는 상태에서 사용되는 경우에 이전에 시판된 "비옥스" 제품과 비교하여 (임상적으로 검증된 척도, 예컨대 통증 강도 수치 등급화 척도에 의해 측정시) 해당 질환 또는 상태에서 더 큰 효능을 유발한다.
또 다른 측면에서, 4-[4-(메틸술포닐)페닐]-3-페닐-5-히드록시푸란-2-온 및/또는 4-[4-(메틸술포닐)페닐]-3-페닐-2,5-푸란디온을 본질적으로 갖지 않거나 갖지 않는 고도로 순수한 로페콕시브를 포함하는 제약상 허용되는 제제의 투여에 의한 질환 또는 상태의 치료는 다음의 유해 사건: 상기도 감염, 두통, 오심, 구토 및 기침 중 하나 이상, 또는 다음의 심각한 유해 사건: 출혈 및 저혈압 중 하나 이상을 유발하지 않는다. 또 다른 측면에서, 본원에 제공된 바와 같은 4-[4-(메틸술포닐)페닐]-3-페닐-5-히드록시푸란-2-온 및/또는 4-[4-(메틸술포닐)페닐]-3-페닐-2,5-푸란디온을 본질적으로 갖지 않거나 갖지 않는 고도로 순수한 로페콕시브를 포함하는 제약상 허용되는 제제는 질환 또는 상태에서 사용되는 경우에 이전에 시판된 "비옥스" 제품과 비교하여 (임상적으로 검증된 척도, 예컨대 통증 강도 수치 등급화 척도에 의해 측정시) 해당 질환 또는 상태에서 더 큰 효능 또는 감소된 부작용 (예를 들어, 출혈, 저혈압 또는 심각한 심혈관 혈전성 사례)을 유발한다. 본원에 기재된 생성된 로페콕시브의 순도는 전형적으로 분석 크로마토그래피, 예컨대 HPLC, UHPLC, UPLC 또는 관련 기술분야의 다른 분석 수단에 의해 정량화되는 바와 같이 퍼센트 면적 기준으로 결정된다.
<실시예>
실시예 1
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 제약상 허용되는 제제는 하기 표 7에 제시된 바와 같은 정제 제제에 관한 것이다:
표 7. 제제
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 제약상 허용되는 제제의 과립화 공정에서의 물 첨가 및 분무 속도는 하기 표 8에 나타낸 바와 같다:
표 8.
도 14는 배치에 걸친 과립 크기 분포를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 과립 크기 분포는 W<75 (34-52 %w/w) 및 W<150 (64-82 %w/w)이다.
도 15a-b는 25 mg 로페콕시브 정제에 대한 초기 용해 속도를 나타낸다. 도 15a는 배치 1 및 2에 대한 0.1N HCl 중 25 mg 로페콕시브 정제의 용해를 나타낸다. 도 15b는 배치 1 및 2에 대한 적어도 2% SDS 중 25 mg 로페콕시브 정제의 용해를 나타낸다. 패들 속도는 75 rpm이고, 용해된 정제의 수는 배치당 3개이다.
도 16a-b는 25 mg 로페콕시브 정제에 대한 초기 용해 속도를 나타낸다. 도 16a는 배치 3 및 4에 대한 0.1N HCl 중 25 mg 로페콕시브 정제의 용해를 나타낸다. 도 16b는 배치 3 및 4에 대한 적어도 2% SDS 중 25 mg 로페콕시브 정제의 용해를 나타낸다. 패들 속도는 75 rpm이고, 용해된 정제의 수는 배치당 3개이다.
도 17은 첨가된 퍼센트 물의 함수로서 25 mg 로페콕시브 정제의 용해를 나타낸다.
실시예 2
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 제약상 허용되는 제제는 하기 표 9에 나타낸 바와 같은 정제 제제에 관한 것이다:
표 9. 정제 제제
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 제약상 허용되는 제제의 과립화 공정에서의 물 첨가, 분무 속도 및 붕해제는 하기 표 10에 나타낸 바와 같다:
표 10. 물 첨가, 분무 속도 및 붕해제
도 18은 배치에 걸친 과립 크기 분포를 나타낸다.
도 19a-b는 25 mg 로페콕시브 정제에 대한 용해 속도를 나타낸다. 도 19a는 배치 5 및 6에 대한 적어도 2% SDS 중 25 mg 로페콕시브 정제의 용해를 나타낸다. 도 19b는 배치 7 및 8에 대한 적어도 2% SDS 중 25 mg 로페콕시브 정제의 용해를 나타낸다. 패들 속도는 75 rpm이고, 용해된 정제의 수는 배치당 3개이다.
도 20a-b는 25 mg 로페콕시브 정제에 대한 용해 속도를 나타낸다. 도 20a는 75 rpm 패들 속도에서 배치 5 및 6에 대한 적어도 2% SDS 중 25 mg 로페콕시브 정제의 용해를 나타낸다. 도 20b는 50 rpm 패들 속도에서 배치 5 및 6에 대한 적어도 2% SDS 중 25 mg 로페콕시브 정제의 용해를 나타낸다. 용해된 정제의 수는 배치당 3개이다.
모든 배치는 0.6% 과립외 안료를 갖는다. 2개의 배치는 과립화 동안 26% 물을 사용한다. 배치 5는 4% 총 붕해제: 2% 과립내 및 2% 과립외 붕해제를 갖는다. 배치 7은 8% 총 붕해제: 4% 과립내 및 4% 과립외 붕해제를 갖는다.
2개의 배치는 과립화 동안 32% 물을 사용할 것이다. 배치 6은 4% 총 붕해제: 2% 과립내 및 2% 과립외 붕해제를 갖는다. 배치 8은 8% 총 붕해제: 4% 과립내 및 4% 과립외 붕해제를 갖는다.
75% rpm 패들 속도에서 배치 5-8에 대해 15분 내에 100% 용해가 관찰되었다. 이전 최대치는 15분 내에 86% 용해되었다. 용해 결과 및 제조 엔지니어링 데이터에 기초하여, 제제 중에 8% 붕해제를 갖는 것은 이점이 없다. 추가로, 패들 속도를 50 rpm으로 감소시키는 것은 배치 5 및 6에 대해 15분에 약간 더 낮은 % 용해 (95% LC)를 유도하였다.
실시예 3
50 또는 75 rpm 패들 속도에서 1, 1.5, 및 2% SDS 중 2종의 리드 25 mg 로페콕시브 정제 제제의 용해 프로파일에는 차이가 없었다. 모든 매질 및 패들 속도는 허용가능한 프로파일을 제공하였다. 이러한 개발 단계에서 용해 프로파일에 대한 보수적인 접근법이 권고된다:
ㆍ
매질: 1.5 또는 2% SDS
ㆍ
패들 속도: 50 rpm
25-mg 로페콕시브 정제의 8개 배치를 제조하였다. 과립화 동안 첨가되는 물의 양이 가장 중요한 파라미터이다:
ㆍ
물 양은 과립 크기에 영향을 미침
ㆍ
저수분은 과립을 제조하지 않음
ㆍ
과량의 물은 정제 특성 (경도, 마손도, 붕해, 용해)에 영향을 미침
ㆍ
26-32% 범위의 물 함량은 허용가능한 정제 특성을 생성함
붕해제 위치는 적어도 2% SDS 중에서의 용해 특성에 영향을 미친다. 과립외 붕해제 (4%)만이 완전한 용해를 초래하지 않는다. 과립내 및 과립외 붕해제는 완전한 용해를 초래한다. 절반이 과립내인 경우, 4% 총 붕해제에 비해 8% 총 붕해제가 유리하지 않다. 패들 속도를 75 rpm에서 50 rpm으로 감소시키면 15분에 적어도 2% SDS 중에서 약간 더 낮은 %로 로페콕시브가 용해되었다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 제약상 허용되는 제제는 하기 표 11에 나타낸 바와 같은 정제 제제에 관한 것이다:
표 11. 정제 제제
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 제약상 허용되는 제제의 과립화 공정에서의 물 첨가, 분무 속도 및 붕해제는 하기 표 12에 나타낸 바와 같다:
표 12. 물, 분무 속도 및 붕해제
도 21은 배치에 걸친 과립 크기 분포를 나타낸다.
도 22a-b는 25 mg 로페콕시브 정제에 대한 용해 속도를 나타낸다. 도 22a는 75 rpm 패들 속도에서 배치 5 및 6에 대한 적어도 2% SDS 중 25 mg 로페콕시브 정제의 용해를 나타낸다. 도 22b는 50 rpm 패들 속도에서 배치 5 및 6에 대한 적어도 2% SDS 중 25 mg 로페콕시브 정제의 용해를 나타낸다. 용해된 정제의 수는 배치당 3개이다.
도 23a-b는 25 mg 로페콕시브 정제에 대한 용해 속도를 나타낸다. 도 23a는 75 rpm 패들 속도에서 배치 5 및 6에 대한 1.5% SDS 중 25 mg 로페콕시브 정제의 용해를 나타낸다. 도 23b는 50 rpm 패들 속도에서 배치 5 및 6에 대한 1.5% SDS 중 25 mg 로페콕시브 정제의 용해를 나타낸다. 용해된 정제의 수는 배치당 3개이다.
도 24a-b는 25 mg 로페콕시브 정제에 대한 용해 속도를 나타낸다. 도 24a는 75 rpm 패들 속도에서 배치 5 및 6에 대한 1% SDS 중 25 mg 로페콕시브 정제의 용해를 나타낸다. 도 24b는 50 rpm 패들 속도에서 배치 5 및 6에 대한 1% SDS 중 25 mg 로페콕시브 정제의 용해를 나타낸다. 용해된 정제의 수는 배치당 3개이다.
실시예 4
이전에 시판된 로페콕시브의 과거 약동학적 파라미터 및 음식물-영향 하위연구와 비교하여, 공복 상태의 건강한 대상체에게 투여된 TRM-201 (로페콕시브) 25 mg의 단일-용량, 개방-표지, 1상, 적응 약동학적 연구 ("TRM-201-PK-101" 또는 "101 PK 연구")
연구 프로토콜
1. 연구 목적
1.1 1차 목적:
주요 연구: 둘 다 공복 상태에서, 이전에 시판된 로페콕시브의 과거 PK 파라미터 (AUC0-∞, Cmax)와 비교하여 건강한 대상체에서 TRM-201의 단일 용량의 주요 PK 파라미터 (AUC0-∞, Cmax)를 평가하기 위함.
음식물-영향 하위연구: 공복 및 섭식 상태에서 TRM-201의 단일 용량의 주요 약동학적 파라미터 (AUC0-∞, Cmax)를 평가하기 위함.
1.2 2차 목적:
1. 건강한 대상체에서 TRM-201의 단일 용량의 안전성 및 내약성을 평가하기 위함.
2. 임상시험용 계획
2.1 연구 설계
이는 공복 상태 하에 수행된 파일럿 부분을 포함한 주요 연구, 및 공복 및 섭식 상태 둘 다 하의 2-기간 교차, 음식물-영향 하위연구로 이루어진 TRM-201의 단일-센터, 개방-표지, 적응 PK 연구이다. 연구의 파일럿 부분 (21명의 대상체)은 공복 상태 하의 건강한 지원자에서 TRM-201의 PK를 평가하기 위해 단일 군에서 TRM-201의 단일 용량을 포함할 것이다. 파일럿 부분이 완료되고 계속 진행하기로 결정한 후, 추가의 16명의 대상체가 주요 연구에 등록될 것이고, 추가의 16명의 대상체가 음식물-영향 하위연구에 등록될 것이다. 주요 연구는 공복 상태 하의 건강한 지원자에서 TRM-201의 PK를 평가하기 위한 TRM-201의 단일 용량을 포함할 것이다. 음식물-영향 하위연구는 단일-용량, 2-기간 교차 연구이다. 공복 및 섭식 상태 둘 다 하에 건강한 지원자에서 TRM-201의 PK를 평가하기 위해 TRM-201의 단일 용량을 각 투여 기간의 제1일에 제공할 것이다. 대상체는 공복 후 섭식 및 섭식 후 공복의 2가지 순서로 1:1 무작위화될 것이다.
주요 연구로부터의 PK 데이터 (파일럿 부분 포함)는 음식물-영향 하위연구의 공복 부분으로부터의 PK 데이터와 조합하여 이전에 시판된 로페콕시브의 과거 약동학적 파라미터와의 비교의 기초를 형성할 것이다. 음식물-영향 하위연구의 섭식 부분으로부터의 PK 데이터는 단지 음식물-영향 하위연구의 공복 부분으로부터의 PK 데이터와 비교될 것이다.
파일럿 부분 및 주요 연구
대상체는 TRM-201의 단일 용량을 제공받기 28일 전에 스크리닝될 것이다. 대상체는 투여 전날에 클리닉에 체크 인할 것이고, 그의 적격성을 확인할 것이다. 대상체는 체크-인으로부터 제6일의 연구-종료 (EOS) 방문의 완료까지 클리닉에 남아있을 것이다.
체크-인 후, 대상체는 연구 약물 투여 전 적어도 10시간 동안 밤새 금식할 것이다. 금식 동안, 대상체는 먹을 것이 없고 음용할 물만을 가질 것이다. 물은 연구 약물 투여 전 1시간 내지 투여 후 1시간의 기간 (투여를 위해 허용되는 경우는 제외함)을 제외하고는 원하는 경우에 허용될 것이다. 2-시간 PK 혈액 샘플 후에, 대상체에게 250-mL 컵 1잔의 투명한 사과 주스가 허용될 것이다. 4-시간 PK 혈액 샘플 후에, 대상체는 가벼운 중식을 제공받을 것이다. 가벼운 중식 후에, 대상체는 일관된 시간에 및 PK 샘플링 시점의 적어도 15분 전 또는 15분 후에 스케줄링된 클리닉의 표준 절차에 따라 표준화된 식사를 받아야 한다. 표 8에 규정된 바와 같은 미리 정해진 시점에 PK 분석을 위해 채혈할 것이다. 마지막 시점은 연구 약물을 투여한 지 120시간 후일 것이다. 120-시간 PK 샘플 후에, EOS 절차가 완료될 것이고, 대상체는 클리닉으로부터 퇴원할 것이다.
음식물-영향 연구
대상체는 TRM-201의 단일 용량을 제공받기 28일 전에 스크리닝될 것이다. 대상체는 투여 전날에 클리닉에 체크 인할 것이고, 그의 적격성을 확인할 것이다. 대상체는 체크-인으로부터 투여 기간 2의 제13일에 EOS 방문의 완료까지 클리닉에 남아있을 것이다.
체크-인 후, 대상체는 연구 약물 투여 전 적어도 10시간 동안 밤새 금식할 것이다. 기간 1의 투여일 아침에, 대상체는 각각의 성별 내에서 2가지 투여 순서 중 하나로 1:1 비로 무작위화될 것이다:
ㆍ
공복/섭식 투여 순서 (8명의 대상체)
ㆍ
섭식/공복 투여 순서 (8명의 대상체)
배정된 투여 순서에 상관없이, 모든 대상체는 투여 전 및 투여 후에 동일한 평가를 받을 것이다.
공복 군
하위연구의 공복 부분에 참여하는 동안, 대상체는 연구 약물 투여 전 적어도 10시간 동안 밤새 금식할 것이다. 금식 동안, 대상체는 먹을 것이 없고 음용할 물만을 가질 것이다. 물은 연구 약물 투여 전 1시간 내지 투여 후 1시간의 기간 (투여를 위해 허용되는 경우는 제외함)을 제외하고는 원하는 경우에 허용될 것이다. 2-시간 PK 혈액 샘플 후에, 대상체에게 250-mL 컵 1잔의 투명한 사과 주스가 허용될 것이다. 4-시간 PK 혈액 샘플 후에, 대상체는 가벼운 중식을 제공받을 것이다. 가벼운 중식 후에, 대상체는 일관된 시간에 및 PK 샘플링 시점의 적어도 15분 전 또는 15분 후에 스케줄링된 클리닉의 표준 절차에 따라 표준화된 식사를 받아야 한다.
PK 분석을 위해 미리 정해진 시점에 채혈할 것이다. 마지막 시점은 연구 약물을 투여한 지 120시간 후 (제6일)일 것이다. 120-시간 PK 샘플 후, EOP 절차가 완료될 것이다. 대상체는 투여 기간 1의 제7일에 적어도 10시간 동안 밤새 금식할 것이고, 제8일에 섭식 상태에서 투여 기간 2로 시작할 것이다.
섭식 군
하위연구의 섭식 부분에 참여하는 동안, 대상체는 연구 약물 투여 전 적어도 10시간 동안 밤새 금식할 것이다. 금식 동안, 대상체는 고지방 조식을 먹기 전까지 먹을 것이 없고 음용할 물만을 가질 것이다. 섭식 군의 대상체는 연구 약물을 투여하기 30분 전에 고지방 조식 (버터에 튀긴 계란 2개, 베이컨 2줄, 버터를 바른 토스트 2장, 해시 브라운 포테이토 4 온스 및 전유 8 온스로 이루어진 것으로서 FDA 지침에 따라 규정됨)을 시작할 것이다. 4-시간 PK 혈액 샘플 후에, 대상체는 가벼운 중식을 제공받을 것이다. 가벼운 중식 후에, 대상체는 일관된 시간에 및 PK 샘플링 시점의 적어도 15분 전 또는 15분 후에 스케줄링된 클리닉의 표준 절차에 따라 표준화된 식사를 받아야 한다.
표 8에 규정된 바와 같은 미리 정해진 시점에 PK 분석을 위해 채혈할 것이다. 마지막 시점은 연구 약물을 투여한 지 120시간 후 (제6일)일 것이다. 120-시간 PK 샘플 후, EOP 절차가 완료될 것이다. 대상체는 기간 1의 제7일에 적어도 10시간 동안 밤새 금식할 것이고, 제8일에 공복 상태에서 투여 기간 2로 시작할 것이다.
기간 1 및 2에서 투여 사이의 시간은 7일이다. 대상체는 제6일에 음식물-영향 하위연구의 기간 1을 완료할 것이지만, 클리닉에 남아있을 것이고, 후속적으로 기간 1과 2 사이에 연구 약물의 완전한 7-일 휴약을 보장하기 위해 제8일에 투여될 것이다.
투여 기간 2의 평가 및 요건은 투여 기간 1과 동일하다. 투여 기간 2/제1일에 수행된 모든 평가는 투여 기간 1/제1일의 평가와 대략 동일한 날에 수행되어야 한다.
연구에서의 대상체의 참여는 기간 2의 EOS 방문 후에 완료된다.
약동학 및 안전성 종점은 연구에서 평가될 것이다.
2.1.1 연구 설계의 근거
TRM-201과 이전에 시판된 로페콕시브 사이에 과학적 가교가 확립될 것이다. 현재 직접 비교 생체이용률/생물학적 동등성 연구를 수행하기 위한 전세계적으로 상업적으로 입수가능한 FDA-승인된 로페콕시브 제품이 없기 때문에, 본 연구는 공개된 연구와의 교차-연구 비교를 위한 PK 데이터를 제공하도록 설계된다 (문헌 [Schwartz, J. I., et al. Clin. Drug Invent. 2003, 23(8): 503-509]; 이하 "슈바르츠 연구").
로페콕시브의 25-mg 용량은 HA의 치료를 위해 예상되는 최대 1일 용량이기 때문에 본 연구에 대해 선택되었다. 슈바르츠 연구로부터의 데이터는 25 mg의 로페콕시브의 라벨링된 버전으로 생성된 PK 데이터를 나타내기 때문에 비교를 위해 선택되었다. 이 현행 PK 연구에 대한 적격성 기준은 슈바르츠 연구에서의 대상체 인구통계 및 하위군 (성별, 연령, 체질량 지수 [BMI], 인종 및 민족성)을 반영하도록 선택되었다.
음식물-영향 하위연구는 공복 및 섭식 상태에서 TRM-201을 평가하는 표준 2-기간 교차 연구이다.
로페콕시브에 대한 검증된 생물분석 방법이 개발되어 PK 분석에 사용될 것이다.
3. 대상체 선택 및 철회 기준
3.1 연구 집단의 선별
적어도 50명의 평가가능한 대상체가 연구를 완료하는 것을 보장하기 위해 충분한 수의 대상체를 스크리닝할 것이다.
슈바르츠 PK 연구에서의 대상체 집단을 반영하기 위해, 대상체를 하기 비율로 등록시키기 위한 모든 노력이 이루어질 것이다: 백인 또는 유럽계 미국인 (80%), 흑인 (20%). 등록된 백인 대상체 중에서, 그 자신이 히스패닉 또는 라티노 민족인 것으로 확인된 대상체의 대략 60%를 등록하기 위한 모든 노력이 이루어질 것이다.
대상체는 모든 포함 기준을 충족하고 배제 기준과 모든 지속적인 적격성 기준을 충족하지 않는 경우에만 등록될 것이다. 포함 및 배제 기준으로부터의 편차는 이들이 연구의 과학적 완전성, 규제 허용성 또는 대상체 안전성을 잠재적으로 위태롭게 할 수 있기 때문에 허용되지 않는다. 따라서, 프로토콜에 명시된 바와 같은 기준을 준수하는 것이 필수적이다.
3.1.1 포함 기준
포함 기준:
1. 대상체는 남성 또는 여성이고, 스크리닝 시 18세 내지 60세이다. 유사한 수의 남성 및 여성 대상체가 등록되어야 한다.
2. 대상체는 스크리닝 시 BMI가 18 내지 32 kg/m2 (경계값 포함)이고, 최소 체중이 여성의 경우 47 kg 및 남성의 경우 66 kg이고, 최대 체중이 여성의 경우 80 kg 및 남성의 경우 90 kg이다.
3. 대상체는 흡연자 (또는 전자담배의 사용자)가 아니다.
4. 연구자는 대상체가 의료 병력, 임상 실험실 시험 결과, 활력 징후 측정, 12-리드 ECG 결과, 및 스크리닝 및 체크-인에서의 신체 검사 소견에 의해 결정된 바와 같이 우수한 전반적 건강 상태에 있는 것으로 간주한다.
5. 모든 여성 대상체는 스크리닝 시 임신 검사에서 음성이어야 한다. 가임 여성 대상체는 또한 체크-인 시 임신 검사에서 음식이어야 하고, 연구 동안 허용되는 산아 제한 방법 (즉, 살정자제가 포함된 다이아프람, 자궁내 장치, 거품 또는 질 살정자제가 포함된 콘돔, 경구 피임제 또는 금욕)을 사용해야 한다. 외과적으로 불임 (즉, 자궁절제술, 양측 난관 결찰술 또는 양측 난소절제술) 또는 폐경 후 (연속 12개월 동안의 무월경 및 문서화된 혈청 여포-자극 호르몬 수준 >40 IU/mL로 규정됨)인 여성은 적절한 피임 요건으로부터 제외된다.
6. 대상체는 모든 프로토콜 요건뿐만 아니라 특정한 요건 및 구체적 1상 단위 정책에 부합하는 것에 동의한다.
7. 대상체는 서면 사전 동의서를 제공한다.
배제 기준:
1. 대상체가 관련 약물 알레르기 또는 식품 알레르기/감수성 (예를 들어, 로페콕시브 또는 TRM-201의 부형제에 대한 알레르기, 다른 NSAID에 대한 알레르기, 또는 표준 임상 식이의 소모를 불가능하게 할 수 있는 글루텐 불내성)의 이력을 갖는다.
2. 여성 대상체가 임신 또는 수유 중이다.
3. 대상체가 아스피린 또는 임의의 다른 NSAID에 대한 불내성 또는 과민성의 이력을 갖는다.
4. 대상체가 스크리닝에서 B형 간염 표면 항원, C형 간염 바이러스 항체, 또는 인간 면역결핍 바이러스 유형 1 또는 2 항체에 대해 양성 시험 결과를 갖는다.
5. 대상체가 연구 약물 투여 전 14일 이내에 임의의 처방 (호르몬 피임제 제외), 또는 NSAID (즉, 이부프로펜, 나프록센 및 아스피린)를 포함한 OTC 의약뿐만 아니라 허브 또는 영양 보충제를 사용한 적이 있다. 대상체가 연구 약물 투여 14일 전에 아세트아미노펜 (1일 최대 2 g)을 복용했을 수 있다.
6. 대상체가 제1일에 투여 전에 임의의 임상적으로 유의한 이상을 갖거나, 또는 비제어된 또는 불량하게 제어된 고혈압; 천식 또는 폐 질환; 주요 심장 허혈성 증상, 사건 또는 개입, 예컨대 협심증, 심근경색, 급성 관상동맥 증후군, 대상부전성 울혈성 심부전, 관상동맥 스텐트 또는 우회술; 뇌혈관 허혈성 사건 (일과성 허혈 발작 또는 졸중)의 병력; 주요 혈관 허혈성 증상, 예컨대 간헐성 파행 또는 혈관 우회술 또는 대체 수술; 유의한 심혈관, GI, 신경, 내분비 또는 신질환; 간 장애; 담낭절제술; 약물의 흡수, 분포, 대사 또는 배출을 방해하는 것으로 공지된 기타 상태; 또는 임상적으로 유의한 GI 사건을 포함한 질환의 병력을 갖는다.
7. 대상체가 활력 징후, ECG, 또는 실험실 시험에서 임의의 임상적으로 유의한 이상의 이력 또는 존재를 갖거나, 또는 연구자의 의견으로 연구 절차를 방해하거나 대상체 안전성을 손상시킬 수 있는 임의의 의학적 또는 정신과적 상태를 갖는다 (스크리닝 및 체크-인에서 평가됨).
8. 대상체가 담배 흡연자이거나, 또는 연구 약물 투여 전 6개월 내에 니코틴 또는 니코틴-함유 제품 (예를 들어, 코담배, 니코틴 패치, 니코틴 츄잉 검, 전자담배)을 사용하였다.
9. 대상체가 지난 1년 내에 알콜 남용 또는 약물 중독의 이력을 갖거나, 또는 1일 1 단위 (1 단위는 대략 ½ 파인트 [200 mL]의 맥주, 1 작은 유리잔 [100 mL]의 와인, 또는 1 척도 [25 mL]의 스피릿과 동등함) 초과의 알콜을 소비한다. 알콜은 연구 약물 투여 전 7일 이내에 허용되지 않는다.
10. 대상체가 스크리닝 시 남용 약물, 알콜 또는 코티닌 (현재 흡연 중임을 나타냄)에 대해 양성 시험 결과를 갖는다.
11. 대상체가 상습적이고 과도한 커피 음용자이다 (1일 4컵, 1주 28컵 초과).
12. 대상체가 연구 약물 투여 전 적어도 24시간 이내에 격렬한 활동 또는 접촉 스포츠에 관여한다.
13. 대상체가 이 연구에서 연구 약물의 투여 전 적어도 30일 이내에 혈액 또는 혈액 제품을 기증한 적이 있다.
14. 대상체가 이 연구에서의 투여 전 적어도 30일 (또는 임상시험용 작용제의 5 미만의 반감기) 이내에 또 다른 조사 연구에서 연구 약물을 받은 적이 있다.
15. 대상체가 연구자의 견해에서 연구에 참가하기에 적합하지 않다.
16. 대상체가 연구자 또는 클리닉 스태프의 고용인 또는 가족 구성원이다.
체크-인 시 지속적인 적격성
파일럿 부분의 제-1일, 주요 연구의 제-1일 및 음식물-영향 하위연구의 제1 기간의 제-1일에 적용한다:
1. 여성은 혈청 임신 검사에서 음성이어야 한다.
2. 모든 대상체는 남용 약물 및 알콜에 대해 음성 시험 결과를 가져야 한다.
3. 대상체는 의약의 사용을 포함하는 스크리닝 이래로 전체 건강 상태에 유의한 변화를 갖지 않았어야 한다.
4. 대상체는 연구 약물 투여 전 적어도 24시간 이내에 격렬한 활동 또는 접촉 스포츠에 관여한다.
상기 포함/배제 기준을 충족시키지 않는 시험 결과를 갖는 대상체는 실험실 오류, 가역적, 임상적으로 무의미한 간헐적 상태를 나타내는 것으로 생각되거나 또는 대상체의 과거 값과 일치하지 않는 경우에 관련 시험을 1회 반복할 수 있다. 포함/배제 기준이 반복 시험 후에 충족되지 않는 경우, 대상체는 스크린 실패로 간주되어야 하고, 연구에 등록되지 않아야 한다. 대상체는 1회 재시험될 수 있다.
3.2 연구로부터의 대상체의 철회/중단
연구의 지속기간은 각 대상체에 대해 서면 사전 동의서가 EOS 절차를 통해 제공된 날짜로서 규정된다. 연구 참여는 파일럿 부분 또는 주요 연구에 참여한 각 대상체에 대해 34일 (스크리닝을 위한 27일, 체크-인을 위한 1일 (제-1일), 제1일에 투여, PK 혈액 샘플링 (제1-6일), 및 제6일에 EOS 절차), 및 음식물-영향 하위연구에 참여한 대상체에 대해 41일 (기간 1: 스크리닝을 위한 27일, 체크-인을 위한 1일 (제-1일), 제1일에 투여, PK 혈액 샘플링 (제1-6일), 제6일에 EOP; 기간 2: 연구 약물 휴약을 위한 추가의 1일 (제7일), 제8일에 투여, PK 혈액 샘플링 (제9-13일), 및 제13일에 EOS 절차)의 최대 지속기간 동안 스케줄링된다.
3.2.1 철회/중단 이유
대상체는 임의의 시간에 및 임의의 이유로 연구를 철회할 수 있다. 대상체를 연구에 유지시키기 위해 모든 노력을 기울여야 한다. 대상체가 연구를 완료하지 않은 이유를 기록할 것이다. 대상체는 하기 임의의 이유로 연구를 철회/중단해야 한다:
1. 대상체가 임신에 대해 양성 반응을 보임.
2. 대상체가 연구에 참여하는 것에 대한 동의를 철회함.
3. 대상체가 프로토콜 포함 또는 배제 기준을 계속 충족시키지 않음.
4. 대상체가 AE 또는 연구자의 견해에서 연구로부터의 철회를 필요로 하는 AE를 경험함.
5. 대상체가 프로토콜에 순응하지 않음.
6. 연구자가 임의의 의학적 이유로 대상체를 철회하기로 결정함.
연구가 종결되면 대상체는 또한 중단될 것이다. 심각하거나 허용되지 않는 AE의 발생 시, 연구자는 의뢰자와 협의할 것이다. 대상체가 AE로 인해 중단되는 경우, 사건은 해결되거나 임상적으로 안정한 것으로 간주될 때까지 추적될 것이다.
3.2.2 철회/중단의 취급
대상체는 요청 시 언제든지 자유롭게 연구를 철회한다. 연구에서 대상체 참여는 또한 언제든지 중단될 수 있다.
파일럿 부분 및 주요 연구에서 각 대상체는 연구 약물의 단일 용량을 받도록 스케줄링된다. 음식물-영향 하위연구에 참여한 대상체는 연구 약물의 단일 용량을 2회, 즉, 공복 상태에서 1회 및 섭식 상태에서 1회 받을 것이다. 대상체가 파일럿 부분, 주요 연구, 또는 음식물-영향 하위연구를 철회하는 경우, 철회에 대한 이유(들)는 연구자에 의해 전자 증례보고서 (eCRF)의 관련 페이지 상에 기록될 것이다. 가능한 경우마다, 연구 약물의 용량을 받고, 이어서 연구로부터 조기에 철회된 임의의 대상체는 제6일에 대해 스케줄링된 모든 EOS 평가를 받을 것이다 (표 13).
AE 또는 심각한 AE (SAE)로 인해 중단된 임의의 대상체에 대한 추적 데이터를 수득하는 것이 필수적이다. 모든 경우, 프로토콜-명시된, 안전성, 추적 절차를 수행하기 위한 노력이 이루어져야 한다.
3.2.3 대상체 대체
임계 수의 대상체가 평가가능하지 않은 것으로 간주되지 않는 한 대상체를 대체하지 않는 것을 의도한다.
4. 연구 약물
이는 개방-표지 PK 연구이다. 각 대상체는 파일럿 부분 및 주요 연구에서 TRM-201의 단일 25-mg 용량, 및 음식물-영향 하위연구에서 TRM-201의 단일 25-mg 용량을 2회 제공받도록 스케줄링된다. 상기 배치 5 (B18090) 및 배치 6 (B18091)으로서 제조 및 제제화된 TRM-201이 연구에 사용될 것이다.
4.1 연구 약물의 투여
연구 약물은 대략 250 mL의 실온 물과 함께 경구로 공-투여될 것이고, 필요한 경우, 최대 추가 250 mL의 물이 연구 약물을 삼키는 것을 보조하도록 허용될 것이다. 연구 스태프는 적어도 250 ml의 물이 연구 약물의 용량과 함께 소모되는 것을 보장할 것이고, 정제가 삼켜지는 것을 보장하기 위해 투여 후에 구강 검사를 수행할 것이다.
파일럿 부분 및 주요 연구
적어도 10시간 동안 밤새 금식한 후 (표 13), 대상체는 제1일의 아침에 TRM-201의 단일 용량 (1개 정제)을 복용할 것이며, 이는 상기 기재된 바와 같이 투여되고 클리닉 스태프에 의해 감독된다. 정제가 삼켜지는 것을 보장하기 위해 투여 후에 손 및 구강 검사를 수행할 것이다. 연구 약물 투여 전 1시간 내지 투여 후 1시간의 기간 동안, 대상체는 연구 약물 투여를 위해 허용된 물만을 마실 수 있다.
음식물-영향 하위연구
대상체는 다음 2가지 순서로 1:1 무작위화될 것이다: 공복 후 섭식, 및 섭식 후 공복. 공복 기간 동안, 대상체는 금식할 것이고, 상기 기재된 바와 같은 TRM-201의 단일 용량을 투여받을 것이다. 정제가 삼켜지는 것을 보장하기 위해 투여 후에 손 및 구강 검사를 수행할 것이다. 연구 약물 투여 전 1시간 내지 투여 후 1시간의 기간 동안, 대상체는 연구 약물 투여를 위해 허용된 물만을 마실 수 있다.
섭식 기간 동안, 대상체는 적어도 10시간 동안 밤새 금식할 것이고, 고지방 조식을 시작한 지 적어도 30분 이내에 상기 기재된 바와 같은 TRM-201의 단일 용량 (1개 정제)을 복용할 것이다. 정제가 삼켜지는 것을 보장하기 위해 투여 후에 손 및 구강 검사를 수행할 것이다. 연구 약물 투여 전 1시간 내지 투여 후 1시간의 기간 동안, 대상체는 연구 약물 투여를 위해 허용된 물만을 마실 수 있다.
4.2 연구 약물의 정체
연구 약물인 TRM-201은 25-mg 로페콕시브를 함유하는 즉시-방출 정제이다. 7.25-mm 직경 정제는 회백색이고, 원형이고, 마킹을 갖지 않는 코팅되지 않은 것이다. TRM-201 정제는 경구 투여용이다.
TRM-201 정제는 활성 성분 로페콕시브 (25 mg) 및 불활성 부형제를 함유한다. 각각의 정제는 다음 불활성 부형제를 함유한다: 크로스카르멜로스 소듐, 히드록시프로필 셀룰로스, 락토스, 스테아르산마그네슘, 미세결정질 셀룰로스 및 산화제2철 옐로우. 모든 부형제는 미국 약전-국가 처방집, 유럽 약전 및 일본 약전에 기재된 표준에 따른다.
4.3 임상적 공급의 관리
4.3.1 연구 약물 패키징 및 저장
TRM-201 경구 정제는 고밀도 폴리에틸렌 병에서 벌크 공급물로서 제공될 것이다. 모든 포장 및 라벨링은 우수 제조 관리기준 및 우수 임상 관리기준 (GCP) 규칙에 따라 수행될 것이다. 연구에 사용된 임상 로트에 대한 로트 번호 및 제조일은 임상 현장에 제공될 것이고, 임상 연구 보고서에 기록될 것이다. 모든 연구 약물은 하기로 표지될 것이다:
프로토콜 번호
의뢰자의 이름 및 주소
임상시험용 계획 진술
사용 및 저장에 대한 지침서
모든 연구 약물은 표지된 지침에 따라 20 내지 25℃ (15 내지 30℃의 범위에서 허용되는 변동)에서 필요한 클리닉 직원에 제한된 접근을 갖는 보안 캐비닛 또는 방에서 저장되어야 한다. 현장은 저장 조건에 대한 순응도의 기록을 확립하기 위해 온도 로그를 유지할 것이다.
임상 유닛 약국은 사건 스케줄에 따라 각 대상체에 대한 투여를 준비할 것이다 (표 13).
4.3.2 연구 약물 책임
연구자는 수령 날짜를 포함하여 모든 연구 약물의 수령의 정확한 기록을 유지할 것이다. 또한, 언제 및 얼마나 많은 연구 약물이 연구에서 각 대상체에 의해 분배되고 사용되는지에 관한 정확한 기록이 유지될 것이다. 예상된 분배 요법으로부터 벗어나는 이유도 또한 표준 임상 약물 책임 및 포장 형태에 기록되어야 한다. 연구 완료 시, 약물 책임에 관한 규제 요건을 충족시키기 위해, 모든 연구 약물은 적용가능한 규정에 따라 조정되고, 유지 또는 파괴될 것이다.
4.4 대상체를 치료에 배정하는 방법
파일럿 부분에서, 모든 포함 기준을 충족하고 배제 기준과 모든 지속적인 적격성 기준을 충족하지 않는 대상체가 사건 스케줄에 따라 TRM-201을 받을 것이다 (표 13). 유사한 수의 남성 및 여성 대상체가 등록되어야 한다. 슈바르츠 PK 연구에 등록된 대상체의 전체 인구통계학적 파라미터를 달성하기 위해 추가의 대상체를 스크리닝할 수 있다.
파일럿 부분이 완료된 후 계속하는 것으로 결정되면, 대상체는 주요 연구 또는 음식물-영향 하위연구에 들어가기 위해 스크리닝될 것이다. 주요 연구 및 음식물-영향 하위연구에서, 모든 포함 기준을 충족하고 배제 기준과 모든 지속적인 적격성 기준을 충족하지 않는 대상체가 사건 스케줄에 따라 TRM-201을 받을 것이다 (표 13).
유사한 수의 남성 및 여성 대상체가 등록되어야 한다. 슈바르츠 PK 연구에 등록된 대상체의 전체 인구통계학적 파라미터를 달성하기 위해 추가의 대상체를 스크리닝할 수 있다.
대상체는 2:1:1 비로 하기 3개의 군 중 하나로 무작위화될 것이다:
ㆍ
주요 연구 - 공복 (16명의 대상체)
ㆍ
음식물-영향 하위연구 - 공복/섭식 순서 (8명의 대상체)
ㆍ
음식물-영향 하위연구 - 섭식/공복 순서 (8명의 대상체)
4.5 블라인딩
이는 개방-표지 연구이다: 연구 약물의 어떠한 맹검도 존재하지 않는다.
4.6 치료 순응도
연구 약물의 모든 용량은 클리닉 스태프의 직접 관찰 하에 클리닉에서 투여될 것이고, eCRF에 기록될 것이다. 클리닉 스태프는 대상체가 연구 약물의 용량을 삼켰음을 확인할 것이다.
연구 약물 투여 날짜 및 시간은 eCRF의 적절한 페이지 상에 기록될 것이다.
4.7 사전 및 병용 요법
연구자 또는 피지명자는 eCRF에 사전 의약 (스크리닝 전 적어도 28일 이내에 복용된 모든 의약) 및 병용 요법 (약물 및 비약물 요법 둘 다 및 모든 처방된, OTC, 및 대체 의약 포함)의 사용을 기록해야 한다. 이는 필요에 따라 사용되는 약물을 포함한다. 병용 의약의 임의의 변화도 또한 대상체의 eCRF에 기록될 것이다. 최소 요건은 약물 명칭 및 투여 날짜가 기록되어야 한다는 것이다.
처방 의약 (호르몬 피임제 제외), 및 NSAID (즉, 이부프로펜, 나프록센, 및 아스피린)를 포함한 OTC 의약 (아세트아미노펜 제외)뿐만 아니라 허브 또는 영양 보충제의 사용 (배제 기준 5)은 연구 약물 투여 14일 전부터 EOS까지 금지된다. 아세트아미노펜의 사용은 체크-인으로부터 EOS까지 금지된다. 이들 금지의 위반은 연구로부터 대상체의 중단을 초래할 것이다.
5. 연구 절차, 평가 및 종점
임의의 연구 절차를 수행하기 전에, 모든 잠재적 대상체는 사전 동의서 (ICF)에 서명할 것이다. 대상체는 ICF에 서명하기 전에 임의의 질문에 답변할 기회를 가질 것이다. 연구자는 대상체에 의해 제기된 모든 질문에 답해야 한다. 연구자 또는 피지명자도 또한 ICF에 서명할 것이다.
연구를 위한 사건의 스케줄은 표 13에 제시된다. ECG 기록은 제1일 및 EOS 방문의 명시된 시점에 PK 평가를 위해 혈액 샘플링에 선행해야 하고, PK 혈액 샘플링은 샘플링 윈도우 내에서 이루어져야 한다. PK 혈액 샘플링 및 ECG 평가의 시기는 시간 '0', 즉 120시간 PK 샘플 채취에서 제1일에 연구 약물 투여 및 제6일에 완료의 시간, 및 시간 '0', 즉 음식물-영향 하위연구에 참여한 대상체에 대해 제8일에 연구 약물 투여 및 제13일에 완료의 시간으로부터 계산될 것이다.
표 13. 사건 스케줄
약어: ECG, 심전도; EOS, 연구 종료; EOP, 기간 종료.
주: 각각의 날에 절차의 순서는 표 13의 제시 순서를 따라야 한다 (상부에서 하부로). 절차가 동일한 시점에 중복되거나 발생할 때, 모든 혈액 샘플링은 활력 징후 또는 ECG를 따라야 하고, PK 샘플링은 가능한 한 스케줄링된 시간 윈도우에 근접하게 마지막으로 발생하도록 시기조정되어야 한다. PK 혈액 샘플링 및 심전도 평가의 시기를 연구 약물 투여의 시간인 시간 "0"으로부터 계산할 것이다. 기간-2 대상체는 클리닉에 남아있을 것이고, EOP 2일 후인 제8일에 투여될 것이다.
a 스크리닝 시 전체 신체 검사가 수행될 것이다 (최소한 피부, 두부, 귀, 눈, 코, 인후, 경부, 갑상선, 폐, 심장, 심혈관, 복부, 림프절, 및 근골격계/사지의 평가). 간단한 신체 검사는 체크-인 및 EOS에서 수행될 것이다 (최소한 피부, 폐, 심혈관계 및 복부의 평가). 필요한 경우, 유해 사건 또는 임상 실험실 이상을 평가하기 위해 연구자의 재량으로 중간 신체 검사를 수행할 수 있다.
b 활력 징후는 대상체가 적어도 5분 동안 착석한 후의 수축기 및 확장기 혈압, 맥박수, 호흡률 및 구강 체온을 포함할 것이다. 제1일 (및 음식물-영향 연구의 제8일)에, 활력 징후를 연구 약물 투여 전 120분 이내에 및 2-시간, 3-시간 및 7.5-시간 시점에 측정할 것이다. 이들 시점 (2h, 3h 및 7.5h)에 수축기 및 확장기 혈압, 맥박수 및 호흡률만을 평가할 것이다. 제2일 내지 제6일에, 활력 징후를 해당 일의 제1 PK 혈액 샘플 전 15분 이내에 평가할 것이다. 상기 각주를 참조한다.
c 스크리닝, 체크-인, 2-시간 및 3-시간 시점, 및 EOS 시에, 대상체가 적어도 5분 동안 앙와위에 있은 후 단일 12-리드 ECG 기록을 취할 것이다.
d 연구의 모든 부분에 대해, 공복 기간은 체크-인 당일, 연구 약물 투여 전 적어도 10시간 동안 밤새, 및 다시 음식물-영향 연구에 대해 제7일에 시작될 것이다.
e 활력 징후 측정이 완료된 후에 연구 약물을 투여할 것이다. 연구 약물을 ~250 mL의 실온 물과 함께 투여할 것이다. 필요한 경우, 최대 추가 ~250 mL의 물이 연구 약물을 삼키는 것을 보조하도록 허용될 것이다. 대상체는 투여 후 적어도 4시간 동안 입위 (앉거나 서있음)를 유지할 것이다. 기간-2 대상체에 대한 투여는 적어도 기간-1 투여 7일 후에 이루어져야 한다.
f 음식물-영향 하위연구 - 섭식 부분: 대상체는 적어도 10시간 동안 밤새 금식할 것이다. 연구 약물 투여 전 아침에, 이들은 적어도 투여 30분 전에 시작하도록 고지방 조식을 제공받을 것이다. 4-시간 PK 혈액 샘플링 후에, 대상체는 이어서 클리닉의 표준 절차에 따라 표준화된 식사를 받아야 하고, 일관된 시간에 스케줄링되어야 한다. 식사는 PK 시점 직후에 시작될 수 있고, PK 샘플링 시점의 적어도 15분 전에 종료되어야 한다.
g 음식물-영향 하위연구에서의 대상체의 경우 - 이 방문은 투여 기간 1 동안 기간의 종료 (EOP) 및 투여 기간 2 후 EOS로 간주된다.
5.1 약동학적 절차, 평가 및 종점
파일럿 부분, 주요 연구 및 음식물-영향 하위연구를 위한 PK 혈액 샘플링의 시점 및 윈도우를 하기 표 14에 제시한다. 각각의 샘플에 대해, 대략 3 mL의 혈액을 채혈할 것이다. 샘플을 곧은 스틱에 의해 또는 전완 정맥에서 내재 정맥내 (IV) 카테터를 통해 수득할 수 있다. PK 샘플의 수집, 가공, 저장 및 수송에 대한 추가의 세부사항은 연구 매뉴얼에 제공될 것이다.
표 14. 파일럿 부분, 주요 연구 및 음식물-영향 하위연구를 위한 약동학적 혈액 샘플링의 시간 및 윈도우
약어: min; 분.
a시간 0 동안 혈액 샘플은 연구 약물을 투여하기 전 및 섭식-상태 기간에서의 조식 전 1시간 이내에 채취되어야 한다.
주 - 샘플은 음식물-영향 하위연구에서 각각의 로페콕시브 투여 후에 수집될 것이다.
약동학적 샘플은 인간 혈장에서 로페콕시브에 대해 검증된 검정을 사용하여 분석될 것이다. 검정 결과 및 검증 세부사항은 별도의 생물분석 보고서에 제공될 것이다.
로페콕시브에 대한 다음 PK 파라미터는 파일럿 부분 및 주요 연구, 및 음식물-영향 하위연구 둘 다에 대한 표준 비구획 방법을 사용하여 1차 종점으로서 계산될 것이다: AUC0-∞ 및 Cmax. 2차 종점은 Tmax, 및 t1/2을 포함한다. 추가의 PK 파라미터 (예를 들어, CL/F, 및 Vd/F) 또한 표준 비구획 방법을 사용하여 계산될 것이다.
5.2 안전성 평가
모든 안전성 평가의 시기 및 빈도를 사건 스케줄에 열거한다 (표 13).
안전성 및 내약성은 AE의 모니터링 및 기록, 임상 실험실 평가 (혈액학, 혈청 화학, 및 요분석), 활력 징후 측정, 12-리드 ECG 평가, 및 신체 검사 소견을 포함할 것이다.
모든 안전성 평가에 대해, 연구자는 결과가 임상적으로 유의한지 여부를 결정할 것이며, 이는 의학적 관련성을 갖고 의료 관리 (예를 들어, 능동 관찰, 진단 척도, 또는 치료적 조치)에서의 변경을 초래할 수 있는 결과에서의 임의의 변화로서 규정된다. 임상 유의성이 주목되는 경우, 유의성에 대한 결과 및 이유는 대상체의 eCRF의 AE 페이지 상에 문서화될 것이고, 연구자는 결과가 참조 범위 또는 스크리닝에서의 결과에 도달할 때까지, 또는 연구자가 추적이 더 이상 의학적으로 필요하지 않다고 결정할 때까지 대상체를 모니터링할 것이다.
연구자의 의학적 및 과학적 판단에서 임상적으로 유의한 것으로 느껴진, 기준선으로부터 악화된 것들을 포함한 임의의 비정상적 실험실 시험 결과 (혈액학, 임상 화학 또는 요분석) 또는 다른 안전성 평가 (예를 들어, ECG, 활력 징후 측정)는 AE 또는 SAE로서 기록되어야 한다.
5.2.1 유해 사건
5.2.1.1 유해 사건의 정의
연구자는 연구 약물에 대한 그의 관계 또는 그의 임상 유의성에 상관없이, 연구 동안 관찰 또는 보고된 모든 AE를 기록하는 것을 담당한다. 임상 관찰이 AE인지 여부에 대해 임의의 의심이 있는 경우, 사건을 기록해야 한다.
AE는 연구 약물에 대한 그의 인과 관계에 상관없이 본 연구에 등록된 대상체에서의 임의의 뜻밖의 의학적 사건으로서 정의된다. 대상체는 임의의 증상이 발생하는 경우에 등록 후 임의의 시점에 연구자와 접촉하도록 지시받을 것이다.
치료-발현성 AE (TEAE)는 연구 약물에의 노출 전에는 존재하지 않던 임의의 사건 또는 연구 약물에의 노출 후에 강도 또는 빈도가 악화된 이미 존재하던 임의의 사건으로서 정의된다.
5.2.1 심각한 유해 사건
SAE는 하기와 같은 임의의 사건으로 정의된다:
ㆍ
사망을 초래함
ㆍ
즉각적으로 생명을 위협함
ㆍ
입원환자 입원 또는 기존의 입원의 연장을 요구함
ㆍ
지속적 또는 상당한 장애/불능을 초래함
ㆍ
선천성 이상/출생 결함임.
사망을 초래하지 않거나, 생명을 위협하지 않거나, 입원을 요구하지 않을 수 있는 중요한 의학적 사건은 적절한 의학적 판단에 기초하여 이들이 대상체를 위태롭게 할 수 있거나 또는 본 정의에 열거된 결과 중 하나를 방지하기 위해 의료 또는 외과적 개입을 요구할 수 있는 경우에 SAE로 간주될 수 있다. 이러한 의학적 사건의 예는 응급실 또는 가정에서의 집중 치료를 요구하는 알레르기성 기관지연축, 입원환자 입원을 초래하지 않는 혈액 이혼화증 또는 경련, 또는 약물 의존 또는 약물 남용의 발생을 포함한다.
5.2.1.3 유해 사건의 도출 및 문서화
유해 사건은 연구 약물 투여 시점으로부터 모든 EOS 절차가 완료될 때까지 평가될 것이다.
대상체는 그의 웰빙에서 임의의 의학적으로 관련된 변화를 도출하기 위해 표준 비선도 질문을 받을 것이다.
대상체 관찰에 추가로, 임의의 연구 데이터 (예를 들어, 실험실 값, 신체 검사 소견, ECG 변화)로부터 확인되거나 또는 대상체 안전성과 관련된 다른 문서의 검토로부터 확인된 AE는 eCRF의 AE 페이지 상에 문서화될 것이다.
5.2.1.4 유해 사건 보고
연구 동안 보고되거나 관찰된 모든 AE는 eCRF의 AE 페이지 상에 기록될 것이다. 수집될 정보는 하기를 포함한다:
ㆍ
사건 기간
ㆍ
개시 시간
ㆍ
연구 약물에 대한 중증도 및 관계의 연구자-명시된 평가
ㆍ
사건의 해소 시간
ㆍ
심각성
ㆍ
임의의 필요한 치료 또는 평가
ㆍ
결과
모든 AE는 적절한 해소를 추적관찰할 것이다. 규제 활동을 위한 의학 사전 (MedDRA; 버전 21.1)이 모든 AE를 코드화하는 데 사용될 것이다.
5.2.1.5 심각한 유해 사건 보고
연구자에 의해 심각한 것으로 간주되거나 SAE 기준을 충족하는 임의의 AE는 클리닉 스태프가 사건에 대해 처음 인지한 후에 (즉, 적어도 24시간 내에) 의료 모니터에 보고되어야 한다. 연구자는 연구 약물이 SAE를 유발할 합리적인 가능성이 있는지 여부를 평가할 것이다.
5.2.1.6 의심되는 예상치 못한 심각한 유해 반응
의뢰자는 모든 의심되는 예상치 못한 심각한 유해 반응 (SUSAR)을 누적 제품 경험에 대조하여 신속하게 평가함으로써, 적용가능한 법규에 기초하여 연구자, IRB 및 적용가능한 보건 기관에 가능한 새로운 안전성 소견을 확인하고 신속하게 전달할 것이다.
단일 AE 사례에 대한 보고 요건을 결정하기 위해, 의뢰자는 TRM-201 연구자의 브로셔를 사용하여 이들 사례의 예상을 평가할 것이다. 의뢰자는 본 연구에 대해 보고된 각각의 SUSAR의 중증도 및 누적 사건 빈도를 TRM-201 연구자의 브로셔에 보고된 중증도 및 빈도와 비교할 것이다.
보고 요건은 또한 연구자의 인과성 및 중대성 평가에 기초할 것이며, 필요에 따라 의뢰자에 의한 업그레이드 허용을 동반한다.
5.2.1.7 중증도의 평가
AE의 중증도 또는 강도는 AE가 대상체의 일상 활동에 영향을 미치는 정도를 지칭한다. AE의 강도는 하기 기준을 사용하여 경도, 중등도 또는 중증으로 등급화될 것이다:
ㆍ
경도: 이들 사건은 최소의 치료를 필요로 하거나 치료를 필요로 하지 않고, 대상체의 일상 활동을 방해하지 않음.
ㆍ
중등도: 이들 사건은 낮은 수준의 불편을 초래하거나 또는 경미한 치료 조치를 필요로 함. 중등도의 사건은 정상적인 기능을 일부 방해할 수 있음.
ㆍ
중증: 이들 사건은 대상체의 통상적인 일상 활동을 방해하고, 전신 약물 요법 또는 다른 치료를 필요로 할 수 있음. 중증 사건은 통상적으로 불능상태임.
AE의 중증도의 변화는 수행될 각각의 강도 수준에서의 사건 지속기간의 평가를 가능하게 하기 위해 기록되어야 한다. 간헐적인 것을 특징으로 하는 유해 사건은 각각의 에피소드의 개시 및 지속기간의 기록을 필요로 하지 않는다.
5.2.1.8 인과성의 평가
연구 약물에 대한 AE의 관계에 대한 연구자의 평가는 문서화 과정의 일부이지만, 연구에서 보고되는 것 또는 보고되지 않는 것을 결정하는 요소는 아니다.
연구자는 모든 AE 및 SAE에 대한 인과성 (즉, 연구 약물이 사건을 유발할 합리적인 가능성이 있는지 여부)을 평가할 것이다. 관계는 하기와 같이 분류될 것이다:
ㆍ
관련되지 않음: 연구 약물에 대한 합리적인 관계 가능성이 존재하지 않음. AE는 연구 약물 투여로부터 합리적인 시간적 순서를 따르지 않거나, 또는 대상체의 임상 상태 또는 다른 요인 (예를 들어, 연구 하의 질환, 동시 질환, 및 병용 의약)에 의해 합리적으로 설명될 수 있음.
ㆍ
관련됨: 연구 약물과의 합리적인 관계 가능성이 존재함. AE는 연구 약물 투여로부터 합리적인 시간적 순서를 따르고, 대상체의 임상 상태 또는 다른 요인 (예를 들어, 연구 하의 질환, 동시 질환, 또는 병용 의약)에 의해 합리적으로 설명될 수 없고, 연구 약물 또는 그의 부류 내의 다른 약물에 대한 공지된 반응을 나타내고, 연구 약물의 공지된 약리학적 특성과 일치한다 (및/또는 적용가능한 경우에 재-챌린지로 재발함).
5.2.1.9 유해 사건을 보고하는 대상체의 추적
모든 AE는 eCRF의 적절한 페이지에 상세하게 기록되어야 하고, 연구자가 사건이 만성적이거나 임상적으로 유의하지 않은 것으로 간주할 때까지, 또는 대상체가 안정한 것으로 간주될 때까지 만족스러운 해소를 추적관찰해야 한다.
5.2.2 임상 실험실 평가
하기 임상 실험실 평가를 수행할 것이다:
혈액학: 적혈구용적률, 헤모글로빈, 평균 적혈구 헤모글로빈, 평균 적혈구 헤모글로빈 농도, 평균 적혈구 부피, 혈소판 계수, 적혈구 계수, 및 총 및 감별 백혈구 계수
혈청 화학: 알라닌 아미노트랜스퍼라제, 알부민, 알칼리성 포스파타제, 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제, 빌리루빈 (총), 혈액 우레아 질소, 칼슘, 이산화탄소, 클로라이드, 총 콜레스테롤, 크레아틴 포스포키나제, 크레아티닌, 감마-글루타밀트랜스퍼라제, 글로불린, 글루코스, 락테이트 데히드로게나제, 인, 칼륨, 나트륨, 총 단백질, 트리글리세리드 및 요산
요분석: 외형, 빌리루빈, 색상, 글루코스, 케톤, 백혈구 에스테라제, 반사 현미경검사 (계량봉이 단백질에 대해 양성이거나 또는 혈액 값이 1+ 이상인 경우에 수행됨; 박테리아, 캐스트, 결정, 상피 세포, 적혈구 및 백혈구를 포함함), 니트라이트, 잠혈, pH, 단백질, 비중, 탁도 및 유로빌리노겐.
혈청학: B형 간염 표면 항원, C형 간염 바이러스 항체, 및 인간 면역결핍 바이러스 항체 유형 1 및 2 (스크리닝 단독)
다른 분석: 모든 대상체: 소변 약물 스크린 (알콜, 암페타민, 바르비투레이트, 벤조디아제핀, 칸나비노이드, 코카인, 코티닌, 메틸렌디옥시메탐페타민, 오피에이트, 펜시클리딘, 프로폭시펜 및 테트라히드로칸나비놀) 여성 대상체: 혈청 여포-자극 호르몬, 혈청 및 소변 β-인간 융모성 고나도트로핀.
시험을 수행하는 임상 실험실은 모든 임상 실험실 파라미터에 대한 참조 범위를 제공할 것이다. 임상 실험실 시험은 필요한 경우에 포함 및 배제 기준의 평가 또는 임상 실험실 이상의 평가를 위해 연구자의 재량으로 반복될 수 있다.
5.2.3 활력 징후 측정
활력 징후는 대상체가 적어도 5분 동안 착석한 후의 수축기 및 확장기 혈압, 맥박수, 호흡률 및 구강 체온을 포함할 것이다. 활력 징후 측정은 연구 약물의 투여 전 120분 (제1일에만 적용가능함) 및 임의의 혈액 샘플링 전 15분 내에 수행될 것이다. 단일 반복 측정은 적격성을 결정하기 위해 스크리닝에서 및 지속적인 적격성을 확인하기 위해 체크-인에서 허용된다. 제1일 및 제8일 (음식물-영향 연구의 투여 기간 2)에, 수축기 및 확장기 혈압, 맥박수 및 호흡수가 2-시간, 3-시간 및 7.5시간 시점에 평가될 것이다.
5.2.4 심전도 평가
스크리닝, 체크-인, 2-시간 및 3-시간 시점, 및 EOS 시에, 대상체가 적어도 5분 동안 앙와위에 있은 후 단일 12-리드 ECG 기록이 이루어질 것이다. 단일 반복 측정은 적격성을 결정하기 위해 스크리닝에서 및 지속적인 적격성을 확인하기 위해 체크-인에서 허용된다. 다음 간격: RR 간격, PR 간격, QRS 폭, QT 간격, 및 QTcF로 측정이 기록될 것이며, ECG 기계에 의해 이상에 대해 해석될 수 있다. 리듬; 부정맥 또는 전도 결함의 존재; 형태학; 심근경색의 임의의 증거; 또는 ST-분절, T-파 및 U-파 이상을 비롯한 임의의 이상은 임상 유의성에 대해 평가되고 주목되어야 한다.
5.3 임신
임상시험용 제품이 피임약의 유효성을 방해할 수 있다는 의심이 없는 한, 임신은 AE로 간주되지 않는다. 연구 약물 투여 후 및 연구 참여 동안 검출되는 임의의 임신은 SAE와 동일한 절차를 사용하지만 임상 연구 임신 양식을 사용하여 보고되어야 한다. 임신은 (대상체의 동의하에) 결과 (자연 유산, 선택적 중절, 정상 출생 또는 선천성 기형 포함) 및 모친 및 소아의 상태를 측정하기 위해, 심지어 대상체가 연구로부터 중단된 경우에도 추적되어야 한다. 임신 합병증, 및 의학적 이유로 인한 선택적 중절은 AE 또는 SAE로서 보고되지 않아야 한다. 자연 유산은 SAE로서 보고되어야 한다.
임신과 관련하여 발생하고, 대상체가 연구를 완료한 후에도 연구자의 주의를 끌고, 연구자에 의해 연구 치료와 관련될 가능성이 있는 것으로 간주되는 임의의 SAE는 의뢰자에게 즉시 보고되어야 한다.
5.3.1 신체 검사 소견
스크리닝 시 전체 신체 검사를 수행할 것이다 (최소한 피부, 두부, 귀, 눈, 코, 인후, 경부, 갑상선, 폐, 심장, 심혈관, 복부, 림프절, 및 근골격계/사지의 평가). 간단한 신체 검사는 체크-인 및 EOS에서 수행될 것이다. 최소한 피부, 폐, 심혈관계 및 복부의 평가가 수행될 것이다. 중간 신체 검사는 필요한 경우에 AE 또는 임상 실험실 이상을 평가하기 위해 연구자의 재량으로 수행될 수 있다.
5.4 샘플 수집
연구 기간에 걸쳐 각각의 대상체로부터 수집된 혈액의 총량은 파일럿 부분 및 주요 연구에 참여한 대상체의 경우 대략 130 mL (PK 샘플: 90 mL, 임상 실험실 샘플: 40 mL)이고, 음식물-영향 연구에 참여한 대상체의 경우 대략 220 mL (PK 샘플: 180 mL, 임상 실험실 샘플: 40 mL)일 것으로 예상된다. 추가의 평가가 요구될 수 있지만, 임의의 대상체에 대해 채혈된 혈액의 최대량은 250 mL를 초과하지 않을 것이다.
6. 통계 및 분석 계획
파일럿 부분의 중간 분석은 단지 무익성에 대한 것이고; 따라서, 최종 분석 (파일럿 부분으로부터의 모든 공복 데이터, 주요 연구, 및 음식물-영향 하위연구 조합)을 위한 유형-1 오류 가능성에 대한 중간 분석의 영향은 없다.
6.1 샘플 크기 계산
6.2 TRM-201과 이전에 시판된 로페콕시브의 비교가능성
슈바르츠 연구와 일치하게, 50명의 평가가능한 대상체의 총 샘플 크기는 연구의 목적에 충분한 것으로 간주된다. 슈바르츠 데이터로부터의 요약 통계의 역-계산은 AUC0-∞ 및 Cmax에 대해 각각 0.33 및 0.31의 자연-로그-스케일 SD를 산출하였다. 검정력은 이들 파라미터에 대한 기하 평균 비 (GMR = 이 시험으로부터 관찰된 기하 평균을 과거 대조군 값으로 나눈 것)에 대한 90% CI의 상한이 1.25 미만으로 떨어질 확률로서 계산된다. 자연-로그-스케일 SD가 0.33이라고 가정하면, N=50은 TRUE 기반 기하 평균 비 (GMR)=1.11인 경우 대략 80% 검정력을 갖고, TRUE 기반 GMR=1.08인 경우 대략 90% 검정력을 갖는다. 귀무 가설을 기각하는 최대 관찰된 GMR은 1.15이다. 관련 SD가 AUC0-∞에 대한 것보다 작기 때문에 Cmax에 대한 검정력은 약간 더 컸지만; 신규 제제에 대한 실제 값의 관점에서, 표 15는 SD=0.33으로부터 계산된 비와 연관된 AUC0-∞ 및 Cmax 기하 평균 값을 나타낸다.
표 15. TRM-201과 이전에 시판된 로페콕시브 사이의 비교가능성에 대한 검정력 추정치
약어; Geo.Mean, 기하 평균; Incr, 증가; Max., 최대; OBS., 관찰된.
a과거 평균 값 대비 발현된 배수-증가
6.1.2 섭식 및 공복 상태 하의 TRM-201의 비교
음식물-영향 하위연구로부터 유래된 AUC 및 Cmax에 대한 섭식/공복 GMR에 대한 사전-명시된 경계는 없다. 그러나, 이들 GMR 및 연관된 90% CI는 음식물 영향을 추정하기 위해 2-기간 교차 모델로부터 도출될 것이다. 코이체브(Koytchev) 등은 AUC 및 Cmax에 대한 대상체내 SD가 각각 자연-로그-스케일로 0.11 및 0.14로서 역계산된 데이터를 보고하였다 (문헌 [Koytchev, R. et al., Arzneimittelforschung, 2004, 54(9), 624-628]). 보수적으로, 대상체내 SD에서의 자연 로그-스케일에 대한 값 0.15를 사용하여, 하기 표 16은 표준 교차 설계 ANOVA를 통해 자연-로그 계산 스케일로부터 역변환된 GMR에 대한 90% CI를 나타낸다.
표 16. 음식물-영향 하위연구에 대한 검정력 추정
6.2 분석 세트
하기 분석 세트가 통계적 분석에 사용될 것이다:
PK 분석 세트는 TRM-201의 단일 용량을 받은 대상체를 포함하고, 적어도 하나의 PK 파라미터의 정확한 추정을 지지하기에 충분한 농도 데이터를 가질 것이다. 연구 약물 투여 후 중앙값 Tmax의 적어도 2배 (대략 6시간) 이내에 구토를 경험하는 대상체는 PK 분석으로부터 배제될 것이다.
주요 연구로부터의 PK 데이터 (파일럿 부분 포함)는 음식물-영향 하위연구의 공복 부분으로부터의 PK 데이터와 조합하여 이전에 시판된 로페콕시브의 과거 약동학적 파라미터와의 비교의 기초를 형성할 것이다. 음식물-영향 하위연구의 섭식 부분으로부터의 PK 데이터는 단지 음식물-영향 하위연구의 공복 부분으로부터의 PK 데이터와 비교될 것이다.
안전성 분석 세트는 연구 약물의 적어도 1회 용량을 받는 모든 대상체를 포함할 것이다.
6.3 분석될 하위군의 설명
연령 및 BMI에 대한 AUC0-∞ 및 Cmax의 관계를 각각 산점도 및 상관 계수를 통해 평가할 것이다. 적절한 경우, 이들 관계의 추가의 모델링을 수행할 수 있다. AUC0-∞ 및 Cmax에 대한 요약 통계는 성별, 연령 카테고리 (삼분위수로 나눔), 인종 카테고리 및 민족성 카테고리별로 제공될 것이다.
6.4 통계적 분석 방법론
모든 통계적 분석의 세부사항은 별도의 통계적 분석 계획에 기재될 것이다. 수집된 모든 데이터는 데이터 목록에 제시될 것이다. 분석 집단으로부터 배제된 대상체로부터의 데이터는 데이터 목록에 제시될 것이지만, 요약 통계 또는 통계적 분석의 계산에는 포함되지 않을 것이다.
범주형 변수의 경우, 빈도 및 백분율이 제시될 것이다. 연속 변수는 기술 통계 (대상체의 수, 평균, 중앙값, SD, 최소, 최대, 기하 평균, 자연-로그-스케일 SD)를 사용하여 요약될 것이다.
기준선 인구통계 및 배경 변수는 모든 대상체에 대해 전체적으로 요약될 것이다. 연구에 등록된 대상체의 수 및 연구를 완료한 대상체의 수 및 백분율이 제시될 것이다. 연구를 철회하거나 중단한 대상체의 빈도 및 백분율, 및 철회 또는 중단에 대한 이유가 또한 요약될 것이다. 통계적 분석은 SAS 소프트웨어 버전 9.4 이상을 사용하여 수행될 것이다. 연속 변수는 평균, 표준 편차, 중앙값, 최소 값 및 최대 값을 사용하여 요약될 것이다. 범주형 변수는 빈도 카운트 및 백분율을 사용하여 요약될 것이다. 데이터는 데이터 목록에 열거될 것이다.
6.4.1 약동학적 종점의 분석
로페콕시브에 대한 개별 혈장 농도 및 PK 샘플링 시간 편차 데이터가 데이터 목록에 제시될 것이다. 혈장 농도 데이터는 하기 기술 통계: 대상체의 수, 산술 평균, SD, 변동 계수 (CV), 기하 평균, 자연-로그-스케일 SD, 기하 CV, 중앙값, 최소 및 최대를 사용하여 시점별로 요약될 것이다. 개별 혈장 농도 대 실제 시간 프로파일은 선형 및 반로그 스케일 둘 다로 제시될 것이다. 추가로, 산술 평균 농도 대 스케줄링된 시간 프로파일은 선형 스케일로, 기하 평균은 반로그 스케일로 제시될 것이다.
로페콕시브의 PK 파라미터는 실제 샘플링 시간에 기초하여 분석될 것이다. 모든 파라미터는 피닉스(Phoenix)® 윈논린(WinNonlin)® 버전 6.4 이상 (세르타라 유에스에이 인크., 뉴저지주 프린스턴) 또는 SAS® 버전 9.3 이상 (에스에이에스 인스티튜트 인크., 노스 캐롤라이나주 캐리)을 사용하여 계산될 것이다. 개별 PK 파라미터는 데이터 목록에 제시될 것이다.
6.4.1.1 파일럿 부분, 주요 연구 및 음식물-영향 하위연구
1차 PK 종점, AUC0-∞ 및 Cmax에 대한 요약 통계는 n, 산술 평균, CV, SD, 기하 평균, 자연-로그-스케일 SD, 중앙값, 최소 및 최대를, 자연-로그-스케일로 계산되고 원래 측정 스케일로 역변환된 연관된 90% CI와 함께 포함할 것이다. 과거 대조군 값에 대한 GMR 및 연관된 90% CI는 로그 스케일로 계산되고 비 스케일로 역변환될 것이고; 참조 값은 슈바르츠 연구로부터의 것이다: AUC0-∞ 및 Cmax에 대해 각각 3799 ng.hr/mL 및 217 ng/mL.
이론에 얽매이지는 않지만, AUC0-∞ 및 Cmax 둘 다에 대한 1차 가설은 다음과 같다:
ㆍ
귀무 가설: TRUE 기반 GMR (새로운 제제 대 과거 대조군)은 적어도 1.25임
ㆍ
대립 가설: TRUE 기반 GMR (새로운 제제 대 과거 대조군)은 1.25 미만임
이들 귀무 가설은 각각 자연-로그-스케일로 계산되고 원래 스케일로 역변환된 기하 평균에 대한 90% CI의 상한치를 1.25와 비교함으로써 시험될 것이다. 상위 90% CI가 과거 대조군 기하 평균 값의 1.25배 미만이면, 귀무 가설은 기각될 것이고, 대립 가설은 결론지어질 것이다. AUC0-∞ 및 Cmax 귀무 가설은 새로운 제제가 과거 대조군 데이터를 산출한 제제와 충분히 유사하다는 결론을 지지하기 위해 기각될 필요가 있다.
민감도 분석은 과거 대조군 데이터의 평균 연령 및 인종 분포와 매칭되는 연령- 및 인종-조정된 기하 평균을 사용하여 AUC0-∞ 및 Cmax에 대해 개별적으로 수행될 것이다. 각각의 과거 대조군 값의 0.8배의 하한과 비교하여 1차와 유사한 2차 분석을 수행할 것이다.
Tmax는 n, 산술 평균, CV, SD, 중앙값, 최소, 최대, 및 정규 근사를 통한 중앙값에 대한 90% CI에 의해 요약될 것이다. 겉보기 t1/2은 n, 산술 평균, CV, SD, 조화 평균, 잭-나이프 SD, 중앙값, 최소 및 최대에 의해 요약될 것이다. 조화 평균에 대한 90% CI는 역 스케일로 계산되고 실제 스케일로 역변환될 것이다. 중앙값 Tmax 및 조화 평균 t1/2에 대한 90% CI는 그의 각각의 과거 대조군 값과 비교될 것이다.
1.25의 전통적인 생물학적 동등성 참조 범위를 사용하여 1차 PK 파라미터에 대한 최대 관찰 기하 평균 비를 계산하기 위해 제안된 통계적 접근법에 추가로, 대안적 접근법은 슈바르츠 연구에서 관찰된 PK 파라미터에서의 가변성을 혼입하는 것으로 간주되었다. 90% CI < 1.33을 산출할 AUC0-∞ 및 Cmax에 대한 최대 관찰된 기하 평균 비에 대한 결과는 제안된 접근법의 것과 유사하였다.
겉보기 혈장 클리어런스 (CL/F) 및 겉보기 분포 부피 (Vd/F)를 비롯한 2차 PK 종점에 대한 요약 통계는 n, 산술 평균, SD, CV, 기하 평균, 자연-로그-스케일 SD, 중앙값, 최소값, 최대값을, 적절한 경우에 자연-로그-스케일로 계산되고 원래 측정 스케일로 역변환된 연관된 90% CI와 함께 포함할 것이다.
6.4.1.2 음식물-영향 하위-연구 (2회 단일 용량 (1회 공복 및 1회 섭식)을 받는 대상체로부터의 모든 PK 파라미터)
음식물-영향 하위연구로부터 계산된 PK 파라미터는 주요 연구에 대한 것과 동일한 변환을 통해 치료, 기간 및 대상체에 대한 인자를 포함한 표준 2-기간 교차 설계 ANOVA를 통해 분석될 것이다. 음식물-영향 연구에 대한 동일한 요약 통계가 주요 연구에 대한 것과 유사한 방법을 통해 상기 분석 모델로부터 유도될 것이지만, AUC 및 Cmax GMR 90% CI에 대한 사전-명시된 기준은 없다.
6.4.2 안전성 종점의 분석
모든 안전성 데이터는 파일럿 부분, 주요 연구, 및 음식물-영향 하위연구 조합에 대해 요약될 것이다. 2회 단일 용량을 받는 대상체는 모든 그의 안전성 데이터를 합하여 한 번만 계수될 것이다. 유해 사건의 발생률은 MedDRA 시스템 기관 부류 및 선호 용어, 시험 물품에 대한 관계, 및 중증도에 의해 제시될 것이다. 임상 실험실 결과 및 활력 징후의 기술 통계뿐만 아니라 기준선으로부터 (체크-인 방문(들)으로부터)의 변화 및 임상적으로 주목할 만한 값의 요약이 제시될 것이다.
모든 AE 데이터는 연구 파트에 의한 데이터 목록 및 치료 순서에 의한 음식물-영향 하위연구 내에 제시될 것이다. TEAE는 전반적으로, 및 또한 중증도 및 연구 약물과의 관계에 의해 요약될 것이다. 심각한 AE 및 연구 약물의 중단으로 이어지는 AE 또한 데이터 목록에 제시되고 요약될 것이다.
임상 실험실 시험 결과, 활력 징후 측정, 및 12-리드 ECG 결과에 대한 실제 값 및 기준선으로부터의 변화는 기술 통계 (대상체의 수, 평균, SD, 중앙값, 최소, 및 최대)를 사용하여 각 시점에서 요약될 것이다. 이동 표는 임상 실험실 시험 결과에 대해 생성될 것이다. 신체 검사 소견은 데이터 목록에 제시될 것이다.
6.4.3 다른 분석
요약 통계는 인구통계, 의료 병력, 신체 검사 및 사회생활력에 대해 제공될 것이다.
6.4.4 누락 데이터의 취급
정량 한계 미만 (BLQ)인 혈장 농도는 기술 통계를 위해 0으로 처리될 것이다. 평균 BLQ 농도는 BLQ로서 제시될 것이고, SD 및 CV는 적용가능하지 않은 것으로 기록될 것이다. 누락 농도는 계산으로부터 배제될 것이다.
PK 분석을 위해, BLQ 값은 2개의 정량가능한 농도 사이의 BLQ 값이 누락된 것으로 설정될 것을 제외하고는 0으로 처리될 것이다. 누락 농도는 PK 파라미터 계산으로부터 누락된 것으로 처리될 것이다. 연속 BLQ 농도에 이어 종료 단계에서의 정량가능한 농도가 뒤따르면, BLQ 농도 후의 농도는 누락된 것으로 처리될 것이다.
6.4.5 중간 분석
샘플을 검정할 것이고, 파일럿 연구에 등록된 대상체로부터 수득된 샘플에 대해 PK 계산을 수행할 것이다. 로페콕시브에 대한 예상 과거 데이터와 비교하여 파일럿 연구에서 TRM-201의 노출에서의 실질적인 차이가 관찰되는 경우, 연구는 연구 약물의 현재 제제로 계속되지 않을 수 있다.
파일럿 부분의 중간 분석은 단지 무익성에 대한 것이고; 따라서, 최종 분석 (파일럿 부분으로부터의 모든 공복 데이터, 주요 연구, 및 음식물-영향 하위연구 조합)을 위한 유형 1 오류 가능성에 대한 중간 분석의 영향이 없음을 주목한다.
B. PK 101 약동학 연구로부터의 결과
25 mg 투여량의 로페콕시브 (TRM-201)에 대한 개별 대상체에서의 Cmax 및 AUC0-∞ 값을 하기 표 17에 나타냈다.
표 17
대상체별 AUC 및 Cmax 값 (공복)
도 25는 약동학 연구에서 관찰된 공복 AUC0-∞ 및 Cmax의 요약을 나타낸다. AUC0-∞에 대한 기하 평균 (자연-로그 SD)은 4640 ng*hr/mL이다. Cmax에 대한 기하 평균 (자연-로그 SD)은 318 ng/mL이다.
도 26은 치료-발현성 유해 사건 (TEAE)의 요약을 도시한다. 4명의 대상체가 TEAE를 갖는 것으로 관찰되었고, 이는 코호트의 7.5%를 구성한다. 로페콕시브 치료와 관련된 TEAE는 2명의 대상체에서 관찰되었으며, 이는 코호트의 3.8%를 구성한다. 심각한 TEAE 또는 연구의 중단으로 이어질 TEAE를 나타낸 대상체는 없었다.
도 27은 로페콕시브의 평균 공복 농도 대 스케줄링된 시간을 나타낸다. 로페콕시브 (TRM-201) 제제의 단일 투여 후 2시간 내지 5시간 사이에 피크가 관찰되었다.
도 28은 문헌 [Schwartz, J. I., et al. Clin. Drug Invent. 2003, 23(8): 503-509]으로부터 유래된 과거 데이터와 비교한 AUC0-∞ 및 Cmax의 분석을 나타낸다. 본원에 개시된 로페콕시브 (TRM-201)는 과거 데이터보다 큰 AUC0-∞ 및 더 높은 Cmax를 달성한다.
도 29는 공복 대상체에서의 연령별 AUC0-∞의 산점도를 나타낸다. 도 30은 공복 대상체에서의 연령별 Cmax의 산점도를 나타낸다.
실시예 4에 대한 참고문헌
Bresalier RS, Sandler RS, Quan H, et al. Cardiovascular events associated with rofecoxib in a colorectal adenoma chemoprevention trial. New Engl J Med 2005;352:1092-102.
Matthews CZ, Woolf EJ, Matuszewski BK. Improved procedure for the determination of rofecoxib in human plasma involving 96-well solid-phase extraction and fluorescence detection. J Chromatogr A. 2002;949(1-2):83-9.
Schwartz JI, Larson PJ, Porras AG, et al. Pharmacokinetic evaluation of rofecoxib: comparison of tablet and suspension formulations. Clin Drug Invest. 2003;23(8):503-9.
Tsoukas C, Eyster ME, Shingo S, et al. Evaluation of the efficacy and safety of etoricoxib in the treatment of hemophilic arthropathy. Blood. 2006;107(5):1785-90.
U.S. Food and Drug Administration. Analysis and recommendations for agency action regarding nonsteroidal antiinflammatory drugs and cardiovascular risk. J Pain Palliat Care Pharmacother. 2005;19(4):83-97.
VIOXX (rofecoxib) [package insert]. Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, NJ; 2016. 26 p.
실시예 5
25 mg 미만의 로페콕시브 투여량에 대한 외삽된 PK 값.
도 31은 17.5 mg 및 20 mg의 로페콕시브에 대한 외삽된 약동학적 값을 나타낸다. 17.5 mg의 로페콕시브의 경우, AUC0-∞는 3248 h*ng/mL이고, Cmax는 222.6 ng/mL이다. 20 mg의 로페콕시브의 경우, AUC0-∞는 3712 h*ng/mL이고, Cmax는 254.4 ng/mL이다. 이들 값은 건강한 대상체에서의 25 mg의 로페콕시브의 단일 투여로부터 수득된 결과에 기초하여 실시예 4의 약동학적 연구로부터 외삽되고, 투여량 농도에 걸쳐 용량 선형성을 추정한다.
실시예 6
이전에 시판된 로페콕시브의 과거 약동학적 파라미터와 비교하여, 공복 상태의 건강한 대상체에게 투여된 TRM-201 (로페콕시브) 12.5 mg, 17.5 mg, 20 mg 및 25 mg의 단일-용량, 개방-표지, 1상, 4-기간 교차 약동학적 연구 ("TRM-201-PK-102" 또는 "102 PK 연구")
서론
TRM-201 (로페콕시브)은 혈우병성 관절병증 (HA)의 치료를 위해 개발되었다. 로페콕시브는 진통제, 항염증 및 해열 특성을 갖는 시클로옥시게나제-2 (COX-2) 선택적 비-스테로이드성 항염증 약물 (NSAID)이다. 치료 농도에서, 로페콕시브는 COX-2를 억제하지만 시클로옥시게나제 1 (COX-1)은 억제하지 않는다. 미국 식품 의약품국 (FDA)은 1999년에 로페콕시브를 시장화에 대해 최초로 승인하였고, 로페콕시브는 결국 성인에서의 하기 적응증에 대해 승인되었다: 골관절염의 징후 및 증상의 완화, 류마티스 관절염의 징후 및 증상의 완화, 성인에서의 급성 통증의 관리, 원발성 월경곤란증의 치료, 및 전조가 있거나 없는 편두통 발작의 급성 치료. 골관절염에 대해 승인된 용량은 12.5 mg/일 또는 25 mg/일이었고, 류마티스 관절염에 대해 승인된 용량은 25 mg/일이었다.
안전성 프로파일은 치료 및 초-치료 용량의 위약- 및 활성-대조 연구에서 17,000명 초과의 환자에서 확립되었고, 일부 환자는 최대 2년 동안 노출되었다. 2004년 9월 30일에 머크 앤 컴퍼니, 인크.(Merck and Co., Inc.)는 장기간 대조 임상 시험에서 위약과 비교하여 심각한 유해 심혈관 사건의 증가된 위험의 관찰 후에 전세계적으로 모든 시장으로부터 로페콕시브를 자발적으로 회수하였다 (문헌 [Bresalier et al. 2005]).
2005년 4월에, FDA는 NSAID 및 심혈관 위험에 관한 그의 기관 활동에 대한 분석 및 권장사항을 결론지은 서면자료를 발행하였다. 로페콕시브와 관련하여, FDA는 부분적으로 결론지었다 (FDA 2005):
당시에 이용가능한 다른 승인된 COX-2 선택적 NSAID (즉, 셀레콕시브 및 발데콕시브)와 함께, 로페콕시브는 위약과 비교하여 심각한 심혈관 유해 사건의 증가된 위험과 연관되었다.
COX-2 선택적 NSAID와 비-선택적 NSAID의 비교를 포함하는 대형 장기 대조 임상 시험으로부터의 데이터는 COX-2 선택적 작용제가 비-선택적 NSAID보다 심각한 유해 심혈관 사건의 더 큰 위험을 부여한다는 것을 명백하게 입증하지는 않았다.
당시에 이용가능한 다른 승인된 COX-2 선택적 NSAID (즉, 셀레콕시브 및 발데콕시브)와 함께, 로페콕시브는 특정 비-선택적 NSAID와 비교하여 내시경검사에서 가시화된 위장 (GI) 궤양의 발생률의 감소를 나타내었다. 단지 로페콕시브만이 만성 사용 후 비-선택적 NSAID (나프록센)와 비교하여 심각한 GI 출혈의 위험을 감소시키는 것으로 나타났다.
의뢰자가 로페콕시브에 대한 시장화를 재개하고자 하는 경우, 개정된 라벨링으로 추가 신약 신청이 요구될 것이다. 추가 신청은 구체적으로 약물의 잠재적 이익이 잠재적 위험을 능가할 수 있는 집단에서 약물의 안전하고 효과적인 사용을 제공하도록 설계된 개정된 라벨링에 대한 의뢰자의 제안, 및 시장화의 재개를 지지하는 모든 데이터 및 논쟁을 약술해야 한다.
또 다른 COX-2 억제제인 에토리콕시브의 HA 환자에서의 효능에 초점을 맞춘 2-파트 연구에서 (문헌 [Tsoukas et al. 2006]), 로페콕시브 (19명의 대상체)는 1차 종점 (관절병증 통증의 환자 전반적 평가) 및 2개의 2차 종점 (관절병증 질환 상태의 환자 전반적 평가 및 관절병증 질환 상태의 연구자 전반적 평가)에 대해 연구의 6-개월 연장 (파트 2)에서 에토리콕시브 (74명의 환자)와 유사한 효능을 나타냈다. 파트 1의 6주에, 에토리콕시브는 하기 추가의 종점을 포함하여, 위약 대비 모든 종점에 대해 임상적으로 및 통계적으로 유의한 개선을 제공하였다 (P<0.001). 요법에 대한 반응의 환자 전반적 평가, 요법에 대한 반응의 연구자 평가, 효능의 결여로 인한 환자 중단, 및 1일 평균 구제 아세트아미노펜 사용.
HA와 연관된 통증을 치료하는 데 있어서의 로페콕시브의 효능, 비선택적 NSAID와 비교한 GI 유해 사건 (AE)의 위험의 연관된 감소, 비선택적 NSAID의 대등한 유효 용량에 대한 로페콕시브와의 심각한 심혈관 사건의 위험의 비교가능성, 및 이 환자 집단에서 통증을 치료하기 위한 오피오이드의 사용과 연관된 위험의 예비 증거를 고려하여, 로페콕시브의 사용을 HA의 치료에 대해 평가할 것이다.
2004년 9월 이후로 전세계적으로 이용가능한 승인된 로페콕시브 제품이 없었음을 고려하면, 임상시험용 계획 (IND) 승인신청 하의 제1 I상 연구는 이전에 시판된 로페콕시브에 대한 공개된 데이터 (실시예 4 참조)와의 비교를 위해, 25-mg 용량의 TRM-201의 PK 프로파일을 평가하도록 설계된 건강한 지원자에서의 PK 연구 (TRM-201-PK-101, 실시예 4에 기재된 바와 같음)였다. TRM-201-PK-101의 파일럿, 주요 및 음식물-영향 부분으로부터의 공복 대상체의 조합 데이터세트로부터의 최상위 결과는 문헌에 보고된 과거 데이터와 비교하여 주요 PK 파라미터에 대해 유의하게 더 큰 노출을 생성하였다. 상기 결과 및 "비옥스의 전신 안전성 소견에 의존하기 위한" 및 "당신의 로페콕시브 제품의 노출이 비옥스의 노출과 대등하거나 더 낮음을 입증하기 위한" 과학적 가교를 확립할 필요성에 기초하여, 이러한 제2 PK 연구를 수행하였다. 본 연구는 노출을 비옥스의 것에 매칭시키기 위해 공복 상태의 24명의 대상체에서의 4-기간 교차 설계에서 12.5 mg, 17.5 mg, 20 mg 및 25 mg의 TRM-201의 단일 용량을 평가하도록 설계되었다. 이 연구는 과거 PK 파라미터에 기초하여 이전에 시판된 로페콕시브의 25-mg 용량과 대등한 용량을 선택하기 위해 TRM-201-PK-101 연구의 공복 부분으로부터의 PK 데이터와 함께 평가되도록 설계되었다.
1차 목적:
1. 모두 공복 상태에서, 건강한 대상체에서 12.5 mg 17.5 mg, 20 mg 및 25 mg의 용량에서 TRM 201의 주요 PK 파라미터를 평가하고, 이들 데이터를, TRM-201을 이전에 시판된 로페콕시브의 과거 PK 파라미터와 비교한 TRM-201-PK-101 연구로부터의 데이터와 함께 사용하기 위함. 로페콕시브에 대한 핵심 PK 파라미터는 하기와 같음:
ㆍ
0시부터 무한대까지의 혈장 농도-시간 곡선하 면적 (AUC0-∞)
ㆍ
관찰된 최대 혈장 농도 (Cmax)
2차 목적:
1. 건강한 대상체에서 12.5 mg, 17.5 mg, 20 mg 및 25 mg의 용량에서의 TRM-201의 안전성 및 내약성을 평가하기 위함.
2. 모두 공복 상태에서, 건강한 대상체에서 12.5 mg, 17.5 mg, 20 mg 및 25 mg의 용량에서 TRM-201의 추가의 PK 파라미터를 평가하고, 이들 데이터를, 이전에 시판된 로페콕시브의 과거 PK 파라미터와 비교한 TRM-201-PK-101 연구로부터의 데이터와 함께 사용하기 위한 것이며, 하기를 포함함:
ㆍ
관찰된 최대 농도까지의 시간 (Tmax)
ㆍ
겉보기 말기 제거 반감기 (t1/2)
연구 집단
충분한 수의 대상체를 스크리닝하고, 24명의 대상체를 등록하여 적어도 20명의 평가가능한 대상체가 연구를 완료하는 것을 보장하였다. PK 연구 (문헌 [Schwartz et al. 2003])의 대상체 집단을 반영하기 위해, 대상체를 다음 비율로 등록시키기 위한 모든 노력을 기울였다: 백인 또는 유럽계 미국인 (80%), 흑인 (20%). 등록된 백인 대상체 중에서, 그 자신이 히스패닉 또는 라티노 민족인 것으로 확인된 대상체의 대략 60%를 등록하기 위한 모든 노력을 기울여 본 연구에서 대략 48% 히스패닉 또는 라티노 참가자의 전체 백분율을 생성하였다. 대상체는 모든 포함 기준을 충족하고 배제 기준과 모든 지속적인 적격성 기준을 충족하지 않는 경우에만 등록되었다. 포함 및 배제 기준으로부터의 편차는 허용되지 않았다.
포함 기준:
1. 대상체는 남성 또는 여성이었고, 스크리닝 시 18 내지 60세였다. 유사한 수의 남성 및 여성 대상체가 등록되었다.
2. 대상체는 스크리닝 시 BMI가 18 내지 32 kg/m2 (경계값 포함)였고, 최소 체중이 여성의 경우 47 kg 및 남성의 경우 66 kg이었고, 최대 체중이 여성의 경우 80 kg 및 남성의 경우 90 kg이었다.
3. 대상체는 흡연자 (또는 전자담배의 사용자)가 아니었다.
4. 연구자는 대상체가 의료 병력, 임상 실험실 시험 결과, 활력 징후 측정, 12-리드 심전도 (ECG) 결과, 및 스크리닝 및 체크-인에서의 신체 검사 소견에 의해 결정된 바와 같이 우수한 전반적 건강 상태에 있는 것으로 간주하였다.
5. 모든 여성 대상체는 스크리닝 시 임신 검사에서 음성이었다. 가임 여성 대상체는 또한 체크-인 시 임신 검사에서 음성이었고, 연구 동안 허용되는 산아 제한 방법 (즉, 살정자제가 포함된 다이아프람, 자궁내 장치, 거품 또는 질 살정자제가 포함된 콘돔, 경구 피임제 또는 금욕)을 사용하고 있었다. 외과적으로 불임 (즉, 자궁절제술, 양측 난관 결찰술 또는 양측 난소절제술) 또는 폐경 후 (연속 12개월 동안의 무월경 및 문서화된 혈청 여포-자극 호르몬 수준 >40 IU/mL로 규정됨)인 여성은 적절한 피임 요건으로부터 제외되었다.
6. 대상체는 모든 프로토콜 요건뿐만 아니라 특정한 요건 및 구체적 I상 단위 정책에 부합하는 것에 동의하였다.
7. 대상체는 서면 사전 동의서를 제공하였다.
배제 기준:
1. 대상체가 관련 약물 알레르기 또는 식품 알레르기/감수성 (예를 들어, 로페콕시브 또는 TRM-201의 부형제에 대한 알레르기, 다른 비-스테로이드성 항염증 약물 (NSAID)에 대한 알레르기, 또는 표준 임상 식이의 소비를 불가능하게 할 수 있는 글루텐 불내성)의 이력을 가졌다.
2. 여성 대상체가 임신 또는 수유 중이었다.
3. 대상체가 아스피린 또는 임의의 다른 NSAID에 대해 불내성 또는 과민성의 이력을 가졌다.
4. 대상체가 스크리닝에서 B형 간염 표면 항원, C형 간염 바이러스 항체, 또는 인간 면역결핍 바이러스 유형 1 또는 2 항체에 대해 양성 시험 결과를 가졌다.
5. 대상체가 연구 약물 투여 전 14일 이내에 임의의 처방 (호르몬 피임제 제외), 또는 NSAID (예를 들어, 이부프로펜, 나프록센 및 아스피린)를 포함한 일반 의약 (OTC)뿐만 아니라 허브 또는 영양 보충제를 사용한 적이 있다. 대상체가 연구 약물 투여 14일 전에 아세트아미노펜 (1일 최대 2 g)을 복용했을 수 있었다.
6. 대상체가 제1일에 투여 전에 임의의 임상적으로 유의한 이상을 가졌거나, 또는 비제어된 또는 불량하게 제어된 고혈압; 천식 또는 폐 질환; 주요 심장 허혈성 증상, 사건 또는 개입, 예컨대 협심증, 심근경색, 급성 관상동맥 증후군, 대상부전성 울혈성 심부전, 관상동맥 스텐트 또는 우회술; 뇌혈관 허혈성 사건 (일과성 허혈 발작 또는 졸중)의 병력; 주요 혈관 허혈성 증상, 예컨대 간헐성 파행 또는 혈관 우회술 또는 대체 수술; 유의한 심혈관, 위장 (GI), 신경, 내분비 또는 신질환; 간 장애; 담낭절제술; 약물의 흡수, 분포, 대사 또는 배출을 방해하는 것으로 공지된 기타 상태; 또는 임상적으로 유의한 GI 사건을 포함한 질환의 병력을 가졌다.
7. 대상체가 활력 징후, ECG, 또는 실험실 시험에서 임의의 임상적으로 유의한 이상의 이력 또는 존재를 가졌거나, 또는 연구자의 의견으로 연구 절차를 방해하거나 대상체 안전성을 손상시킬 수 있는 임의의 의학적 또는 정신과적 상태를 가졌다 (스크리닝 및 체크-인에서 평가됨).
8. 대상체가 담배 흡연자였거나, 또는 연구 약물 투여 전 6개월 내에 니코틴 또는 니코틴-함유 제품 (예를 들어, 코담배, 니코틴 패치, 니코틴 츄잉 검, 전자담배)을 사용하였다.
9. 대상체가 지난 1년 내에 알콜 남용 또는 약물 중독의 이력을 가졌거나, 또는 1일 1 단위 (1 단위는 대략 ½ 파인트 [200 mL]의 맥주, 1 작은 유리잔 [100 mL]의 와인, 또는 1 척도 [25 mL]의 스피릿과 동등함) 초과의 알콜을 소비하였다. 알콜은 연구 약물 투여 전 7일 이내에 허용되지 않았다.
10. 대상체가 스크리닝 시 남용 약물, 알콜 또는 코티닌 (현재 흡연 중임을 나타냄)에 대해 양성 시험 결과를 가졌다.
11. 대상체가 상습적이고 과도한 커피 음용자였다 (1일 4컵, 1주 28컵 초과).
12. 대상체가 연구 약물 투여 전 24시간 이내에 격렬한 활동 또는 접촉 스포츠에 관여하였다.
13. 대상체가 이 연구에서 연구 약물의 투여 전 30일 이내에 혈액 또는 혈액 제품을 기증하였다.
14. 대상체가 이 연구에서의 투여 전 30일 (또는 임상시험용 작용제의 5 미만의 반감기) 이내에 또 다른 조사 연구에서 연구 약물을 받았다.
15. 대상체가 연구자의 견해에서 연구에 참가하기에 적합하지 않았다.
16. 대상체가 연구자 또는 클리닉 스태프의 고용인 또는 가족 구성원이었다.
체크-인 시 지속적인 적격성
1. 여성은 혈청 임신 검사에서 음성이었다.
2. 모든 대상체는 남용 약물 및 알콜에 대해 음성 시험 결과를 가졌다.
3. 대상체는 의약의 사용을 포함하는 스크리닝 이래로 전체 건강 상태에 유의한 변화를 갖지 않았다.
4. 대상체는 연구 약물 투여 전 24시간 이내에 격렬한 활동 또는 접촉 스포츠에 관여하였다.
상기 포함/배제 기준을 충족시키지 않는 시험 결과를 갖는 대상체는 실험실 오류, 가역적, 임상적으로 무의미한 간헐적 상태를 나타내는 것으로 생각되거나 또는 대상체의 과거 값과 일치하지 않는 경우에 관련 시험을 1회 반복할 수 있었다. 포함/배제 기준이 반복 시험 후에 충족되지 않은 경우, 대상체는 스크린 실패로 간주되었고, 연구에 등록되지 않았다. 대상체를 1회 재시험하였다.
연구 설계
이는 TRM-201의 단일-기관, 개방-표지 4-기간 교차 PK 연구였다. 연구는 공복 상태 하의 건강한 지원자에서 TRM-201의 PK를 평가하기 위해 12.5 mg, 17.5 mg, 20 mg 및 25 mg의 단일 용량으로서 TRM-201을 받는 24명의 대상체를 포함하였다. 대상체를 4가지 치료 순서 중 하나로 무작위화하였다. TRM-201-PK-101 연구 (실시예 4)로부터의 데이터와 함께 본 연구로부터의 PK 데이터를 사용하여, 모두 공복 상태에서 이전에 시판된 로페콕시브의 과거 약동학적 파라미터와 비교하였다.
제1 기간에 TRM-201의 단일 용량을 제공받기 28일 전에 대상체를 스크리닝하였다. 대상체는 투여 기간 1 동안 투여 전날에 클리닉에 체크 인하였고, 그의 적격성을 확인하였다. 대상체는 체크-인으로부터 투여 기간 4의 제27일에 연구 종료 (EOS) 방문의 완료까지 클리닉에 남아있었다. 총 연구 기간은 대략 55일이었다.
체크-인 후, 대상체는 연구 약물 투여 전 적어도 10시간 동안 밤새 금식하였다. 기간 1의 투여일 아침에, 대상체를 다음 4가지 치료 순서 중 하나로 무작위화하였다:
ㆍ
투여 기간 1: ADBC
ㆍ
투여 기간 2: BACD
ㆍ
투여 기간 3: CBDA
ㆍ
투여 기간 4: DCAB
여기서, A = 12.5 mg, B = 17.5 mg, C = 20 mg 및 D = 25 mg
배정된 투여 순서에 상관없이, 모든 대상체는 투여 전 및 투여 후에 동일한 평가를 받았다.
4가지 투여 기간 각각에서, 대상체는 연구 약물 투여 전 적어도 10시간 동안 밤새 금식하였다. 금식 동안, 대상체는 먹을 것이 없었고, 음용할 물만을 가졌다. 물은 연구 약물 투여 전 1시간 내지 투여 후 1시간의 기간 (투여를 위해 허용되는 경우는 제외함)을 제외하고는 원하는 경우에 허용되었다. 2-시간 PK 혈액 샘플 후에, 대상체에게 250-mL 컵 1잔의 투명한 사과 주스가 허용되었다. 4-시간 PK 혈액 샘플 후에, 대상체는 가벼운 중식을 제공받았다. 가벼운 중식 후에, 대상체는 일관된 시간 및 PK 샘플링 시점의 적어도 15분 전 또는 15분 후에 스케줄링된 클리닉의 표준 절차에 따라 표준화된 식사를 받았다. PK 분석을 위해 미리 정해진 시점에 채혈하였다. 각각의 투여 기간에 대해 마지막 시점은 연구 약물을 투여한 지 120시간 후 (제6일)였다. 120시간 PK 샘플 후에 EOP 절차를 완료하고, 대상체는 투여 기간일 (제7일, 제14일, 및 제21일) 사이에 클리닉에 남아있었고, 후속 투여 기간의 제-1일에 적어도 10시간 동안 밤새 금식을 시작하여 다음 투여 기간을 시작하였다. 약동학 및 안전성 종점을 평가하였다.
연구 설계의 근거
본원에 개시된 대상은 505(b)(2) 신약 신청을 지지하는, TRM-201과 이전에 상업적으로 입수가능한 로페콕시브 사이의 과학적 가교에 관한 것이다. 현재 직접 비교 생체이용률/생물학적 동등성 연구를 수행하기 위한 전세계적으로 상업적으로 입수가능한 FDA-승인된 로페콕시브 제품이 없기 때문에, 본 연구는 TRM-201-PK-101 연구로부터의 데이터와 함께, FDA에 제출되어 FDA에 의해 승인되었으며 로페콕시브에 대해 승인된 패키지 삽입물에 사용되었던 공개 연구 (문헌 [Schwartz et al. 2003])에 대한 교차-연구 비교를 위한 PK 데이터를 제공하도록 설계되었다.
로페콕시브의 4개의 용량 (12.5 mg, 17.5 mg, 20 mg 및 25 mg)은, TRM-201-PK-101로부터의 25-mg 용량 데이터와 조합하여 HA의 치료를 위해 예상되는 최대 1일 용량인 이전에 시판된 로페콕시브의 25-mg 용량과 대등한 용량을 선택하기 위해 본 연구에 대해 선택되었다. 문헌 [Schwartz et al. (2003)]에 의한 연구로부터의 데이터는 25 mg의 로페콕시브의 라벨링된 버전으로 생성된 PK 데이터를 나타내기 때문에 비교를 위해 선택되었다. 이 현행 PK 연구에 대한 적격성 기준은 TRM-201-PK-101 및 슈바르츠 연구 둘 다에서의 대상체 인구통계 및 하위군 (성별, 연령, 체질량 지수 [BMI], 인종 및 민족성)을 반영하도록 선택되었다. 로페콕시브에 대한 검증된 생물분석 방법이 개발되었고, PK 분석에 사용되었다.
연구 약물의 투여
연구 약물을 대략 250 mL의 실온 물과 함께 경구로 공-투여하고, 필요한 경우, 최대 추가 250 mL의 물이 연구 약물을 삼키는 것을 보조하도록 허용하였다. 연구 스태프는 적어도 250 ml의 물이 연구 약물의 용량과 함께 소모되는 것을 보장하였고, 정제가 삼켜지는 것을 보장하기 위해 투여 후에 구강 검사를 수행하였다.
적어도 10시간 동안 밤새 금식한 후 (표 19), 대상체는 4가지 투여 기간 각각에서 제1일의 아침에 TRM 201의 단일 용량 (1개 정제)을 복용하였고, 이는 상기 기재된 바와 같이 투여되고 클리닉 스태프에 의해 감독되었다. 연구 약물 투여 전 1시간 내지 투여 후 1시간의 기간 동안, 대상체는 연구 약물 투여를 위해 허용된 물만을 마셨다.
연구 약물의 정체
연구 약물인 TRM-201은 12.5 mg 로페콕시브, 17.5 mg 로페콕시브, 20 mg 로페콕시브 또는 25 mg 로페콕시브를 함유하는 즉시-방출 정제였다. 7.25-mm 직경 정제는 회백색이고, 원형이고, 마킹을 갖지 않는 코팅되지 않은 것이었다. TRM-201 정제는 경구 투여용이었다.
TRM-201 정제는 활성 성분 로페콕시브 (12.5 mg, 17.5 mg, 20 mg 또는 25 mg) 및 불활성 부형제를 함유하였다. 각각의 정제는 다음 불활성 부형제를 함유하였다: 크로스카르멜로스 소듐, 히드록시프로필 셀룰로스, 락토스, 스테아르산마그네슘, 미세결정질 셀룰로스 및 안료 옐로우. 표 18은 본 연구에 사용된 정제의 구체적 배합을 나타낸다:
표 18. 로페콕시브 정제의 조성
표 19. 사건 스케줄
약어: ECG, 심전도; EOP, 기간 종료; EOS, 연구 종료.
주: 각각의 날에 절차의 순서는 표 19의 제시 순서를 따랐다 (상부에서 하부로). 절차가 동일한 시점에 중복되거나 발생하였을 때, 모든 혈액 샘플링은 활력 징후 또는 ECG 다음에 이어졌고, PK 샘플링은 가능한 한 스케줄링된 시간 윈도우에 근접하게 마지막에 발생하도록 시기조정되었다. PK 혈액 샘플링 및 심전도 평가의 시기를 연구 약물 투여 시간인 시간 "0"으로부터 계산하였다.
a 스크리닝 시 전체 신체 검사를 수행하였다 (최소한 피부, 두부, 귀, 눈, 코, 인후, 경부, 갑상선, 폐, 심장, 심혈관, 복부, 림프절, 및 근골격계/사지의 평가). 간단한 신체 검사는 체크-인 및 EOS에서 수행하였다 (최소한 피부, 폐, 심혈관계 및 복부의 평가). 필요한 경우, 유해 사건 또는 임상 실험실 이상을 평가하기 위해 연구자의 재량으로 중간 신체 검사를 수행하였다.
b 활력 징후는 대상체가 적어도 5분 동안 착석한 후의 수축기 및 확장기 혈압, 맥박수, 호흡률, 및 구강 체온을 포함하였다. 각 투여 기간의 제1일에, 활력 징후를 연구 약물 투여 전 120분 이내에 및 투여 시점 후 2-시간, 3-시간 및 7.5-시간에 측정하였다. 이들 시점 (2h, 3h 및 7.5h)에 수축기 및 확장기 혈압, 맥박수 및 호흡률만을 평가하였다. 각 투여 기간의 제2일 내지 제6일에, 활력 징후를 해당 일의 제1 PK 혈액 샘플 전 15분 이내에 평가하였다.
c 스크리닝 및 체크-인 시에, 및 투여 제1일 투여 전에, 및 4가지 투여 기간 각각에 대해 투여 후 2-시간 및 3-시간 시점에 및 EOS 시에, 대상체가 적어도 5분 동안 앙와위에 있은 후 단일 12-리드 ECG 기록을 취하였다.
d 공복 기간은 체크-인 당일 및 투여 기간일 (제7일, 제14일, 제21일) 사이에 각 기간 동안 연구 약물 투여 전 적어도 10시간 동안 밤새 각 클리닉 내에서 시작되었다.
e 활력 징후 측정이 완료된 후에 연구 약물을 투여하였다. 연구 약물을 ~250 mL의 실온 물과 함께 투여하였다. 필요한 경우, 최대 추가 ~250 mL의 물이 연구 약물을 삼키는 것을 보조하도록 허용되었다. 대상체는 투여 후 적어도 4시간 동안 입위 (앉거나 서있음)를 유지하였다. 각 대상체에 대한 각각의 투여 기간에 대한 투여는 적어도 기간-1 투여 7일 후에 이루어졌다.
약동학적 절차, 평가 및 종점
PK 혈액 샘플링을 위한 시점 및 윈도우를 하기 표 20에 제시하였다. 각 샘플에 대해, 대략 3 mL의 혈액을 채혈하였다. 샘플을 곧은 스틱에 의해 또는 전완 정맥에서 내재 정맥내 (IV) 카테터를 통해 수득하였다. PK 샘플의 수집, 가공, 저장 및 수송에 대한 추가의 세부사항은 연구 매뉴얼에 제공되었다.
표 20. 투여 기간 1, 2, 3 및 4 약동학적 혈액 샘플링에 대한 시간 및 윈도우
약어: min; 분.
a시간 0에 대한 혈액 샘플을 연구 약물 투여 전 1시간 이내에 채취하였다.
약동학적 샘플은 인간 혈장에서 로페콕시브에 대해 검증된 검정을 사용하여 분석될 것이다. 검정 결과 및 검증 세부사항은 별도의 생물분석 보고서에 제공될 것이다. 로페콕시브에 대한 다음 PK 파라미터는 표준 비구획 방법을 사용하여 1차 종점으로서 계산될 것이다: AUC0-∞ 및 Cmax. 2차 종점은 Tmax, 및 t1/2을 포함한다. 추가의 PK 파라미터 (예를 들어, CL/F, 및 Vd/F) 또한 표준 비구획 방법을 사용하여 계산될 것이다.
안전성 평가
모든 안전성 평가의 시기 및 빈도를 사건 스케줄에 열거하였다 (표 19). 안전성 및 내약성은 AE의 모니터링 및 기록, 임상 실험실 평가 (혈액학, 혈청 화학, 및 요분석), 활력 징후 측정, 12-리드 ECG 평가, 및 신체 검사 소견을 포함하였다. 모든 안전성 평가에 대해, 연구자는 결과가 임상적으로 유의한지 여부를 결정하였으며, 이는 의학적 관련성을 갖고 의료 관리 (예를 들어, 능동 관찰, 진단 척도 또는 치료적 조치)에서의 변경을 초래할 수 있는 결과에서의 임의의 변화로서 규정되었다. 임상 유의성이 주목되면, 유의성에 대한 결과 및 이유를 기록하였다. 연구자의 의학적 및 과학적 판단에서 임상적으로 유의한 것으로 느껴진, 기준선으로부터 악화된 것들을 포함한 임의의 비정상적 실험실 시험 결과 (혈액학, 임상 화학 또는 요분석) 또는 다른 안전성 평가 (예를 들어, ECG, 활력 징후 측정)는 AE 또는 SAE로서 기록되어야 한다.
유해 사건
유해 사건의 정의
연구자는 연구 약물에 대한 그의 관계 또는 그의 임상 유의성에 상관없이, 연구 동안 관찰 또는 보고된 모든 AE를 기록하는 것을 담당하였다. 임상 관찰이 AE였는지 여부에 대해 임의의 의심이 있는 경우, 사건을 기록하였다. AE는 연구 약물에 대한 그의 인과 관계에 상관없이 본 연구에 등록된 대상체에서의 임의의 뜻밖의 의학적 사건으로서 정의되었다. 대상체는 임의의 증상이 발생하는 경우에 등록 후 임의의 시점에 연구자와 접촉하도록 지시받았다. 치료-발현성 AE (TEAE)는 연구 약물에의 노출 전에는 존재하지 않던 임의의 사건 또는 연구 약물에의 노출 후에 강도 또는 빈도가 악화된 이미 존재하던 임의의 사건으로서 정의되었다.
심각한 유해 사건 (SAE)
SAE는 다음과 같은 임의의 사건으로서 정의되었다:
ㆍ
사망을 초래하였음
ㆍ
즉각적으로 생명을 위협하였음
ㆍ
입원환자 입원 또는 기존의 입원의 연장을 요구하였음
ㆍ
지속적 또는 상당한 장애/불능을 초래하였음
ㆍ
선천성 이상/출생 결함이었음
사망을 초래하지 않거나, 생명을 위협하지 않거나, 입원을 요구하지 않는 중요한 의학적 사건은 적절한 의학적 판단에 기초하여 이들이 대상체를 위태롭게 하거나 또는 본 정의에 열거된 결과 중 하나를 방지하기 위해 의료 또는 외과적 개입을 요구하는 경우에 SAE로 간주되었다. 이러한 의학적 사건의 예는 응급실 또는 가정에서의 집중 치료를 요구하는 알레르기성 기관지연축, 입원환자 입원을 초래하지 않은 혈액 이혼화증 또는 경련, 또는 약물 의존 또는 약물 남용의 발생을 포함하였다.
TRM-201과 이전에 시판된 로페콕시브의 비교가능성
문헌 [Schwartz et al. (2003)] 및 험 TRM-201-PK-101의 데이터와 일치하게, 20명의 평가가능한 대상체의 총 샘플 크기는 연구의 목적에 충분한 것으로 간주되었다. 검정력은 이들 파라미터에 대한 기하 평균 비 (GMR = 이 시험으로부터 관찰된 기하 평균을 과거 대조군 값으로 나눈 것)에 대한 90% CI의 상한이 1.25 미만으로 떨어질 확률로서 계산되었다. 시험 TRM-201-PK-101로부터의 대상체-사이의 관찰된 자연-로그-스케일 SD는 AUC0-∞ 및 Cmax에 대해 각각 대략 0.31 및 0.30이었고; 음식물 영향 하위-연구로부터의 대상체-내 SD는 각각 0.10 및 0.12였다. TRM-201-PK-101 중 25 mg 제제로부터의 기하 평균 AUC 및 Cmax는 각각 4685 ng.hr/ml 및 320 ng/ml였다. 이들은 각각 3799 및 217이었던 문헌 [Schwartz et al. (2003)]으로부터의 상응하는 값보다 높았다. 로페콕시브 PK는 12.5 내지 50-mg 용량 범위에 걸쳐 선형인 것으로 밝혀졌기 때문에 (비옥스 패키지 인서트(Vioxx Package Insert)), 본 시험에서 20 mg 제제는 AUC ~3741 및 Cmax ~266을 갖는 것으로 추정되었고; 17.5 mg 제제의 경우, AUC ~3276 및 Cmax ~238을 갖는 것으로 추정되었다.
이 시험으로부터의 데이터에 대한 1차 분석 모델은 이 시험으로부터의 데이터 및 TRM-201-PK-101로부터의 25-mg 용량으로부터의 데이터 (공복 결과 단독)를 포함하였으며, 이를 혼합 모델 반복 측정 분석 (MMRM)을 통해 조합하여 추정치의 정밀도를 최대화하였다. 자연 로그 스케일에 대한 MMRM 분석을 25-mg 용량 (N=50) 데이터에 대해 TRM-201-PK-101로부터의 0.31의 대상체 간 SD를 사용하여 시뮬레이션하고, 추정 25-mg 및 20-mg 데이터에 대해 N=20 대상체가 본 연구에서 산출될 것으로 예상되었다. 이 시뮬레이션의 목적은 20-mg 용량에 대한 최소 제곱 자연 로그 스케일 평균에 대한 SD를 추정하는 것이었다. 이러한 SD 추정치는 17.5 mg 용량에 대해 동일하였는데, 이는 예상되는 최소 제곱 평균이 20 mg에 대한 것보다 더 낮은 일정한 이동이었기 때문이고; 따라서, 시뮬레이션을 1회만 실행하는 것으로 충분하였다. 이 연구에 대해 예상된 대상체 효과 데이터를 대상체 간 평균 효과의 역-계산된 분산으로부터 시뮬레이션하였다 (Var (대상체-간-평균) = SD 간^2-SD 내^2). SD-간 및 SD-내 최대 0.31 및 0.12에서, 1000회 시뮬레이션은 20 mg의 최소 제곱 평균에 대해 0.21의 유효 SD를 산출하였고, 이를 하기 검정력 계산에 사용하였다.
두 PK 시험의 이러한 조합 분석이 수행되지 않은 경우, 이 시험에서 각각의 용량으로부터의 AUC 및 Cmax의 비교는 대상체-간 SD (~0.3 또는 0.31)를 사용하여 단지 N=20명의 대상체에 기초할 것임을 주목한다. 조합된 두 시험의 MMRM 분석은 이 시험으로부터의 25 mg 대 20 mg (및 25 mg 대 17 mg, 및 25 mg 대 12.5 mg) 차이를 활용하며, 이는 대상체-간 SD를 사용하여 N=70 대상체로부터의 25 mg AUC 또는 Cmax의 풀링된 추정치로부터 차감된 대상체-내 SD ~0.10에 기초하였다. 이는 과거 대조군 값과의 20 mg, 17.5 mg 및 12.5 mg 비교 각각에 대해 효과적인 SD를 산출하였다.
검정력은 이들 파라미터에 대한 기하 평균 비 (GMR = 이 시험으로부터 관찰된 기하 평균을 과거 대조군 값으로 나눈 것)에 대한 90% CI의 상한이 1.25 미만으로 떨어질 확률로서 계산되었다. 자연-로그-스케일 SD가 0.21이라고 가정하면, N=20은 TRUE 기반 기하 평균 비 (GMR)=1.10인 경우 대략 81% 검정력을 갖고, TRUE 기반 GMR=1.08인 경우 대략 90% 검정력을 가졌다. 귀무 가설을 기각할 최대 관찰된 GMR은 1.14이다. 표 21은 유효 SD = 0.21로부터 계산된 비와 연관된 AUC0-∞ 및 Cmax 기하 평균 값을 나타낸다.
표 21. TRM-201과 이전에 시판된 로페콕시브 사이의 비교가능성에 대한 검정력 추정치
약어; Geo.Mean, 기하 평균; Incr, 증가; Max., 최대; OBS., 관찰된.
a과거 평균 값에 대해 표현된 배수-증가
분석 세트
PK 분석 세트는 TRM-201의 단일 용량을 받은 대상체를 포함하였고, 적어도 하나의 PK 파라미터의 정확한 추정을 지지하기에 충분한 농도 데이터를 가졌다. 연구 약물 투여 후 중앙값 Tmax의 2배 (대략 6시간) 이내에 구토를 경험하는 대상체는 PK 분석으로부터 배제될 것이다. 안전성 분석 세트는 연구 약물의 적어도 1회 용량을 받는 모든 대상체를 포함할 것이다.
분석될 하위군의 설명
연령 및 BMI에 대한 AUC0-∞ 및 Cmax의 관계를 각각 산점도 및 상관 계수를 통해 평가하였다. 적절한 경우, 이들 관계의 추가의 모델링을 수행할 수 있다. AUC0-∞ 및 Cmax에 대한 요약 통계는 성별, 연령 카테고리 (삼분위수로 나눔), 인종 카테고리, 및 민족성 카테고리별로 제공되었다.
통계적 분석 방법론
범주형 변수의 경우, 빈도 및 백분율이 제시되었다. 연속 변수는 기술 통계 (대상체의 수, 평균, 중앙값, SD, 최소, 최대, 기하 평균, 자연-로그-스케일 SD)을 사용하여 요약되었다. 기준선 인구통계 및 배경 변수는 모든 대상체에 대해 전체적으로 요약되었다. 연구에 등록된 대상체의 수 및 연구를 완료한 대상체의 수 및 백분율이 제시되었다. 연구를 철회하거나 중단한 대상체의 빈도 및 백분율, 및 철회 또는 중단에 대한 이유가 또한 요약되었다. 통계적 분석은 SAS 소프트웨어 버전 9.4 이상을 사용하여 수행되었다. 연속 변수는 평균, 표준 편차, 중앙값, 최소값 및 최대값을 사용하여 요약되었다. 범주형 변수는 빈도 카운트 및 백분율을 사용하여 요약되었다. 데이터는 데이터 목록에 열거되었다.
약동학적 종점의 분석
로페콕시브에 대한 개별 혈장 농도 및 PK 샘플링 시간 편차 데이터가 데이터 목록에 제시될 것이다. 혈장 농도 데이터는 하기 기술 통계: 대상체의 수, 산술 평균, SD, 변동 계수 (CV), 기하 평균, 자연-로그-스케일 SD, 기하 CV, 중앙값, 최소 및 최대를 사용하여 시점별로 요약될 것이다. 개별 혈장 농도 대 실제 시간 프로파일아 선형 및 반로그 스케일 둘 다로 제시되었다. 추가로, 산술 평균 농도 대 스케줄링된 시간 프로파일은 선형 스케일로, 기하 평균은 반로그 스케일로 제시되었다.
로페콕시브의 PK 파라미터는 실제 샘플링 시간에 기초하여 분석되었다. 모든 파라미터는 피닉스® 윈논린® 버전 6.4 이상 (세르타라 유에스에이 인크., 뉴저지주 프린스턴) 또는 SAS® 버전 9.3 이상 (에스에이에스 인스티튜트 인크., 노스 캐롤라이나주 캐리)을 사용하여 계산되었다. 개별 PK 파라미터는 데이터 목록에 제시되었다. 1차 PK 종점, AUC0-∞ 및 Cmax에 대한 요약 통계는 n, 산술 평균, CV, SD, 기하 평균, 자연-로그-스케일 SD, 중앙값, 최소 및 최대를, 자연-로그-스케일로 계산되고 원래 측정 스케일로 역변환된 연관된 90% CI와 함께 포함하였다. 과거 대조군 값에 대한 GMR 및 연관된 90% CI를 로그 스케일로 계산하고, 비 스케일로 역변환시켰으며; 참조 값은 문헌 [Schwartz et al. (2003)]으로부터의 것이다: AUC0-∞ 및 Cmax에 대해 각가 3799 ng.hr/mL 및 217 ng/mL.
17.5 mg 및 20 mg 용량 각각에 대한 AUC0-∞ 및 Cmax 둘 다에 대한 1차 가설 (스텝-다운 접근법을 통해 시험함: 17.5 mg 용량에 대한 AUC 및 Cmax, 이어서 20 mg 용량에 대한 AUC 및 Cmax)은 다음과 같았다:
ㆍ
귀무 가설: TRUE 기반 GMR (새로운 제제 대 과거 대조군)은 적어도 1.25였음
ㆍ
대립 가설: TRUE 기반 GMR (새로운 제제 대 과거 대조군)은 1.25 미만이었음
이들 귀무 가설을 각각 자연-로그-스케일로 계산되고 원래 스케일로 역변환된 기하 평균에 대한 90% CI의 상한치를 1.25와 비교함으로써 시험하였다. 상위 90% CI가 과거 대조군 기하 평균 값의 1.25배 미만에 있으면, 귀무 가설은 기각될 것이고, 대립 가설은 결론지어질 것이다. AUC0-∞ 및 Cmax 귀무 가설은 새로운 제제가 과거 대조군 데이터를 산출한 제제와 충분히 유사하다는 결론을 지지하기 위해 기각될 필요가 있었다. 민감도 분석은 과거 대조군 데이터의 평균 연령 및 인종 분포와 매칭되는 연령- 및 인종-조정된 기하 평균을 사용하여 AUC0-∞ 및 Cmax에 대해 개별적으로 수행될 것이다. 각각의 과거 대조군 값의 0.8배의 하한과 비교하여 1차와 유사한 2차 분석을 수행하였다.
Tmax를 n, 산술 평균, CV, SD, 중앙값, 최소, 최대, 및 정규 근사를 통한 중앙값에 대한 90% CI에 의해 요약하였다. 겉보기 t1/2을 n, 산술 평균, CV, SD, 조화 평균, 잭-나이프 SD, 중앙값, 최소, 및 최대에 의해 요약하였다. 조화 평균에 대한 90% CI를 역 스케일로 계산하고, 실제 스케일로 역변환시켰다. 중앙값 Tmax 및 조화 평균 t1/2에 대한 90% CI를 그의 각각의 과거 대조군 값과 비교하였다. 1.25의 전통적인 생물학적 동등성 참조 범위를 사용하여 1차 PK 파라미터에 대한 최대 관찰 기하 평균 비를 계산하기 위해 제안된 통계적 접근법에 추가로, 대안적 접근법은 슈바르츠 등 (2003) 연구에서 관찰된 PK 파라미터의 가변성을 혼입하는 것으로 간주되었다. 90% CI < 1.33을 산출할 AUC0-∞ 및 Cmax에 대한 최대 관찰된 기하 평균 비에 대한 결과는 제안된 접근법의 것과 유사하였다. 겉보기 혈장 클리어런스 (CL/F) 및 겉보기 분포 부피 (Vd/F)를 비롯한 2차 PK 종점에 대한 요약 통계는 n, 산술 평균, SD, CV, 기하 평균, 자연-로그-스케일 SD, 중앙값, 최소, 최대를, 자연-로그-스케일로 계산되고 적절한 경우에 원래 측정 스케일로 역변환된 연관된 90% CI와 함께 포함하였다. 슈바르츠 (2003) 논문에서 관찰된 것과 동일한 AUC 및 Cmax 값을 산출하는 용량을 추정하기 위해 탐색적 분석을 수행하였다. 이 분석은 본 연구에서 12.5 내지 25 mg 범위의 용량에 걸쳐 로그-변환된 관찰치의 MMRM 분석에서 선형 회귀 피트를 통해 수행하였다.
안전성 종점의 분석
모든 안전성 데이터를 요약하였다. 유해 사건의 발생률은 MedDRA 시스템 기관 부류 및 선호 용어, 시험 물품에 대한 관계, 및 중증도에 의해 제시되었다. 임상 실험실 결과 및 활력 징후의 기술 통계뿐만 아니라 기준선으로부터 (체크-인 방문(들)으로부터)의 변화 및 임상적으로 주목할 만한 값의 요약을 제시하였다. 모든 AE 데이터는, TEAE가 전반적으로, 및 또한 중증도 및 연구 약물에 대한 관계에 의해 요약된 데이터 목록에 제시되었다. 심각한 AE 및 연구 약물의 중단으로 이어지는 AE를 또한 데이터 목록에 제시하고 요약하였다. 임상 실험실 시험 결과, 활력 징후 측정, 및 12-리드 ECG 결과에 대한 실제 값 및 기준선으로부터의 변화를 기술 통계 (대상체의 수, 평균, SD, 중앙값, 최소, 및 최대)를 사용하여 각각의 시점에서 요약하였다.
실시예 6에 대한 결과
도 32의 대상체의 요약에 도시된 바와 같이, 24명의 대상체에게 TRM-201을 투여하였고, 모든 대상체는 연구를 완료하였다. 시험된 인구통계학의 중앙 연령은 49세이며, 도 33에 도시된 바와 같이 남성 및 여성이 대략 50%이다. 대상체는 또한 5명의 흑인 또는 아프리카계 미국인 대상체 및 12명의 히스패닉 또는 라티노 대상체를 포함하였다. 도 34는 시험된 코호트의 중앙 체질량 지수 (BMI)가 26.95 kg/m2이었음을 도시한다.
도 35는 약동학 (PK) 연구에서 시험된 코호트의 인구통계학적 및 기준선 특징을 도시한다. 도 36은 PK 연구에서 BMI 지표의 인구통계학적 및 기준선 특징을 도시한다. 도 37-46은 102 PK 연구를 위한 12.5 mg, 17.5 mg, 20 mg 또는 25 mg의 TRM-201 투여 후 0시간 및 120시간의 다양한 시점에 걸친 공복 혈장 로페콕시브 농도 (ng/mL)의 요약을 도시한다. 도 37 및 38에 도시된 바와 같이, 15분에 12.5 mg의 TRM-201에 대한 산술 평균 혈장 농도는 1.03 ng/ml이고, 기하 평균은 0.529 ng/ml이다. 15분에 17.5 mg의 TRM-201에 대한 산술 평균 혈장 농도는 2.42 mg/ml이고, 기하 평균은 0.669 ng/ml이다. 15분에 20 mg의 TRM-201에 대한 산술 평균 혈장 농도는 5.75 ng/ml이고, 기하 평균은 1.16 ng/ml이다. 15분에 25 mg의 TRM-201에 대한 산술 평균 혈장 농도는 5.63 ng/ml이고, 기하 평균은 1.37 ng/ml이다. 45분에 12.5 mg의 TRM-201에 대한 산술 평균 혈장 농도는 56.8 ng/ml이고, 기하 평균은 33.9 ng/ml이다. 45분에 17.5 mg의 TRM-201에 대한 산술 평균 혈장 농도는 93.0 mg/ml이고, 기하 평균은 51.6 ng/ml이다. 45분에 20 mg의 TRM-201에 대한 산술 평균 혈장 농도는 121 ng/ml이고, 기하 평균은 72.6 ng/ml이다. 45분에 25 mg의 TRM-201에 대한 산술 평균 혈장 농도는 159 ng/ml이고, 기하 평균은 97.6 ng/ml이다.
도 47은 101-PK 및 102-PK 연구에 걸쳐 25 mg의 TRM-201 투여량에 대한 이들 결과를 조합한, 101-PK (실시예 4) 및 102-PK (실시예 6) 연구에 대한 공복 AUC0-∞ 및 Cmax 값의 요약을 도시한다. 12.5 mg의 TRM-201에 대한 산술 평균 AUC0-∞는 2010 ng.hr/mL이다. 12.5 mg의 TRM-201에 대한 기하 평균 AUC0-∞은 1880 ng.hr/mL이다. 17.5 mg의 TRM-201에 대한 산술 평균 AUC0-∞는 3290 ng.hr/mL이다. 17.5 mg의 TRM-201에 대한 기하 평균 AUC0-∞은 3110 ng.hr/mL이다. 20 mg의 TRM-201에 대한 산술 평균 AUC0-∞는 3750 ng.hr/mL이다. 20 mg의 TRM-201에 대한 기하 평균 AUC0-∞는 3550 ng.hr/mL이다. 25 mg의 TRM-201에 대한 산술 평균 AUC0-∞는 4810 ng.hr/mL이다. 25 mg의 TRM-201에 대한 기하 평균 AUC0-∞는 4590 ng.hr/mL이다. 12.5 mg의 TRM-201에 대한 산술 평균 Cmax는 151 ng/mL이다. 12.5 mg의 TRM-201에 대한 기하 평균 Cmax는 144 ng/mL이다. 17.5 mg의 TRM-201에 대한 산술 평균 Cmax는 236 ng/mL이다. 17.5 mg의 TRM-201에 대한 기하 평균 Cmax는 224 ng/mL이다. 20 mg의 TRM-201에 대한 산술 평균 Cmax는 277 ng/mL이다. 20 mg의 TRM-201에 대한 기하 평균 Cmax는 259 ng/mL이다. 25 mg의 TRM-201에 대한 산술 평균 Cmax는 336 ng/mL이다. 25 mg의 TRM-201에 대한 기하 평균 Cmax는 325 ng/mL이다.
도 48은 102 PK 연구 단독에 대한 공복 AUC0-∞의 요약을 도시한다. 12.5 mg의 TRM-201에 대한 산술 평균 AUC0-∞는 2010 ng.hr/mL이다. 12.5 mg의 TRM-201에 대한 기하 평균 AUC0-∞는 1880 ng.hr/mL이다. 17.5 mg의 TRM-201에 대한 산술 평균 AUC0-∞는 3290 ng.hr/mL이다. 17.5 mg의 TRM-201에 대한 기하 평균 AUC0-∞는 3110 ng.hr/mL이다. 20 mg의 TRM-201에 대한 산술 평균 AUC0-∞는 3750 ng.hr/mL이다. 20 mg의 TRM-201에 대한 기하 평균 AUC0-∞는 3550 ng.hr/mL이다. 25 mg의 TRM-201에 대한 산술 평균 AUC0-∞는 4630 ng.hr/mL이다. 25 mg의 TRM-201에 대한 기하 평균 AUC0-∞는 4490 ng.hr/mL이다. 도 48은 또한 투여량에 대한 AUC0-∞ 기하 평균의 2종의 모델 투영 (MMRM 모델을 통해 계산됨)에 대한 값을 도시한다.
도 49는 102 PK 연구 단독에 대한 공복 Cmax의 요약을 도시한다. 12.5 mg의 TRM-201에 대한 산술 평균 Cmax는 151 ng/mL이다. 12.5 mg의 TRM-201에 대한 기하 평균 Cmax는 144 ng/mL이다. 17.5 mg의 TRM-201에 대한 산술 평균 Cmax는 236 ng/mL이다. 17.5 mg의 TRM-201에 대한 기하 평균 Cmax는 224 ng/mL이다. 20 mg의 TRM-201에 대한 산술 평균 Cmax는 277 ng/mL이다. 20 mg의 TRM-201에 대한 기하 평균 Cmax는 259 ng/mL이다. 25 mg의 TRM-201에 대한 산술 평균 Cmax는 349 ng/mL이다. 25 mg의 TRM-201에 대한 기하 평균 Cmax는 341 ng/mL이다.
도 50은 12.5 mg의 TRM-201에 대한 102 PK 연구 단독에 대한 성별별 공복 AUC0-∞ 및 Cmax의 요약을 도시한다. 남성의 경우, 산술 평균 AUC0-∞는 1750 ng.hr/mL이고, 산술 평균 Cmax는 132 ng/mL이다. 남성의 경우, 기하 평균 AUC0-∞는 1580 ng.hr/mL이고, 기하 평균 Cmax는 127 ng/mL이다. 여성의 경우, 산술 평균 AUC0-∞는 2240 ng.hr/mL이고, 산술 평균 Cmax는 168 ng/mL이다. 여성의 경우, 기하 평균 AUC0-∞는 2170 ng.hr/mL이고, 기하 평균 Cmax는 160 ng/mL이다.
도 51은 17.5 mg의 TRM-201에 대한 102 PK 연구 단독에 대한 성별별 공복 AUC0-∞ 및 Cmax의 요약을 도시한다. 남성의 경우, 산술 평균 AUC0-∞는 2860 ng.hr/mL이고, 산술 평균 Cmax는 201 ng/mL이다. 남성의 경우, 기하 평균 AUC0-∞는 2710 ng.hr/mL이고, 기하 평균 Cmax는 196 ng/mL이다. 여성의 경우, 산술 평균 AUC0-∞는 3650 ng.hr/mL이고, 산술 평균 Cmax는 266 ng/mL이다. 여성의 경우, 기하 평균 AUC0-∞는 3490 ng.hr/mL이고, 기하 평균 Cmax는 251 ng/mL이다.
도 52는 20 mg의 TRM-201에 대한 102 PK 연구 단독에 대한 성별별 공복 AUC0-∞ 및 Cmax의 요약을 도시한다. 남성의 경우, 산술 평균 AUC0-∞는 3130 ng.hr/mL이고, 산술 평균 Cmax는 234 ng/mL이다. 남성의 경우, 기하 평균 AUC0-∞는 2940 ng.hr/mL이고, 기하 평균 Cmax는 224 ng/mL이며, 여성의 경우, 산술 평균 AUC0-∞는 4270 ng.hr/mL이고, 산술 평균 Cmax는 314 ng/mL이다. 여성의 경우, 기하 평균 AUC0-∞는 4160 ng.hr/mL이고, 기하 평균 Cmax는 293 ng/mL이다.
도 53은 25 mg의 TRM-201에 대한 102 PK 연구 단독에 대한 성별별 공복 AUC0-∞ 및 Cmax의 요약을 도시한다. 남성의 경우, 산술 평균 AUC0-∞는 4080 ng.hr/mL이고, 산술 평균 Cmax는 302 ng/mL이다. 남성의 경우, 기하 평균 AUC0-∞는 3940 ng.hr/mL이고, 기하 평균 Cmax는 298 ng/mL이다. 여성의 경우, 산술 평균 AUC0-∞는 5090 ng.hr/mL이고, 산술 평균 Cmax는 388 ng/mL이다. 남성의 경우, 기하 평균 AUC0-∞는 5020 ng.hr/mL이고, 기하 평균 Cmax는 382 ng/mL이다.
도 54는 12.5 mg의 TRM-201에 대한 102 PK 연구 단독에 대한 연령별 공복 AUC0-∞ 및 Cmax의 요약을 도시한다. 18-40세의 경우, 산술 평균 AUC0-∞는 1680 ng.hr/mL이고, 산술 평균 Cmax는 164 ng/mL이다. 18-40세의 경우, 기하 평균 AUC0-∞는 1570 ng.hr/mL이고, 기하 평균 Cmax는 156 ng/mL이다. 41-52세의 경우, 산술 평균 AUC0-∞는 2090 ng.hr/mL이고, 산술 평균 Cmax는 140 ng/mL이다. 41-52세의 경우, 기하 평균 AUC0-∞는 1880 ng.hr/mL이고, 기하 평균 Cmax는 133 ng/mL이다. 53-60세의 경우, 산술 평균 AUC0-∞는 2270 ng.hr/mL이고, 산술 평균 Cmax는 150 ng/mL이다. 53-60세의 경우, 기하 평균 AUC0-∞는 2240 ng.hr/mL이고, 기하 평균 Cmax는 143 ng/mL이다.
도 55는 17.5 mg의 TRM-201에 대한 102 PK 연구 단독에 대한 연령별 공복 AUC0-∞ 및 Cmax의 요약을 도시한다. 18-40세의 경우, 산술 평균 AUC0-∞는 2820 ng.hr/mL이고, 산술 평균 Cmax는 237 ng/mL이다. 18-40세의 경우, 기하 평균 AUC0-∞는 2750 ng.hr/mL이고, 기하 평균 Cmax는 229 ng/mL이다. 41-52세의 경우, 산술 평균 AUC0-∞는 3520 ng.hr/mL이고, 산술 평균 Cmax는 232 ng/mL이다. 41-52세의 경우, 기하 평균 AUC0-∞는 3160 ng.hr/mL이고, 기하 평균 Cmax는 213 ng/mL이다. 53-60세의 경우, 산술 평균 AUC0-∞는 3510 ng.hr/mL이고, 산술 평균 Cmax는 239 ng/mL이다. 53-60세의 경우, 기하 평균 AUC0-∞는 3470 ng.hr/mL이고, 기하 평균 Cmax는 230 ng/mL이다.
도 56은 20 mg의 TRM-201에 대한 102 PK 연구 단독에 대한 연령별 공복 AUC0-∞ 및 Cmax의 요약을 도시한다. 18-40세의 경우, 산술 평균 AUC0-∞는 3580 ng.hr/mL이고, 산술 평균 Cmax는 308 ng/mL이다. 18-40세의 경우, 기하 평균 AUC0-∞는 3420 ng.hr/mL이고, 기하 평균 Cmax는 289 ng/mL이다. 41-52세의 경우, 산술 평균 AUC0-∞는 3730 ng.hr/mL이고, 산술 평균 Cmax는 262 ng/mL이다. 41-52세의 경우, 기하 평균 AUC0-∞는 3360 ng.hr/mL이고, 기하 평균 Cmax는 242 ng/mL이다. 53-60세의 경우, 산술 평균 AUC0-∞는 3940 ng.hr/mL이고, 산술 평균 Cmax는 260 ng/mL이다. 53-60세의 경우, 기하 평균 AUC0-∞는 3880 ng.hr/mL이고, 기하 평균 Cmax는 249 ng/mL이다.
도 57은 25 mg의 TRM-201에 대한 102 PK 연구 단독에 대한 연령별 공복 AUC0-∞ 및 Cmax의 요약을 도시한다. 18-40세의 경우, 산술 평균 AUC0-∞는 4140 ng.hr/mL이고, 산술 평균 Cmax는 366 ng/mL이다. 18-40세의 경우, 기하 평균 AUC0-∞는 4050 ng.hr/mL이고, 기하 평균 Cmax는 356 ng/mL이다. 41-52세의 경우, 산술 평균 AUC0-∞는 4810 ng.hr/mL이고, 산술 평균 Cmax는 326 ng/mL이다. 41-52세의 경우, 기하 평균 AUC0-∞는 4580 ng.hr/mL이고, 기하 평균 Cmax는 321 ng/mL이다. 53-60세의 경우, 산술 평균 AUC0-∞는 4940 ng.hr/mL이고, 산술 평균 Cmax는 354 ng/mL이다. 53-60세의 경우, 기하 평균 AUC0-∞는 4880 ng.hr/mL이고, 기하 평균 Cmax는 347 ng/mL이다.
도 58은 12.5 mg의 TRM-201에 대한 102 PK 연구 단독에 대한 인종별 공복 AUC0-∞ 및 Cmax의 요약을 도시한다. 흑인 또는 아프리카계 미국인 대상체의 경우, 산술 평균 AUC0-∞는 1660 ng.hr/mL이고, 산술 평균 Cmax는 143 ng/mL이다. 흑인 또는 아프리카계 미국인 대상체의 경우, 기하 평균 AUC0-∞는 1590 ng.hr/mL이고, 기하 평균 Cmax는 142 ng/mL이다. 백인 대상체의 경우, 산술 평균 AUC0-∞는 2110 ng.hr/mL이고, 산술 평균 Cmax는 153 ng/mL이다. 백인 대상체의 경우, 기하 평균 AUC0-∞는 1960 ng.hr/mL이고, 기하 평균 Cmax는 144 ng/mL이다.
도 59는 17.5 mg의 TRM-201에 대한 102 PK 연구 단독에 대한 인종별 공복 AUC0-∞ 및 Cmax의 요약을 도시한다. 흑인 또는 아프리카계 미국인 대상체의 경우, 산술 평균 AUC0-∞는 2840 ng.hr/mL이고, 산술 평균 Cmax는 217 ng/mL이다. 흑인 또는 아프리카계 미국인 대상체의 경우, 기하 평균 AUC0-∞는 2800 ng.hr/mL이고, 기하 평균 Cmax는 211 ng/mL이다. 백인 대상체의 경우, 산술 평균 AUC0-∞는 3400 ng.hr/mL이고, 산술 평균 Cmax는 241 ng/mL이다. 백인 대상체의 경우, 기하 평균 AUC0-∞는 3200 ng.hr/mL이고, 기하 평균 Cmax는 228 ng/mL이다.
도 60은 20 mg의 TRM-201에 대한 102 PK 연구 단독에 대한 인종별 공복 AUC0-∞ 및 Cmax의 요약을 도시한다. 흑인 또는 아프리카계 미국인 대상체의 경우, 산술 평균 AUC0-∞는 3380 ng.hr/mL이고, 산술 평균 Cmax는 298 ng/mL이다. 흑인 또는 아프리카계 미국인 대상체의 경우, 기하 평균 AUC0-∞는 3300 ng.hr/mL이고, 기하 평균 Cmax는 295 ng/mL이다. 백인 대상체의 경우, 산술 평균 AUC0-∞는 3850 ng.hr/mL이고, 산술 평균 Cmax는 271 ng/mL이다. 백인 대상체의 경우, 기하 평균 AUC0-∞는 3610 ng.hr/mL이고, 기하 평균 Cmax는 250 ng/mL이다.
도 61은 25 mg의 TRM-201에 대한 102 PK 연구 단독에 대한 인종별 공복 AUC0-∞ 및 Cmax의 요약을 도시한다. 흑인 또는 아프리카계 미국인 대상체의 경우, 산술 평균 AUC0-∞는 3990 ng.hr/mL이고, 산술 평균 Cmax는 340 ng/mL이다. 흑인 또는 아프리카계 미국인 대상체의 경우, 기하 평균 AUC0-∞는 3940 ng.hr/mL이고, 기하 평균 Cmax는 339 ng/mL이다. 백인 대상체의 경우, 산술 평균 AUC0-∞는 4800 ng.hr/mL이고, 산술 평균 Cmax는 351 ng/mL이다. 백인 대상체의 경우, 기하 평균 AUC0-∞는 4650 ng.hr/mL이고, 기하 평균 Cmax는 341 ng/mL이다.
도 62는 12.5 mg의 TRM-201에 대한 102 PK 연구 단독에 대한 체중별 공복 AUC0-∞ 및 Cmax의 요약을 도시한다. 47-70 kg의 경우, 산술 평균 AUC0-∞는 1850 ng.hr/mL이고, 산술 평균 Cmax는 175 ng/mL이다. 47-70 kg의 경우, 기하 평균 AUC0-∞는 1690 ng.hr/mL이고, 기하 평균 Cmax는 165 ng/mL이다. 70.1-77 kg의 경우, 산술 평균 AUC0-∞는 2500 ng.hr/mL이고, 산술 평균 Cmax는 155 ng/mL이다. 70.1-77 kg의 경우, 기하 평균 AUC0-∞는 2420 ng.hr/mL이고, 기하 평균 Cmax는 147 ng/mL이다. 77.1-90 kg의 경우, 산술 평균 AUC0-∞는 1790 ng.hr/mL이고, 산술 평균 Cmax는 127 ng/mL이다. 77.1-90 kg의 경우, 기하 평균 AUC0-∞는 1690 ng.hr/mL이고, 기하 평균 Cmax는 125 ng/mL이다.
도 63은 17.5 mg의 TRM-201에 대한 102 단독에 대한 체중별 공복 AUC0-∞ 및 Cmax의 요약을 도시한다. 47-70 kg의 경우, 산술 평균 AUC0-∞는 3180 ng.hr/mL이고, 산술 평균 Cmax는 261 ng/mL이다. 47-70 kg의 경우, 기하 평균 AUC0-∞는 2930 ng.hr/mL이고, 기하 평균 Cmax는 242 ng/mL이다. 70.1-77 kg의 경우, 산술 평균 AUC0-∞는 3890 ng.hr/mL이고, 산술 평균 Cmax는 254 ng/mL이다. 70.1-77 kg의 경우, 기하 평균 AUC0-∞는 3730 ng.hr/mL이고, 기하 평균 Cmax는 246 ng/mL이다. 77.1-90 kg의 경우, 산술 평균 AUC0-∞는 2910 ng.hr/mL이고, 산술 평균 Cmax는 200 ng/mL이다. 77.1-90 kg의 경우, 기하 평균 AUC0-∞는 2850 ng.hr/mL이고, 기하 평균 Cmax는 194 ng/mL이다.
도 64는 20 mg의 TRM-201에 대한 102 PK 연구 단독에 대한 체중별 공복 AUC0-∞ 및 Cmax의 요약을 도시한다. 47-70 kg의 경우, 산술 평균 AUC0-∞는 3650 ng.hr/mL이고, 산술 평균 Cmax는 336 ng/mL이다. 47-70 kg의 경우, 기하 평균 AUC0-∞는 3340 ng.hr/mL이고, 기하 평균 Cmax는 307 ng/mL이다. 70.1-77 kg의 경우, 산술 평균 AUC0-∞는 4500 ng.hr/mL이고, 산술 평균 Cmax는 259 ng/mL이다. 70.1-77 kg의 경우, 기하 평균 AUC0-∞는 4400 ng.hr/mL이고, 기하 평균 Cmax는 248 ng/mL이다. 77.1-90 kg의 경우, 산술 평균 AUC0-∞는 3250 ng.hr/mL이고, 산술 평균 Cmax는 238 ng/mL이다. 77.1-90 kg의 경우, 기하 평균 AUC0-∞는 3170 ng.hr/mL이고, 기하 평균 Cmax는 231 ng/mL이다.
도 65는 25 mg의 TRM-201에 대한 102 PK 연구 단독에 대한 체중별 공복 AUC0-∞ 및 Cmax의 요약을 도시한다. 47-70 kg의 경우, 산술 평균 AUC0-∞는 4450 ng.hr/mL이고, 산술 평균 Cmax는 385 ng/mL이다. 47-70 kg의 경우, 기하 평균 AUC0-∞는 4310 ng.hr/mL이고, 기하 평균 Cmax는 376 ng/mL이다. 70.1-77 kg의 경우, 산술 평균 AUC0-∞는 5470 ng.hr/mL이고, 산술 평균 Cmax는 371 ng/mL이다. 70.1-77 kg의 경우, 기하 평균 AUC0-∞는 5410 ng.hr/mL이고, 기하 평균 Cmax는 368 ng/mL이다. 77.1-90 kg의 경우, 산술 평균 AUC0-∞는 4130 ng.hr/mL이고, 산술 평균 Cmax는 299 ng/mL이다. 77.1-90 kg의 경우, 기하 평균 AUC0-∞는 4040 ng.hr/mL이고, 기하 평균 Cmax는 294 ng/mL이다.
도 66은 12.5 mg의 TRM-201에 대한 102 PK 연구 단독에 대한 민족성별 공복 AUC0-∞ 및 Cmax의 요약을 도시한다. 히스패닉 또는 라티노 대상체의 경우, 산술 평균 AUC0-∞는 2210 ng.hr/mL이고, 산술 평균 Cmax는 157 ng/mL이다. 히스패닉 또는 라티노 대상체의 경우, 기하 평균 AUC0-∞는 2090 ng.hr/mL이고, 기하 평균 Cmax는 146 ng/mL이다. 비-히스패닉 또는 비-라티노 대상체의 경우, 산술 평균 AUC0-∞는 1820 ng.hr/mL이고, 산술 평균 Cmax는 146 ng/mL이다. 비-히스패닉 또는 비-라티노 대상체의 경우, 기하 평균 AUC0-∞는 1680 ng.hr/mL이고, 기하 평균 Cmax는 141 ng/mL이다.
도 67은 17.5 mg의 TRM-201에 대한 102 PK 연구 단독에 대한 민족성별 공복 AUC0-∞ 및 Cmax의 요약을 도시한다. 히스패닉 또는 라티노 대상체의 경우, 산술 평균 AUC0-∞는 3520 ng.hr/mL이고, 산술 평균 Cmax는 258 ng/mL이다. 히스패닉 또는 라티노 대상체의 경우, 기하 평균 AUC0-∞는 3330 ng.hr/mL이고, 기하 평균 Cmax는 243 ng/mL이다. 비-히스패닉 또는 비-라티노 대상체의 경우, 산술 평균 AUC0-∞는 3050 ng.hr/mL이고, 산술 평균 Cmax는 214 ng/mL이다. 비-히스패닉 또는 비-라티노 대상체의 경우, 기하 평균 AUC0-∞는 2910 ng.hr/mL이고, 기하 평균 Cmax는 207 ng/mL이다.
도 68은 20 mg의 TRM-201에 대한 102 PK 연구 단독에 대한 민족성별 공복 AUC0-∞ 및 Cmax의 요약을 도시한다. 히스패닉 또는 라티노 대상체의 경우, 산술 평균 AUC0-∞는 3840 ng.hr/mL이고, 산술 평균 Cmax는 281 ng/mL이다. 히스패닉 또는 라티노 대상체의 경우, 기하 평균 AUC0-∞는 3630 ng.hr/mL이고, 기하 평균 Cmax는 258 ng/mL이다. 비-히스패닉 또는 비-라티노 대상체의 경우, 산술 평균 AUC0-∞는 3660 ng.hr/mL이고, 산술 평균 Cmax는 272 ng/mL이다. 비-히스패닉 또는 비-라티노 대상체의 경우, 기하 평균 AUC0-∞는 3470 ng.hr/mL이고, 기하 평균 Cmax는 260 ng/mL이다.
도 69는 25 mg의 TRM-201에 대한 102 PK 연구 단독에 대한 민족성별 공복 AUC0-∞ 및 Cmax의 요약을 도시한다. 히스패닉 또는 라티노 대상체의 경우, 산술 평균 AUC0-∞는 4980 ng.hr/mL이고, 산술 평균 Cmax는 358 ng/mL이다. 히스패닉 또는 라티노 대상체의 경우, 기하 평균 AUC0-∞는 4870 ng.hr/mL이고, 기하 평균 Cmax는 351 ng/mL이다. 비-히스패닉 또는 비-라티노 대상체의 경우, 산술 평균 AUC0-∞는 4280 ng.hr/mL이고, 산술 평균 Cmax는 340 ng/mL이다. 비-히스패닉 또는 비-라티노 대상체의 경우, 기하 평균 AUC0-∞는 4150 ng.hr/mL이고, 기하 평균 Cmax는 331 ng/mL이다.
도 70은 과거 데이터와 비교한 공복 AUC0-∞ 및 Cmax의 민감도 분석을 도시한다. 25 mg 비옥스 제품에 대한 과거 데이터에 대한 TRM-201 17.5 mg의 기하 평균 비 AUC0-∞는 0.819이다. 25 mg 비옥스 제품에 대한 과거 데이터에 대한 TRM-201 17.5 mg의 기하 평균 비 Cmax는 1.03이다. 25 mg 비옥스 제품에 대한 과거 데이터에 대한 TRM-201 20 mg의 기하 평균 비 AUC0-∞는 0.934이다. 25 mg 비옥스 제품에 대한 과거 데이터에 대한 TRM-201 20 mg의 기하 평균 비 Cmax는 1.19이다. 25 mg 비옥스 제품에 대한 AUC0-∞ 및 Cmax 데이터는 문헌 [Schwartz, J. I., et al. Clin. Drug Invent. 2003, 23(8): 503-509]으로부터 입수하였다.
도 71은 조합된 101 및 102 PK 연구에 대한 공복 Tmax 및 t1/2의 요약을 나타낸다. 12.5 mg의 TRM-201에 대한 Cmax가 관찰되는 중앙값 시간 (Tmax)은 2.00시간이다. 17.5 mg의 TRM-201에 대한 중앙값 Tmax는 2.00시간이다. 20 mg의 TRM-201에 대한 Tmax는 2.00시간이다. 25 mg의 TRM-201에 대한 Tmax는 2.50시간이다. 12.5 mg의 TRM-201에 대한 중압값 t1/2는 12시간이다. t1/2은 일반적으로 투여량에 걸쳐 대등하다. 17.5 mg의 TRM-201에 대한 중앙값 t1/2은 11.7시간이다. 20 mg의 TRM-201에 대한 중앙값 t1/2은 12.2시간이다. 25 mg의 TRM-201에 대한 중앙값 t1/2은 11.6시간이다.
도 72는 102 PK 연구 단독에 대한 공복 CL/F 및 Vd/F의 요약을 나타낸다. 도 73은 (102 PK 연구 단독에 대해) 과거 데이터에서 관찰된 것과 동일한 값을 산출하는 용량을 추정하기 위한 공복 AUC0-∞ 및 Cmax의 탐색적 분석을 도시한다. 도 74는 치료-발현성 유해 사건 (TEAE)의 요약을 도시한다. 총 3명의 대상체가 102 PK 연구에서 TEAE를 나타냈다. 이들 대상체 중 1명에게 12.5 mg의 TRM-201을 투여하고, 다른 2명의 대상체에게 25 mg의 TRM-201을 투여하였다. 어떠한 대상체도 관련된 TEAE, 중증 TEAE, 연구 중단으로 이어지는 TEAE, 또는 중증 TEAE를 나타내지 않았다.
도 75는 기관계 분류 및 선호 용어별 치료-발현성 유해 사건 (TEAE)의 발생률을 도시한다. 12.5 mg의 TRM-201에서, 선호 용어의 TEAE는 변비였다. 25 mg의 TRM-201에서, 선호 용어의 TEAE는 귀 불편 및 두통이었다.
도 76은 어떠한 투여량에서도 관련된 TEAE의 발생이 없음을 도시한다. 도 77은 어떠한 투여량에서도 심각한 TEAE의 발생이 없음을 도시한다. 도 78은 어떠한 투여량에서도 연구 중단으로 이어지는 TEAE의 발생이 없음을 도시한다. 도 79는 기관계 분류별 TEAE의 발생률, 선호 용어, 및 중증도를 도시한다. 모든 보고된 TEAE는 경증이었다.
도 80은 선형 스케일로 스케줄링된 시간 프로파일에 걸친 산술 평균 (SD) 공복 로페콕시브 농도를 도시한다. 피크 로페콕시브 농도는 모든 투여량에 대해 투여 후 0 내지 5시간에 관찰되었다. 도 81-84는 투여량별로 제시된 선형 스케일로 스케줄링된 시간 프로파일에 걸친 산술 평균 (SD) 공복 로페콕시브 농도를 도시한다.
도 85는 표준 편차 없이 투여량에 걸쳐 선형 스케일로 스케줄링된 시간 프로파일에 걸친 산술 평균 공복 농도를 도시한다.
도 86은 반-로그 스케일의 스케줄링된 시간 프로파일에 걸친 기하 평균 (SD) 공복 농도를 도시한다. 피크 로페콕시브 농도는 모든 투여량에 대해 투여 후 0 내지 5시간에 관찰되었다. 도 87-90은 농도별로 분류된 반-대수 스케일로 스케줄링된 시간 프로파일에 걸친 로페콕시브의 기하 평균 (SD) 공복 농도를 도시한다.
도 91은 표준 편차 없이 모든 투여량에 대한 반-로그 스케일의 기하 평균 공복 농도 대 스케줄링된 시간 프로파일을 도시한다.
도 92는 연령별 및 TRM-201 투여량별 공복 AUC0-∞ 값의 산점도를 도시한다. 도 93은 인종별 및 TRM-201 투여량별 공복 AUC0-∞ 값의 산점도를 도시한다. 도 94는 체중별 및 TRM-201 투여량별 공복 AUC0-∞ 값의 산점도를 도시한다. 도 95는 BMI별 및 TRM-201 투여량별 공복 AUC0-∞ 값의 산점도를 도시한다.
도 96은 연령별 및 TRM-201 투여량별 공복 Cmax 값의 산점도를 도시한다. 도 97은 인종별 및 TRM-201 투여량별 공복 Cmax 값의 산점도를 도시한다. 도 98은 체중별 및 TRM-201 투여량별 공복 Cmax 값의 산점도를 도시한다. 도 99는 BMI별 및 TRM-201 투여량별 공복 Cmax 값의 산점도를 도시한다.
도 100은 각각의 TRM-201 투여량에 대한, 미가공 스케일로 용량-조정된, 공복 AUC0-∞ 및 Cmax 값의 산점도를 도시한다. 도 101은 각각의 TRM-201 투여량에 대한, 자연-로그 스케일로 용량-조정되지 않은, 공복 AUC0-∞ 및 Cmax 값의 산점도를 도시한다. 도 102a-b는 각각의 투여량에 대한 공복 AUC0-∞ 및 Cmax 지수의 박스플롯을 각각 도시한다.
도 103-104는 TRM-201 20 mg, 및 문헌 [Schwartz, J. I., et al. Clin. Drug Invent. 2003, 23(8): 503-509]에 보고된 25 mg "비옥스" 정제 및 경구 현탁액 제품에 대한 평균 혈장 농도 (ng/L) 대 시간의 비교를 도시한다.
예상치 못한 결과
"비옥스" 제품에 대해 FDA-승인된 라벨은 "로페콕시브의 약동학은 남성 및 여성에서 대등하다"는 것과 "약동학 연구의 메타-분석은 백인과 비교하여 흑인 및 히스패닉스에서 로페콕시브의 약간 (10-15%) 더 높은 AUC를 시사하였다"는 것을 제공하였다. "비옥스" 라벨 2페이지를 참조한다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 대상은, "비옥스" 제품에 대해 FDA-승인된 라벨에 기재된 것과 달리, 본원에 기재된 특정 제제 및 방법이 동일한 양의 로페콕시브의 단일 투여 후 남성 및 여성에서 상이한 약동학적 프로파일을 달성할 수 있다는 놀랍고도 예상치 못한 발견에 관한 것이다. 또한, 본원에 기재된 특정 제제 및 방법이 본원에 기재된 바와 같은 로페콕시브를 포함하는 제제의 단일 투여 후 아프리카계 미국인 대상체보다 백인 대상체에서 더 높은 AUC를 달성할 수 있다는 것이 놀랍고도 예상치 못하게 발견되었다.
실시예 6에 대한 참고문헌
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실시예 7 - 로페콕시브 혈장 농도를 측정하기 위한 생물분석 방법
서론
TRM-201 (로페콕시브)을 이용한 임상 연구를 지지하기 위해, LC-MS/MS에 의해 인간 혈장 중 로페콕시브를 측정하는 방법을 개발하였다. 이 방법은 미국 연방 규정집 파트 58의 표제 21에 제시된 FDA 우수 실험실 관리기준 규정 (GLP) 및 FDA 산업 지침: 생물 분석 방법 검증, 2018년 5월에 따라 검증되었다. 검증 방법의 요약이 표 22에 제공된다.
표 22: 로페콕시브에 대한 검증 요약
등가물
본 발명은 그의 취지 또는 본질적인 특징으로부터 벗어나지 않으면서 다른 구체적 형태로 구현될 수 있다. 따라서, 상기 실시양태들은 모든 측면에서 본원에 기재된 본 발명을 제한하기보다는 예시하는 것으로 간주되어야 한다.
Claims (16)
- 인간 대상체에게 20 mg의 로페콕시브를 포함하는 고체 투여 제제를 1일 1회 경구 투여하는 것을 포함하는, 인간 대상체에서 통증, 열, 또는 염증을 치료하는 방법.
- 제1항에 있어서, 다음 질환 또는 상태: 골관절염 (OA); 류마티스 관절염 (RA); 소수관절형 또는 다수관절형 과정 소아 류마티스 관절염; 급성 통증; 원발성 월경곤란증; 전조가 있거나 없는 편두통 발작; 만성 요통; 건선성 관절염; 섬유근육통; 및 혈우병성 관절병증 중 하나 이상과 연관된 통증, 열, 또는 염증을 치료하는 것을 포함하는 방법.
- 제1항에 있어서, 제제가 65세 미만의 건강한 성인 집단에게 단일 용량의 제제의 경구 투여 후 191 ng/ml 초과의 평균 Cmax 혈장 농도를 달성하는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 제제가 65세 미만의 건강한 성인 집단에게 단일 용량의 제제의 경구 투여 후 3400 h*ng/ml 초과의 평균 혈장 AUC0-∞를 달성하는 것인 방법.
- 제3항에 있어서, 제제가 65세 미만의 건강한 성인 집단에게 단일 용량의 제제의 경구 투여 후 3400 h*ng/ml 초과의 평균 혈장 AUC0-∞를 달성하는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 제제가 65세 미만의 건강한 성인 집단에게 단일 용량의 제제의 경구 투여 후 207-324 ng/ml의 평균 혈장 Cmax를 달성하는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 제제가 65세 미만의 건강한 성인 집단에게 단일 용량의 제제의 경구 투여 후 2840-4438 h*ng/ml의 평균 혈장 AUC0-∞를 달성하는 것인 방법.
- 제6항에 있어서, 제제가 65세 미만의 건강한 성인 집단에게 단일 용량의 제제의 경구 투여 후 2840-4438 h*ng/ml의 평균 혈장 AUC0-∞를 달성하는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 제제가 단일 용량의 제제의 경구 투여 후 65세 미만의 건강한 남성 성인 집단과 비교하여 54세 미만의 건강한 여성 성인 집단에서 더 높은 평균 혈장 Cmax 및 더 높은 평균 혈장 AUC0-∞를 달성하는 것인 방법.
- 제9항에 있어서, 평균 혈장 Cmax 및 평균 혈장 AUC0-∞가 건강한 남성 성인 집단에 비해 건강한 여성 성인 집단에서 적어도 20% 더 큰 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 제제가 단일 용량의 제제의 경구 투여 후 65세 미만의 건강한 아프리카계 미국인 성인과 비교하여 65세 미만의 백인 성인에서 더 높은 평균 혈장 AUC0-∞를 달성하는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 제제가 65세 미만의 건강한 성인 집단에게 단일 용량의 제제의 경구 투여 후 15분에 적어도 5.0 ng/ml의 산술 평균 혈장 농도를 달성하는 것인 방법.
- 제12항에 있어서, 제제가 65세 미만의 건강한 성인 집단에게 단일 용량의 제제의 경구 투여 후 15분에 약 5.7 ng/ml의 산술 평균 혈장 농도를 달성하는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 제제가 65세 미만의 건강한 성인 집단에게 단일 용량의 제제의 경구 투여 후 45분에 적어도 112 ng/ml의 산술 평균 혈장 농도를 달성하는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 제제가 65세 미만의 건강한 성인 집단에게 단일 용량의 제제의 경구 투여 후 45분에 약 121 ng/ml의 산술 평균 혈장 농도를 달성하는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 제제가 65세 미만의 건강한 성인 집단에게 단일 용량의 제제의 경구 투여 후 65세 미만의 건강한 성인 집단에게 단일 25 mg 정제의 비옥스를 경구 투여한 것에 대등한 평균 AUC를 달성하는 것인 방법.
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