RU2778848C2 - Состав фенфлурамина, совместимый с кетогенной диетой - Google Patents
Состав фенфлурамина, совместимый с кетогенной диетой Download PDFInfo
- Publication number
- RU2778848C2 RU2778848C2 RU2020112113A RU2020112113A RU2778848C2 RU 2778848 C2 RU2778848 C2 RU 2778848C2 RU 2020112113 A RU2020112113 A RU 2020112113A RU 2020112113 A RU2020112113 A RU 2020112113A RU 2778848 C2 RU2778848 C2 RU 2778848C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- syndrome
- fenfluramine
- patient
- concentration
- composition
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 244
- 235000020887 ketogenic diet Nutrition 0.000 title claims abstract description 79
- DBGIVFWFUFKIQN-UHFFFAOYSA-N Obedrex Chemical group CCNC(C)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 DBGIVFWFUFKIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 115
- 229960001582 Fenfluramine Drugs 0.000 title claims description 114
- 201000007547 Dravet syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 51
- 206010073677 Severe myoclonic epilepsy of infancy Diseases 0.000 claims abstract description 51
- 229960001877 Fenfluramine Hydrochloride Drugs 0.000 claims abstract description 45
- ZXKXJHAOUFHNAS-UHFFFAOYSA-N fenfluramine hydrochloride Chemical compound [Cl-].CC[NH2+]C(C)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ZXKXJHAOUFHNAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 45
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 40
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 34
- 201000006792 Lennox-Gastaut syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 31
- CWSZBVAUYPTXTG-UHFFFAOYSA-N 5-[6-[[3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxan-2-yl]oxymethyl]-3,4-dihydroxy-5-[4-hydroxy-3-(2-hydroxyethoxy)-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)-2-methyloxane-3,4-diol Chemical compound O1C(CO)C(OC)C(O)C(O)C1OCC1C(OC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)OCCO)C(O)C(O)C(OC2C(OC(C)C(O)C2O)CO)O1 CWSZBVAUYPTXTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- 201000010874 syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 28
- 208000001654 Drug Resistant Epilepsy Diseases 0.000 claims abstract description 25
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 25
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 25
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 25
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims abstract description 23
- BAQAVOSOZGMPRM-JVFSCRHWSA-N (2R,3R,4R,5R,6R)-2-[(2S,3R,4R,5R)-2,5-bis(chloromethyl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]oxy-5-chloro-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4-diol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](Cl)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@]1(CCl)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CCl)O1 BAQAVOSOZGMPRM-JVFSCRHWSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 239000004376 Sucralose Substances 0.000 claims abstract description 22
- KRCMKUNIILUXPF-UHFFFAOYSA-N methyl 4-hydroxybenzoate;sodium Chemical compound [Na].COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 KRCMKUNIILUXPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 235000010268 sodium methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims abstract description 22
- 235000019408 sucralose Nutrition 0.000 claims abstract description 22
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 claims abstract description 21
- QYNMSPKSYXPZHG-UHFFFAOYSA-M sodium;4-ethoxycarbonylphenolate Chemical compound [Na+].CCOC(=O)C1=CC=C([O-])C=C1 QYNMSPKSYXPZHG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 18
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 claims abstract description 13
- 229940050931 potassium citrate monohydrate Drugs 0.000 claims abstract description 13
- 206010014623 Encephalopathy Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 230000001037 epileptic Effects 0.000 claims abstract description 12
- PJAHUDTUZRZBKM-UHFFFAOYSA-K potassium citrate monohydrate Chemical compound O.[K+].[K+].[K+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O PJAHUDTUZRZBKM-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims abstract description 12
- 208000008581 Brain Disease Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 206010014625 Encephalopathy Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 113
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 claims description 43
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 42
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims description 26
- 239000007958 cherry flavor Substances 0.000 claims description 14
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 8
- 102100014726 MECP2 Human genes 0.000 claims description 4
- 101700029603 MECP2 Proteins 0.000 claims description 4
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 claims description 4
- 101700053256 CDKL5 Proteins 0.000 claims description 3
- 102100011818 CDKL5 Human genes 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 55
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 abstract description 42
- 206010039911 Seizure Diseases 0.000 abstract description 42
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 19
- 230000001965 increased Effects 0.000 abstract description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 abstract 1
- 230000002335 preservative Effects 0.000 description 71
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 71
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 69
- 206010015037 Epilepsy Diseases 0.000 description 59
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N Methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 41
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 38
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 33
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 30
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 30
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M buffer Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 29
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 25
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 24
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N Ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 23
- 229960001617 ethyl hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 23
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 23
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 23
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 23
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 23
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 23
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 21
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 20
- 229940100688 Oral Solution Drugs 0.000 description 19
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 19
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 19
- 238000011161 development Methods 0.000 description 18
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 18
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 18
- -1 ATR Proteins 0.000 description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 15
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 15
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 15
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 14
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 14
- 230000001603 reducing Effects 0.000 description 14
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 13
- 210000004556 Brain Anatomy 0.000 description 12
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 12
- 229940071826 hydroxyethyl cellulose Drugs 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 11
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 10
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 10
- 206010056465 Food craving Diseases 0.000 description 9
- QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K Potassium citrate Chemical group [K+].[K+].[K+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 9
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 9
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 9
- 239000011791 tripotassium citrate Substances 0.000 description 9
- 235000015870 tripotassium citrate Nutrition 0.000 description 9
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 9
- 230000001773 anti-convulsant Effects 0.000 description 8
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 8
- 230000004059 degradation Effects 0.000 description 8
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 8
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 8
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 8
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 8
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 8
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N GABA Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010021750 Infantile spasms Diseases 0.000 description 7
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 7
- 229960003692 aminobutyric acid Drugs 0.000 description 7
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 7
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 7
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 7
- 235000019629 palatability Nutrition 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 7
- 208000002091 Febrile Seizure Diseases 0.000 description 6
- 230000036740 Metabolism Effects 0.000 description 6
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 6
- 208000005809 Status Epilepticus Diseases 0.000 description 6
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 6
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 235000019788 craving Nutrition 0.000 description 6
- 201000009028 early myoclonic encephalopathy Diseases 0.000 description 6
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 6
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 6
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 6
- 230000035786 metabolism Effects 0.000 description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 6
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 6
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 6
- 239000001508 potassium citrate Substances 0.000 description 6
- 229960002635 potassium citrate Drugs 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N D-Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- 229960004597 Dexfenfluramine Drugs 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinylpyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940069328 Povidone Drugs 0.000 description 5
- 229940075582 Sorbic Acid Drugs 0.000 description 5
- 201000006791 West syndrome Diseases 0.000 description 5
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-M acetoacetate Chemical compound CC(=O)CC([O-])=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- DBGIVFWFUFKIQN-VIFPVBQESA-N ethyl[(2S)-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]propan-2-yl]amine Chemical compound CCN[C@@H](C)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 DBGIVFWFUFKIQN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 5
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 230000002503 metabolic Effects 0.000 description 5
- 235000013615 non-nutritive sweetener Nutrition 0.000 description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 5
- 230000001737 promoting Effects 0.000 description 5
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 5
- WSWCOQWTEOXDQX-UHFFFAOYSA-N sorbic acid Chemical compound CC=CC=CC(O)=O WSWCOQWTEOXDQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 description 5
- WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-M (E,E)-sorbate Chemical compound C\C=C\C=C\C([O-])=O WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-M 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 4
- 208000002877 Epileptic Syndromes Diseases 0.000 description 4
- 206010071082 Juvenile myoclonic epilepsy Diseases 0.000 description 4
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 4
- 229920003082 Povidone K 90 Polymers 0.000 description 4
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N Propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940075554 Sorbate Drugs 0.000 description 4
- 230000001058 adult Effects 0.000 description 4
- 230000000845 anti-microbial Effects 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 230000002354 daily Effects 0.000 description 4
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 4
- 201000009910 diseases by infectious agent Diseases 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000002361 ketogenic Effects 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000000051 modifying Effects 0.000 description 4
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 4
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 4
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 4
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 4
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 4
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- 102100004398 ALDH7A1 Human genes 0.000 description 3
- 101710008819 ALDH7A1 Proteins 0.000 description 3
- 102100016273 ARHGEF9 Human genes 0.000 description 3
- 101710036101 ARHGEF9 Proteins 0.000 description 3
- 102100016032 ARX Human genes 0.000 description 3
- 101700033290 ARX Proteins 0.000 description 3
- 206010052075 Acquired epileptic aphasia Diseases 0.000 description 3
- 102100004922 CACNA1A Human genes 0.000 description 3
- 108060001065 CACNA1A Proteins 0.000 description 3
- CXOXHMZGEKVPMT-UHFFFAOYSA-N Clobazam Chemical compound O=C1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2N1C1=CC=CC=C1 CXOXHMZGEKVPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000010416 Epileptic Encephalopathy, Early Infantile, 3 Diseases 0.000 description 3
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 description 3
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 description 3
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 description 3
- 206010022114 Injury Diseases 0.000 description 3
- 201000005802 Landau-Kleffner syndrome Diseases 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 3
- 102100007916 PCDH19 Human genes 0.000 description 3
- 101710036887 PCDH19 Proteins 0.000 description 3
- 240000002799 Prunus avium Species 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 102100000050 SCN1A Human genes 0.000 description 3
- 101700001078 SCN1A Proteins 0.000 description 3
- 102100007645 SLC2A1 Human genes 0.000 description 3
- 108091006276 SLC2A1 Proteins 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 229940032147 Starch Drugs 0.000 description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 3
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K Trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001539 anorectic Effects 0.000 description 3
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 3
- 201000010295 benign neonatal seizures Diseases 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 3
- 229960001403 clobazam Drugs 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 230000001351 cycling Effects 0.000 description 3
- 235000013325 dietary fiber Nutrition 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000002641 glycemic Effects 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 201000008189 juvenile absence epilepsy Diseases 0.000 description 3
- 230000000873 masking Effects 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 230000001264 neutralization Effects 0.000 description 3
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 3
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000036961 partial Effects 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 3
- 239000011778 trisodium citrate Substances 0.000 description 3
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2R,3R,4S,5R,6S)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2R,3R,4S,5R,6R)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 2
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical class C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- GHCZTIFQWKKGSB-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O GHCZTIFQWKKGSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 2qpq Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 125000005274 4-hydroxybenzoic acid group Chemical class 0.000 description 2
- 101700045441 ATP7A Proteins 0.000 description 2
- 102100019960 ATP7A Human genes 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 2
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K Aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- 241000349774 Bikinia letestui Species 0.000 description 2
- 208000002381 Brain Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N Butylparaben Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710033117 CACNB4 Proteins 0.000 description 2
- 102100015559 CACNB4 Human genes 0.000 description 2
- 101700053596 COQ2 Proteins 0.000 description 2
- 102100018607 COQ8A Human genes 0.000 description 2
- 101700045155 COQ8A Proteins 0.000 description 2
- 102100002888 CSN3 Human genes 0.000 description 2
- 108060001966 CSN3 Proteins 0.000 description 2
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N Carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004926 Chlorobutanol Drugs 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N Chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N Clonazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1Cl DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N D-Mannitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N D-sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 102100000614 DCX Human genes 0.000 description 2
- 101700057095 DCX Proteins 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- BJHIKXHVCXFQLS-UYFOZJQFSA-N Fructose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)CO BJHIKXHVCXFQLS-UYFOZJQFSA-N 0.000 description 2
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 2
- 101700016705 GABRG2 Proteins 0.000 description 2
- 102000017703 GABRG2 Human genes 0.000 description 2
- 101700065117 GCSH Proteins 0.000 description 2
- 101710031582 GRIN2A Proteins 0.000 description 2
- 102100012247 GRIN2A Human genes 0.000 description 2
- 101710031579 GRIN2B Proteins 0.000 description 2
- 102100012245 GRIN2B Human genes 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 101710036502 HSD17B10 Proteins 0.000 description 2
- 102100011932 HSD17B10 Human genes 0.000 description 2
- 208000007976 Ketosis Diseases 0.000 description 2
- PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N Lamotrigine Chemical compound NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 210000004185 Liver Anatomy 0.000 description 2
- 206010024579 Lysosomal storage disease Diseases 0.000 description 2
- 101710029927 MAPK10 Proteins 0.000 description 2
- 102100005527 MAPK10 Human genes 0.000 description 2
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N Maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-YOLKTULGSA-N Maltose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@H]1CO)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-YOLKTULGSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 208000008466 Metabolic Disease Diseases 0.000 description 2
- 206010000546 Metabolism disorder Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 102100012125 NOTCH3 Human genes 0.000 description 2
- 101710036045 NOTCH3 Proteins 0.000 description 2
- 102100004782 OFD1 Human genes 0.000 description 2
- 108060005670 OFD1 Proteins 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- 101700012130 PEX5 Proteins 0.000 description 2
- 102100004920 PEX7 Human genes 0.000 description 2
- 102100010367 PLP1 Human genes 0.000 description 2
- 101700047327 PLP1 Proteins 0.000 description 2
- 101700082064 PNKP Proteins 0.000 description 2
- 102100003788 PNKP Human genes 0.000 description 2
- 101700012117 POLG Proteins 0.000 description 2
- 102100017629 POLG Human genes 0.000 description 2
- 101700041772 PQBP1 Proteins 0.000 description 2
- 102100003668 PQBP1 Human genes 0.000 description 2
- 102100018393 PRRT2 Human genes 0.000 description 2
- 101700012359 PRRT2 Proteins 0.000 description 2
- 206010061334 Partial seizure Diseases 0.000 description 2
- 108010077056 Peroxisomal Targeting Signal 2 Receptor Proteins 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N Phenethyl alcohol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003975 Potassium Drugs 0.000 description 2
- 208000001713 Progressive Myoclonic Epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 102100012949 RAI1 Human genes 0.000 description 2
- 101700083945 RAI1 Proteins 0.000 description 2
- 102100017048 RARS2 Human genes 0.000 description 2
- 101710019485 RARS2 Proteins 0.000 description 2
- 102100015051 RNASEH2A Human genes 0.000 description 2
- 101710016478 RNASEH2A Proteins 0.000 description 2
- 102100015050 RNASEH2B Human genes 0.000 description 2
- 101710016472 RNASEH2B Proteins 0.000 description 2
- 102100017645 RNASEH2C Human genes 0.000 description 2
- 101710016510 RNASEH2C Proteins 0.000 description 2
- 206010071141 Rasmussen encephalitis Diseases 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- 108010052820 SAM Domain and HD Domain-Containing Protein 1 Proteins 0.000 description 2
- 102100020114 SAMHD1 Human genes 0.000 description 2
- 102100020051 SCN1B Human genes 0.000 description 2
- 101700055289 SCN1B Proteins 0.000 description 2
- 102100020050 SCN2A Human genes 0.000 description 2
- 101700036324 SCN2A Proteins 0.000 description 2
- 102100017448 SCN8A Human genes 0.000 description 2
- 101700046029 SCN8A Proteins 0.000 description 2
- 102100010563 SCN9A Human genes 0.000 description 2
- 101700051996 SCN9A Proteins 0.000 description 2
- 101700029504 SDHA Proteins 0.000 description 2
- 102100010184 SDHA Human genes 0.000 description 2
- 102100000588 SLC9A6 Human genes 0.000 description 2
- 108091006572 SLC9A6 Proteins 0.000 description 2
- 102100011704 SRPX2 Human genes 0.000 description 2
- 101700019302 SRPX2 Proteins 0.000 description 2
- 229960004793 Sucrose Drugs 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N Sucrose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)[C@@]1(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N 0.000 description 2
- 102100003438 TREX1 Human genes 0.000 description 2
- 101700071351 TREX1 Proteins 0.000 description 2
- 101700019844 TX11A Proteins 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K Tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 102100007198 UBE3A Human genes 0.000 description 2
- 101700027248 UBE3A Proteins 0.000 description 2
- 229940102566 Valproate Drugs 0.000 description 2
- 108010022133 Voltage-Dependent Anion Channel 1 Proteins 0.000 description 2
- 102000012290 Voltage-Dependent Anion Channel 1 Human genes 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N Xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 2
- 229960002675 Xylitol Drugs 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 description 2
- 239000002535 acidifier Substances 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000240 adjuvant Effects 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 2
- 230000000111 anti-oxidant Effects 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial Effects 0.000 description 2
- 201000003452 benign familial neonatal epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940067596 butylparaben Drugs 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019577 caloric intake Nutrition 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- 201000001913 childhood absence epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 2
- 229960003120 clonazepam Drugs 0.000 description 2
- 230000000295 complement Effects 0.000 description 2
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 2
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 230000001419 dependent Effects 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 235000013804 distarch phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001245 distarch phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000002964 excitative Effects 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 230000002538 fungal Effects 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Polymers 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000001976 improved Effects 0.000 description 2
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 230000004140 ketosis Effects 0.000 description 2
- 229960001848 lamotrigine Drugs 0.000 description 2
- 230000000670 limiting Effects 0.000 description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Chemical compound [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 2
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 2
- 230000000813 microbial Effects 0.000 description 2
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 2
- 230000002151 myoclonic Effects 0.000 description 2
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 2
- 210000002569 neurons Anatomy 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000006191 orally-disintegrating tablet Substances 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 description 2
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101700015931 plpA Proteins 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 150000004804 polysaccharides Polymers 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 2
- 201000001204 progressive myoclonus epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged Effects 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000005070 reflex epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 235000019643 salty taste Nutrition 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 235000019605 sweet taste sensations Nutrition 0.000 description 2
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic Effects 0.000 description 2
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 201000008914 temporal lobe epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 230000000699 topical Effects 0.000 description 2
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-M valproate Chemical compound CCCC(C([O-])=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- WHBMMWSBFZVSSR-GSVOUGTGSA-M (R)-3-hydroxybutyrate Chemical compound C[C@@H](O)CC([O-])=O WHBMMWSBFZVSSR-GSVOUGTGSA-M 0.000 description 1
- 229940078693 1-myristylpicolinium Drugs 0.000 description 1
- CTRLABGOLIVAIY-UHFFFAOYSA-N 10-oxo-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepine-5-carboxamide Chemical compound C1C(=O)C2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 CTRLABGOLIVAIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCSJOZFHZGHGTJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[3,4-bis(2-hydroxyethoxy)oxolan-2-yl]-2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethyl formate Chemical compound O=COCCOCC(OCCO)C1OCC(OCCO)C1OCCO GCSJOZFHZGHGTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[4,5-bis(2-hydroxypropoxy)-2-(2-hydroxypropoxymethyl)-6-methoxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxane-3,4-diol Chemical compound COC1C(OC)C(OC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)O)C(COC)OC1OC1C(COCC(C)O)OC(OC)C(OCC(C)O)C1OCC(C)O VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOWAMIUFBNBINS-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[4,5-diethoxy-2-(ethoxymethyl)-6-methoxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxane-3,4-diol Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(OC)C(OC)C(OC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)O)C(COC)O1 QOWAMIUFBNBINS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQQMULENZFWGF-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-4-hydroxybenzoic acid Chemical compound CCC1=CC(O)=CC=C1C(O)=O DTQQMULENZFWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBMFSGOFUHEVNP-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1C(O)=O BBMFSGOFUHEVNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCTSINFCZHUVLI-UHFFFAOYSA-M 4-methyl-1-tetradecylpyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=C(C)C=C1 ZCTSINFCZHUVLI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GKFPPCXIBHQRQT-UHFFFAOYSA-N 6-(2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-methoxyoxan-3-yl)oxy-4,5-dihydroxy-3-methoxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(C(O)=O)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(C(O)=O)O1 GKFPPCXIBHQRQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWWHXNDUEBMKRA-UHFFFAOYSA-N 6-O-[2-[6-[5-acetyloxy-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-methyloxan-3-yl]oxy-2-[[3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxan-2-yl]oxymethyl]-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-4-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxan-3-yl] 1-O-[4,5-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-me Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC(=O)CCCCC(=O)OC1C(OC2C(OC(OC3C(OC(C)C(OC(C)=O)C3O)CO)C(O)C2O)COC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)O)OC(CO)C(OC)C1O IWWHXNDUEBMKRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJWZYMMLVHIVSU-IYCNHOCDSA-N 7-[(1R,2R)-2-[(E,3S)-3-hydroxyoct-1-enyl]-3,5-dioxocyclopentyl]heptanoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@@H]1[C@@H](CCCCCCC(O)=O)C(=O)CC1=O KJWZYMMLVHIVSU-IYCNHOCDSA-N 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 7681-57-4 Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102100004213 ABAT Human genes 0.000 description 1
- 101710038256 ABAT Proteins 0.000 description 1
- 101700047359 ABCC8 Proteins 0.000 description 1
- 102100006016 ABCC8 Human genes 0.000 description 1
- 101700059763 ACD Proteins 0.000 description 1
- 102100017430 ACOX1 Human genes 0.000 description 1
- 101700082949 ACOX1 Proteins 0.000 description 1
- 102100001911 ACY1 Human genes 0.000 description 1
- 101700016686 ACY1 Proteins 0.000 description 1
- 101710031310 ADE16 Proteins 0.000 description 1
- 101710031307 ADE17 Proteins 0.000 description 1
- 102100010882 ADGRG1 Human genes 0.000 description 1
- 101710005049 ADGRG1 Proteins 0.000 description 1
- 101710005233 ADGRV1 Proteins 0.000 description 1
- 102100000315 ADGRV1 Human genes 0.000 description 1
- 101710034880 ADSL Proteins 0.000 description 1
- 102100015879 ADSL Human genes 0.000 description 1
- 101710028150 AHCY Proteins 0.000 description 1
- 102100017225 AHI1 Human genes 0.000 description 1
- 101700009241 AHI1 Proteins 0.000 description 1
- 108060000207 AK3 Proteins 0.000 description 1
- 102100006705 ALDH4A1 Human genes 0.000 description 1
- 101710037561 ALDH4A1 Proteins 0.000 description 1
- 102100003108 ALDH5A1 Human genes 0.000 description 1
- 101710016613 ALDH5A1 Proteins 0.000 description 1
- 102100014487 ALG1 Human genes 0.000 description 1
- 101700078158 ALG1 Proteins 0.000 description 1
- 101700074022 ALG11 Proteins 0.000 description 1
- 102100017438 ALG11 Human genes 0.000 description 1
- 102100001607 ALG12 Human genes 0.000 description 1
- 101700072573 ALG12 Proteins 0.000 description 1
- 102100001661 ALG13 Human genes 0.000 description 1
- 101700070408 ALG13 Proteins 0.000 description 1
- 101700059437 ALG2 Proteins 0.000 description 1
- 102100004379 ALG3 Human genes 0.000 description 1
- 108060000297 ALG3 Proteins 0.000 description 1
- 102100011132 ALG6 Human genes 0.000 description 1
- 101700016054 ALG6 Proteins 0.000 description 1
- 102100010084 ALG8 Human genes 0.000 description 1
- 101700054412 ALG8 Proteins 0.000 description 1
- 101700050653 ALG9 Proteins 0.000 description 1
- 102100010083 ALG9 Human genes 0.000 description 1
- 102100010490 AMT Human genes 0.000 description 1
- 101700056630 AMT Proteins 0.000 description 1
- 101700076158 AMT1 Proteins 0.000 description 1
- 229940035674 ANESTHETICS Drugs 0.000 description 1
- 102100018811 ARFGEF2 Human genes 0.000 description 1
- 101710023635 ARFGEF2 Proteins 0.000 description 1
- 101710038084 ARG1 Proteins 0.000 description 1
- 102100011060 ARL13B Human genes 0.000 description 1
- 101710006318 ARL13B Proteins 0.000 description 1
- 101700075909 ARSA Proteins 0.000 description 1
- 102100015011 ARSB Human genes 0.000 description 1
- 108060000529 ARSB Proteins 0.000 description 1
- 102100001910 ASPA Human genes 0.000 description 1
- 101700019344 ASPA Proteins 0.000 description 1
- 102100017064 ASPM Human genes 0.000 description 1
- 101700006766 ASPM Proteins 0.000 description 1
- 101710043695 ASS1 Proteins 0.000 description 1
- 102100015911 ATIC Human genes 0.000 description 1
- 101710034857 ATIC Proteins 0.000 description 1
- 101710036466 ATJ15 Proteins 0.000 description 1
- 102100020030 ATP1A2 Human genes 0.000 description 1
- 101710038676 ATP1A2 Proteins 0.000 description 1
- 101710039338 ATP2A2 Proteins 0.000 description 1
- 102100005631 ATP2A2 Human genes 0.000 description 1
- 102100016714 ATP5F1A Human genes 0.000 description 1
- 101710043471 ATP5F1A Proteins 0.000 description 1
- 101710002938 ATP6AP2 Proteins 0.000 description 1
- 102100008370 ATP6AP2 Human genes 0.000 description 1
- 102100001484 ATP6V0A2 Human genes 0.000 description 1
- 101710003520 ATP6V0A2 Proteins 0.000 description 1
- 101710003518 ATPAF2 Proteins 0.000 description 1
- 102100016889 ATPAF2 Human genes 0.000 description 1
- 102100002848 ATRX Human genes 0.000 description 1
- 208000003554 Absence Epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 206010000332 Absence seizure Diseases 0.000 description 1
- 229960004998 Acesulfame potassium Drugs 0.000 description 1
- 229920000107 Acetylated distarch adipate Polymers 0.000 description 1
- 241000511221 Actinoplanes brasiliensis Species 0.000 description 1
- 210000000577 Adipose Tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 229940023476 Agar Drugs 0.000 description 1
- 208000003136 Agenesis of Cerebellar Vermis Diseases 0.000 description 1
- XJKJWTWGDGIQRH-BFIDDRIFSA-N Alginic acid Chemical compound O1[C@@H](C(O)=O)[C@@H](OC)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H]1O XJKJWTWGDGIQRH-BFIDDRIFSA-N 0.000 description 1
- 108009000447 Amino Acid metabolism Proteins 0.000 description 1
- KPGABFJTMYCRHJ-YZOKENDUSA-N Ammonium alginate Chemical compound [NH4+].[NH4+].O1[C@@H](C([O-])=O)[C@@H](OC)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C([O-])=O)O[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O KPGABFJTMYCRHJ-YZOKENDUSA-N 0.000 description 1
- 208000009575 Angelman Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 1
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 1
- 239000001904 Arabinogalactan Substances 0.000 description 1
- 229920000189 Arabinogalactan Polymers 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N Aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 Aspartame Drugs 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010003628 Atonic seizure Diseases 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 101710025565 B4GALT1 Proteins 0.000 description 1
- 102100019639 B4GALT1 Human genes 0.000 description 1
- 102100013893 BCKDK Human genes 0.000 description 1
- 101710017894 BCKDK Proteins 0.000 description 1
- 101710017812 BCS1L Proteins 0.000 description 1
- 102100005030 BCS1L Human genes 0.000 description 1
- 101700004551 BRAF Proteins 0.000 description 1
- 102100004328 BRAF Human genes 0.000 description 1
- 102100001434 BTD Human genes 0.000 description 1
- 101700017437 BTD Proteins 0.000 description 1
- 229960000686 Benzalkonium Chloride Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001950 Benzethonium Chloride Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M Benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000219430 Betula pendula Species 0.000 description 1
- 206010004954 Birth trauma Diseases 0.000 description 1
- 239000004370 Bleached starch Substances 0.000 description 1
- 230000035639 Blood Levels Effects 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- LVDKZNITIUWNER-UHFFFAOYSA-N Bronopol Chemical compound OCC(Br)(CO)[N+]([O-])=O LVDKZNITIUWNER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100007256 C12orf57 Human genes 0.000 description 1
- 101710004797 C12orf57 Proteins 0.000 description 1
- 101700062641 CABC1 Proteins 0.000 description 1
- 102100017586 CACNA1H Human genes 0.000 description 1
- 108060001072 CACNA1H Proteins 0.000 description 1
- 102100008303 CASR Human genes 0.000 description 1
- 102100008372 CBL Human genes 0.000 description 1
- 108050009659 CBL Proteins 0.000 description 1
- 102100015526 CC2D2A Human genes 0.000 description 1
- 101710034165 CC2D2A Proteins 0.000 description 1
- 102100002837 CCDC88C Human genes 0.000 description 1
- 101710011587 CCDC88C Proteins 0.000 description 1
- 102100010294 CDK5RAP2 Human genes 0.000 description 1
- 101710014121 CDK5RAP2 Proteins 0.000 description 1
- 102100008729 CDON Human genes 0.000 description 1
- 101700032285 CDON Proteins 0.000 description 1
- 101710033305 CELSR1 Proteins 0.000 description 1
- 101700011445 CENPJ Proteins 0.000 description 1
- 102100013052 CENPJ Human genes 0.000 description 1
- 108060001308 CEP152 Proteins 0.000 description 1
- 102100013056 CEP152 Human genes 0.000 description 1
- 102100000344 CEP290 Human genes 0.000 description 1
- 101710042896 CEP290 Proteins 0.000 description 1
- 210000003996 CFU-GM Anatomy 0.000 description 1
- 102100000143 CHD2 Human genes 0.000 description 1
- 101700048510 CHD2 Proteins 0.000 description 1
- 102100017600 CHRNA2 Human genes 0.000 description 1
- 101710005998 CHRNA2 Proteins 0.000 description 1
- 102100017420 CHRNA4 Human genes 0.000 description 1
- 101710006050 CHRNA4 Proteins 0.000 description 1
- 102100016906 CHRNB2 Human genes 0.000 description 1
- 101710006718 CHRNB2 Proteins 0.000 description 1
- 102100003504 CLCN2 Human genes 0.000 description 1
- 101700015104 CLCN2 Proteins 0.000 description 1
- 102100007539 CLN3 Human genes 0.000 description 1
- 101700082055 CLN3 Proteins 0.000 description 1
- 102100007535 CLN5 Human genes 0.000 description 1
- 108060001648 CLN5 Proteins 0.000 description 1
- 102100010237 CLN6 Human genes 0.000 description 1
- 101700052332 CLN6 Proteins 0.000 description 1
- 102100010236 CLN8 Human genes 0.000 description 1
- 101700032959 CLN8 Proteins 0.000 description 1
- 102100010786 CNTN2 Human genes 0.000 description 1
- 101700058749 CNTN2 Proteins 0.000 description 1
- 102100004122 CNTNAP2 Human genes 0.000 description 1
- 101710009594 CNTNAP2 Proteins 0.000 description 1
- 102100008872 COG1 Human genes 0.000 description 1
- 108060001709 COG1 Proteins 0.000 description 1
- 102100012405 COG4 Human genes 0.000 description 1
- 108060001712 COG4 Proteins 0.000 description 1
- 108060001713 COG5 Proteins 0.000 description 1
- 102100012406 COG5 Human genes 0.000 description 1
- 102100007272 COG6 Human genes 0.000 description 1
- 108060001714 COG6 Proteins 0.000 description 1
- 102100005405 COG7 Human genes 0.000 description 1
- 108060001715 COG7 Proteins 0.000 description 1
- 108060001716 COG8 Proteins 0.000 description 1
- 102100005406 COG8 Human genes 0.000 description 1
- 102100016705 COL18A1 Human genes 0.000 description 1
- 101710029642 COL18A1 Proteins 0.000 description 1
- 102100009790 COL4A1 Human genes 0.000 description 1
- 101710038503 COL4A1 Proteins 0.000 description 1
- 102100018711 COQ2 Human genes 0.000 description 1
- 108060001835 COQ9 Proteins 0.000 description 1
- 102100005419 COQ9 Human genes 0.000 description 1
- 102100007304 COX10 Human genes 0.000 description 1
- 101700033245 COX10 Proteins 0.000 description 1
- 102100008841 COX15 Human genes 0.000 description 1
- 101700082708 COX15 Proteins 0.000 description 1
- 102100009091 CPT2 Human genes 0.000 description 1
- 101700082154 CPT2 Proteins 0.000 description 1
- 101710006753 CSTB Proteins 0.000 description 1
- 102100002956 CSTB Human genes 0.000 description 1
- 102100004315 CTSA Human genes 0.000 description 1
- 101710016816 CTSA Proteins 0.000 description 1
- 101700048360 CTSD Proteins 0.000 description 1
- 102100003816 CTSD Human genes 0.000 description 1
- 102100015947 CUL4B Human genes 0.000 description 1
- 101700070193 CUL4B Proteins 0.000 description 1
- 101710017972 CURT1B Proteins 0.000 description 1
- 229960003563 Calcium Carbonate Drugs 0.000 description 1
- 229940095618 Calcium Glycerophosphate Drugs 0.000 description 1
- VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L Calcium acetate Chemical compound [Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- SXVBHNXTPNLOKR-FCLWLKJISA-L Calcium alginate Chemical compound [Ca+2].O1[C@@H](C([O-])=O)[C@@H](OC)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C([O-])=O)O[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O SXVBHNXTPNLOKR-FCLWLKJISA-L 0.000 description 1
- NKWPZUCBCARRDP-UHFFFAOYSA-L Calcium bicarbonate Chemical compound [Ca+2].OC([O-])=O.OC([O-])=O NKWPZUCBCARRDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UHHRFSOMMCWGSO-UHFFFAOYSA-L Calcium glycerylphosphate Chemical compound [Ca+2].OCC(CO)OP([O-])([O-])=O UHHRFSOMMCWGSO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001736 Calcium glycerylphosphate Substances 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L Calcium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L Calcium lactate Chemical compound [Ca+2].CC(O)C([O-])=O.CC(O)C([O-])=O MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108010050543 Calcium-Sensing Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241001466804 Carnivora Species 0.000 description 1
- 229940113118 Carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003260 Chlorhexidine Drugs 0.000 description 1
- 240000000613 Citrullus lanatus Species 0.000 description 1
- 235000012828 Citrullus lanatus var citroides Nutrition 0.000 description 1
- 241000207199 Citrus Species 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 240000002268 Citrus limon Species 0.000 description 1
- 206010010911 Convulsion neonatal Diseases 0.000 description 1
- 229940013361 Cresol Drugs 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N Cyclamic acid Chemical class OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 1
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-QWWZWVQMSA-N D-Threitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 102100016784 DDC Human genes 0.000 description 1
- 101700024340 DDC Proteins 0.000 description 1
- 102100003802 DDOST Human genes 0.000 description 1
- 101710024407 DDOST Proteins 0.000 description 1
- 102100006954 DEPDC5 Human genes 0.000 description 1
- 102100019947 DHCR7 Human genes 0.000 description 1
- 101700080387 DHCR7 Proteins 0.000 description 1
- 101700079085 DLD Proteins 0.000 description 1
- 101700016358 DLD1 Proteins 0.000 description 1
- 102100017132 DOLK Human genes 0.000 description 1
- 101700001022 DOLK Proteins 0.000 description 1
- 102100018428 DPAGT1 Human genes 0.000 description 1
- 101710022682 DPAGT1 Proteins 0.000 description 1
- 101700036748 DPM1 Proteins 0.000 description 1
- 102100018136 DPM1 Human genes 0.000 description 1
- 102100006363 DPM3 Human genes 0.000 description 1
- 108060002347 DPM3 Proteins 0.000 description 1
- 102100005049 DPYD Human genes 0.000 description 1
- 101700031267 DPYD Proteins 0.000 description 1
- 101710039940 DR_0814 Proteins 0.000 description 1
- 101700042715 DSCAM Proteins 0.000 description 1
- 101700013511 DXO Proteins 0.000 description 1
- 102100018447 DYRK1A Human genes 0.000 description 1
- 101710044676 DYRK1A Proteins 0.000 description 1
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N Depacane Chemical compound CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N Diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N Diethylstilbestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L Dipotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010013911 Dysgeusia Diseases 0.000 description 1
- 206010058314 Dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 102100012566 EFHC1 Human genes 0.000 description 1
- 101700041384 EFHC1 Proteins 0.000 description 1
- 102100001955 EIF2B1 Human genes 0.000 description 1
- 102100019026 EIF2B2 Human genes 0.000 description 1
- 101710041320 EIF2B2 Proteins 0.000 description 1
- 102100010309 EIF2B3 Human genes 0.000 description 1
- 101710041315 EIF2B3 Proteins 0.000 description 1
- 102100019028 EIF2B4 Human genes 0.000 description 1
- 101710041310 EIF2B4 Proteins 0.000 description 1
- 102100010310 EIF2B5 Human genes 0.000 description 1
- 101710041311 EIF2B5 Proteins 0.000 description 1
- 102100010993 EMX2 Human genes 0.000 description 1
- 101700083018 EMX2 Proteins 0.000 description 1
- 102100009844 EOMES Human genes 0.000 description 1
- 101700075959 EOMES Proteins 0.000 description 1
- 101700081256 EPM2A Proteins 0.000 description 1
- 102000033191 EPM2A Human genes 0.000 description 1
- 101700008114 ETFA Proteins 0.000 description 1
- 102100015076 ETFA Human genes 0.000 description 1
- 101700010963 ETFB Proteins 0.000 description 1
- 102100008013 ETFB Human genes 0.000 description 1
- 102100018356 ETFDH Human genes 0.000 description 1
- 101710026367 ETFDH Proteins 0.000 description 1
- 239000001692 EU approved anti-caking agent Substances 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Epinat Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- 229940009714 Erythritol Drugs 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N Erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- HAPOVYFOVVWLRS-UHFFFAOYSA-N Ethosuximide Chemical compound CCC1(C)CC(=O)NC1=O HAPOVYFOVVWLRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002767 Ethosuximide Drugs 0.000 description 1
- 108010082945 Eukaryotic Initiation Factor-2B Proteins 0.000 description 1
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Exidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101700024954 FGD1 Proteins 0.000 description 1
- 102100017993 FGD1 Human genes 0.000 description 1
- 102100015613 FGF8 Human genes 0.000 description 1
- 101700012405 FGF8 Proteins 0.000 description 1
- 102100020191 FGFR3 Human genes 0.000 description 1
- 102100008656 FKRP Human genes 0.000 description 1
- 101700079499 FKRP Proteins 0.000 description 1
- 102100008653 FKTN Human genes 0.000 description 1
- 101700057427 FKTN Proteins 0.000 description 1
- 102100001842 FLNA Human genes 0.000 description 1
- 101700076062 FLNA Proteins 0.000 description 1
- 102100011898 FOLR1 Human genes 0.000 description 1
- 101700050183 FOLR1 Proteins 0.000 description 1
- 101700013747 FOXG1 Proteins 0.000 description 1
- 102100014871 FOXG1 Human genes 0.000 description 1
- 102100013901 FUCA1 Human genes 0.000 description 1
- 101710023727 FUCA1 Proteins 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010016807 Fluid retention Diseases 0.000 description 1
- XWLUWCNOOVRFPX-UHFFFAOYSA-N Fosphenytoin Chemical compound O=C1N(COP(O)(=O)O)C(=O)NC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XWLUWCNOOVRFPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000693 Fosphenytoin Drugs 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 102000014630 G protein-coupled serotonin receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040006927 G protein-coupled serotonin receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 101700020104 GABRA1 Proteins 0.000 description 1
- 102000017696 GABRA1 Human genes 0.000 description 1
- 102000017707 GABRB3 Human genes 0.000 description 1
- 108060004393 GABRB3 Proteins 0.000 description 1
- 102000017706 GABRD Human genes 0.000 description 1
- 108060004395 GABRD Proteins 0.000 description 1
- 101700030975 GALC Proteins 0.000 description 1
- 102100017667 GALC Human genes 0.000 description 1
- 102100020232 GALNS Human genes 0.000 description 1
- 101700032815 GALNS Proteins 0.000 description 1
- 102100005920 GAMT Human genes 0.000 description 1
- 101700075865 GAMT Proteins 0.000 description 1
- 101710037116 GAPC3 Proteins 0.000 description 1
- 102100012723 GATM Human genes 0.000 description 1
- 101700032567 GATM Proteins 0.000 description 1
- 102100017778 GCDH Human genes 0.000 description 1
- 101700043754 GCDH Proteins 0.000 description 1
- 102100019610 GCSH Human genes 0.000 description 1
- 102100020415 GET3 Human genes 0.000 description 1
- 101700036371 GET3 Proteins 0.000 description 1
- 102100012570 GFAP Human genes 0.000 description 1
- 101700069447 GFAP Proteins 0.000 description 1
- 102100011343 GLB1 Human genes 0.000 description 1
- 101700014779 GLB1 Proteins 0.000 description 1
- 101710037084 GLDC Proteins 0.000 description 1
- 102100010491 GLDC Human genes 0.000 description 1
- 102100010305 GLI2 Human genes 0.000 description 1
- 101700036688 GLI2 Proteins 0.000 description 1
- 102100010303 GLI3 Human genes 0.000 description 1
- 101700012270 GLI3 Proteins 0.000 description 1
- 102100003780 GLRA1 Human genes 0.000 description 1
- 108060004408 GLRA1 Proteins 0.000 description 1
- 102100015482 GLRB Human genes 0.000 description 1
- 108060004412 GLRB Proteins 0.000 description 1
- 101700075679 GLUD1 Proteins 0.000 description 1
- 102100000983 GLUD1 Human genes 0.000 description 1
- 101710042240 GLUL Proteins 0.000 description 1
- 102100000577 GLUL Human genes 0.000 description 1
- 102100018084 GNE Human genes 0.000 description 1
- 101700063153 GNE Proteins 0.000 description 1
- 101710031269 GNPTAB Proteins 0.000 description 1
- 102100006518 GNPTAB Human genes 0.000 description 1
- 101700058192 GNPTG Proteins 0.000 description 1
- 102100006519 GNPTG Human genes 0.000 description 1
- 102100014502 GNS Human genes 0.000 description 1
- 108060003316 GNS Proteins 0.000 description 1
- 102100016513 GOSR2 Human genes 0.000 description 1
- 108060003330 GOSR2 Proteins 0.000 description 1
- 102100007996 GPC3 Human genes 0.000 description 1
- 101700044749 GPC3 Proteins 0.000 description 1
- 102100003323 GPHN Human genes 0.000 description 1
- 101710039026 GPHN Proteins 0.000 description 1
- 101710009295 GPRIN1 Proteins 0.000 description 1
- 102100014479 GRIA3 Human genes 0.000 description 1
- 108060003206 GRIA3 Proteins 0.000 description 1
- 102100002460 GRIN1 Human genes 0.000 description 1
- 101700010092 GRIN1 Proteins 0.000 description 1
- 102100004985 GUSB Human genes 0.000 description 1
- 101710023886 GUSB Proteins 0.000 description 1
- 229920002148 Gellan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940096919 Glycogen Drugs 0.000 description 1
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 1
- BYSGBSNPRWKUQH-UJDJLXLFSA-N Glycogen Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O1 BYSGBSNPRWKUQH-UJDJLXLFSA-N 0.000 description 1
- 206010018659 Grand mal convulsion Diseases 0.000 description 1
- 208000009396 Group II Malformations of Cortical Development Diseases 0.000 description 1
- RQFCJASXJCIDSX-UUOKFMHZSA-N Guanosine monophosphate Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O RQFCJASXJCIDSX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 229920000569 Gum karaya Polymers 0.000 description 1
- 101710035962 HB1 Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100003087 HERC2 Human genes 0.000 description 1
- 101700084236 HERC2 Proteins 0.000 description 1
- 102100012716 HEXA Human genes 0.000 description 1
- 101700075495 HEXA Proteins 0.000 description 1
- 101700073870 HEXB Proteins 0.000 description 1
- 102100016216 HEXB Human genes 0.000 description 1
- 101700013413 HGC1 Proteins 0.000 description 1
- 102100005426 HGSNAT Human genes 0.000 description 1
- 101710016603 HGSNAT Proteins 0.000 description 1
- 102100017125 HPD Human genes 0.000 description 1
- 101710011863 HPD Proteins 0.000 description 1
- 102100009283 HRAS Human genes 0.000 description 1
- 101710033925 HRAS Proteins 0.000 description 1
- 102100013584 HSD17B4 Human genes 0.000 description 1
- 101710013455 HSD17B4 Proteins 0.000 description 1
- 101700046154 HYAL1 Proteins 0.000 description 1
- 102100017905 HYAL1 Human genes 0.000 description 1
- 206010052076 Haemodynamic instability Diseases 0.000 description 1
- 208000003119 Hemimegalencephaly Diseases 0.000 description 1
- 206010061205 Hereditary disease Diseases 0.000 description 1
- 206010063629 Hippocampal sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000009624 Holoprosencephaly Diseases 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000000195 Hypothalamic hamartomas Diseases 0.000 description 1
- 102100008356 IDS Human genes 0.000 description 1
- 101700035985 IDS Proteins 0.000 description 1
- 102100008355 IDUA Human genes 0.000 description 1
- 101700055777 IDUA Proteins 0.000 description 1
- 101710031813 INPP5E Proteins 0.000 description 1
- 102100006680 IQSEC2 Human genes 0.000 description 1
- 101710014042 IQSEC2 Proteins 0.000 description 1
- 108060003945 Iml1 Proteins 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N Isomalt Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 0.000 description 1
- 201000008645 Joubert syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102100012454 KAT6B Human genes 0.000 description 1
- 101700080507 KAT6B Proteins 0.000 description 1
- 102100011738 KCNA1 Human genes 0.000 description 1
- 101700011380 KCNA1 Proteins 0.000 description 1
- 108060004073 KCNJ10 Proteins 0.000 description 1
- 102100012358 KCNJ10 Human genes 0.000 description 1
- 102100002644 KCNJ11 Human genes 0.000 description 1
- 108060004074 KCNJ11 Proteins 0.000 description 1
- 102100005788 KCNMA1 Human genes 0.000 description 1
- 101710012779 KCNMA1 Proteins 0.000 description 1
- 102100012369 KCNQ2 Human genes 0.000 description 1
- 108010006746 KCNQ2 Potassium Channel Proteins 0.000 description 1
- 102100012368 KCNQ3 Human genes 0.000 description 1
- 108010038888 KCNQ3 Potassium Channel Proteins 0.000 description 1
- 102100019875 KCNT1 Human genes 0.000 description 1
- 101700060271 KCNT1 Proteins 0.000 description 1
- 102100010153 KCTD7 Human genes 0.000 description 1
- 101700036765 KCTD7 Proteins 0.000 description 1
- 102100010203 KDM5C Human genes 0.000 description 1
- 101700028518 KDM5C Proteins 0.000 description 1
- 102100011768 KIFBP Human genes 0.000 description 1
- 101710025112 KIFBP Proteins 0.000 description 1
- 102100004453 KMT2D Human genes 0.000 description 1
- 101700014096 KMT2D Proteins 0.000 description 1
- 102100009279 KRAS Human genes 0.000 description 1
- 101710033922 KRAS Proteins 0.000 description 1
- 229940039371 Karaya Gum Drugs 0.000 description 1
- 206010023388 Ketonuria Diseases 0.000 description 1
- 229920002752 Konjac Polymers 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N L-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 108060004253 L2HGDH Proteins 0.000 description 1
- 102100016920 L2HGDH Human genes 0.000 description 1
- 102100011563 LAMA2 Human genes 0.000 description 1
- 101700027052 LAMA2 Proteins 0.000 description 1
- 102100017218 LBR Human genes 0.000 description 1
- 101700014212 LBR Proteins 0.000 description 1
- 102100004776 LDHD Human genes 0.000 description 1
- 101700015497 LDHD Proteins 0.000 description 1
- 229960004873 LEVOMENTHOL Drugs 0.000 description 1
- 102100017700 LGI1 Human genes 0.000 description 1
- 101700058968 LGI1 Proteins 0.000 description 1
- 101710012621 LRPPRC Proteins 0.000 description 1
- 102100018444 LRPPRC Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 1
- 206010068202 Leukodystrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010024381 Leukodystrophy Diseases 0.000 description 1
- HPHUVLMMVZITSG-ZCFIWIBFSA-N Levetiracetam Chemical compound CC[C@H](C(N)=O)N1CCCC1=O HPHUVLMMVZITSG-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 229920000161 Locust bean gum Polymers 0.000 description 1
- DIWRORZWFLOCLC-UHFFFAOYSA-N Lorazepam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C(O)N=C1C1=CC=CC=C1Cl DIWRORZWFLOCLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100002269 MAGI2 Human genes 0.000 description 1
- 101700074905 MAGI2 Proteins 0.000 description 1
- 229960003035 MAGNESIUM GLUCONATE Drugs 0.000 description 1
- 102100002273 MAGT1 Human genes 0.000 description 1
- 101700006951 MAGT1 Proteins 0.000 description 1
- 108010068342 MAP Kinase Kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010068353 MAP Kinase Kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100006473 MAP2K1 Human genes 0.000 description 1
- 102100015877 MAP2K2 Human genes 0.000 description 1
- 101700067074 MAPK Proteins 0.000 description 1
- 101710041325 MAPKAPK2 Proteins 0.000 description 1
- 101700037576 MASTI Proteins 0.000 description 1
- 101710009916 MAW3 Proteins 0.000 description 1
- 101700078942 MBD5 Proteins 0.000 description 1
- 102100008689 MBD5 Human genes 0.000 description 1
- 108060008553 MCOLN1 Proteins 0.000 description 1
- 102000003624 MCOLN1 Human genes 0.000 description 1
- 102100009282 MCPH1 Human genes 0.000 description 1
- 101700070231 MCPH1 Proteins 0.000 description 1
- 102100002245 ME2 Human genes 0.000 description 1
- 101710012508 ME2 Proteins 0.000 description 1
- 102100007432 MED17 Human genes 0.000 description 1
- 101700060618 MED17 Proteins 0.000 description 1
- 101700001043 MEF2C Proteins 0.000 description 1
- 102100008526 MEF2C Human genes 0.000 description 1
- 102100014597 MFSD8 Human genes 0.000 description 1
- 101700078452 MFSD8 Proteins 0.000 description 1
- 101700000910 MGAT2 Proteins 0.000 description 1
- 102100019044 MGAT2 Human genes 0.000 description 1
- 102100007222 MGME1 Human genes 0.000 description 1
- 108060004827 MGME1 Proteins 0.000 description 1
- 229940029985 MINERAL SUPPLEMENTS Drugs 0.000 description 1
- 102100008340 MLC1 Human genes 0.000 description 1
- 108060004995 MMACHC Proteins 0.000 description 1
- 102100005476 MMACHC Human genes 0.000 description 1
- 102100006170 MOCS1 Human genes 0.000 description 1
- 101700079815 MOCS1 Proteins 0.000 description 1
- 102000033188 MOCS2 Human genes 0.000 description 1
- 101710015094 MOCS2 Proteins 0.000 description 1
- 101710017815 MOGAT2 Proteins 0.000 description 1
- 102100013287 MOGS Human genes 0.000 description 1
- 102100013999 MPDU1 Human genes 0.000 description 1
- 101710032501 MPDU1 Proteins 0.000 description 1
- 102100006136 MPI Human genes 0.000 description 1
- 101700064130 MPI Proteins 0.000 description 1
- 101700013274 MTCH1 Proteins 0.000 description 1
- 102100002074 MTHFR Human genes 0.000 description 1
- 101710033932 MTHFR Proteins 0.000 description 1
- 102100008575 MTR Human genes 0.000 description 1
- 101700006121 MTR Proteins 0.000 description 1
- 102100001875 MTRR Human genes 0.000 description 1
- 101700023114 MTRR Proteins 0.000 description 1
- 101700028780 MYL4 Proteins 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L Magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CTUVIUYTHWPELF-IYEMJOQQSA-L Magnesium gluconate Chemical compound [Mg+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O CTUVIUYTHWPELF-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L Magnesium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OVGXLJDWSLQDRT-UHFFFAOYSA-L Magnesium lactate Chemical compound [Mg+2].CC(O)C([O-])=O.CC(O)C([O-])=O OVGXLJDWSLQDRT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000000676 Malformations of Cortical Development Diseases 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229940057917 Medium chain triglycerides Drugs 0.000 description 1
- 244000024873 Mentha crispa Species 0.000 description 1
- 235000014749 Mentha crispa Nutrition 0.000 description 1
- 240000006217 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 229940041616 Menthol Drugs 0.000 description 1
- 208000004141 Microcephaly Diseases 0.000 description 1
- DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N Midazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003793 Midazolam Drugs 0.000 description 1
- 208000008085 Migraine Disorders Diseases 0.000 description 1
- 102000005431 Molecular Chaperones Human genes 0.000 description 1
- 108010006519 Molecular Chaperones Proteins 0.000 description 1
- 210000003205 Muscles Anatomy 0.000 description 1
- 208000006625 Myoclonic Epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 206010054859 Myoclonic epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 102100001364 NAGLU Human genes 0.000 description 1
- 102100007523 NDE1 Human genes 0.000 description 1
- 101700040793 NDE1 Proteins 0.000 description 1
- 102100007456 NDUFA1 Human genes 0.000 description 1
- 101710002994 NDUFA1 Proteins 0.000 description 1
- 101710002991 NDUFA2 Proteins 0.000 description 1
- 102100018116 NDUFA2 Human genes 0.000 description 1
- 102100007464 NDUFAF6 Human genes 0.000 description 1
- 108060005247 NDUFAF6 Proteins 0.000 description 1
- 102100007965 NDUFS1 Human genes 0.000 description 1
- 101710003534 NDUFS1 Proteins 0.000 description 1
- 101710003539 NDUFS3 Proteins 0.000 description 1
- 102100002636 NDUFS3 Human genes 0.000 description 1
- 101710003531 NDUFS4 Proteins 0.000 description 1
- 102100018106 NDUFS4 Human genes 0.000 description 1
- 102100019055 NDUFS7 Human genes 0.000 description 1
- 101710003532 NDUFS7 Proteins 0.000 description 1
- 102100000492 NDUFS8 Human genes 0.000 description 1
- 101710003528 NDUFS8 Proteins 0.000 description 1
- 102100008926 NDUFV1 Human genes 0.000 description 1
- 101710003700 NDUFV1 Proteins 0.000 description 1
- 102100007399 NEU1 Human genes 0.000 description 1
- 101700060012 NEU1 Proteins 0.000 description 1
- 102100002421 NHLRC1 Human genes 0.000 description 1
- 101710013472 NHLRC1 Proteins 0.000 description 1
- 102100000717 NIPBL Human genes 0.000 description 1
- 101700070578 NIPBL Proteins 0.000 description 1
- 102100018748 NPC1 Human genes 0.000 description 1
- 102100015915 NPC2 Human genes 0.000 description 1
- 108060005541 NPC2 Proteins 0.000 description 1
- 102100000869 NPHP1 Human genes 0.000 description 1
- 101700039051 NPHP1 Proteins 0.000 description 1
- 102100001119 NRAS Human genes 0.000 description 1
- 101710033916 NRAS Proteins 0.000 description 1
- 102000033211 NRXN1 Human genes 0.000 description 1
- 101710027796 NRXN1 Proteins 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000000919 Neurocutaneous Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010053643 Neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 102000007530 Neurofibromin 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010085793 Neurofibromin 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000002537 Neuronal Ceroid-Lipofuscinosis Diseases 0.000 description 1
- 108010021388 Niemann-Pick C1 Protein Proteins 0.000 description 1
- 201000000788 Niemann-Pick disease type C1 Diseases 0.000 description 1
- 201000000785 Niemann-Pick disease type C2 Diseases 0.000 description 1
- 101700052553 OPHN1 Proteins 0.000 description 1
- 102100020117 OPHN1 Human genes 0.000 description 1
- 241001644482 Onyx Species 0.000 description 1
- 229940023492 Oral Liquid Product Drugs 0.000 description 1
- 210000003463 Organelles Anatomy 0.000 description 1
- XAPRFLSJBSXESP-UHFFFAOYSA-N Oxycinchophen Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=1C1=CC=CC=C1 XAPRFLSJBSXESP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N P-Chlorocresol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Cl CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100004192 PAFAH1B1 Human genes 0.000 description 1
- 101710034475 PAFAH1B1 Proteins 0.000 description 1
- 102100008310 PAK3 Human genes 0.000 description 1
- 101700073367 PANK2 Proteins 0.000 description 1
- 102100002601 PANK2 Human genes 0.000 description 1
- 102100018847 PAX6 Human genes 0.000 description 1
- 108010032788 PAX6 Transcription Factor Proteins 0.000 description 1
- 101710037555 PCDHB11 Proteins 0.000 description 1
- 102100017532 PCNT Human genes 0.000 description 1
- 101700016958 PCNT Proteins 0.000 description 1
- 102100007806 PDCD6 Human genes 0.000 description 1
- 101700082342 PDCD6 Proteins 0.000 description 1
- 102100010702 PDHA1 Human genes 0.000 description 1
- 101710014877 PDHA1 Proteins 0.000 description 1
- 102100009419 PDHX Human genes 0.000 description 1
- 101710014878 PDHX Proteins 0.000 description 1
- 101710029643 PDSS1 Proteins 0.000 description 1
- 102100005012 PDSS1 Human genes 0.000 description 1
- 101710028446 PDSS2 Proteins 0.000 description 1
- 102100019887 PDSS2 Human genes 0.000 description 1
- 102100002919 PEX1 Human genes 0.000 description 1
- 101700038200 PEX1 Proteins 0.000 description 1
- 102100018936 PEX10 Human genes 0.000 description 1
- 102100018937 PEX12 Human genes 0.000 description 1
- 101700075461 PEX13 Proteins 0.000 description 1
- 102100014393 PEX13 Human genes 0.000 description 1
- 102100014389 PEX14 Human genes 0.000 description 1
- 101700065668 PEX14 Proteins 0.000 description 1
- 102100015352 PEX16 Human genes 0.000 description 1
- 101700024074 PEX16 Proteins 0.000 description 1
- 102100002918 PEX19 Human genes 0.000 description 1
- 101700060762 PEX19 Proteins 0.000 description 1
- 102100005636 PEX2 Human genes 0.000 description 1
- 101700006645 PEX2 Proteins 0.000 description 1
- 102100005639 PEX26 Human genes 0.000 description 1
- 101700058744 PEX26 Proteins 0.000 description 1
- 101700009067 PEX3 Proteins 0.000 description 1
- 102100007525 PEX3 Human genes 0.000 description 1
- 102100013476 PEX5 Human genes 0.000 description 1
- 102100000293 PEX6 Human genes 0.000 description 1
- 101700076446 PEX6 Proteins 0.000 description 1
- 102100013410 PGK1 Human genes 0.000 description 1
- 101700059663 PGK1 Proteins 0.000 description 1
- 102100006276 PGM1 Human genes 0.000 description 1
- 101700060566 PGM1 Proteins 0.000 description 1
- 102100000130 PHF6 Human genes 0.000 description 1
- 101700045406 PHF6 Proteins 0.000 description 1
- 101710041867 PHGDH Proteins 0.000 description 1
- 102100016617 PHGDH Human genes 0.000 description 1
- 102100007303 PIGV Human genes 0.000 description 1
- 108060006229 PIGV Proteins 0.000 description 1
- 102100003875 PLA2G6 Human genes 0.000 description 1
- 101710027926 PLA2G6 Proteins 0.000 description 1
- 102100019531 PLCB1 Human genes 0.000 description 1
- 101700069973 PLCB1 Proteins 0.000 description 1
- 102100002430 PMM2 Human genes 0.000 description 1
- 101700024394 PMM2 Proteins 0.000 description 1
- 102100007174 PMPCA Human genes 0.000 description 1
- 101710032505 PMPCA Proteins 0.000 description 1
- 102100006055 PNPO Human genes 0.000 description 1
- 101700020035 PNPO Proteins 0.000 description 1
- 101710004588 POMGNT1 Proteins 0.000 description 1
- 102100013628 POMGNT1 Human genes 0.000 description 1
- 102100006023 POMT1 Human genes 0.000 description 1
- 101700070013 POMT1 Proteins 0.000 description 1
- 102100019850 POMT2 Human genes 0.000 description 1
- 101700067704 POMT2 Proteins 0.000 description 1
- 229940098424 POTASSIUM PYROPHOSPHATE Drugs 0.000 description 1
- 102100000067 PPT1 Human genes 0.000 description 1
- 101700031082 PPT1 Proteins 0.000 description 1
- 101710027286 PRICKLE1 Proteins 0.000 description 1
- 102100003221 PRICKLE1 Human genes 0.000 description 1
- 101710027284 PRICKLE2 Proteins 0.000 description 1
- 102100003223 PRICKLE2 Human genes 0.000 description 1
- 101700013889 PRODH Proteins 0.000 description 1
- 102100006530 PRODH Human genes 0.000 description 1
- 101710028881 PSAP Proteins 0.000 description 1
- 101710038738 PSAT Proteins 0.000 description 1
- 101710025567 PSAT1 Proteins 0.000 description 1
- 102100014694 PSAT1 Human genes 0.000 description 1
- 102100007268 PTCH1 Human genes 0.000 description 1
- 101710018405 PTPN11 Proteins 0.000 description 1
- 102100017818 PTPN11 Human genes 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- 208000007697 Partial Epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 108010065129 Patched-1 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 206010073945 Perinatal stroke Diseases 0.000 description 1
- 210000002824 Peroxisome Anatomy 0.000 description 1
- 210000003800 Pharynx Anatomy 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N Phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002695 Phenobarbital Drugs 0.000 description 1
- 229960003562 Phentermine Drugs 0.000 description 1
- DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N Phentermine Chemical compound CC(C)(N)CC1=CC=CC=C1 DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940067107 Phenylethyl Alcohol Drugs 0.000 description 1
- VUXSPDNLYQTOSY-UHFFFAOYSA-N Phenylmercuric borate Chemical compound OB(O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 VUXSPDNLYQTOSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEBWQGVWTUSTLN-UHFFFAOYSA-M Phenylmercury acetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 XEBWQGVWTUSTLN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002036 Phenytoin Drugs 0.000 description 1
- 229920002985 Phosphated distarch phosphate Polymers 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920000388 Polyphosphate Polymers 0.000 description 1
- 206010061356 Porphyrin metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 206010036312 Post-traumatic epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 229940069338 Potassium Sorbate Drugs 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M Potassium bicarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OQZCJRJRGMMSGK-UHFFFAOYSA-M Potassium metaphosphate Chemical compound [K+].[O-]P(=O)=O OQZCJRJRGMMSGK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-STWYSWDKSA-M Potassium sorbate Chemical compound [K+].C\C=C\C=C\C([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-STWYSWDKSA-M 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 229960004063 Propylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 208000002815 Pulmonary Hypertension Diseases 0.000 description 1
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N Purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710013392 QDPR Proteins 0.000 description 1
- 102100006731 QDPR Human genes 0.000 description 1
- 102100013031 RAB39B Human genes 0.000 description 1
- 101710041187 RAB39B Proteins 0.000 description 1
- 102100013029 RAB3GAP1 Human genes 0.000 description 1
- 101710043709 RAB3GAP1 Proteins 0.000 description 1
- 102100016115 RAF1 Human genes 0.000 description 1
- 101700007719 RAF1 Proteins 0.000 description 1
- 102100008132 RBFOX1 Human genes 0.000 description 1
- 101710012988 RBFOX1 Proteins 0.000 description 1
- 108060007001 RFT1 Proteins 0.000 description 1
- 101700052719 RFX1 Proteins 0.000 description 1
- 101710022589 RNASE12 Proteins 0.000 description 1
- 101710007825 RNASE3 Proteins 0.000 description 1
- 102100018928 RPGRIP1L Human genes 0.000 description 1
- 101710024214 RPGRIP1L Proteins 0.000 description 1
- 102100001089 SCARB2 Human genes 0.000 description 1
- 108091005528 SCARB2 Proteins 0.000 description 1
- 102100017443 SCN4A Human genes 0.000 description 1
- 101700070712 SCN4A Proteins 0.000 description 1
- 102100014163 SCO2 Human genes 0.000 description 1
- 101700044963 SCO2 Proteins 0.000 description 1
- 102100020293 SERPINI1 Human genes 0.000 description 1
- 101710008236 SERPINI1 Proteins 0.000 description 1
- 101710024482 SETBP1 Proteins 0.000 description 1
- 102100000939 SETBP1 Human genes 0.000 description 1
- 101710033000 SFTPA1 Proteins 0.000 description 1
- 101710017434 SFTPA2 Proteins 0.000 description 1
- 102100007574 SFTPA2 Human genes 0.000 description 1
- 102100000437 SGSH Human genes 0.000 description 1
- 101710014937 SGSH Proteins 0.000 description 1
- 102100018013 SHH Human genes 0.000 description 1
- 101700020958 SHH Proteins 0.000 description 1
- 102100016128 SHOC2 Human genes 0.000 description 1
- 108060007468 SHOC2 Proteins 0.000 description 1
- 102100014739 SIGMAR1 Human genes 0.000 description 1
- 101710029616 SIGMAR1 Proteins 0.000 description 1
- 101700041920 SIX3 Proteins 0.000 description 1
- 102100015678 SIX3 Human genes 0.000 description 1
- 102100005186 SLC16A2 Human genes 0.000 description 1
- 108091006514 SLC16A2 Proteins 0.000 description 1
- 102100000233 SLC17A5 Human genes 0.000 description 1
- 108091006145 SLC17A5 Proteins 0.000 description 1
- 102100001406 SLC17A6 Human genes 0.000 description 1
- 101710033961 SLC17A6 Proteins 0.000 description 1
- 102000037287 SLC19A3 Human genes 0.000 description 1
- 108091006694 SLC19A3 Proteins 0.000 description 1
- 108060002239 SLC1A3 Proteins 0.000 description 1
- 102000012977 SLC1A3 Human genes 0.000 description 1
- 102100001193 SLC25A15 Human genes 0.000 description 1
- 108091006328 SLC25A15 Proteins 0.000 description 1
- 102100016184 SLC25A19 Human genes 0.000 description 1
- 108091006340 SLC25A19 Proteins 0.000 description 1
- 102100019844 SLC25A22 Human genes 0.000 description 1
- 108091006343 SLC25A22 Proteins 0.000 description 1
- 102100017031 SLC35A1 Human genes 0.000 description 1
- 108091006455 SLC35A1 Proteins 0.000 description 1
- 102100003705 SLC35A2 Human genes 0.000 description 1
- 108091006454 SLC35A2 Proteins 0.000 description 1
- 102100013897 SLC35C1 Human genes 0.000 description 1
- 108091006871 SLC35C1 Proteins 0.000 description 1
- 102100014624 SLC46A1 Human genes 0.000 description 1
- 108091007277 SLC46A1 Proteins 0.000 description 1
- 102100010106 SLC4A10 Human genes 0.000 description 1
- 108091006245 SLC4A10 Proteins 0.000 description 1
- 102100010800 SLC52A1 Human genes 0.000 description 1
- 102100000046 SLC6A2 Human genes 0.000 description 1
- 108060007761 SLC6A2 Proteins 0.000 description 1
- 108060007764 SLC6A5 Proteins 0.000 description 1
- 108060007767 SLC6A8 Proteins 0.000 description 1
- 102000005041 SLC6A8 Human genes 0.000 description 1
- 101700035022 SLPI Proteins 0.000 description 1
- 102100009124 SMC1A Human genes 0.000 description 1
- 101700056069 SMC1A Proteins 0.000 description 1
- 102100007159 SMC3 Human genes 0.000 description 1
- 108060007648 SMC3 Proteins 0.000 description 1
- 102100005337 SMPD1 Human genes 0.000 description 1
- 101710006680 SMPD1 Proteins 0.000 description 1
- 101700032323 SMS Proteins 0.000 description 1
- 102100017718 SNAP29 Human genes 0.000 description 1
- 101710016420 SNAP29 Proteins 0.000 description 1
- 102100019538 SOS1 Human genes 0.000 description 1
- 108010025180 SOS1 Protein Proteins 0.000 description 1
- 102100019311 SPRED1 Human genes 0.000 description 1
- 101710031164 SPRED1 Proteins 0.000 description 1
- 101710032402 SPTAN1 Proteins 0.000 description 1
- 102100003169 SPTAN1 Human genes 0.000 description 1
- 102100002724 SRD5A3 Human genes 0.000 description 1
- 101710039409 SRD5A3 Proteins 0.000 description 1
- 102100013402 STIL Human genes 0.000 description 1
- 101700014318 STIL Proteins 0.000 description 1
- 102100015357 STXBP1 Human genes 0.000 description 1
- 101710030169 STXBP1 Proteins 0.000 description 1
- 101710031100 SUCLA2 Proteins 0.000 description 1
- 102100004578 SUCLA2 Human genes 0.000 description 1
- 102100003043 SUMF1 Human genes 0.000 description 1
- 101700052965 SUMF1 Proteins 0.000 description 1
- 102100003849 SUOX Human genes 0.000 description 1
- 101700050571 SUOX Proteins 0.000 description 1
- 101700084525 SYCP1 Proteins 0.000 description 1
- 102100013777 SYN1 Human genes 0.000 description 1
- 101700044490 SYN1 Proteins 0.000 description 1
- 101710029725 SYNGAP1 Proteins 0.000 description 1
- 102100006962 SYNGAP1 Human genes 0.000 description 1
- 102100018990 SYP Human genes 0.000 description 1
- 101700036634 SYP Proteins 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N Saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 Saccharin Drugs 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 229940076279 Serotonin Drugs 0.000 description 1
- 229940083037 Simethicone Drugs 0.000 description 1
- CXQXSVUQTKDNFP-UHFFFAOYSA-N Simethicone Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C CXQXSVUQTKDNFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003885 Sodium Benzoate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M Sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JXKPEJDQGNYQSM-UHFFFAOYSA-M Sodium propionate Chemical compound [Na+].CCC([O-])=O JXKPEJDQGNYQSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003212 Sodium propionate Drugs 0.000 description 1
- HELHAJAZNSDZJO-UHFFFAOYSA-L Sodium tartrate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O HELHAJAZNSDZJO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960002167 Sodium tartrate Drugs 0.000 description 1
- FWYVLGJBTZNHEM-UHFFFAOYSA-H Sodiumpolyphosphate Chemical compound [Na+].[O-]P(=O)=O.[O-]P(=O)=O.[O-]P(=O)=O.[O-]P(=O)=O.[O-]P(=O)=O.[O-]P(=O)=O FWYVLGJBTZNHEM-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 241000934878 Sterculia Species 0.000 description 1
- 240000001132 Stevia rebaudiana Species 0.000 description 1
- 206010042265 Sturge-Weber syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000026834 Surf-1 protein Human genes 0.000 description 1
- 108010008042 Surf-1 protein Proteins 0.000 description 1
- 210000002504 Synaptic Vesicles Anatomy 0.000 description 1
- 102100014434 TACO1 Human genes 0.000 description 1
- 108060008039 TACO1 Proteins 0.000 description 1
- 102100005463 TBC1D24 Human genes 0.000 description 1
- 101710032749 TBC1D24 Proteins 0.000 description 1
- 101700022528 TBX1 Proteins 0.000 description 1
- 102100002492 TBX1 Human genes 0.000 description 1
- 102100006739 TCF4 Human genes 0.000 description 1
- 101710006588 TCF4 Proteins 0.000 description 1
- 101710044572 TCF7L2 Proteins 0.000 description 1
- 102100003995 TGIF1 Human genes 0.000 description 1
- 101700014838 TGIF1 Proteins 0.000 description 1
- 102100006311 TINAGL1 Human genes 0.000 description 1
- 101710017525 TINAGL1 Proteins 0.000 description 1
- 102100013353 TMEM165 Human genes 0.000 description 1
- 101710009893 TMEM165 Proteins 0.000 description 1
- 102100009608 TMEM216 Human genes 0.000 description 1
- 101710009657 TMEM216 Proteins 0.000 description 1
- 102100012724 TMEM67 Human genes 0.000 description 1
- 101710031334 TMEM67 Proteins 0.000 description 1
- 102100016427 TMEM70 Human genes 0.000 description 1
- 108060008373 TMEM70 Proteins 0.000 description 1
- 102100016217 TPP1 Human genes 0.000 description 1
- 101700085115 TPP1 Proteins 0.000 description 1
- 102100008209 TSC1 Human genes 0.000 description 1
- 101700061326 TSC1 Proteins 0.000 description 1
- 102100008210 TSC2 Human genes 0.000 description 1
- 101700083014 TSC2 Proteins 0.000 description 1
- 102100009968 TSEN2 Human genes 0.000 description 1
- 101710042045 TSEN2 Proteins 0.000 description 1
- 102100009969 TSEN34 Human genes 0.000 description 1
- 101710023856 TSEN34 Proteins 0.000 description 1
- 102100000900 TSEN54 Human genes 0.000 description 1
- 101710023860 TSEN54 Proteins 0.000 description 1
- 101700084264 TTPA Proteins 0.000 description 1
- 102100004216 TUBA1A Human genes 0.000 description 1
- 101710033656 TUBA1A Proteins 0.000 description 1
- 102100017466 TUBA8 Human genes 0.000 description 1
- 101710025586 TUBA8 Proteins 0.000 description 1
- 102100005452 TUBB2B Human genes 0.000 description 1
- 101710034506 TUBB2B Proteins 0.000 description 1
- 102100011276 TUSC3 Human genes 0.000 description 1
- 101700008695 TUSC3 Proteins 0.000 description 1
- 101700047519 TYDC2 Proteins 0.000 description 1
- 101700060459 TYDC5 Proteins 0.000 description 1
- 101710031314 TYRDC-1 Proteins 0.000 description 1
- 101710031313 TYRDC-3 Proteins 0.000 description 1
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N Talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWJZWCUNLNYYAU-UHFFFAOYSA-N Temefos Chemical compound C1=CC(OP(=S)(OC)OC)=CC=C1SC1=CC=C(OP(=S)(OC)OC)C=C1 WWJZWCUNLNYYAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J Tetrasodium pyrophosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 240000000280 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 229940033663 Thimerosal Drugs 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L Thiomersal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N Topiramic acid Chemical compound C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N 0.000 description 1
- 229940116362 Tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 208000009999 Tuberous Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 108010081267 Type 3 Fibroblast Growth Factor Receptor Proteins 0.000 description 1
- 101710041395 VPS13A Proteins 0.000 description 1
- 102100005975 VPS13A Human genes 0.000 description 1
- 101710041450 VPS13B Proteins 0.000 description 1
- 102100005977 VPS13B Human genes 0.000 description 1
- 101700080699 VRK1 Proteins 0.000 description 1
- 102100000421 VRK1 Human genes 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N Verapamil Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001763 Vesicular Glutamate Transport Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010040170 Vesicular Glutamate Transport Proteins Proteins 0.000 description 1
- PJDFLNIOAUIZSL-UHFFFAOYSA-N Vigabatrin Chemical compound C=CC(N)CCC(O)=O PJDFLNIOAUIZSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000006365 Vitis vinifera Species 0.000 description 1
- 235000014787 Vitis vinifera Nutrition 0.000 description 1
- 101710019457 WARS2 Proteins 0.000 description 1
- 102100007602 WDR62 Human genes 0.000 description 1
- 101700022050 WDR62 Proteins 0.000 description 1
- 208000010206 X-Linked Mental Retardation Diseases 0.000 description 1
- 108010069188 X-linked Nuclear Protein Proteins 0.000 description 1
- 102100020406 ZEB2 Human genes 0.000 description 1
- 101700020754 ZEB2 Proteins 0.000 description 1
- 102100012195 ZIC2 Human genes 0.000 description 1
- 101700080260 ZIC2 Proteins 0.000 description 1
- 241000209149 Zea Species 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- HLYBYKZKEKHGKK-UHFFFAOYSA-N [2-[6-[5-[[4,5-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-methoxyoxan-3-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-methyloxan-3-yl]oxy-2-[[3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxan-2-yl]oxymethyl]-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-4-hydroxy-6-(hydroxymeth Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OP(O)(=O)OC1C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(OC)C(CO)O3)OC(C)=O)C(COC3C(C(O)C(OC)C(CO)O3)O)O2)O)C(CO)OC1C HLYBYKZKEKHGKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJVVSIKJZOUOGX-UHFFFAOYSA-N [4,5-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-methoxyoxan-3-yl] [5-[6-[[3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxan-2-yl]oxymethyl]-3,4-dihydroxy-5-[4-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxy-3-phosphonooxyoxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxy-4-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-methyl Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OP(O)(=O)OC1C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(OC)C(CO)O3)OP(O)(O)=O)C(COC3C(C(O)C(OC)C(CO)O3)O)O2)O)C(CO)OC1C OJVVSIKJZOUOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010358 acesulfame potassium Nutrition 0.000 description 1
- 239000000619 acesulfame-K Substances 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 235000013770 acetylated oxidized starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000001073 acetylated oxidized starch Substances 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 1
- 230000002730 additional Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive Effects 0.000 description 1
- 231100000494 adverse effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 230000003113 alkalizing Effects 0.000 description 1
- 230000003281 allosteric Effects 0.000 description 1
- 108010009380 alpha-N-acetyl-D-glucosaminidase Proteins 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminum Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037354 amino acid metabolism Effects 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M aminoacetate Chemical compound NCC([O-])=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010407 ammonium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000728 ammonium alginate Substances 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940027983 antiseptics and disinfectants Quaternary ammonium compounds Drugs 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019312 arabinogalactan Nutrition 0.000 description 1
- 239000008122 artificial sweetener Substances 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 201000001320 atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 235000019428 bleached starch Nutrition 0.000 description 1
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 1
- 229960003168 bronopol Drugs 0.000 description 1
- 239000008364 bulk solution Substances 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L cacl2 Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 description 1
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000010410 calcium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000648 calcium alginate Substances 0.000 description 1
- 229960002681 calcium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910000020 calcium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002713 calcium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000019299 calcium glycerylphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095643 calcium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 235000011116 calcium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001527 calcium lactate Substances 0.000 description 1
- 235000011086 calcium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002401 calcium lactate Drugs 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000021074 carbohydrate intake Nutrition 0.000 description 1
- 230000023852 carbohydrate metabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000021256 carbohydrate metabolism Nutrition 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 108010079058 casein hydrolysate Proteins 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral Effects 0.000 description 1
- 201000001084 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229960002798 cetrimide Drugs 0.000 description 1
- 229960002242 chlorocresol Drugs 0.000 description 1
- 235000019219 chocolate Nutrition 0.000 description 1
- 230000001684 chronic Effects 0.000 description 1
- 235000020971 citrus fruits Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 201000002200 congenital disorder of glycosylation Diseases 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 239000002826 coolant Substances 0.000 description 1
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000005824 corn Nutrition 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 1
- 150000001896 cresols Chemical class 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- 230000000378 dietary Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 235000021158 dinner Nutrition 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N edta Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing Effects 0.000 description 1
- 201000002933 epilepsy with generalized tonic-clonic seizure Diseases 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- HLEKLAHSVAPCPF-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-hydroxybenzoate;sodium Chemical compound [Na].CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 HLEKLAHSVAPCPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010944 ethyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000003492 excitotoxic Effects 0.000 description 1
- 231100000063 excitotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000573 exposure to toxins Toxicity 0.000 description 1
- 208000009234 familial Temporal epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 235000020828 fasting Nutrition 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 201000007186 focal epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric Effects 0.000 description 1
- 101710024393 gcvH1 Proteins 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 235000010492 gellan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000216 gellan gum Substances 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic Effects 0.000 description 1
- 101700077283 glnB Proteins 0.000 description 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- 108010050669 glucosidase I Proteins 0.000 description 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 230000005891 glutamate uptake involved in synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 235000009754 grape Nutrition 0.000 description 1
- 235000012333 grape Nutrition 0.000 description 1
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013928 guanylic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic Effects 0.000 description 1
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 235000009200 high fat diet Nutrition 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001341 hydroxy propyl starch Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000013828 hydroxypropyl starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000001771 impaired Effects 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory Effects 0.000 description 1
- 239000000905 isomalt Substances 0.000 description 1
- 235000010439 isomalt Nutrition 0.000 description 1
- 235000010494 karaya gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000231 karaya gum Substances 0.000 description 1
- 239000000252 konjac Substances 0.000 description 1
- 235000019823 konjac gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 230000002475 laxative Effects 0.000 description 1
- 101700064822 lcb1 Proteins 0.000 description 1
- 101700085186 lcb2 Proteins 0.000 description 1
- 229960004002 levetiracetam Drugs 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 101700002074 lly Proteins 0.000 description 1
- 235000010420 locust bean gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000711 locust bean gum Substances 0.000 description 1
- 229960004391 lorazepam Drugs 0.000 description 1
- 235000020855 low-carbohydrate diet Nutrition 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 235000021156 lunch Nutrition 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 239000011776 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001708 magnesium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001755 magnesium gluconate Substances 0.000 description 1
- 235000015778 magnesium gluconate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000816 magnesium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 235000012254 magnesium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000626 magnesium lactate Substances 0.000 description 1
- 235000015229 magnesium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004658 magnesium lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- 229960000869 magnesium oxide Drugs 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002366 magnesium silicate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-L maleate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-L 0.000 description 1
- 230000036244 malformation Effects 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 235000013310 margarine Nutrition 0.000 description 1
- 239000003264 margarine Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated Effects 0.000 description 1
- 238000010197 meta-analysis Methods 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003087 methylethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 230000001617 migratory Effects 0.000 description 1
- 230000003278 mimic Effects 0.000 description 1
- 235000020786 mineral supplement Nutrition 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial Effects 0.000 description 1
- 230000004898 mitochondrial function Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 235000021079 modified Atkins diet Nutrition 0.000 description 1
- 235000013807 monostarch phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001248 monostarch phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 101700082927 nagL Proteins 0.000 description 1
- 201000001228 nephronophthisis 1 Diseases 0.000 description 1
- 230000001537 neural Effects 0.000 description 1
- 230000036403 neuro physiology Effects 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 201000008051 neuronal ceroid lipofuscinosis Diseases 0.000 description 1
- 201000007607 neuronal ceroid lipofuscinosis 3 Diseases 0.000 description 1
- 201000007657 neuronal ceroid lipofuscinosis 5 Diseases 0.000 description 1
- 201000007655 neuronal ceroid lipofuscinosis 6 Diseases 0.000 description 1
- 201000007638 neuronal ceroid lipofuscinosis 8 Diseases 0.000 description 1
- PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N nitrooxy(phenyl)mercury Chemical compound [O-][N+](=O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000422 nocturnal Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000000056 organs Anatomy 0.000 description 1
- 230000000399 orthopedic Effects 0.000 description 1
- 229960001816 oxcarbazepine Drugs 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010525 oxidative degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000013808 oxidized starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000001254 oxidized starch Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000006678 peppermint Nutrition 0.000 description 1
- 235000015132 peppermint Nutrition 0.000 description 1
- 235000007735 peppermint Nutrition 0.000 description 1
- 230000000858 peroxisomal Effects 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 235000013803 phosphated distarch phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001239 phosphated distarch phosphate Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000001205 polyphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011176 polyphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940094025 potassium bicarbonate Drugs 0.000 description 1
- 229940099402 potassium metaphosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M potassium;6-methyl-2,2-dioxooxathiazin-4-olate Chemical compound [K+].CC1=CC(=O)[N-]S(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000001692 primary autosomal recessive microcephaly 1 Diseases 0.000 description 1
- 235000010421 processed eucheuma seaweed Nutrition 0.000 description 1
- 239000000640 processed eucheuma seaweed Substances 0.000 description 1
- 200000000025 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- 235000010409 propane-1,2-diol alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000770 propane-1,2-diol alginate Substances 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 235000019633 pungent taste Nutrition 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent Effects 0.000 description 1
- 239000001044 red dye Substances 0.000 description 1
- 102000013391 reelin protein Human genes 0.000 description 1
- 108091007513 reelin protein Proteins 0.000 description 1
- 101710024887 rl Proteins 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000011833 salt mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000697 serotonin reuptake Effects 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 229960001407 sodium bicarbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000001187 sodium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010226 sodium ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004402 sodium ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000004296 sodium metabisulphite Substances 0.000 description 1
- 239000004290 sodium methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000019830 sodium polyphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010334 sodium propionate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004324 sodium propionate Substances 0.000 description 1
- 229940048086 sodium pyrophosphate Drugs 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- 239000001433 sodium tartrate Substances 0.000 description 1
- 235000011004 sodium tartrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 235000019614 sour taste Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 101700045897 spk-1 Proteins 0.000 description 1
- 230000037351 starvation Effects 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 231100000803 sterility Toxicity 0.000 description 1
- 230000037359 steroid metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004016 sucrose syrup Drugs 0.000 description 1
- 235000021091 sugar-based sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000152 swallowing Effects 0.000 description 1
- 230000002522 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- RYCLIXPGLDDLTM-UHFFFAOYSA-J tetrapotassium;phosphonato phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O RYCLIXPGLDDLTM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000019818 tetrasodium diphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001577 tetrasodium phosphonato phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000000892 thaumatin Substances 0.000 description 1
- 235000010436 thaumatin Nutrition 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004394 topiramate Drugs 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 239000006211 transdermal dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 230000001960 triggered Effects 0.000 description 1
- 229910000404 tripotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019798 tripotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000406 trisodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019801 trisodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000004143 urea cycle Effects 0.000 description 1
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000011528 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- 229960005318 vigabatrin Drugs 0.000 description 1
- 239000004034 viscosity adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 235000019195 vitamin supplement Nutrition 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Abstract
Группа изобретений относится к области медицины, а именно к неврологии, и предназначена для применения при лечении эпилептической энцефалопатии. Состав для повышения соблюдения кетогенной диеты пациентом, у которого диагностирована рефрактерная эпилепсия, содержит фенфлурамина гидрохлорид, метилпарабен натрия, этилпарабен натрия, сукралозу, гидроксиэтилцеллюлозу, ароматизатор, калия цитрата моногидрат, лимонной кислоты моногидрат и воду. Компоненты используются в заявленных количествах. Также представлен способ повышения соблюдения кетогенной диеты, включающий введение пациенту, в течение периода нескольких дней, указанного состава. В других воплощениях представлены способы лечения пациента с диагнозом эпилептической энцефалопатии. Использование группы изобретений позволяет повысить эффективность лечения эпилептической энцефалопатии и/или приступов, испытываемых пациентами с синдромом Драве, синдромом Леннокса-Гасто или синдромом Дузе, которые находятся на кетогенной диете. 6 н. и 36 з.п. ф-лы, 12 табл., 3 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
[1] Описан способ лечения пациентов с подтипом эпилепсии (например, синдром Драве, синдром Леннокса-Гасто, синдром Дузе), в соответствии с которым пациента лечат с помощью состава фенфлурамина в комбинации с кетогенной диетой.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[2] Данное изобретение относится к лечению подтипа эпилепсии (например, синдрома Драве, синдрома Леннокса-Гасто, синдрома Дузе) с использованием производного амфетамина, в частности фенфлурамина.
[3] Фенфлурамин, т. е. 3-трифторметил-N-этиламфетамин, представляет собой производное амфетамина, имеющее структуру:
Структура 1
(RS)-N-этил-1-[3-(трифторметил)фенил]пропан-2-амин
[4] Фенфлурамин впервые поступил в продажу в США в 1973 году и вводился в комбинации с фентермином для профилактики и лечения ожирения. Однако в 1997 году он был изъят с рынка США, так как его использование было связано с началом сердечного фиброза и легочной гипертонии. Впоследствии препарат был снят с продажи во всем мире и больше не указывается для использования в какой-либо терапевтической области.
[5] Несмотря на проблемы со здоровьем, связанные с фенфлурамином, были предприняты попытки определить дальнейшее терапевтическое применение данного продукта. Aicardi and Gastaut (New England Journal of Medicine (1985), 313:1419 and Archives of Neurology (1988) 45:923-925) сообщили о четырех случаях самоиндуцированных светочувствительных приступов, которые реагировали на лечение фенфлурамином.
[6] Клеменс в Epilepsy Research (1988) 2:340-343 сообщил об исследовании мальчика, страдающего вызванными чувствительностью приступами, которые были устойчивы к противосудорожному лечению. По имеющимся данным фенфлурамин успешно прекратил данные самоиндуцированные приступы и автор пришел к выводу, что это связано с тем, что фенфлурамин блокировал механизм светочувствительного запуска.
[7] В Neuropaediatrics, (1996); 27(4):171-173, Бойл и Касаер сообщили об исследовании влияния фенфлурамина на детей с рефрактерной эпилепсией. Они пришли к выводу, что, когда фенфлурамин вводили в дозе от 0,5 до 1 мг/кг/день, это приводило к снижению числа приступов, испытываемых пациентами.
[8] В письме к Epilepsia, опубликованном в данном журнале (Epilepsia, 43(2): 205-206, 2002) Бойл и Касаер отметили, что фенфлурамин, по-видимому, имеет терапевтическую пользу у пациентов с фармакорезистентной эпилепсией.
[9] Эпилепсия представляет собой состояние головного мозга, отмеченное склонностью к рецидивам приступов. Существует множество причин эпилепсии, включая, но не ограничиваясь ими, родовую травму, перинатальную инфекцию, аноксию, инфекционные заболевания, попадание токсинов, опухоли головного мозга, наследственные нарушения или дегенеративное заболевание, повреждение или травму головы, нарушения обмена веществ, острое нарушение мозгового кровообращения и алкогольную абстиненцию.
[10] Существует большое количество подтипов эпилепсии, которые были охарактеризованы. Например, самая последняя система классификации, принятая Международной противоэпилептической лигой («МПЛ»), Комиссией по классификации и терминологии, предоставляет следующий перечень синдромов эпилепсии (см. Berg et. al., «Revised terminology and concepts for organization of seizures», Epilepsia, 51(4):676-685 (2010)):
[11] I. Электроклинические синдромы, расположенные по возрасту дебюта:
[12] A. Неонатальный период (1. Доброкачественная семейная неонатальная эпилепсия (ДСНЭ), 2. Ранняя миоклоническая энцефалопатия (РМЭ), 3. Синдром Отахара),
[13] B. Младенчество (1. Младенческая эпилепсия с мигрирующими фокальными приступами, 2. Синдром Веста, 3. Миоклоническая эпилепсия младенчества (МЭМ), 4. Доброкачественная эпилепсия младенчества, 5. Доброкачественная семейная эпилепсия младенчества, 6. Синдром Драве, 7. Миоклоническая энцефалопатия при непрогрессирующих нарушениях),
[14] C. Детский возраст (1. Фебрильные судороги плюс (ФС+) (могут возникнуть в младенчестве), 2. Синдром Панайотопулоса, 3. Эпилепсия с миоклонически-атоническими (предварительно астатическими) приступами, 4. Доброкачественная эпилепсия с центрально-височными пиками (BECTS), 5. Аутосомно-доминантная ночная лобная эпилепсия (АДНЛЭ), 6. Детская затылочная эпилепсия с поздним дебютом (тип Гасто), 7. Эпилепсия с миоклоническими абсансами, 8. Синдром Леннокса-Гасто, 9. Эпилептическая энцефалопатия с продолжающимся протеканием комплекса пик-волна во время сна (CSWS), 10. Синдром Ландау-Клеффнера (СЛК), 11. Детская абсансная эпилепсия (ДАЭ));
[15] D. Подростковый-взрослый возраст (1. Юношеская абсансная эпилепсия (ЮАЭ), 2. Юношеская миоклоническая эпилепсия (ЮМЭ), 3 Эпилепсия с генерализованными тонико-клоническими приступами отдельно, 4. Прогрессирующие миоклонические эпилепсии (ПМЭ), 5. Аутосомно-доминантная эпилепсия со слуховыми симптомами (ADEAF), 6. Другие семейные височные эпилепсии,
[16] E. Менее выраженные возрастные отношения (1. Семейная фокальная эпилепсия с вариабельными фокусами (от детского до взрослого возраста), 2. Рефлекторные эпилепсии);
[17] II. Отличительные констелляции: A. Мезиальная височная эпилепсия со склерозом гиппокампа (МВЭ с СГ) B. Синдром Расмуссена, C. Геластические приступы при гипоталамической гамартоме, D. Гемиконвульсия-гемиплегия-эпилепсия, E. Другие эпилепсии, различающиеся по 1. предполагаемой причине (наличие или отсутствие известного структурного или метаболического состояния, затем 2. основному режиму дебюта судорог (генерализованный по сравнению с фокальным);
[18] III. Эпилепсии, обусловленные и организованные структурно-метаболическими причинами: A. Мальформации кортикального развития (гемимегалэнцефалия, гетеротопии и т.д.), B. Нейрокожные синдромы (комплекс туберозного склероза, синдром Стерджа-Вебера и т.д.), C. Опухоль, D. Инфекция, E. Травма;
[19] IV. Ангиома: A. Перинатальные инсульты, B. Инсульт, C. Другие причины;
[20] V. Эпилепсии неясной этиологии;
[21] VI. Состояния с эпилептическими приступами, которые обычно не диагностируются как форма эпилепсии по существу; A. Доброкачественные неонатальные судороги (ДНС); и B. Фебрильные судороги (ФС).
[22] См. Berg et. al, «Revised terminology and concepts for organization of seizures», Epilepsia, 51(4):676-685 (2010))
[23] Как можно увидеть, например, из Части V данного перечня, все еще существуют подтипы эпилепсии, которые еще не были полностью охарактеризованы, и, таким образом, данный перечень еще далек от завершения.
[24] Специалисту в данной области техники должно быть очевидно, что данные подтипы эпилепсии запускаются разными стимулами, контролируются разными биологическими путями и имеют разные причины, будь то генетические или относящиеся к окружающей среде. Другими словами, специалисту в данной области техники будет очевидно, что сведения, относящиеся к одному эпилептическому подтипу, необязательно применимы к другим подтипам. Это может включать признание того, что разные подтипы эпилепсии по-разному реагируют на разные противосудорожные препараты.
[25] Синдром Драве является редкой и критической формой фармакорезистентной эпилепсии, которая начинается в младенчестве. Первоначально пациент испытывает длительные приступы. На втором году жизни начинают появляться дополнительные типы приступов, и это обычно совпадает со снижением развития, возможно, вследствие повторяющейся церебральной гипоксии. Это приводит к недостаточному развитию языковых и моторных навыков.
[26] Дети с синдромом Драве могут испытывать множественные приступы в день. Эпилептические приступы гораздо чаще могут приводить к смерти у пациентов с синдромом Драве; приблизительно 10-15% пациентов с диагнозом синдром Драве умирают в детстве, в частности в возрасте от двух до четырех лет. Кроме того, пациенты подвергаются риску развития многочисленных сопутствующих состояний, включая проблемы с ортопедическим развитием, нарушение роста и хронические инфекции.
[27] Особую озабоченность вызывает то, что дети с синдромом Драве являются наиболее подверженными эпизодам эпилептического статуса. Данное тяжелое и трудноизлечимое состояние относится к категории неотложной медицинской помощи, требующей немедленного медицинского вмешательства, обычно включающего госпитализацию. Эпилептический статус может быть смертельным. Это также может быть связано с церебральной гипоксией, что может привести к повреждению мозговой ткани. Частые госпитализации детей с синдромом Драве явно причиняют беспокойство не только пациенту, но также его семье и медицинскому персоналу. Кетогенная диета была связана со снижением частоты возникновения и степени тяжести эпилептического статуса, включая трудноподдающийся лечению эпилептический статус, и использовалась в качестве вспомогательного лечения второй или третьей линии (Williams, T. et al. Clinical Neurophysiology Practice, Volume 2, 154-160 (2017)).
[28] Стоимость ухода за пациентами с эпилепсией, такой как синдром Драве, также является высокой, поскольку больные дети нуждаются в постоянном наблюдении, а многие из них нуждаются в госпитализации по достижении подросткового возраста.
[29] В настоящее время, хотя ряд противосудорожных способов лечения можно использовать для уменьшения случаев приступов у пациентов с синдромом Драве, результаты, полученные с помощью таких способов лечения, как правило, недостаточные, и данные способы лечения в лучшем случае лишь частично прекращают приступы. Приступы, связанные с синдромом Драве, обычно устойчивы к обычным способам лечения. Кроме того, многие противосудорожные средства, такие как клобазам и клоназепам, имеют нежелательные побочные эффекты, которые наиболее остры у пациентов детского возраста.
[30] Стирипентол одобрен в Европе, Канаде и Австралии и только недавно был одобрен для продажи в США, для лечения синдрома Драве. Хотя он обладает некоторой собственной противосудорожной активностью как модулятор рецептора ГАМКА; он действует главным образом за счет ингибирования метаболизма других противосудорожных средств, тем самым продлевая их активность. Он отмечен для использования в сочетании с клобазамом и вальпроатом. Тем не менее, остаются опасения относительно использования стирипентола вследствие его ингибирующего действия на печеночные ферменты цитохрома P450. Кроме того, взаимодействие стирипентола с большим количеством лекарственных средств означает, что комбинированная терапия (которая обычно требуется для пациентов с синдромом Драве) является проблематичной. Кроме того, эффективность применения стирипентола ограничена, и лишь немногие пациенты вообще могут избавиться от приступов.
[31] Политерапия, использование двух или более противоэпилептических препаратов для лечения синдрома Драве может привести к значительной нагрузке для пациента, так как побочные эффекты или нежелательные явления от множества препаратов могут быть аддитивными и приводить к ограничению эффективности терапии.
[32] Нефармакологические способы лечения синдрома Драве включали регулирование диеты пациента. В 1921 году кетогенная диета была использована для стимулирования метаболических эффектов голодания при лечении приступов (Wilder et al. The effect of ketogenemia on the course of epilepsy. Mayo Clin. Bull., 1921, 2:307-14). Поскольку применение противоэпилептических препаратов росло, диета стала запасным вариантом для применения у отдельных пациентов. Однако в последние десятилетия лечебные центры переходят на классическую кетогенную диету. Диета состоит из потребления в три или четыре раза больше жира, чем углеводов и белка вместе взятых.
[33] Кетогенная диета в настоящее время стала признанной альтернативой для лечения фармакорезистентной эпилепсии. Например, в исследовании Caraballo et al. диету назначали объектам с синдромом Леннокса-Гасто (СЛГ), для которого характерна высокая частота приступов и рефрактерность к противоэпилептическим препаратам. После 18 месяцев на диете у 40% пациентов, находящихся на диете, было достигнуто снижение приступов более чем на 50%. Исследование показало, что кетогенная диета, в частности протокол Джона Хопкинса, была эффективным и хорошо переносимым вариантом для пациентов с СЛГ (Caraballo et al. Ketogenic diet in patients with Lennox-Gastaut syndrome. Seizure, 2014, 23(9):751-5).
[34] Пациенты, которые находятся на кетогенной диете, часто имеют широкий диапазон углеводного потребления калорий, и также могут принимать несколько препаратов. Жидкие препараты часто содержат ароматизаторы и подсластители, которые добавляют несколько граммов углеводов в диету пациента в день. Тем не менее, успех диеты зависит от ограничения углеводов, чтобы способствовать кетозу, метаболическому состоянию, когда кетоновые тела в крови обеспечивают энергию. Неспособность контролировать углеводную калорийность содержимого препаратов может нарушить диету.
[35] Соответственно, существует потребность в улучшенном способе для лечения или профилактики эпилепсии (например, синдрома Драве, синдрома Леннокса-Гасто, синдрома Дузе) и/или для лечения, профилактики и/или улучшения приступов, испытываемых пациентами подтипа эпилепсии, которые находятся на кетогенной диете.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[36] Изобретение представляет собой способ повышения соблюдения кетогенной диеты пациентом, у которого диагностирован подтип эпилепсии (например, синдром Драве, синдром Леннокса-Гасто и синдром Дузе), при котором эпилепсия была рефрактерной к предыдущим схемам лечения, при этом способ включает введение объекту терапевтически эффективной дозы состава фенфлурамина, в котором отсутствует питательный/усвояемый/гликемический углевод, при этом состав уменьшает тягу пациента к углеводам.
[37] В некоторых аспектах, в настоящей заявке описан способ лечения пациента с синдромом Драве, синдромом Леннокса-Гасто или синдромом Дузе, который запускает или поддерживает режим кетогенный диеты, включающий введение пациенту состава фенфлурамина, который не содержит усвояемых углеводов, и введение снижает тягу пациентов к углеводам, тем самым содействуя/способствуя соблюдению кетогенной диеты.
[38] В одном аспекте изобретения, состав получен таким образом, чтобы состав был совместим с кетогенной диетой для объектов с подтипом эпилепсии, таким как синдром Драве, синдром Леннокса-Гасто или синдром Дузе. В аспекте изобретения введение состава фенфлурамина улучшает соблюдение кетогенной диеты у пациента с синдромом Драве или другой рефрактерной эпилепсией.
[39] В другом аспекте в настоящей заявке описан жидкий состав фенфлурамина для лечения эпилепсии, где состав не содержит усвояемых углеводов и снижает тягу к углеводам, способствуя тем самым соблюдению кетогенной диеты.
[40] Также предоставлены композиции и наборы, находящие применение в практическом осуществлении вариантов способов.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[41] Перед описанием настоящих способов лечения следует понимать, что данное изобретение не ограничивается определенным описанным способом, поскольку он, конечно, варьируется. Также следует понимать, что используемая в настоящем описании терминология предназначена только для описания определенных вариантов осуществления и не предназначена для ограничения, поскольку объем настоящего изобретения будет ограничен только прилагаемой формулой изобретения.
[42] Когда предоставляется диапазон значений, подразумевается, что каждое промежуточное значение с точностью до десятой доли нижнего предела, если контекст явно не указывает иное, между верхним и нижним пределами данного диапазона также конкретно раскрывается. Каждый меньший диапазон между любым заявленным значением или промежуточным значением в указанном диапазоне и любым другим заявленным или промежуточным значением в указанном диапазоне входит в объем изобретения. Верхний и нижний пределы данных меньших диапазонов могут независимо включаться или исключаться из диапазона, и каждый диапазон, где или ни один, или оба предела включены в меньшие диапазоны, также включен в изобретение при условии любого специально исключенного предела в заявленный диапазон. Если указанный диапазон включает один или оба из пределов, диапазоны, исключающие один или оба из данных включенных пределов, также включены в изобретение.
[43] Если не указано иначе, все технические и научные термины, используемые в данном описании, имеют то же значение, которое обычно понимает специалист в данной области техники, к которой относится данное изобретение. Хотя любые методы и материалы, подобные или эквивалентные тем, которые описаны в настоящей заявке, могут быть использованы при практическом применении или исследовании настоящего изобретения, некоторые потенциальные и предпочтительные способы и материалы теперь описаны. Все публикации, упомянутые в настоящем описании, включены в него посредством ссылки для раскрытия и описания способов и/или материалов, в связи с которыми цитируются публикации. Очевидно, что настоящее раскрытие заменяет любое раскрытие включенной публикации в той степени, в которой существует противоречие.
[44] Следует отметить, что используемые в настоящем и в прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа включают ссылки на множественное число, если контекст явно не указывает иначе. Таким образом, например, ссылка на «стадию введения» включает множество таких стадий, и ссылка на «симптом» включает ссылку на один или более симптомов и их эквивалентов, известных специалисту в данной области техники, и так далее.
[45] Публикации, обсуждаемые в настоящем описании, предоставлены исключительно для их раскрытия до даты подачи настоящей заявки. Ничего в настоящем описании не должно быть истолковано как признание того, что настоящее изобретение не имеет права предшествовать такой публикации в силу предшествующего изобретения. Кроме того, указанные даты публикации могут отличаться от фактических дат публикации, которые, возможно, потребуется подтвердить независимо.
Определенные аспекты изобретения
[46] После многих лет обширных исследований неожиданно было обнаружено, что фенфлурамин можно вводить, как описано в настоящей заявке, для уменьшения или устранения приступов у пациентов с синдромом Драве, синдромом Леннокса-Гасто или синдромом Дузе. Это подтверждается, например, в статье Ceulemans et al., Epilepsia (2012) 53(7):1131-1139, содержание которой включено в настоящее описание.
[47] Во избежание сомнений термин «профилактика» приступов означает полную или частичную профилактику (подавление) приступов. В идеале способы настоящего изобретения приводят к полной профилактике приступов; действительно, данный идеал был достигнут у ряда пациентов, которых лечили авторы изобретения. Однако изобретение также охватывает способы, в которых случаи приступов уменьшаются, по меньшей мере, на 50%, по меньшей мере, на 60%, по меньшей мере, на 70%, по меньшей мере, на 80% или, по меньшей мере, на 90%.
[48] Известно, что у пациентов с синдромом Драве обычно возникают светочувствительные или индуцированные приступы. Из учений предшествующего уровня техники, например, Aicardi and Gastaut (1988) и Boel and Casaer (1996) - оба обсуждались выше - можно было ожидать, что фенфлурамин уменьшит светочувствительные или индуцированные приступы. Однако в некоторых случаях было неожиданно обнаружено, что все типы приступов, проявляющихся у пациентов с синдромом Драве, то есть приступы в дополнение к иным, чем те, которые являются фоточувствительными или индуцированными, могут быть подавлены лечением в соответствии со способом настоящего изобретения. Таким образом, в контексте настоящего изобретения термин «приступ» используется не только для охвата светочувствительных или индуцированных приступов, но и для некоторых или всех других типов приступов, с которыми сталкиваются пациенты с эпилепсией.
[49] Существует ряд генетических мутаций, которые указывают на подтипы эпилепсии и/или связанные с ними синдромы, например, синдром Драве, синдром Леннокса-Гасто, синдром Дузе и синдром Веста, все из которых характеризуются как рефрактерные (трудно поддающиеся лечению или контролю) эпилепсии.
[50] Существует большое количество подтипов эпилепсии, которые были охарактеризованы. Например, следующий перечень состояний изложен в Meritt's Neurology (12-е издание): I. Синдромы идиопатической эпилепсии (фокальные или генерализованные), А. Доброкачественные неонатальные судороги, 1. Семейные, 2. Несемейные, B. Доброкачественная детская эпилепсия, 1. С центрально-височными пиками, 2. С затылочными пиками, C. Детская/ювенильная абсансная эпилепсия, D. Ювенильная миоклоническая эпилепсия (включая генерализованные тонико-клонические приступы при пробуждении), E. Идиопатическая эпилепсия, иными словами неуточненная. II. Симптоматические синдромы эпилепсии (фокальные или генерализованные), А. Синдром Веста (инфантильные спазмы), B. Синдром Леннокса-Гасто, C. Ранняя миоклоническая энцефалопатия, D. Парциальная непрерывная эпилепсия, 1. Синдром Расмуссена (энцефалитная форма), 2. Ограниченная форма, E. Приобретенная эпилептическая афазия (синдром Ландау-Клеффнера), F. Височная эпилепсия, G. Лобная эпилепсия, H. Посттравматическая эпилепсия, I. Другие симптоматические эпилепсии, фокальные или генерализованные, не уточненные. III. Другие синдромы эпилепсии неопределенной или смешанной классификации, A. Неонатальные судороги, B. Фебрильные судороги, C. Рефлекторная эпилепсия, D.
[51] В одном аспекте в настоящем описании предоставлен способ повышения соблюдения кетогенной диеты у пациента с рефрактерной эпилепсией, включающий введение состава фенфлурамина, в котором отсутствует питательный/усвояемый/гликемический углевод, в котором состав уменьшает тягу пациента к углеводам.
[52] В некоторых аспектах в настоящем описании предоставлен способ лечения пациента с синдромом Драве, синдромом Леннокса-Гасто или синдромом Дузе, который запускает или поддерживает кетогенную диету, включающий введение пациенту состава фенфлурамина, в котором состав не содержит усвояемых углеводов и введение снижает тягу пациентов к углеводам, таким образом содействуя/способствуя соблюдению кетогенной диеты.
[53] В другом аспекте в настоящем описании предоставлен жидкий состав фенфлурамина для лечения эпилепсии, который не содержит усвояемых углеводов и который снижает тягу к углеводам, таким образом способствуя соблюдению кетогенной диеты.
[54] В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения в настоящем описании предоставлен способ лечения пациента, у которого проявляется мутация в одном, некоторых или всех генах, как описано ниже, путем введения данному пациенту эффективной дозы фенфлурамина в комбинации с кетогенной диетой. Мутации могут включать частичные или полные делеционные мутации, усеченные мутации и/или миссенс-мутации. В некоторых вариантах осуществления пациенту был поставлен диагноз подтипа эпилепсии, выбранного из группы, состоящей из синдрома Драве, синдрома Леннокса-Гасто и синдрома Дузе. В определенных вариантах осуществления данного аспекта изобретения у пациента был диагностирован синдром Драве.
[55] В некоторых случаях мутации возникают в генах, которые связаны с заболеваниями и состояниями, характеризующимися различными типами приступов, включая, например, генерализованные судороги, миоклонические судороги, абсансные судороги и фебрильные судороги. Мутации могут возникать в одном или более из следующих генов: ALDH7A1, CACNA1A, CACNA1H, CACNB4, CASR, CHD2, CHRNA2, CHRNA4, CHRNB2, CLCN2, CNTN2, CSTB, DEPDC5, EFHC1, EPM2A, GABRA1, GABRB3, GABRD, GABRG2, GOSR2, GPR98, GRIN1, GRIN2A, GRIN2B, KCNMA1, KCNQ2, KCNQ3, KCTD7, MBD5, ME2, NHLRC1, PCDH19, PRICKLE1, PRICKLE2, PRRT2, SCARB2, SCN1A, SCN1B, SCN2A, SCN4A, SCN9A, SLC2A1, TBC1D24.
[56] В некоторых случаях мутации возникают в генах, которые связаны с возрастными эпилептическими энцефалопатиями, включая, например, раннюю детскую эпилептическую энцефалопатию. Мутации могут возникать в одном или более из следующих генов: ALDH7A1, ARHGEF9, ARX, CDKL5, CNTNAP2, FH, FOXG1, GABRG2, GRIN2A, GRIN2B, KCNT1, MAGI2, MAPK10, MECP2, NRXN1, PCDH19, PLCB1, PNKP, PNPO, PRRT2, RNASEH2A, RNASEH2B, RNASEH2C, SAMHD1, SCN1A, SCN1B, SCN2A, SCN8A, SCN9A, SLC25A22, SLC2A1, SLC9A6, SPTAN1, STXBP1, TCF4, TREX1, UBE3A, ZEB2.
[57] В некоторых случаях мутации возникают в генах, которые связаны с пороками развития, включая, например, нарушения нейрональной миграции, тяжелую микроцефалию, мостомозжечковую гипоплазию, синдром Жубера и связанные нарушения, голопрозэнцефалию и нарушения пути RAS/MAPK. Мутации могут возникать в одном или более из следующих генов: AHI1, ARFGEF2, ARL13B, ARX, ASPM, ATR, BRAF, C12orf57, CASK, CBL, CC2D2A, CDK5RAP2, CDON, CENPJ, CEP152, CEP290, COL18A1, COL4A1, CPT2, DCX, EMX2, EOMES, FGF8, FGFR3, FKRP, FKTN, FLNA, GLI2, GLI3, GPR56, HRAS, INPP5E, KAT6B, KRAS, LAMA2, LARGE, MAP2K1, MAP2K2, MCPH1, MED17, NF1, NPHP1, NRAS, OFD1, PAFAH1B1, PAX6, PCNT, PEX7, PNKP, POMGNT1, POMT1, POMT2, PQBP1, PTCH1, PTPN11, RAB3GAP1, RAF1, RARS2, RELN, RPGRIP1L, SHH, SHOC2, SIX3, SLC25A19, SNAP29, SOS1, SPRED1, SRD5A3, SRPX2, STIL, TGIF1, TMEM216, TMEM67, TSEN2, TSEN34, TSEN54, TUBA1A, TUBA8, TUBB2B, VDAC1, WDR62, VRK1, ZIC2.
[58] В некоторых случаях мутации возникают в генах, которые связаны с эпилепсией при Х-связанной умственной отсталости. Мутации могут возникать в одном или более из следующих генов: ARHGEF9, ARX, ATP6AP2, ATP7A, ATRX, CASK, CDKL5, CUL4B, DCX, FGD1, GPC3, GRIA3, HSD17B10, IQSEC2, KDM5C, MAGT1, MECP2, OFD1, OPHN1, PAK3, PCDH19, PHF6, PLP1, PQBP1, RAB39B, SLC16A2, SLC9A6, SMC1A, SMS, SRPX2, SYN1, SYP.
[59] В некоторых случаях мутации возникают в генах, которые связаны с заболеваниями и состояниями накопления, характеризующимися дисфункцией органелл, включая, например, нейрональный цероидный липофусциноз, лизосомные болезни накопления, врожденные нарушения гликозилирования, нарушения биогенеза пероксисом и лейкодистрофии. Мутации могут возникать в одном или более из следующих генов: AGA, ALG1, ALG12, ALG2, ALG3, ALG6, ALG8, ALG9, ALG11, ALG13, ARSA, ARSB, ASPA, B4GALT1, CLN3, CLN5, CLN6, CLN8, COG1, COG4, COG5, COG6, COG7, COG8, CTSA, CTSD, DDOST, DOLK, DPAGT1, DPM1, DPM3, EIF2B1, EIF2B2, EIF2B3, EIF2B4, EIF2B5, FUCA1, GALC, GALNS, GFAP, GLB1, GNE, GNPTAB, GNPTG, GNS, GUSB, HEXA, HEXB, HGSNAT, HYAL1, IDS, IDUA, MCOLN1, MFSD8, MGAT2, MLC1, MOGS, MPDU1, MPI, NAGLU, NEU1, NOTCH3, NPC1, NPC2, PEX1, PEX12, PEX14, PEX2, PEX26, PEX3, PEX5, PEX6, PEX7, PEX10, PEX13, PEX16, PEX19, PGM1, PLP1, PMM2, PPT1, PSAP, RFT1, RNASEH2A, RNASEH2B, RNASEH2C, SAMHD1, SDHA, SGSH, SLC17A5, SLC35A1, SLC35A2, SLC35C1, SMPD1, SUMF1, TMEM165, TPP1, TREX1.
[60] В некоторых случаях мутации возникают в генах, которые связаны с синдромными нарушениями с эпилепсией, включая, например, ювенильную миоклоническую эпилепсию, детскую абсансную эпилепсию, доброкачественную детскую эпилепсию, синдром Леннокса-Гасто, синдром Драве, синдром Отахара, синдром Веста и т.д. Мутации могут возникать в одном или более из следующих генов: ATP2A2, ATP6V0A2, BCKDK, CACNA1A, CACNB4, CCDC88C, DYRK1A, HERC2, KCNA1, KCNJ10, KIAA1279, KMT2D, LBR, LGI1, MAPK10, MECP2, MEF2C, NDE1, NIPBL, PANK2, PIGV, PLA2G6, RAI1, RBFOX1, SCN8A, SERPINI1, SETBP1, SLC1A3, SLC4A10, SMC3, SYNGAP1, TBX1, TSC1, TSC2, TUSC3, UBE3A, VPS13A, VPS13B.
[61] В некоторых случаях мутации возникают в генах, которые связаны с возникновением мигреней. Мутации могут возникать в одном или более из следующих генов: ATP1A2, CACNA1A, NOTCH3, POLG, SCN1A, SLC2A1.
[62] В некоторых случаях мутации возникают в генах, которые связаны с гиперэкплексией. Мутации могут возникать в следующих генах: ARHGEF9, GLRA1, GLRB, GPHN, SLC6A5.
[63] В некоторых случаях мутации возникают в генах, которые связаны с врожденными нарушениями обмена веществ, включая, например, нарушения углеводного обмена, нарушения аминокислотного обмена, нарушения цикла образования мочевины, нарушения обмена органических кислот, нарушения окисления жирных кислот и митохондриального метаболизма, нарушения порфиринового обмена, нарушения пуринового или пиридинового обмена, нарушения стероидного обмена, нарушения митохондриальной функции, нарушения пероксисомальной функции и лизосомные болезни накопления. Мутации могут возникать в одном или более из следующих генов: ABAT, ABCC8, ACOX1, ACY1, ADCK3, ADSL, ALDH4A1, ALDH5A1, ALDH7A1, AMT, ARG1, ATIC, ATP5A1, ATP7A, ATPAF2, BCS1L, BTD, C12ORF65, CABC1, COQ2, COQ9, COX10, COX15, DDC, DHCR7, DLD, DPYD, ETFA, ETFB, ETFDH, FOLR1, GAMT, GATM, GCDH, GCSH, GLDC, GLUD1, GLUL, HPD, HSD17B10, HSD17B4, KCNJ11, L2HGDH, LRPPRC, MGME1, MMACHC, MOCS1, MOCS2, MTHFR, MTR, MTRR, NDUFA1, NDUFA2, NDUFAF6, NDUFS1, NDUFS3, NDUFS4, NDUFS7, NDUFS8, NDUFV1, PC, PDHA1, PDHX, PDSS1, PDSS2, PGK1, PHGDH, POLG, PRODH, PSAT1, QDPR, RARS2, SCO2, SDHA, SLC19A3, SLC25A15, SLC46A1, SLC6A8, SUCLA2, SUOX, SURF1, TACO1,TMEM70, VDAC1.
[64] Было известно, что фенфлурамин ингибирует обратный захват серотонина и запускает выброс серотонина в мозг из-за нарушения его везикулярного накопления. Данные более поздних исследований свидетельствуют о том, что фенфлурамин является положительным аллостерическим модулятором рецептора сигма-1. В настоящем изобретении механизм действия фенфлурамина сделал его пригодным для лечения подтипа эпилепсии, например, синдрома Драве, синдрома Леннокса-Гасто или синдрома Дузе. В соответствии с дополнительным аспектом настоящего изобретения предоставлен способ стимуляции или модуляции одной или более мишеней в головном мозге пациента путем введения эффективной дозы фенфлурамина в комбинации с кетогенной диетой указанному пациенту, в котором указанная одна или больше мишеней выбраны из группы, состоящей из белка-шаперона, переносчика биоамина (BAT) и 5-HT-рецептора.
[65] В способе настоящего изобретения фенфлурамин может применяться в качестве монотерапии при лечении подтипа эпилепсии, например, синдрома Драве, синдрома Леннокса-Гасто или синдрома Дузе. Альтернативно, фенфлурамин можно вводить одновременно, последовательно или раздельно с одним или более сотерапевтическими средствами, такими как противосудорожные средства. Предпочтительные сотерапевтические средства могут быть выбраны из группы, состоящей из карбамазепина, этосуксимида, фосфенитоина, ламотриджина, леветирацетама, фенобарбитала, прогабида, топирамата, стирипентола, вальпроевой кислоты, вальпроата, верапамила и бензодиазепинов, таких как клобазам, клоназепам, диазепам, этиллофлазепат, лоразепам, мидазолам. Предполагается также применение фармацевтически приемлемой соли сотерапевтического средства. Тем не менее, карбамазепин, окскарбазепин, ламотриджин, фенитоин и вигабатрин обычно противопоказаны при синдроме Драве, поскольку они имеют тенденцию усугублять приступы, а не улучшать их.
[66] В соответствии с аспектами изобретения предоставлен способ лечения объекта, например, пациента, у которого диагностирован подтип эпилепсии (например, синдром Драве, синдром Леннокса-Гасто или синдром Дузе) путем введения объекту терапевтически эффективной дозы активного вещества фенфлурамина. Активные вещества фенфлурамина включают фенфлурамин или его фармацевтически приемлемую соль или конъюгат. Как таковой фенфлурамин можно вводить в форме свободного основания или в форме фармацевтически приемлемой соли, например, выбранной из группы, состоящей из гидрохлорида, гидробромида, гидроиодида, малеата, сульфата, тартрата, ацетата, цитрата, тозилата, сукцината, мезилата и бесилата. Дополнительные иллюстративные фармацевтически приемлемые соли могут быть найдены в Berge et al., J. Pharm Sci. (1977) 68(1):1-19.
[67] Фенфлурамин для применения в способах настоящего изобретения может быть получен в соответствии с любым фармацевтически приемлемым методом, известным специалисту в данной области техники. Примеры методов синтеза фенфлурамина приведены в следующих документах: GB1413070, GB1413078 и EP441160.
[68] В вариантах осуществления изобретения может быть использована любая эффективная доза фенфлурамина. В некоторых случаях авторы изобретения обнаружили, что неожиданно низкие дозы фенфлурамина являются эффективными, особенно для ингибирования или устранения приступов у пациентов с синдромом Драве, синдромом Леннокса-Гасто или синдромом Дузе. Кроме того, неожиданно низкая доза фенфлурамина также является эффективной для снижения аппетита и тяги к углеводам по сравнению с дозой, необходимой для лечения ожирения у взрослых (обычно 60-120 мг/день). Wurtman et al. описали снижение тяги к углеводам у взрослых, которые получали 30 мг/день дексфенфлурамина (Int. J. Eat. Disord., 1985, 4:89-99). Общий аноректический эффект дексфенфлурамина выше, чем у 1-фенфлурамина у экспериментальных животных (Garratini et al. 1988) и людей (Goodall et al. 1992). Было обнаружено, что дексфенфлурамин обладает удвоенной аноректической активностью рацемической смеси фенфлурамина при прямом сравнении в группе из 16 человек. Дексфенфлурамин в дозе 30 мг подавлял потребление пищи в той же степени, что и фенфлурамин 60 мг, что свидетельствует о том, что большая часть аноректической активности рацемической смеси находится в d-изомере (Silverstone T., Drugs 43 (6):820-836. 1992). Таким образом, доза, эквивалентная дозе 30 мг/день дексфенфлурамина, будет составлять приблизительно 60 мг/день рацемического фенфлурамина, который используется в составах, раскрытых в настоящем описании. Таким образом, в предпочтительных вариантах осуществления изобретения максимальная суточная доза составляет не более приблизительно 26 мг/день фенфлурамина в виде свободного основания или фармацевтически приемлемой соли (например, 30 мг/день фенфлурамина гидрохлорида), при этом применяют суточную дозу менее чем приблизительно 0,8 мг/кг/день, 0,7 мг/кг/день, 0,6 мг/кг/день, 0,5 мг/кг/день, приблизительно 0,4 мг/кг/день, приблизительно 0,3 мг/кг/день, приблизительно 0,25 мг/кг/день или от приблизительно 0,2 мг/кг/день до приблизительно 0,1 мг/кг/день, приблизительно 0,05 мг/кг/день или приблизительно 0,01 мг/кг/день. Иными словами, предпочтительная доза составляет не более приблизительно 30 мг/день и менее от приблизительно 1 до приблизительно 0,01 мг/кг/день. Такая доза является ниже, чем суточная доза фенфлурамина, рекомендуемая для введения для достижения снижения веса.
[69] Активное вещество фенфлурамин можно вводить в виде подходящего состава, который включает активное вещество фенфлурамин в фармацевтически приемлемом наполнителе. В некоторых аспектах способ может включать введение активного вещества фенфлурамина в концентрации в диапазоне от 1 мг/мл до 5 мг/мл фенфлурамина, присутствующего в виде свободного основания, или фармацевтически приемлемой соли, или конъюгата, и предоставление его пациенту в течение периода дней, недель или месяцев один раз в день, два раза в день, три раза в день или четыре раза в день, в котором доза предоставляется пациенту на уровне 0,2 мг/кг/день или 0,7 мг/кг/день максимум 26 мг в день фенфлурамина или в виде свободного основания, или в виде фармацевтически приемлемой соли, или в виде конъюгата. Дозирование предпочтительно осуществляется с двенадцатичасовыми интервалами два раза в день, в соответствии с чем аспектом изобретения является уменьшение частоты судорожного приступа на 50% или более, 60% или более, 70% или более, 80% или более, 90% или более, 95% или более, или полностью исключение приступов у пациента в течение периода 10 дней, 20 дней, 30 дней, 50 дней, 100 дней или более.
[70] В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения объект может принимать или может начинать кетогенную диету. Под «кетогенной диетой» подразумевается, что пациент потребляет пищу в форме кетогенных блюд, таких как кетогенные завтраки, обеды и ужины. Кетогенная диета, состоящая в основном из липидов, использовалась для лечения эпилепсии у детей, в частности миоклонических и акинетических приступов (Wilder, R. M. Effect of ketonuria on the course of epilepsy. Mayo Clin. Bull., 1921, 2:307-ff) и доказала свою эффективность в случаях, невосприимчивых к обычным фармакологическим средствам (Freeman, J. M., E. P. G. Vining. Intractable epilepsy. Epilepsia, 1992, 33:1132-1136). С начала 1990-х годов, когда научные исследования и клинические испытания на детях продемонстрировали эффективность кетогенной диеты у пациентов с лекарственной устойчивостью и отдельных синдромов детской эпилепсии, во всем мире растет интерес к использованию кетогенных диет для лечения лекарственно-устойчивой эпилепсии у взрослых. Приблизительно 19,5 миллиона человек с эпилепсией имеют приступы, не контролируемые лекарственными препаратами. Существует также общее мнение, что пациенты с инфантильными спазмами (синдром Веста), синдромом Леннокса-Гасто, синдромом Драве, синдромом Ангельмана (особенно с LGIT) и миоклонически-астатической эпилепсией имеют положительный результат от испытания диетотерапии, когда их эпилепсия стала рефрактерной к лекарственным препаратам (Nangia et al., 2012, Thibert et al., 2012, Williams, et al., op. cit.). Кетогенная диетотерапия предлагает необходимую дополнительную стратегию контроля эпилептического статуса. Она обладает потенциальными преимуществами быстрой и синергетической работы с другими параллельными видами лечения, относительно проста в запуске, контроле и поддерживании в условиях контролируемого отделения интенсивной терапии с тщательным наблюдением, и она не способствует гемодинамической нестабильности, наблюдаемой при использовании анестетиков для лечения рефрактерного эпилептического статуса.
[71] Пероральное или парентеральное введение свободных жирных кислот или триглицеридов может увеличить уровень кетонов в крови, при условии, что уровень углеводов и инсулина низок, чтобы предотвратить повторную этерификацию в жировой ткани. Рационы питания крыс, состоящие из 70% кукурузного масла, 20% казеинового гидролизата, 5% целлюлозы, 5% смеси солей Макколлума, вырабатывают кетоны в крови приблизительно 2 мМ. Замена кукурузного масла салом повышает кетоны в крови почти до 5 мМ (Veech, неопубликовано). Хотя целлюлоза представляет собой полимер глюкозы и, следовательно, углевод, она не усваивается людьми и не исключается из кетогенной диеты. Трудноусвояемые углеводы часто называют диетической клетчаткой и используют как наполнители, а также как загустители.
[72] Пример традиционной кетогенной диеты 1500 калорий/день, рекомендованной Marriott Corp. Health Care Services, Pediatric Diet Manual, Revised August 1987 как подходящей для 4-6-летнего ребенка с эпилепсией, содержал от 3:1 до 4:1 г жиров на каждый г объединенных углеводов и белков. При каждом из трех приемов кетогенной диеты пациент должен съедать от 48 до 50 г жиров, только 6 г белка и от 10 до 6,5 г углеводов. На практике это означает, что при каждом приеме пищи ребенок должен употреблять эквивалент 32 г маргарина в день (приблизительно 1/4 упаковки) и выпивать 92 г густых сливок (приблизительно 100 мл), содержащийся в основном в виде триглицеридов со средней длиной цепи. Диета заставляет организм усваивать жиры вместо углеводов для получения энергии, тем самым повышая уровень ацетоацетата и D-3-гидроксибутирата в крови. Данные соединения называются «кетоновыми телами», поэтому термин «кетогенный» используется для описания диеты.
[73] Приверженность диете и ее соблюдение остаются значительными препятствиями для успешного применения кетогенной диеты, а также для адекватных контролируемых оценок эффективности в клинике. В мета-анализе 11 исследований кетогенных диет у взрослых сообщается, что общий коэффициент приверженности составляет 45% для всех типов кетогенных диет, 38% для классической КД и 56% для модифицированной диеты Аткинса (обычно состоящей из веса нетто 10-20 г/день углеводного предела - эквивалентно отношению 1-2:1 жиров к белкам и углеводам) (Ye et al., J. Clin. Neurol. 2015 Jan;11(1):26-31). Подобным образом, в недавнем обсервационном исследовании 139 взрослых пациентов, получавших кетогенные диеты, 48% (67 из 139) прекратили диету (39%) или были освобождены после первоначального наблюдения (9%), причем приблизительно половина пациентов указала на трудности соблюдения или ограничения как причину остановки. (Williams, et al. op. cit.). На мозг приходится приблизительно 20 процентов потребления глюкозы в организме, и он жестко регулирует энергопотребление, которое ему требуется, и кетогенная диета имитирует голодание (то есть, будучи лишенным источника глюкозы как источника энергии), заставляя организм переходить в метаболическое состояние, называемое кетоз (метаболизм жира в качестве основного источника энергии). Одной из причин несоблюдения или отказа от кетогенной диеты является тяга к углеводам, возникающая в результате сигналов мозга, которые вызывают тягу к пище, содержащей питательные вещества, которые воспринимаются как недостаток.
[74] Обычно организм человека питается углеводами; усвоенные углеводы расщепляются на глюкозу, которая в основном транспортируется и используется в качестве источника энергии или хранится в виде гликогена в печени и мышечной ткани. Будучи лишенным диетических углеводов (обычно ниже 50 г/день для взрослого), печень становится единственным поставщиком глюкозы для питания органов тела, особенно мозга, потребление которого, как упоминалось выше, составляет 20% от общего потребления энергии. Однако у некоторых пациентов ощущаемый энергетический дисбаланс приводит к тяге, иногда интенсивной, к углеводам. У некоторых пациентов тяга со временем ослабляется, так как тело и мозг приспосабливаются к новому энергетическому балансу, однако у других пациентов тяга к углеводам продолжается. Чтобы добиться успеха при кетогенной диете, пациент должен избегать или строго ограничивать количество потребляемых углеводов; следствием несоблюдения является то, что организм возвращается к метаболизму глюкозы, и противосудорожные эффекты сокращаются, и тяга продолжается.
[75] Мозг поддерживает баланс между возбуждением и торможением, которое опосредуется двумя основными нейротрансмиттерами, возбуждающим глутаматом и ингибирующей ГАМК. Чрезмерная передача сигналов глутамата, которая возникает при инсульте, приступах и нейродегенерации, приводит к эксайтотоксичности. Хотя точный механизм действия кетогенной диеты не совсем понятен, одна давняя гипотеза состоит в том, что кетоновые тела могут действовать непосредственно как фармакологические агенты, хотя возможные цели не были выяснены. Недавно было обнаружено, что транспорт глутамата в синаптические везикулы с помощью везикулярного транспортера глутамата, VGLUT2, ингибируется кетоновым телом, ацетоацетатом (Juge N, et al. Neuron., 2010, 68:99-211) в концентрациях, которые ожидаются во время кетогенной диеты. В культивируемых нейронах, подвергшихся воздействию ацетоацетата, высвобождение глутамата снижалось; таким образом, ингибирование передачи глутамата ацетоацетатом может снижать возбудимость нейронов. В более ранних работах предполагалось, что повышенная выработка ингибирующего нейротрансмиттера ГАМК может быть результатом изменений в метаболизме головного мозга, вызванных кетогенной диетой. Не будучи связанными теорией, предполагается, что рециркуляция глутамата через глутамин становится более эффективной, когда доступны кетоновые тела, и что это может улучшить ресинтез ГАМК для ингибирующей нейротрансмиссии даже больше, чем это влияет на перекомплектование глутамата для возбуждающей нейротрансмиссии. Ожидается, что более высокая выработка ГАМК будет усиливать ингибирующую передачу сигналов в головном мозге, хотя у грызунов повышения общего уровня ГАМК в головном мозге не наблюдалось. Такие изменения в передаче сигналов ГАМК могут дополнять гипотетическое изменение передачи сигналов глутамата, вызванной ацетоацетатом. (Lutas and Yellen, Trends Neurosci., 2013, January; 36(1):32-40).
[76] Однако, для эффективности в данном случае пациент должен строго соблюдать диету. Витамины и минеральные добавки включены в диету, чтобы сделать ее полноценной, так как в диете очень много жиров, мало белков и требуется почти полное исключение углеводов. Диета каждого пациента рассчитывается математически исходя из возраста, размера и уровня активности пациента. Пациенты, как правило, соблюдают диету в течение одного-двух лет, после чего пациента постепенно переводят на обычную диету. Было установлено, что диета является наиболее эффективной для детей с эпилепсией. Основными недостатками являются такие, что диета не очень приятна на вкус и что соблюдение пациентом требует полной приверженности со стороны пациента и его или ее семьи. Кроме того, высокое содержание жира в диете при длительном использовании может увеличить риск развития сосудистых заболеваний, таких как атеросклероз.
[77] В настоящем изобретении эффективная доза соединения может вводиться отдельно или в комбинации с нефармакологической терапией пациенту с синдромом Драве. Комбинированные терапевтические способы представляют собой способы, в которых состав, имеющий эффективную дозу соединения, может использоваться в комбинации с дополнительной терапией. Используемая в настоящем описании доза вещества, например, фенфлурамина относится к терапевтически эффективной дозе заявленного состава, содержащего вещество. Термины «вещество», «соединение» и «лекарственное средство» используются в настоящем описании взаимозаменяемо. В одном варианте осуществления состав фенфлурамина, имеющий эффективное количество активного вещества, можно вводить отдельно или в сочетании с низкоуглеводной диетой, такой как кетогенная диета. Используемое в настоящем описании «эффективное количество» представляет собой количество заявленного соединения, которое при введении пациенту в одной или более дозах, в монотерапии или в комбинированной терапии является эффективным для сокращения возникновения приступов приблизительно на 20%, по меньшей мере, приблизительно на 30%, по меньшей мере, приблизительно на 40%, по меньшей мере, приблизительно на 50%, по меньшей мере, приблизительно на 60%, по меньшей мере, приблизительно на 70%, по меньшей мере, приблизительно на 80% или, по меньшей мере, приблизительно на 90%. В некоторых вариантах осуществления заявленный способ дополнительно включает одновременное введение дозы фенфлурамина с кетогенной диетой. В некоторых случаях способ включает введение соединения объекту, например, пациенту на кетогенной диете. В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно включает введение кетогенной диеты пациенту.
[78] Термины «совместное введение» и «в комбинации с» включают введение двух или более терапевтических средств или методов лечения или одновременно, совместно, или последовательно без определенных временных ограничений. В одном варианте осуществления терапевтическое средство, например, количество фенфлурамина присутствует в организме объекта одновременно или оказывает биологический или терапевтический эффект одновременно с другой терапией, например, кетогенной диетой. В одном варианте осуществления терапевтическое средство, например, эффективную дозу фенфлурамина и нефармакологическую терапию, например, кетогенную диету вводят одновременно. Эффективную дозу состава фенфлурамина можно вводить одновременно с приемом пищи кетогенной диеты. В других вариантах осуществления терапевтическое средство и нефармакологическую терапию вводят в разное время. Эффективную дозу состава фенфлурамина можно вводить, например, до или после приема пищи кетогенной диеты. В определенных вариантах осуществления первое терапевтическое средство или терапию можно вводить до (например, минуты, 15 минут, 30 минут, 45 минут, 1 час, 2 часа, 4 часа, 6 часов, 12 часов, 24 часа, 48 часов, 72 часа, 96 часов, 1 неделя, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 8 недель или 12 недель до), одновременно или после (например, 5 минут, 15 минут, 30 минут, 45 минут, 1 час, 2 часа, 4 часа, 6 часов, 12 часов, 24 часа, 48 часов, 72 часа, 96 часов, 1 неделя, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 8 недель или 12 недель после) введения второго терапевтического средства или терапии.
[79] «Совместное введение» терапевтического лекарственного средства или нефармакологической терапии означает введение соединения и дополнительной терапии в такое время, когда как лекарственное средство, так и нефармакологическая терапия настоящего изобретения будут оказывать терапевтическое действие. Такое совместное введение может включать одновременное (то есть в одно и то же время), предшествующее или последующее введение лекарственного средства по отношению к введению нефармакологической терапии. Пути введения соединения могут варьироваться, где типичные пути введения описаны ниже. Специалист в данной области техники сможет легко определить подходящие сроки, последовательность и дозировки введения для конкретных лекарственных средств или методов лечения настоящего раскрытия.
[80] В некоторых вариантах осуществления заявленное соединение, например, фенфлурамин и, по меньшей мере, одно дополнительное соединение или терапию, например, прием пищи кетогенной диеты вводят объекту в течение двадцати четырех часов друг от друга, например, в пределах 12 часов друг от друга, в пределах 6 часов друг от друга, в пределах 3 часов друг от друга или в пределах 1 часа друг от друга. В определенных вариантах осуществления соединение и терапию вводят в пределах 1 часа друг от друга. В определенных вариантах осуществления соединение и терапию вводят по существу одновременно. Под введением по существу одновременно подразумевается, что соединение и терапию вводят объекту в пределах приблизительно 10 минут или менее друг от друга, например, 5 минут или менее или 1 минуты или менее друг от друга.
[81] Способ настоящего изобретения может быть осуществлен на любом подходящем объекте. Объектом настоящего изобретения может быть «млекопитающее» или «относящийся к млекопитающим», в котором данные термины широко используются для описания организмов, относящихся к классу млекопитающих, включая отряды хищных (например, собак и кошек), грызунов (например, мышей, морских свинок и крыс) и приматов (например, людей, шимпанзе и обезьян). В некоторых случаях объектами являются люди. Способы могут быть применены к объектам-людям обоих полов и на любой стадии развития (то есть новорожденным, младенцам, подросткам, юношам, взрослым), в которых в определенных вариантах осуществления объект-человек является подростком, юношей или взрослым. Хотя настоящее изобретение может быть применено к образцам от объекта-человека, следует понимать, что способы также могут быть реализованы на образцах от других животных объектов (то есть у «не принадлежащих человеку объектов»), таких как, но не ограничиваясь ими, птицы, мыши, крысы, собаки, кошки, домашний скот и лошади.
[82] Способ настоящего изобретения может быть осуществлен у любого соответствующим образом диагностированного пациента. В типичном варианте осуществления настоящего изобретения пациент представляет собой взрослого или в возрасте приблизительно 18 или менее, приблизительно 16 или менее, приблизительно 14 или менее, приблизительно 12 или менее, приблизительно 10 или менее, приблизительно 8 или менее, приблизительно 6 или менее или приблизительно 4 или менее до приблизительно 0 месяцев или более, приблизительно 1 месяц или более, приблизительно 2 месяца или более, приблизительно 4 месяца или более, приблизительно 6 месяцев или более или приблизительно 1 год или более. Таким образом, диагностированному пациенту, как правило, приблизительно один месяц или старше при лечении.
[83] Доза фенфлурамина, вводимая в способах настоящего изобретения, может быть составлена в любой фармацевтически приемлемой лекарственной форме, то есть в составе, включая, но не ограничиваясь ими, пероральные лекарственные формы, такие как таблетки, включая перорально распадающиеся таблетки, капсулы, пастилки, пероральные растворы или сиропы, пероральные эмульсии, пероральные гели, пероральные пленки, буккальные жидкости, порошок, например, для суспензии и подобное; инъекционные лекарственные формы; трансдермальные лекарственные формы, такие как трансдермальные пластыри, мази, кремы; ингаляционные лекарственные формы; и/или назально, ректально, вагинально вводимые лекарственные формы. Такие лекарственные формы могут быть составлены для введения один раз в день или для многократного ежедневного введения (например, введения 2, 3 или 4 раза в день).
[84] Лекарственная форма фенфлурамина, используемая в способах настоящего изобретения, может представлять собой жидкую лекарственную форму. В некоторых случаях жидкая лекарственная форма представляет собой водную жидкую лекарственную форму. Жидкие лекарственные формы доступны перорально в виде растворов, суспензий или эмульсий. В одном аспекте изобретения состав фенфлурамина вводят в виде жидкого состава с использованием шприца для перорального применения, градуированного для точного измерения жидкого состава. В некоторых случаях состав по существу не содержит масла, неводного растворителя и нерастворенных частиц.
[85] Жидкая лекарственная форма раствора для перорального применения может быть подходящей для введения терапевтически эффективной дозы фенфлурамина объекту в зависимости от состояния, пола и общего состояния заболевания объекта. В некоторых случаях жидкая лекарственная форма раствора для перорального применения может быть подходящей для дозирования на основе возраста или на основе веса. Лекарственная форма раствора для перорального применения может подходить как для детей, так и для взрослых. В некоторых случаях пероральные жидкие лекарственные формы используются пациентами, которые испытывают трудности при глотании.
[86] В соответствии с настоящим изобретением предоставлена терапевтически эффективная доза состава, содержащего активное вещество фенфлурамин. В некоторых случаях состав может включать эффективное количество терапевтического средства, подходящего для однократного введения для обеспечения терапевтического эффекта. Терапевтически эффективная доза может представлять собой любой переменный объем жидкой дозы, который можно измерить и ввести. В некоторых случаях диапазон объемов доз включает объемы, подходящие для введения детям. В определенных вариантах осуществления диапазон объемов дозы включает от 0,2 мл до 12 мл, такой как, например, от 0,5 мл до 6 мл. В некоторых случаях объем дозирования настоящего изобретения совместим по калорийности углеводов с кетогенной диетой.
[87] Лекарственная форма фенфлурамина, используемая в способах настоящего изобретения, может быть получена путем объединения активного вещества фенфлурамина с одним или более фармацевтически приемлемыми разбавителями, носителями, адъювантами, буферными агентами, необходимыми эксципиентами подобным в любом порядке смешивания и способом, известным специалисту в области фармацевтических составов. Жидкие лекарственные формы могут содержать один или более необязательных фармацевтических эксципиентов, включая суспендирующие средства (например, камеди, ксантаны, целлюлозы и поверхностно-активные вещества), солюбилизаторы (например, этанол, воду, глицерин, ПЭГ и пропиленгликоль), поверхностно-активные вещества (например, лаурилсульфат натрия, Спаны, Твины и цетилпиридин), консерванты (например, парабены, сорбиновую кислоту, бензойную кислоту), антиоксиданты (например, аскорбиновую кислоту, метабисульфит натрия), антислеживающие средства, противовспенивающие средства (например, симетикон), хелатирующие агенты (например, ЭДТА), краситель, ароматизатор, ароматизатор-вспомогательное вещество, такое как подкисляющее средство (например, лимонная кислота или винная кислота), или охлаждающее средство (например, ментол, ксилит), или фармацевтически совместимый наполнитель или носитель.
[88] Одним аспектом состава в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения является подсластитель. Термин «подсластитель» относится к подсластителю, предпочтительно натуральному или искусственному подсластителю, который добавляют в составы в соответствии с настоящим изобретением, чтобы сделать состав более приятным на вкус. В определенных вариантах осуществления подсластитель, выбранный для состава фенфлурамина, а также количество подсластителя в составе совместимо с кетогенной диетой. В соответствии с вариантами осуществления изобретения углеводная калорийность в подсластителе находится в диапазоне от нуля до 40 калорий от углеводов на 100 г состава. Подсластитель может быть высококалорийным, низкокалорийным или некалорийным подсластителем. Подсластители в соответствии с настоящим изобретением могут включать, например, аспартам, сахарин, ацесульфам калия, цикламаты, сукралозу, среди множества других синтетических подсластителей, натуральные подсластители, такие как стевия и тауматин, сахарные спирты (полиолы), такие как маннит, ксилит, мальтит, эритрит и изомальт), также как подсластители на основе сахара, такие как растворы сахарозы/воды (сахарозный сироп USP, приблизительно 85 масс.% сахарозы и приблизительно 15 масс.% воды), мальтоза, кукурузный сироп, сироп фруктозы и родственные подсластители фруктового сиропа, среди других. Концентрация подсластителя в составе может находиться в диапазоне от 0,1% (1 мг/мл) до 4% (40 мг/мл).
[89] Состав может дополнительно включать ароматизаторы. Ароматизаторы могут улучшить общий аромат, вкус и привлекательность состава. Подходящие ароматизаторы включают, например, шоколад, мяту перечную, мяту колосовую, виноград, вишню, клубнику, апельсин, лимон, корневое пиво, арбуз и т. д. или любые другие ароматизаторы, стабильные при желаемом рН или температуре. Лекарственные формы могут включать ароматизаторы в концентрации в диапазоне от 0,05% (0,5 мг/мл) до 1% (10 мг/мл), например, от 0,05% (0,5 мг/мл) до 0,1% (1 мг/мл).
[90] В некоторых случаях состав включает модификатор pH, например, буферный агент. Модификатор pH относится к любому фармацевтически подходящему средству, которое модулирует, изменяет или регулирует рН состава. Под буферным агентом подразумевается любой фармацевтически подходящий агент или агенты, которые при составлении или доставке вместе с заявленным составом функционируют для поддержания рН состава. Концентрация буфера может составлять от 0,01 моль до 0,5 моль, например, 0,03М. Подходящий диапазон рН может включать рН от 4,5 до 6,5, например, от 4,5 до 5,5 и от 5,0 до 5,1.
[91] Подходящие модификаторы pH могут включать, но не ограничиваются ими, бикарбонат натрия, бикарбонат калия, гидроксид магния, оксид магния, лактат магния, глюконат магния, другие соли магния, гидроксид алюминия, соосажденный гидроксид алюминия/бикарбонат натрия, смесь аминокислоты и буфера, смесь глицината алюминия и буфера, смесь кислой соли аминокислоты и буфера и смесь щелочной соли аминокислоты и буфера. Дополнительные модификаторы pH включают, но не ограничиваются ими, карбонат магния, силикат магния, ацетат кальция, глицерофосфат кальция, хлорид кальция, гидроксид кальция, лактат кальция, карбонат кальция, бикарбонат кальция и другие соли кальция. Представляющие интерес буферные агенты могут включать цитрат натрия (в комбинации с лимонной кислотой), тартрат натрия (в комбинации с винной кислотой), ацетат натрия (в комбинации с уксусной кислотой), карбонат натрия (в комбинации с бикарбонатом натрия), полифосфат натрия, полифосфат калия, пирофосфат натрия, пирофосфат калия, гидрофосфат динатрия, гидрофосфат дикалия, фосфат тринатрия, фосфат трикалия, метафосфат калия. В определенных вариантах осуществления буферный агент представляет собой цитратный буферный агент или цитрат-фосфатный буферный агент в зависимости, например, от целевого рН. В некоторых случаях буферным агентом является цитрат трикалия и лимонная кислота. Типичные буферы включают лимонную кислоту/фосфатный буфер, ацетатный буфер, цитратный буфер или фосфатный буфер.
[92] Кроме того, в такие жидкие лекарственные формы могут быть включены различные добавки для повышения стабильности, стерильности и/или изотоничности (например, сахара, хлорид натрия и т. д.). Могут быть добавлены противомикробные консерванты, такие как амбицин, антиоксиданты, хелатообразующие агенты и дополнительные буферные агенты. Составы могут быть буферизированы до рН в пределах оптимальной активности консервантов. Различные антибактериальные и противогрибковые агенты, такие как, например, парабены (парагидроксибензоаты или 4-гидроксибензоаты), хлорбутанол, фенол, сорбиновая кислота и подобное могут усиливать предотвращение действия микроорганизмов. Консервант может представлять собой свободную кислоту или натриевую или калиевую соль.
[93] Подходящие консерванты могут включать, например, парабен (метилпарабен, этилпарабен, пропилпарабен, бутилпарабен), бензалкония хлорид, бензетония хлорид, бензойную кислоту, бензиловый спирт, бронопол, цетримид, хлоргексидин, хлорбутанол, хлоркрезол, крезол, имидомочевину, фенол феноксиэтанол, фенилэтиловый спирт, ацетат фенилртути, борат фенилртути, нитрат фенилртути, сорбат калия, бензоат натрия, пропионат натрия, сорбиновую кислоту, тимеросал, пропилпарабен, миристил гамма-пиколиния хлорид, парабен-метил, парабен-пропил и соединения четвертичного аммония.
[94] Настоящий состав может содержать количество консервантов, эффективных для предотвращения роста микроорганизмов. Консервант или комбинация консервантов, например, комбинация метилпарабена и этилпарабена в виде свободных кислот или водорастворимых солей (солей натрия или калия) может присутствовать в составе в концентрациях в диапазоне от 0,01% (0,2 мг/мл) до 0,5% (5 мг/мл), например, от 0,01% (0,1 мг/мл) до 0,2% (2 мг/мл) в пересчете на свободную кислоту. В некоторых случаях состав включает 0,2% (2 мг/мл) метилпарабена в комбинации с 0,02% (0,2 мг/мл) этилпарабена; или 0,1% (1 мг/мл) метилпарабена в комбинации с 0,01% (0,1 мг/мл) этилпарабена. Метилпарабен и этилпарабен (в виде свободных кислот или водорастворимых солей) может присутствовать в соотношении в диапазоне от 20:1 до 2:1. например, 10:1 (метилпарабен : этилпарабен).
[95] Кроме того, в составе могут быть использованы загустители или модификаторы вязкости. Загустители могут быть использованы, например, для уменьшения осаждения частиц в суспензии, снижения вероятности пролива, улучшения контроля во время наливания, улучшения изготовления состава, улучшения вкусовых качеств состава и улучшения доставки состава, например, с помощью шприца для перорального применения. В некоторых случаях загуститель предоставляет подходящую вязкость для состава, например, диапазон вязкости 100-200 сП и, например, вязкость 150 сП.
[96] Загустители для использования в настоящем составе включают полимерные и неполимерные смешивающиеся с водой или водорастворимые загустители. В некоторых случаях загустители для использования отдельно или в комбинации включают метилцеллюлозу, полиэтиленгликоль (ПЭГ) 400, глицерин, ксантановую камедь, прежелатинизированный крахмал, гидроксиэтилцеллюлозу (250 НХ), повидон, повидон К-90 и подобное. В некоторых случаях загуститель может включать ацетилированный дикрахмаладипат, ацетилированный дикрахмалфосфат, ацетилированный окисленный крахмал, ацетилированный крахмал, обработанный кислотой крахмал, агар, альгиновую кислоту или ее фармацевтически приемлемые соли и производные, обработанный щелочью крахмал, альгинат аммония, арабиногалактан, отбеленный крахмал, альгинат кальция, каррагинан, декстрин, модифицированный крахмал, дикрахмалфосфат, обработанный ферментом крахмал, геллановую камедь, гуаровую камедь, аравийскую камедь (акацию), глицерин, гидроксипропилцеллюлозу, оксипропилированный дикрахмалфосфат, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилкрахмал, камедь карайи, конжаковую камедь, камедь рожкового дерева, метилэтилцеллюлозу, метилцеллюлозу, полиэтиленоксид, монокрахмалфосфат, окисленный крахмал, пектин, фосфатированный дикрахмалфосфат, переработанную морскую водоросль эухеума, пропан-1,2-диол альгинат, коповидон, альгинат одия, натрия крахмал октенилсукцинат, камедь тары, трагакант или их комбинацию. Следует отметить, что полисахаридные полимеры, такие как целлюлоза или дериватизированная целлюлоза также считаются углеводами, однако, учитывая бета-ацетальные связи между глюкозными единицами, которые составляют целлюлозы, они не усваиваются человеком и составляют так называемые пищевые волокна. Камеди, такие как аравийская камедь или ксантановая камедь, представляют собой растворимые пищевые волокна со сложными полисахаридными структурами, которые в основном не усваиваются как человеком, так и животными. Учитывая их неусвояемую природу, они не являются несовместимыми с кетогенной диетой, так как не дают заметного количества углеводов для обмена веществ. В некоторых вариантах осуществления состав содержит загуститель, который по существу лишен усвояемого углевода.
[97] Загустители могут быть любой степени, обеспечивающей желаемый диапазон вязкости, например, 1500-5000 мПа∙с (сП) для 1% раствора. В определенных вариантах осуществления концентрация загустителя находится в диапазоне от 0,2% (2 мг/мл) до 5% (50 мг/мл), например, от 0,3% (3 мг/мл) до 2% (20 мг/мл), включая от 0,4% (4 мг/мл) до 1% (10 мг/мл).
[98] Состав и дозировка настоящего изобретения являются такими, которые совместимы с кетогенной диетой. В некоторых случаях общая углеводная калорийность одной дозы состава находится в диапазоне от 0 до 5 углеводных калорий. В определенных вариантах осуществления один компонент заявленного состава имеет углеводную калорийность от 0 до 2 углеводных калорий. В некоторых вариантах осуществления в составе отсутствует питательный/усвояемый/гликемический углевод.
[99] В некоторых вариантах осуществления состав представляет собой жидкий состав фенфлурамина, содержащий терапевтически эффективное количество активного вещества фенфлурамина и фармацевтически приемлемый наполнитель, в котором состав не содержит усвояемых углеводов и снижает тягу к углеводам, способствуя таким образом соблюдению кетогенной диеты. В некоторых вариантах осуществления активное вещество представляет собой основание фенфлурамина или его фармацевтически приемлемую соль или конъюгат. В некоторых вариантах осуществления активное вещество фенфлурамина представляет собой фармацевтически приемлемую соль фенфлурамина. В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемая соль фенфлурамина представляет собой фенфлурамина гидрохлорид.
[100] В некоторых вариантах осуществления жидкий состав фенфлурамина представляет собой водный состав. В некоторых вариантах осуществления водный состав содержит подсластитель. В некоторых вариантах осуществления подсластитель представляет собой, по меньшей мере, низкокалорийный подсластитель. В некоторых вариантах осуществления подсластитель не является источником усвояемого углевода. В некоторых вариантах осуществления подсластитель представляет собой некалорийный подсластитель. В некоторых вариантах осуществления подсластитель представляет собой сукралозу.
[101] В настоящем изобретении фенфлурамин может быть стабильным в водном растворе, как описано выше. В некоторых случаях состав фенфлурамина является стабильным в течение от 6 до 60 месяцев при хранении при комнатной температуре или при температурах в диапазоне от 5°C до 60°C. В некоторых случаях состав получен при рН в диапазоне от 4 до 7. Состав может храниться в любом контейнере, подходящем для поддержания стабильности состава в течение срока годности.
[102] Доза фенфлурамина, используемая в способе настоящего изобретения, может быть предоставлена в форме набора, включающего инструкции по применению дозы в одном или более способах настоящего изобретения. В определенных вариантах осуществления набор может дополнительно содержать лекарственную форму, содержащую одно или более сотерапевтических средств.
[103] Изобретение дополнительно иллюстрируется следующими Примерами.
ПРИМЕРЫ
[104] Следующие примеры предназначены для предоставления специалисту в данной области техники полного раскрытия и описания того, как создать и использовать настоящее изобретение, и не предназначены для ограничения объема того, как авторы изобретения рассматривают их изобретение, и не предназначены для представления того, что нижеприведенные эксперименты являются всеми или единственными проведенными экспериментами. Были предприняты попытки для обеспечения точности в отношении используемых чисел (например, количеств, температуры и т. д.), но следует учитывать некоторые экспериментальные ошибки и отклонения. Если не указано иначе, части представляют собой части по массе, молекулярная масса представляет собой среднемассовую молекулярную массу, температура представлена в градусах Цельсия и давление равно атмосферному или близко к нему.
ПРИМЕР 1
[105] Компоненты лекарственного препарата [фенфлурамин, раствор для перорального применения]
[106] Лекарственное вещество
[107] Совместимость лекарственного вещества с эксципиентами
[108] Совместимость фенфлурамина гидрохлорида в растворе с эксципиентами состава была установлена с помощью проведения исследований стабильности. Множественные составы, включающие различные комбинации ингредиентов, оценивали в условиях длительного и ускоренного хранения. Кроме того, результаты, полученные на сегодняшний день в соответствии с ICH-совместимыми исследованиями стабильности предназначенного коммерческого состава, предоставляют дополнительное доказательство совместимости лекарственного вещества с эксципиентами состава.
[109] Физико-химические характеристики лекарственного вещества
[110] Физико-химические свойства лекарственного вещества гидрохлорида фенфлурамина приведены ниже. Свойства, которые имеют отношение к производству и технологичности изготовления лекарственного препарата, обсуждены ниже.
[111] Твердое состояние
[112] Фенфлурамина гидрохлорид представляет собой кристаллический материал, который существует в виде единственной формы (Форма 1) с игольчатой морфологией. Лекарственное вещество является химически и физически стабильным в твердом состоянии, и никаких других полиморфных модификаций не наблюдалось ни в исследовании скрининга полиморфных модификаций, ни в ускоренных и долгосрочных исследованиях стабильности.
[113] Растворимость в воде
[114] Растворимость лекарственного вещества в воде варьируется умеренно в зависимости от рН. При 25°С растворимость находится в диапазоне от приблизительно 25 мг/мл при рН 1,7 до более 50 мг/мл при рН 6,7. При растворимости более чем в 10 раз превышающей его концентрацию в лекарственном продукте осаждение лекарственного вещества из раствора вряд ли произойдет при нормальных условиях хранения, включая длительное охлаждение. Состав лекарственного продукта, хранящегося при 5°С в течение более одного месяца и в течение нескольких дней при -20°С, не показал каких-либо существенных изменений в анализе фенфлурамина.
[115] Растворимость при физиологической температуре (37°С) и в диапазоне рН от 1,7 до 6,7 варьируется от 54 мг/мл до 96 мг/мл.
[116] Размер частиц
[117] Лекарственное вещество фенфлурамина гидрохлорид является немикронизированным. Диапазон параметров размера частиц, полученных из пяти партий GMP (две клинические партии, изготовленные Onyx, и три регистрационные партии, изготовленные Aptuit), перечислен в Таблице 1. Вследствие высокой растворимости фенфлурамина гидрохлорида относительно его концентрации в составе, размер частиц, как ожидается, не имеет существенного влияния на процесс изготовления лекарственного препарата. Это было подтверждено производственным опытом, который последовательно демонстрировал быстрое растворение лекарственного вещества в наполнителе состава. Кроме того, экспериментальная партия лекарственного вещества с медианным размером частиц (D50) 60 мкм и девяностым процентилем (D90) 250 мкм была оценена по сравнению с микронизированными частями одной и той же партии, и не наблюдалось разницы во времени, необходимом для полного растворения в наполнителе состава.
Таблица 1: Диапазон размеров частиц фенфлурамина гидрохлорида клинических и регистрационных партий
Партия | D10 (мкм) | D50 (мкм) | D90 (мкм) |
1 | 1,19 | 6,79 | 26,25 |
2 | 1,28 | 8,92 | 32,08 |
3 | 2,53 | 8,20 | 27,04 |
4 | 2,01 | 6,16 | 18,96 |
5 | 2,24 | 6,99 | 23,01 |
[118] Стабильность раствора
[119] Исследования форсированной деградации показали, что АФИ был очень стабильным в водном растворе. Термическая стабильность буферных водных растворов фенфлурамина гидрохлорида в диапазоне концентраций от 0,5 мг/мл до 5 мг/мл была оценена в ранних исследованиях. Данные, представленные в Таблице 2, Таблице 3 и Таблице 4, показывают, что раствор фенфлурамина гидрохлорида является стабильным в течение, по меньшей мере, 6 месяцев при хранении при 60°C при pH 6,8.
Таблица 2: Стабильность фенфлурамина гидрохлорида 0,5 мг/мл буферного водного раствора, рН 6,8
Исходный: Внешний вид: прозрачный раствор. Без видимого загрязнения. Анализ: 99,2% теоретического Чистота: 99,9% |
||
Результаты стабильности | ||
T= 4 недели | Внешний вид: прозрачный раствор, без видимого загрязнения Анализ: 102,5% исходного Чистота: 99,8% |
Внешний вид: прозрачный раствор, без видимого загрязнения Анализ: 102,1% исходного Чистота: 99,8% |
8 недель | Внешний вид: прозрачный раствор, без видимого загрязнения Анализ: 101,9% исходного Чистота: 99,8% |
Внешний вид: прозрачный раствор, без видимого загрязнения Анализ: 101,9% исходного Чистота: 100,0% |
12 недель | Внешний вид: прозрачный раствор, без видимого загрязнения Анализ: 101,9% исходного Чистота: 99,7% |
Внешний вид: прозрачный раствор, без видимого загрязнения Анализ: 100,0% исходного Чистота: 99,7% |
16 недель | Внешний вид: прозрачный раствор, без видимого загрязнения Анализ: 100,0% исходного Чистота: 99,9% |
Внешний вид: прозрачный раствор, без видимого загрязнения Анализ: 100,0% исходного Чистота: 99,9% |
6 месяцев | Внешний вид: прозрачный раствор, без видимого загрязнения Анализ: 100,0% исходного Чистота: 99,8% |
Внешний вид: прозрачный раствор, без видимого загрязнения Анализ: 100,9% исходного Чистота: 99,8% |
Таблица 3: Стабильность фенфлурамина гидрохлорида 2,5 мг/мл буферного водного раствора, рН 6,8
Исходный: Внешний вид: прозрачный раствор, без видимого загрязнения Анализ: 99,1% теоретического Чистота: 99,9% |
||
Результаты стабильности | ||
4 недели | Внешний вид: прозрачный раствор, без видимого загрязнения Анализ: 101,6% исходного Чистота: 99,8% |
Внешний вид: прозрачный раствор, без видимого загрязнения Анализ: 100,8% исходного Чистота: 99,8% |
8 недель | Внешний вид: прозрачный раствор, без видимого загрязнения Анализ: 100,4% исходного Чистота: 99,8% |
Внешний вид: прозрачный раствор, без видимого загрязнения Анализ: 100,8% исходного Чистота: 99,8% |
12 недель | Внешний вид: прозрачный раствор, без видимого загрязнения Анализ: не указано Чистота: не указано |
Внешний вид: прозрачный раствор, без видимого загрязнения Анализ: 108,1% исходного Чистота: 99,7% |
16 недель | Внешний вид: прозрачный раствор, без видимого загрязнения Анализ: 98,8% исходного Чистота: 99,9% |
Внешний вид: прозрачный раствор, без видимого загрязнения Анализ: 101,6% исходного Чистота: 99,9% |
6 месяцев | Внешний вид: прозрачный раствор, без видимого загрязнения Анализ: 102,8% исходного Чистота: 99,8% |
Внешний вид: прозрачный раствор, без видимого загрязнения Анализ: 107,6% исходного Чистота: 99,7% |
Таблица 4: Стабильность фенфлурамина гидрохлорида 5 мг/мл буферного водного раствора, рН 6,8
Исходный: Внешний вид: прозрачный раствор, без видимого загрязнения Анализ: 99,6% теоретического Чистота: 99,9% |
||
Результаты стабильности | ||
4 недели | Внешний вид: прозрачный раствор, без видимого загрязнения Анализ: 101,4% исходного Чистота: 99,8% |
Внешний вид: прозрачный раствор, без видимого загрязнения Анализ: 101,6% исходного Чистота: 99,8% |
8 недель | Внешний вид: прозрачный раствор, без видимого загрязнения Анализ: 100,4% исходного Чистота: 99,8% |
Внешний вид: прозрачный раствор, без видимого загрязнения Анализ: 98,8% исходного Чистота: 99,8% |
12 недель | Внешний вид: прозрачный раствор, без видимого загрязнения Анализ: 106,4% исходного Чистота: 99,8% |
Внешний вид: прозрачный раствор, без видимого загрязнения Анализ: 98,2% исходного Чистота: 99,8% |
16 недель | Внешний вид: прозрачный раствор, без видимого загрязнения Анализ: 99,8% исходного Чистота: 99,9% |
Внешний вид: прозрачный раствор, без видимого загрязнения Анализ: 97,2% исходного Чистота: 99,9% |
6 месяцев | Внешний вид: прозрачный раствор, без видимого загрязнения Анализ: 102,6% исходного Чистота: 99,7% |
Внешний вид: прозрачный раствор, без видимого загрязнения Анализ: 107,6% исходного Чистота: 99,7% |
[120] Эксципиенты
[121] Эксципиенты в составе раствора фенфлурамина для перорального применения включают консерванты, повышающий вязкость агент, подсластитель, буферные агенты и ароматизатор. Все эксципиенты, используемые в составе, являются обычно используемыми эксципиентами в одобренных лекарственных препаратах. Совместимость с лекарственным веществом в растворе была продемонстрирована данными о стабильности в реальном времени.
[122] Свойства каждого эксципиента, которые могут влиять на производство и технологичность изготовления состава лекарственного препарата, кратко обсуждены ниже.
[123] Метилпарабен натрия
[124] Метилпарабен натрия (метил-п-гидроксибензоат натрия) представляет собой компендиальный эксципиент с USP-NF и Ph. Eur. монографиями. Он представляет собой натриевую соль метил-4-гидроксибензойной кислоты. Метилпарабен представляет собой консервант, обычно используемый в пероральных, местных и инъецируемых фармацевтических составах, как в виде свободной кислоты, так и в виде натриевой соли, и проявляет свою противомикробную активность в диапазоне рН 4-8. Консерванты парабенов обычно используются в комбинации вследствие известного синергизма в их антимикробных эффектах.
[125] Метилпарабен натрия используют в составе в концентрации 0,23% (эквивалентно 0,2% метилпарабена) в комбинации с 0,023% этилпарабена натрия (эквивалентно 0,02% этилпарабена). Данные уровни консервантов были выбраны на основе данных оценки эффективности консерванта (PET). Концентрация метилпарабена в лекарственном продукте фенфлурамина и плацебо находится в пределах диапазона, используемого в одобренных FDA лекарственных препаратах для перорального введения, перечисленных в базе данных неактивных ингредиентов.
[126] Растворимость метилпарабена и его солей зависит от рН, с меньшей растворимостью в кислотах и более высокой растворимостью в щелочных средах. Растворимость свободной кислоты в воде составляет 0,25% (1 на 400) при 20°С и 0,30% при 25°С (PubChem). Метилпарабен натрия имеет более высокую растворимость в воде, чем свободная кислота, и было обнаружено, что он быстрее растворяется в составе лекарственного препарата.
[127] Натриевая соль метилпарабена была выбрана, чтобы минимизировать риск осаждения консерванта, если продукт непреднамеренно хранился при низких температурах в течение длительного периода времени. В случае натриевых солей метил- и этилпарабена (в комбинации) никаких признаков осаждения в составе лекарственного препарата не наблюдалось после одного месяца хранения при 5°C в ранних исследованиях. Однако некоторое осаждение (до 20% метилпарабена) позднее наблюдалось в исследованиях циклического изменения температуры без влияния эффективности консерванта. В исследованиях стабильности при длительном хранении осаждения не наблюдалось.
[128] Метилпарабен натрия подвергается гидролизу при высоком рН, но имеет приемлемую стабильность ниже рН 6. Наблюдалось увеличение разложения консерванта при повышении рН, что согласуется с литературными данными (Kamada, 1973). рН состава лекарственного препарата был оптимизирован для минимизации разложения консерванта. Предназначенный коммерческий состав раствора фенфлурамина для перорального применения буферируют до целевого рН 5,0, и до настоящего времени не наблюдали значительного увеличения уровня разложения, с данными о стабильности за 24 месяца в типичном клиническом составе и данными за 18 месяцев в предназначенном коммерческом составе.
[129] Метилпарабен натрия умеренно гигроскопичен и может содержать до 5% воды. Способ изготовления требует поправки на содержание воды.
[130] Метилпарабен натрия имеет слегка жгучий вкус.
[131] Этилпарабен натрия
[132] Этилпарабен натрия (этил-п-гидроксибензоат натрия) представляет собой компендиальный эксципиент с USP-NF и Ph. Eur. монографиями. Он представляет собой натриевую соль этил-4-гидроксибензойной кислоты. Этилпарабен и его натриевые и калиевые соли используют в качестве консервантов в пероральных и местных фармацевтических составах. Этилпарабен был выбран для использования в качестве второго консерванта парабена в растворе фенфлурамина для перорального введения вследствие его более высокой растворимости в воде по сравнению с более часто используемым пропилпарабеном, поскольку растворимость парабенов в воде уменьшается с длиной цепи.
[133] До недавнего времени этилпарабен был доступен в США только в виде свободной кислоты. В Европе как свободная кислота, так и натриевая соль были доступны и широко использовались в лекарственных препаратах. Растворимость свободной кислоты этилпарабена составляет 0,08% при 25°С и 0,07% при 20°С (PubChem). Этилпарабен натрия имеет более высокую растворимость в воде, чем свободная кислота, и было обнаружено, что он быстрее растворяется в составе лекарственного препарата. Этилпарабен натрия используют в составе в концентрации 0,023% в комбинации с 0,23% метилпарабена натрия. Данные концентрации были выбраны на основе данных оценки эффективности консерванта (PET). Более низкий уровень концентрации был также оценен в исследовании.
[134] Натриевые соли парабенов были выбраны, чтобы минимизировать риск осаждения консерванта, если продукт непреднамеренно хранился при низких температурах в течение длительного периода времени. В случае натриевых солей метил- и этилпарабена (в комбинации) никаких признаков осаждения в составе лекарственного препарата не наблюдалось после одного месяца хранения при 5°C в ранних исследованиях. Однако некоторое осаждение (до 5% этилпарабена) позднее наблюдалось в исследованиях циклического изменения температуры без влияния эффективности консерванта. В исследованиях стабильности при длительном хранении осаждения не наблюдалось.
[135] Как и метилпарабен, этилпарабен разлагается в растворе при гидролизе. Скорость увеличивается при более высоком pH. pH состава лекарственного препарата был оптимизирован для минимизации разложения консерванта при сохранении адекватной растворимости, и в долгосрочных исследованиях стабильности не наблюдалось значительного увеличения разложения консервантов.
[136] Эффективность системы консервантов в составе лекарственного препарата была подтверждена с использованием компендиальной оценки эффективности консерванта (Ph. Eur. 5.1.3/USP <51>) для препаратов при пероральном введении.
[137] Гидроксиэтилцеллюлоза (ГЭЦ)
[138] Гидроксиэтилцеллюлоза представляет собой компендиальный эксципиент с USP, Ph. Eur. и JP согласованной монографией. Обычно используется в фармацевтических жидких составах в качестве повышающего вязкость агента (загустителя) и суспендирующего агента и в твердых лекарственных формах в качестве связующего и покрывающего агента. Используется в растворе фенфлурамина для перорального введения в качестве загустителя.
[139] ГЭЦ представляет собой неионный полусинтетический водорастворимый полимер. Она представляет собой частично замещенный поли(гидроксиэтиловый)эфир целлюлозы и является доступной в различных марках с широким диапазоном вязкости в зависимости от степени замещения и молекулярной массы. Марка, используемая в растворе фенфлурамина для перорального введения (250 НХ), имеет указанный диапазон вязкости 1500-2500 мПа∙с для 1% водного раствора. Использование данной высокой степени вязкости позволило достичь целевого диапазона вязкости для лекарственного препарата при концентрации 0,5% (5 мг ГЭЦ на мл). Количество находится в пределах диапазона использования в одобренных FDA продуктах для перорального введения.
[140] ГЭЦ растворяется в холодной и горячей воде, но, как и в случае с другими гидрофильными полимерами, частицы имеют тенденцию к агломерации при увлажнении до полного набухания и последующего растворения. Она переносит относительно высокие концентрации ионных компонентов и не имеет известной несовместимости ни с одним из других эксципиентов, используемых в составе.
[141] Растворы ГЭЦ являются прозрачными, бесцветными и безвкусными.
[142] ГЭЦ является стабильной в растворе, но подвержена кислотному гидролизу при низких значениях pH, что может привести к снижению вязкости. Окислительное разрушение может возникнуть в щелочных условиях.
[143] Сукралоза
[144] Сукралоза представляет собой полусинтетический подсластитель, одобренный FDA в качестве некалорийного подсластителя, и обычно используется в пищевых продуктах и фармацевтических составах. Сукралоза используется в качестве подсластителя в лекарственном препарате фенфлурамина в концентрации 0,1% (1,0 мг/мл), которая находится в пределах диапазона, используемого в лекарственных препаратах, одобренных FDA.
[145] Сукралоза является растворимой в воде, и ее раствор бесцветен и имеет сладкий вкус.
[146] Ароматизатор
[147] Вишневый ароматизатор SN932130 (International Flavors and Fragrances (IFF), Нидерланды) является запатентованной смесью ароматизаторов для использования в пищевых продуктах, напитках и лекарственных препаратах. Он используется в составе в количестве 0,1% (1 мг/мл).
[148] Цитрат калия
[149] Цитрат калия (трикалия цитрат) представляет собой трикалиевую соль лимонной кислоты. Он представляет собой компендиальный эксципиент с USP-NF и Ph. Eur. монографиями. Он используется в пищевых продуктах, напитках и лекарственных препаратах как подщелачивающий агент или буферный агент. Цитрат калия хорошо растворяется в воде, и его водные растворы бесцветны и имеют соленый вкус. Цитрат калия обычно считается безопасным (GRAS) материалом.
[150] Лимонная кислота
[151] Лимонная кислота представляет собой GRAS-материал и компендиальный эксципиент с USP-NF и Ph. Eur. монографиями. Она используется в пищевых продуктах, напитках и лекарственных препаратах как буферный агент, подкисляющий агент и ароматизатор. Она используется в растворе фенфлурамина для перорального введения в качестве буферного агента в комбинации с цитратом калия.
[152] Лимонная кислота легко растворяется в воде и имеет кислый вкус, интенсивность которого зависит от концентрации.
[153] Вода для приготовления раствора
[154] Вода для приготовления раствора Ph. Eur. (также соответствует требованиям для стерильной воды для приготовления раствора, USP) используется в качестве наполнителя для состава и составляет более 95% композиции лекарственного препарата.
ПРИМЕР 2
[155] Разработка состава [фенфлурамин, раствор для перорального применения]
[156] Обзор
[157] Ранее открытые клинические исследования при синдроме Драве (СД) проводили с использованием твердой пероральной лекарственной формы (капсулы, содержащие смесь АФИ и лактозы) для диспергирования в жидком наполнителе перед введением. Последующие мероприятия по разработке были направлены на получение жидкого состава для перорального введения с единой концентрацией фенфлурамина гидрохлорида, который подходит для применения у детей или взрослых во всем диапазоне дозирования и хранится бутылке для многоразового применения при комнатной температуре. Другие свойства целевого продукта и их обоснование кратко обсуждены ниже.
[158] Водный раствор:
[159] Водный раствор для перорального введения обычно считается приемлемой лекарственной формой для детей, настолько маленьких, как новорожденные. Жидкая лекарственная форма предоставляет гибкость для дозирования на основании возраста или массы. Целевой диапазон объемов дозы (от 0,5 мл до 6 мл) достаточно мал для введения маленьким детям без ущерба для точности измерения дозы.
[160] По сравнению с другими пероральными лекарственными формами для детей (суспензии, диспергируемые порошки или гранулы и перорально распадающиеся таблетки) растворы для перорального применения имеют наименьший риск застревания в горле и проникновения в дыхательные пути вследствие отсутствия твердых частиц.
[161] Раствор для перорального применения также наиболее вероятно совместим с введением с помощью желудочного и назогастрального зонда.
[162] Водный наполнитель обеспечивает приемлемое вкусовое ощущение.
[163] Содержащий консерванты:
[164] Водные составы в многодозовых контейнерах требуют введение консерванта от роста микроорганизмов.
[165] Буферный:
[166] Буферная система необходима для поддержания рН в адекватном диапазоне для эффективности, растворимости и стабильности консервантов.
[167] Подслащенный и ароматизированный:
[168] Лекарственный продукт подслащен и ароматизирован для улучшения приемлемости для детей путем маскировки потенциального нежелательного вкуса от активных и/или других компонентов состава, таких как консерванты и соленого вкуса от буферной соли.
[169] Слегка вязкий:
[170] Повышенная вязкость жидкого состава снижает вероятность случайного разлива и улучшает контроль во время наливания, чтобы предотвратить переливание. Также считается, что он способствует маскировке вкуса за счет уменьшения площади контакта с языком.
[171] Не окрашенный:
[172] Красный краситель был включен в клинический продукт для обеспечения слепого метода плацебо и активных растворов. Однако для предназначенного коммерческого состава краситель не требуется.
[173] Первоначально оценивали концентрации фенфлурамина гидрохлорида от 0,5 до 5 мг/мл. Для точности измерения дозы и простоты введения в качестве целевой концентрации для предполагаемого коммерческого продукта было выбрано 2,5 мг/мл, поскольку это приводит к объемам дозирования не менее 0,5 мл на дозу и не более 6 мл на дозу. Две дополнительные концентрации (1,25 мг/мл и 5 мг/мл) были позже разработаны с использованием того же жидкого состава, чтобы сделать возможным слепой метод дозы в клинических исследованиях Фазы 3.
[174] Высокая растворимость в воде фенфлурамина гидрохлорида позволила приготовить водный раствор при концентрации целевого продукта.
[175] Исследования форсированной деградации показали, что АФИ был очень стабильным в водном растворе. Это было подтверждено проведением кратковременного исследования стабильности раствора при высоких температурах и нейтральном pH (pH буферного раствора 6,8). Данные о стабильности раствора в исследовании теплового стресса охватывали диапазон концентраций от 0,5 мг/мл до 5 мг/мл. Фенфлурамин был стабилен в течение, по меньшей мере, 6 месяцев при хранении при 60°C в водном растворе с pH 6,8.
[176] Учитывая стабильность в воде АФИ, разработка состава поэтому была сфокусирована на выборе функциональных эксципиентов для придания свойств целевого продукта, обсужденных ранее в данном разделе, и на определении подходящих диапазонов концентраций для данных эксципиентов.
[177] При выборе эксципиентов выбор был преднамеренно ограничен эксципиентами, которые соответствуют ограничениям кетогенной диеты, которую некоторые пациенты применяют, чтобы помочь контролировать приступы. Краткосрочные исследования стабильности ранних составов прототипов проводились для оценки совместимости АФИ с потенциальными эксципиентами составов в водном растворе. Позднее стабильность была подтверждена в более долгосрочных исследованиях стабильности параллельно с клинической программой. Имеющиеся данные дают уверенность в том, что предлагаемый состав является стабильным при длительном хранении.
[178] Выбор наполнителя состава
[179] Буферный водный наполнитель был выбран исходя из хорошей растворимости лекарственного вещества в воде и стабильности раствора.
[180] Разработка системы консервантов
[181] Водные растворы в многодозовых контейнерах обычно требуют антимикробной защиты. Две консервирующие системы (сорбиновая кислота и комбинация парабенов), которые обычно используются в водных жидкостях для перорального применения, были оценены в отношении эффективности и стабильности консерванта в прототипах раствора фенфлурамина для перорального применения. Составы, содержащие системы консервантов, сравнивали также с составом без консервантов. Составы были забуферены до рН в пределах оптимальной активности консервантов. Все пять составов-прототипов изначально соответствовали критериям сохранения жидкости для перорального применения, как указано в Ph.Eur 5.1.3; то есть, по меньшей мере, три (3) логарифмические сокращения для бактериальных инокуляций и одно (1) логарифмическое сокращение для грибов через 14 дней, без увеличения через 28 дней. Таблица 5 суммирует эффективность каждой отдельной эффективности опытной партии. Составы, содержащие сорбиновую кислоту, действовали не лучше, чем составы, не содержащие консервантов, что позволяет предположить, что данный консервант не обеспечивал эффективность функциональной защищенности в составе. Составы, содержащие парабены, были лучше защищены от грибов, дрожжей и плесени, чем составы, не содержащие консервантов, и с большей вероятностью обеспечивали лучшую защищенность для более требовательного использования и тестирования в конце срока годности. Поэтому для дальнейшей разработки и оптимизации была выбрана система консервантов на основе парабенов.
Таблица 5: Эффективность консерванта жидких составов-прототипов фенфлурамина гидрохлорида для перорального применения
Описание (Номер партии) | Результат |
Высокий уровень парабенов (DB501625.01) | 5 и 6 логарифмическое сокращение всех бактериальных и грибковых инокуляций через 14 и 28 дней. |
Низкий уровень парабенов (DB501625.02) | 5 логарифмическое сокращение всех бактерий через 14 дней. Незначительная слабость в отношении грибов через 14 дней, улучшение через 28 дней |
Высокий уровень сорбата (DB501625.03) | 5 логарифмическое сокращение всех бактерий через 14 дней. Слабость в отношении грибов |
Низкий уровень сорбата (DB501625.04) | В соответствии с высоким уровнем сорбата даже слабее в отношении C. Albicans и A.brasilensis |
Без консервантов (DB501625.05) | Сопоставимый с низким уровнем сорбата, но с лучшим сокращением C.Albicans |
[182] Парабены (парагидроксибензоаты или 4-гидроксибензоаты) представляют собой консерванты широкого спектра действия, которые являются эффективными в диапазоне рН 4-8. Комбинации обычно используются исходя из синергетических эффектов. Комбинация метилпарабена и этилпарабена была оценена в составах-прототипах раствора фенфлурамина гидрохлорида. Метилпарабен является наиболее часто используемым и наиболее растворимым в воде из консервантов парабенов. Этилпарабен, менее часто используемый парабен, был включен из-за его более высокой растворимости в воде по сравнению с альтернативами с более длинной цепью (пропилпарабен и бутилпарабен). Были оценены два уровня концентрации консерванта: 0,2% (2 мг/мл) метилпарабена в комбинации с 0,02% (0,2 мг/мл) этилпарабена; и 0,1% (1 мг/мл) метилпарабена в комбинации с 0,01% (0,1 мг/мл) этилпарабена. Хотя прототипы при обоих уровнях соответствовали критериям приемлемости для Ph. Eur. 5.1.3 в нулевой момент времени, у прототипов низкого уровня по отношению к грибным видам последовательно наблюдалась слабость, что говорит о том, что данные прототипы могут быть не в состоянии сохранить адекватную эффективность защищенности до конца прогнозируемого срока годности. На основании этих данных для клинического состава был выбран более высокий уровень консерванта (0,2% метилпарабена и 0,02% этилпарабена в пересчете на свободную кислоту). Данные долгосрочной стабильности для эффективности консерванта подтвердили эффективность выбранного уровня консерванта.
[183] Метилпарабен и этилпарабен растворимы в концентрациях, используемых в составе лекарственного препарата, с растворимостью 2,5 мг/мл и 0,8 мг/мл соответственно. Однако трудности с растворением консервантов наблюдались при использовании свободных кислот парабена. Осаждение также было обнаружено, особенно когда прототипы хранили при 2-8°C. Свободные кислоты метилпарабена и этилпарабена позднее были заменены соответствующими натриевыми солями исходя из более высокой растворимости и более быстрого растворения в наполнителе состава при комнатной температуре, и не наблюдалось никаких проблем растворения или осаждения с солями во время исследований в ходе разработки или во время долгосрочных испытаний стабильности. Однако небольшие количества осадка (менее 20% содержания метилпарабена и менее 5% содержания этилпарабена) позднее наблюдались в исследованиях циклического изменения температуры, которые включали охлаждение и/или замораживание лекарственного препарата. Присутствие осадка не влияло на эффективность консерванта, и все образцы соответствовали критериям приемлемости PET. Условие хранения лекарственного препарата контролируется при комнатной температуре.
[184] Выбор загустителя
[185] Диапазон вязкости приблизительно 100-200 мПа∙с (100-200 сП) при 100 об/мин (с использованием ротационного вискозиметра с вращающимся стержнем) был установлен в качестве цели для продукта, поскольку он обеспечивает точную доставку с использованием шприца для перорального применения (не капает), не приводит к потенциальным проблемам изготовления, таким как чрезмерный захват воздуха и потенциально улучшает вкусовые качества состава. Данный диапазон был выбран после оценки коммерчески доступных отпускаемых без рецепта жидких препаратов для перорального применения для детей, которые, по-видимому, имели подходящую вязкость. Измеренная вязкость продукта составляла приблизительно 150 мПа∙с (150 сП).
[186] Первоначально оценивали как полимерные, так и неполимерные смешивающиеся с водой или водорастворимые загустители. Они включали комбинацию полиэтиленгликоля (ПЭГ) 400 и глицерина, ксантановой камеди, прежелатинизированного крахмала, гидроксиэтилцеллюлозы и повидона. Позднее оценка была сосредоточена на гидрофильных полимерах ксантановой камеди, повидона К-90 и гидроксиэтилцеллюлозы исходя из их более широкого диапазона зависимой от концентрации вязкости по сравнению с жидкими эксципиентами, такими как ПЭГ и глицерин.
[187] Для сравнения эффектов увеличения вязкости трех полимеров в составе фенфлурамина гидрохлорида были приготовлены небольшие партии, содержащие различные концентрации каждого загустителя, в буферном и консервированном наполнителе, чтобы гарантировать, что любые потенциальные взаимодействия между загустителями и другими компонентами состава будут учтены. Данные эксперименты проводили в масштабе 1 л. Консервированные буферные наполнители перемешивали для создания вихревого движения и загустители в форме сухого порошка медленно добавляли в вихревое движение. Было зарегистрировано визуальное наблюдение легкости диспергирования каждого полимера, тенденции к агломерации и времени достижения его максимальной вязкости (в качестве меры полного растворения в наполнителе), и была измерена вязкость растворов.
[188] Все три исследованных эксципиента были способны загущать консервированный буферный наполнитель до требуемого диапазона вязкости. Гидроксиэтилцеллюлозе потребовалось самое меньшее время для гидратации и достижения конечной вязкости, равномерно диспергируясь в растворе при разбрызгивании в вихревом движении и занимая приблизительно 10 минут для гидратации. Ксантановая камедь требовала аналогичное время для добавления в объемный раствор, но для достижения конечной вязкости потребовалось приблизительно 45 минут. Оказалось, что ксантановую камедь трудно гидратировать равномерно, без перемешивания с высоким усилием сдвига, при этом некоторые негидратированные комки иногда приводили к выбрасыванию партий. Повидону потребовалось значительно больше времени для добавления в раствор из-за большого количества требуемого порошка, и образовывались комки, которым было необходимо перемешивание в течение нескольких часов. После диспергирования повидону требовалось приблизительно 10 минут для достижения конечной вязкости.
[189] Прототипы с тремя различными загустителями при уровнях, требуемых для целевой вязкости (0,3%, 5% и 0,5% для ксантановой камеди, повидона К-90 и гидроксиэтилцеллюлозы 250 НХ соответственно), были оценены на наличие помех в разрабатываемом методе анализа ВЭЖХ для лекарственного препарата. Состав, содержащий повидон, приводил к закупорке и повреждению колонки ВЭЖХ, вероятно, из-за относительно высокой концентрации полимера. Дальнейшее разбавление продукта привело бы к более низкой чувствительности метода.
[190] На основании данных о вязкости, отсутствия помех в аналитическом методе фенфлурамина и наблюдений за обработкой гидроксиэтилцеллюлоза была выбрана в качестве загустителя для состава лекарственного препарата, потому что ее было легче диспергировать и гидратировать, быстрее и наиболее эффективно растворять исходя из увеличения вязкости на добавленное количество. Выбранная концентрация составляет 0,5%, что обеспечивает вязкость приблизительно 150 сП.
[191] Выбор подсластителя
[192] Поскольку кетогенную (низкоуглеводную) диету можно использовать у пациентов с эпилепсией, у которых приступы не поддаются лечению с помощью стандартной противоэпилептической лекарственной терапии, усилия по подбору подсластителей для раствора фенфлурамина гидрохлорида для перорального применения были сосредоточены на высокой интенсивности некалорийных или низкокалорийных подсластителях, включая маннит, мальтит, мальтодекстрин, сорбит и сукралозу. Сахарные спирты (полиолы) были быстро устранены из-за их потенциальных слабительных эффектов и ограниченной доступности данных об их приемлемости у детей. Сукралоза была выбрана исходя из ее широкой приемлемости, выраженного сладкого вкуса, позволяющего использовать ее в очень низких концентрациях, и хорошего вкусового профиля (без послевкусия). Концентрации сукралозы в жидком продукте для перорального применения, указанные в базе данных неактивных ингредиентов FDA, находятся в диапазоне от 0,1% до 4%. Концентрация, выбранная для фенфлурамина гидрохлорида (0,1%), находится в нижней части применяемого диапазона и была предназначена для уравновешивания потребности в подслащивании, чтобы сделать продукт приятным на вкус для маленьких детей, в целях предотвращения сделать его слишком привлекательным до такой степени, что существует риск передозировки.
[193] Выбор ароматизатора
[194] Совместимость фенфлурамина оценивали в бинарных смесях с клубничным, вишневым и апельсиновым ароматизаторами. Первоначальные экспериментальные прототипы были приготовлены с апельсиновым ароматизатором, поскольку считается, что цитрусовые ароматизаторы обычно имеют хорошие маскирующие вкус свойства, особенно при кислотных значениях pH. Однако при выбранном диапазоне pH для состава апельсиновый ароматизатор не полностью растворялся и вызывал слегка мутный вид. Ароматизатор был заменен на вишневый, что оказалось совместимым с составом и приводило к улучшенному прозрачному внешнему виду. Вишневый ароматизатор является широко приемлемым ароматизатором с вкусовым профилем, который совместим с широким диапазоном pH. Диапазон концентраций от 0,05% до 0,5% оценивали на основе рекомендации поставщика и 0,05% изначально выбрали для клинического продукта исходя из общего предпочтения нейтральных или слабых ароматизаторов, особенно для длительного применения. Данный состав был упакован в стеклянные бутылки и первоначально имел короткий срок годности. Позднее концентрация была увеличена до 0,1%.
[195] Выбор буферной системы
[196] Диапазон рН от 4,5 до 6,5 был исследован во время исследований разработки состава. Различные прототипы готовили или с цитратным буфером, или цитратно-фосфатным буфером в зависимости от целевого значения pH. Прототипы были исследованы для анализа фенфлурамина и связанных веществ, также как для анализа консервантов и связанных веществ на стабильность и были визуально оценены на осаждение после одного месяца хранения в условиях низких температур. Фенфлурамина гидрохлорид был стабилен во всем диапазоне рН, но продукт разложения парабеновых консервантов наблюдали со все более возрастающей величиной при увеличении рН состава. На основании исходных данных о стабильности был выбран целевой рН 5,0 (диапазон: 4,5-5,5), поскольку он сводил к минимуму разложение консервантов в условиях долгосрочной и ускоренной стабильности, не вызывая осаждения в продукте, хранящемся при 2-8°С. Буферными компонентами в составе лекарственного препарата являются трикалия цитрат и лимонная кислота. Цитрат калия использовали вместо цитрата натрия, чтобы избежать общего ионного эффекта с натриевыми солями парабена, которые могли способствовать осаждению в прототипах, содержащих цитрат натрия.
[197] Исследования разрабатываемой стабильности
[198] Исследование разрабатываемой стабильности проводили с выбранной композицией на обоих концах диапазона рН как с низким, так и высоким уровнем консерванта для подтверждения стабильности клинического состава. Матрица композиций, оцененных в исследовании разработки составов, представлена в Таблице 6.
Таблица 6: Композиция комбинаций консервантов
pH буфера | Уровень парабенов | |
DB501625.024 | Высокий (pH 5,5) | Высокий (0,2% масс./об. метил, 0,02% масс./об. этил) |
DB501625.025 | Высокий (pH 5,5) | Низкий (0,1% масс./об. метил, 0,01% масс./об. этил) |
DB501625.026 | Низкий (pH 4,5) | Высокий (0,2% масс./об. метил, 0,02% масс./об. этил) |
DB501625.027 | Низкий (pH 4,5) | Низкий (0,1% масс./об. метил, 0,01% масс./об. этил) |
[199] Были оценены данные о стабильности для составов DB501625.024 и DB501625.026 при длительных и ускоренных условиях хранения. Составы с низким содержанием парабена (DB501625.025 и DB501625.027) оценивали только в отношении эффективности консерванта. Данные о стабильности из этих исследований разрабатываемой стабильности обсуждены ниже.
[200] После 18 месяцев хранения при 25°C/60% ОВ не наблюдалось никаких существенных изменений или тенденций в отношении внешнего вида, анализа лекарственного средства, анализа консерванта, pH или вязкости. Небольшое увеличение продукта разложения консервантов наблюдалось с течением времени в составе с более высоким рН (рН 5,5), но не в составе с низким рН (рН 4,5). Были различия в сообщении общего количества примесей после первых 3 месяцев исследования. Синтетическая примесь не была включена в сумму общих примесей в течение первых 3 месяцев исследования. Данная разница в отчетности объясняет то, что может показаться небольшим увеличением количества примесей через 3 месяца. В течение всего исследования не наблюдалось никаких тенденций или изменений уровня примесей, связанных с лекарственным средством.
[201] После 9 месяцев хранения в условиях ускоренного хранения (40ºC/75% ОВ) наблюдалось небольшое снижение вязкости при обоих значениях pH (4,5 и 5,5). Небольшая тенденция к росту продукта разложения консерванта наблюдалась только в составе с высоким pH. Увеличение было больше, чем изменение, наблюдаемое в условиях длительного хранения, что предполагает более высокую скорость разложения при более высокой температуре. Никаких значительных изменений или тенденций не наблюдалось во внешнем виде, анализе лекарственного средства, анализе консерванта или pH после трех месяцев хранения при 40°C/75% ОВ.
[202] За исключением небольшой разницы в продукте разложения консервантов, не было обнаружено никаких различий ни в одном из условий между двумя партиями, изготовленными при нижнем и верхнем уровнях целевого диапазона рН. В образцах, хранящихся в стеклянных бутылках при 2-8°C, не обнаруживали признаков осаждения через 1 месяц хранения при таком условии.
[203] Приемлемость состава и вкусовые качества
[204] Приемлемость лекарственного препарата в целевой популяции пациентов была основным фактором при выборе лекарственной формы и разработке состава. Раствор для перорального введения подходит для применения для детей или для взрослых во всем предполагаемом диапазоне доз. Преимущество жидкого препарата для перорального применения состоит в том, что можно измерять и вводить переменные объемы доз. При дозировке, основанной на массе или возрасте, более младшие дети будут получать меньшие объемы дозы, снижая риск неполного приема и, следовательно, недостаточной дозы. Были предприняты усилия для минимизации объема дозы при одновременном признании необходимости обеспечения точных измерений дозы в предполагаемом диапазоне. Объем одной дозы фенфлурамина гидрохлорида составляет от 0,4 до 6 мл. Кроме того, следующие факторы способствуют вкусовым качествам и приемлемости состава:
[205] Раствор фенфлурамина для перорального применения представляет собой состав на водной основе, который не содержит масла, неводного растворителя или нерастворенных частиц. Следовательно, не ожидается связанных с консистенцией проблем.
[206] Состав подслащен и ароматизирован общеприемлемым ароматизатором (вишня). Концентрации ароматизатора и подсластителя являются низкими, чтобы оставаться как можно ближе к нейтральному вкусу.
[207] Концентрация лекарственного вещества является низкой (2,5 мг/мл). При таких низких концентрациях распознаваемость вкуса лекарственного вещества обычно низкая, особенно с ароматизаторами и подсластителями.
[208] Состав является слегка вязким, что обычно способствует маскировке вкуса и вкусовым качествам вследствие меньшей площади контакта (меньшего распространения) на языке.
[209] Общая приемлемость и вкусовые качества состава были изучены у детей как часть клинического исследования, включающего предназначенный коммерческий состав. Вопросы, касающиеся вкусовых качеств и приемлемости, задавались в первые несколько месяцев открытого расширенного исследования (Исследование 1503).
[210] Краткое изложение вариантов состава
[211] Во время клинической разработки использовали два варианта композиции состава. Окрашенная красным клиническая композиция включала 1,25, 2,5 и 5 мг/мл фенфлурамина гидрохлорида, а также плацебо. Бесцветные клинические композиции включали такие же концентрации фенфлурамина гидрохлорида. В Таблице 7 представлено сравнение двух составов, используемых в клинических исследованиях. Краткое изложение вариантов состава также обсуждено в данном разделе. В Таблице 7 перечислены партии, изготовленные на сегодняшний день для каждого состава, и их использование.
Таблица 7: Варианты состава раствора лекарственного препарата фенфлурамина гидрохлорида для перорального применения
Ингредиент | Количество (мг/мл) | |
Красный клинический состав | Бесцветный клинический состав | |
Фенфлурамина гидрохлорид | На основании данных на этикетке1) | На основании данных на этикеткеa |
Метилпарабен натрия | 2,0 | 2,0 |
Этилпарабен натрия | 0,2 | 0,2 |
Сукралоза | 1,0 | 1,0 |
Гидроксиэтилцеллюлоза | 5,0 | 5,0 |
Вишневый ароматизатор | 0,5 | 1,0 |
FD&C Red #40 | 0,2 | - |
Калия цитрат моногидрат | 10,2 | 10,2 |
Лимонная кислота моногидрат | 3,9 | 5,5 |
Вода для приготовления раствора | в достаточном количестве до 1,0 мл | в достаточном количестве до 1,0 мл |
а 1,25 мг/мл, 2,5 мг/мл, 5 мг/мл или плацебо
ПРИМЕР 3
[212] Описание лекарственной формы
[213] Раствор фенфлурамина для перорального введения представляет собой бесцветный раствор со вкусом вишни для перорального применения, содержащий 2,5 мг/мл фенфлурамина гидрохлорида (эквивалентно 2,16 мг/мл фенфлурамина) в водном наполнителе.
[214] Раствор содержится в многодозовой бутылке из полиэтилена высокой плотности (ПЭВП), закрытой с защитой от детей с контролем вскрытия крышки. Продукт будет вводиться с использованием шприца для перорального применения подходящего размера, который будет оставлен без лекарственного препарата. Вставной наконечник для бутылки будет вставлен в отверстие бутылки до наливания.
[215] Композиция
[216] Композиция раствора фенфлурамина для перорального применения приведена в Таблице 8.
Таблица 8:
Композиция раствора фенфлурамина для перорального применения
Ингредиент | Функция | Количество (мг/мл) |
Фенфлурамина HCl | Активное вещество | 2,5 |
Метилпарабен натрия | Консервант | 2,0b |
Этилпарабен натрия | Консервант | 0,2b |
Сукралоза | Подсластитель | 1,0 |
Гидроксиэтилцеллюлоза | Загуститель | 5,0 |
Вишневый ароматизатор | Ароматизатор | 1,0 |
Калия цитрат моногидрат | Буферный агент | 10,2 |
Лимонная кислота моногидрат | Буферный агент | 5,5 |
Вода для приготовления раствора | Растворитель | в достаточном количестве до 1,0 мл |
[217] Упаковка
[218] Основным контейнером для раствора фенфлурамина для перорального применения является белая круглая бутылка из ПЭВП с винтовой горловиной 28 мм. Для упаковки лекарственного препарата можно использовать шесть различных размеров бутылки. Они представляют собой: 30, 60, 120, 250, 360 и 500 мл. Все бутылки одинакового дизайна и конструкции.
[219] Крышка от бутылки представляет собой пластиковую (многослойную) крышку с защитой от детей с полоской для контроля вскрытия и напечатанными исходными инструкциями.
[220] В следующих таблицах представлены другие представляющие интерес составы.
Таблица 9: Композиция раствора фенфлурамина для перорального применения
Ингредиент | Функция | Количество (мг/мл) |
Фенфлурамина HCl | Активное вещество | 2,5 |
Метилпарабен натрия | Консервант | 2,0b |
Этилпарабен натрия | Консервант | 0,2b |
Сукралоза | Подсластитель | 1,0 |
Ксантановая камедь | Загуститель | 5,0 |
Вишневый ароматизатор | Ароматизатор | 1,0 |
Калия цитрат моногидрат | Буферный агент | 10,2 |
Лимонная кислота моногидрат | Буферный агент | 5,5 |
Вода для приготовления раствора | Растворитель | в достаточном количестве до 1,0 мл |
Таблица 10: Композиция раствора фенфлурамина для перорального применения
Ингредиент | Функция | Количество (мг/мл) |
Фенфлурамина HCl | Активное вещество | 2,5 |
Метилпарабен натрия | Консервант | 2,0b |
Этилпарабен натрия | Консервант | 0,2b |
Сукралоза | Подсластитель | 1,0 |
Повидон K-90 | Загуститель | 5,0 |
Вишневый ароматизатор | Ароматизатор | 1,0 |
Калия цитрат моногидрат | Буферный агент | 10,2 |
Лимонная кислота моногидрат | Буферный агент | 5,5 |
Вода для приготовления раствора | Растворитель | в достаточном количестве до 1,0 мл |
Таблица 11: Композиция раствора фенфлурамина для перорального применения
Ингредиент | Функция | Количество (мг/мл) |
Фенфлурамина HCl | Активное вещество | 2,5 |
Метилпарабен натрия | Консервант | 2,0b |
Этилпарабен натрия | Консервант | 0,2b |
Сукралоза | Подсластитель | 1,0 |
Гидроксиэтилцеллюлоза | Загуститель | 5,0 |
Апельсиновый ароматизатор | Ароматизатор | 1,0 |
Калия цитрат моногидрат | Буферный агент | 10,2 |
Лимонная кислота моногидрат | Буферный агент | 5,5 |
Вода для приготовления раствора | Растворитель | в достаточном количестве до 1,0 мл |
Таблица 12: Композиция раствора фенфлурамина для перорального применения
Ингредиент | Функция | Количество (мг/мл) |
Фенфлурамин HCl | Активное вещество | 2,5 |
Метилпарабен натрия | Консервант | 2,0b |
Этилпарабен натрия | Консервант | 0,2b |
Сукралоза | Подсластитель | 1,0 |
Гидроксиэтилцеллюлоза | Загуститель | 5,0 |
Клубничный ароматизатор | Ароматизатор | 1,0 |
Калия цитрат моногидрат | Буферный агент | 10,2 |
Лимонная кислота моногидрат | Буферный агент | 5,5 |
Вода для приготовления раствора | Растворитель | в достаточном количестве до 1,0 мл |
[221] Предшествующее просто иллюстрирует принципы изобретения. Понятно, что специалист в данной области техники сможет разработать различные положения, которые, хотя и не описаны и не показаны в настоящем описании явно, воплощают принципы изобретения и включены в его сущность и объем. Кроме того, все примеры и условный язык, приведенные в настоящем описании, главным образом предназначены для того, чтобы помочь читателю понять принципы изобретения и концепции, внесенные изобретателями в развитие техники, и должны быть истолкованы как не ограничивающие такие конкретно перечисленные примеры и условия. Кроме того, все утверждения в настоящем описании, в которых приводятся принципы, аспекты и варианты осуществления изобретения, а также его конкретные примеры, предназначены для охвата как его структурных, так и функциональных эквивалентов. Кроме того, предполагается, что такие эквиваленты включают как известные в настоящее время эквиваленты, так и эквиваленты, разработанные в будущем, то есть любые разработанные элементы, которые выполняют ту же функцию, независимо от структуры. Следовательно, объем настоящего изобретения не предназначен для ограничения примерными вариантами осуществления, показанными и описанными в настоящей заявке. Скорее, объем и сущность настоящего изобретения воплощен в прилагаемой формуле изобретения.
Claims (59)
1. Состав для повышения соблюдения кетогенной диеты пациентом, у которого диагностирована рефрактерная эпилепсия, содержащий:
фенфлурамина гидрохлорид, метилпарабен натрия в концентрации 2 мг/мл, этилпарабен натрия в концентрации 0,2 мг/мл, сукралозу в концентрации 1,0 мг/мл, гидроксиэтилцеллюлозу в концентрации 5,0 мг/мл, ароматизатор в концентрации 1,0 мг/мл, калия цитрата моногидрат в концентрации 10,2 мг/мл, лимонной кислоты моногидрат в концентрации 5,5 мг/мл и воду;
при этом фенфлурамина гидрохлорид присутствует в составе в диапазоне концентраций от 0,5 мг/мл до 5 мг/мл.
2. Состав по п.1, где у пациента был диагностирован синдром Драве.
3. Состав по п.1, где рефрактерная эпилепсия выбрана из группы, состоящей из синдрома Драве, синдрома Леннокса-Гасто и синдрома Дузе.
4. Состав по п.1, где пациент младше 18 лет.
5. Состав по п.1, где концентрация фенфлурамина гидрохлорида составляет 2,5 мг/мл.
6. Состав по п.1, где ароматизатор является вишневым ароматизатором.
7. Способ повышения соблюдения кетогенной диеты, включающий: употребление кетогенной диеты пациентом, у которого диагностирована рефрактерная эпилепсия, в течение периода нескольких дней; и введение пациенту, в течение периода нескольких дней, состава, содержащего фенфлурамина гидрохлорид, метилпарабен натрия в концентрации 2 мг/мл, этилпарабен натрия в концентрации 0,2 мг/мл, сукралозу в концентрации 1,0 мг/мл, гидроксиэтилцеллюлозу в концентрации 5,0 мг/мл, ароматизатор в концентрации 1,0 мг/мл, калия цитрата моногидрат в концентрации 10,2 мг/мл, лимонной кислоты моногидрат в концентрации 5,5 мг/мл и воду; при этом фенфлурамина гидрохлорид присутствует в составе в диапазоне концентраций от 0,5 мг/мл до 5 мг/мл.
8. Способ по п.7, где введение происходит в течение нескольких недель.
9. Способ по п.7, где введение происходит в течение нескольких месяцев.
10. Способ по п.7, где введение состава происходит в то же время, непосредственно перед или непосредственно после каждого приема пищи кетогенной диеты, и при этом рефрактерная эпилепсия представляет собой синдром Драве или синдрома Леннокса-Гасто.
11. Способ по п.8, где рефрактерная эпилепсия представляет собой синдром Драве.
12. Способ по п.8, где рефрактерная эпилепсия представляет собой синдром Леннокса-Гасто.
13. Способ по п.8, где рефрактерная эпилепсия представляет собой синдром Дузе.
14. Способ по п.7, где пациент младше 18 лет.
15. Способ по п.7, где концентрация фенфлурамина гидрохлорида составляет 2,5 мг/мл.
16. Состав по п.8, где ароматизатор является вишневым ароматизатором.
17. Способ лечения пациента с диагнозом эпилептической энцефалопатии, где пациент начинает или поддерживает режим кетогенной диеты, включающий:
употребление кетогенной диеты пациентом в течение нескольких дней; и
введение пациенту в течение нескольких дней состава фенфлурамина гидрохлорида, метилпарабена натрия в концентрации 2 мг/мл, этилпарабена натрия в концентрации 0,2 мг/мл, сукралозы в концентрации 1,0 мг/мл, гидроксиэтилцеллюлозы в концентрации 5,0 мг/мл, ароматизатора в концентрации 1,0 мг/мл, калия цитрата моногидрата в концентрации 10,2 мг/мл, лимонной кислоты моногидрата в концентрации 5,5 мг/мл и воды; или эквивалентного состава, где состав вводят в количестве максимум до 26 мг/день фенфлурамина;
где фенфлурамина гидрохлорид присутствует в составе в концентрации в диапазоне от 0,5 мг/мл до 5 мг/мл и способствует соблюдению кетогенной диеты; и
при этом доза фенфлурамина 26 мг в составе, содержащем фенфлурамин, содержит менее 2 калорий углеводов на дозу.
18. Способ по п.17, где эпилептическую энцефалопатию выбирают из группы, состоящей из синдрома Драве, синдрома Леннокса-Гасто, синдрома Дузе, мутации CDKL5 и мутации MECP2.
19. Способ по п.17, где у пациента диагностирован синдром Драве.
20. Способ по п.17, где употребление кетогенной диеты и введение состава осуществляется в течение периода нескольких недель.
21. Способ по п.17, где употребление кетогенной диеты и введение состава осуществляется в течение нескольких месяцев.
22. Способ по п.17, где рефрактерную эпилепсию выбирают из группы, состоящей из синдрома Драве, синдрома Леннокса-Гасто и синдрома Дузе.
23. Способ по п.21, где введение состава осуществляют в одно и то же время, непосредственно перед или сразу после каждого приема пищи при кетогенной диете, и где рефрактерной эпилепсией является синдром Драве или синдром Леннокса-Гасто.
24. Способ по п.17, где пациент младше 18 лет.
25. Способ по п.20, где концентрация фенфлурамина гидрохлорида составляет 2,5 мг/мл.
26. Способ по п.20, где рефрактерной эпилепсией является синдром Драве.
27. Способ по п.20, где рефрактерной эпилепсией является синдром Леннокса-Гасто.
28. Способ по п.20, где рефрактерной эпилепсией является синдром Дузе.
29. Способ по п.20, где ароматизатор представляет собой вишневый ароматизатор.
30. Способ лечения пациента с диагнозом эпилептической энцефалопатии, где пациент начинает или поддерживает кетогенную диету, включающий:
употребление пациентом кетогенной диеты в течение нескольких дней; и
введение пациенту в течение нескольких дней состава фенфлурамина гидрохлорида, метилпарабена натрия, этилпарабена натрия, сукралозы, гидроксиэтилцеллюлозы, вишневого ароматизатора, цитрата калия моногидрата, лимонной кислоты моногидрата и воды,
при этом фенфлурамина гидрохлорид присутствует в составе в концентрации в диапазоне 0,5 мг/мл до 5 мг/мл, а состав, содержащий 26 мг фенфлурамина, содержит менее 2 калорий углеводов.
31. Способ по п.30, где у пациента диагностирован синдром Драве.
32. Способ по п.30, где употребление кетогенной диеты и введение состава осуществляется в течение периода нескольких недель.
33. Способ по п.30, где употребление кетогенной диеты и введение состава осуществляется в течение нескольких месяцев.
34. Способ по п.30, где рефрактерную эпилепсию выбирают из группы, состоящей из синдрома Драве, синдрома Леннокса-Гасто и синдрома Дузе.
35. Способ по п.34, где введение состава осуществляют в одно и то же время, непосредственно перед или сразу после каждого приема пищи при кетогенной диете.
36. Способ по п.30, где пациент младше 18 лет.
37. Способ по п.32, где концентрация фенфлурамина гидрохлорида составляет 2,5 мг/мл.
38. Способ по п.32, где рефрактерной эпилепсией является синдром Драве.
39. Способ по п.32, где рефрактерной эпилепсией является синдром Леннокса-Гасто.
40. Способ по п.32, где рефрактерной эпилепсией является синдром Дузе.
41. Способ лечения пациента с диагнозом эпилептической энцефалопатии, где пациент начинает или поддерживает кетогенную диету, включающий:
употребление пациентом кетогенной диеты в течение нескольких дней; и
введение пациенту в течение нескольких дней состава фенфлурамина гидрохлорида, метилпарабена натрия, этилпарабена натрия, сукралозы, гидроксиэтилцеллюлозы, вишневого ароматизатора, цитрата калия моногидрата, лимонной кислоты моногидрата и воды, при этом состав вводят в количестве максимум до 26 мг/день фенфлурамина в пересчете на свободное основание;
где фенфлурамина гидрохлорид присутствует в составе в концентрации в диапазоне от 0,5 мг/мл до 5 мг/мл и способствует соблюдению кетогенной диеты; и
при этом доза фенфлурамина 26 мг, рассчитанная как свободное основание в составе, содержащем фенфлурамин, содержит не более 0,1% углеводов, полученных из вишневого ароматизатора.
42. Способ лечения пациента с диагнозом эпилептической энцефалопатии, где пациент начинает или поддерживает кетогенную диету, включающий:
употребление пациентом кетогенной диеты в течение нескольких дней; и
введение пациенту в течение нескольких дней состава фенфлурамина гидрохлорида, метилпарабена натрия, этилпарабена натрия, сукралозы, гидроксиэтилцеллюлозы, вишневого ароматизатора, цитрата калия моногидрата, лимонной кислоты моногидрата и воды, при этом состав вводят в количестве максимум до 26 мг/день фенфлурамина в пересчете на свободное основание;
где фенфлурамина гидрохлорид присутствует в составе в концентрации в диапазоне от 0,5 мг/мл до 5 мг/мл и способствует соблюдению кетогенной диеты; и
где доза фенфлурамина 26 мг, рассчитанная как свободное основание в составе, содержащем фенфлурамин, содержит менее 2 калорий углеводов.
Applications Claiming Priority (19)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201762563255P | 2017-09-26 | 2017-09-26 | |
US62/563,255 | 2017-09-26 | ||
US201762564225P | 2017-09-27 | 2017-09-27 | |
US62/564,225 | 2017-09-27 | ||
US201762579450P | 2017-10-31 | 2017-10-31 | |
US62/579,450 | 2017-10-31 | ||
US201762582173P | 2017-11-06 | 2017-11-06 | |
US62/582,173 | 2017-11-06 | ||
US201762593029P | 2017-11-30 | 2017-11-30 | |
US62/593,029 | 2017-11-30 | ||
US201862627329P | 2018-02-07 | 2018-02-07 | |
US62/627,329 | 2018-02-07 | ||
US201862669833P | 2018-05-10 | 2018-05-10 | |
US62/669,833 | 2018-05-10 | ||
US201862696801P | 2018-07-11 | 2018-07-11 | |
US62/696,801 | 2018-07-11 | ||
US16/140,120 | 2018-09-24 | ||
US16/140,120 US10682317B2 (en) | 2017-09-26 | 2018-09-24 | Ketogenic diet compatible fenfluramine formulation |
PCT/US2018/052567 WO2019067405A2 (en) | 2017-09-26 | 2018-09-25 | FORMULATION OF FENFLURAMINE COMPATIBLE WITH A CÉTOGENEOUS REGIMEN |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2020112113A RU2020112113A (ru) | 2021-10-27 |
RU2020112113A3 RU2020112113A3 (ru) | 2022-01-28 |
RU2778848C2 true RU2778848C2 (ru) | 2022-08-26 |
Family
ID=
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4309445A (en) * | 1980-06-16 | 1982-01-05 | Massachusetts Institute Of Technology | d-Fenfluramine for modifying feeding behavior |
US4452815A (en) * | 1980-06-16 | 1984-06-05 | Massachusetts Institute Of Technology | Method of utilizing d,l-fenfluramine for modifying feeding behavior |
WO2016138138A1 (en) * | 2015-02-25 | 2016-09-01 | The Regents Of The University Of California | 5ht agonists for treating disorders |
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4309445A (en) * | 1980-06-16 | 1982-01-05 | Massachusetts Institute Of Technology | d-Fenfluramine for modifying feeding behavior |
US4452815A (en) * | 1980-06-16 | 1984-06-05 | Massachusetts Institute Of Technology | Method of utilizing d,l-fenfluramine for modifying feeding behavior |
WO2016138138A1 (en) * | 2015-02-25 | 2016-09-01 | The Regents Of The University Of California | 5ht agonists for treating disorders |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11458111B2 (en) | Ketogenic diet compatible fenfluramine formulation | |
BR112020020850A2 (pt) | Extrato de cânhamo para tratamento da dor em animais | |
KR960011772B1 (ko) | 개선된 디데옥시 퓨린 뉴클레오사이드 경구 투여 제제 | |
TW200936144A (en) | Protopanaxadiol-type ginsenoside compositions and uses thereof | |
JP3929618B2 (ja) | 口中溶解型又は咀嚼型鼻炎治療用固形内服医薬組成物 | |
US20220323429A1 (en) | Pimavanserin for treating neurodegenerative diseases | |
JP2023502941A (ja) | ロフェコキシブの新規剤形および関連する方法 | |
US11806334B1 (en) | Non-sedating dexmedetomidine treatment regimens | |
TWI664969B (zh) | 格拉匹綸(grapiprant)組合物及其使用方法 | |
US20230086660A1 (en) | Oral formulations of metronidazole and methods of treating an infection using same | |
RU2778848C2 (ru) | Состав фенфлурамина, совместимый с кетогенной диетой | |
ES2763321T3 (es) | Premezcla y composición farmacéutica para la administración oral de memantina como una suspensión permanente o de preparación previa a la administración al paciente, optativamente por sonda de alimentación enteral y procedimientos correspondientes | |
KR20190019061A (ko) | 지연된 방출 경구 탐술로신 하이드로클로라이드 | |
AU2020259128A1 (en) | Method for treating neonatal opiod withdrawal syndrome | |
WO2024058812A1 (en) | Vigabatrin liquid pharmaceutical composition | |
US20220142920A1 (en) | Praziquantel Formulations | |
US20110021591A1 (en) | Phenylbutazone carrier formulation showing increased bioactivity in animals | |
JP2013032408A (ja) | 口中溶解型又は咀嚼型鼻炎治療用固形内服医薬組成物 | |
WO2024015764A1 (en) | 3,5-diiodothyropropionic acid compositions and methods of use thereof | |
Young et al. | Diverse challenges in pediatric compounding: treating pulmonary hypertension, uncombable hair syndrome, and acanthamoeba keratitis | |
JP2004099610A (ja) | 肝性脳症改善剤 | |
JP2010150284A (ja) | 口中溶解型又は咀嚼型鼻炎治療用固形内服医薬組成物 | |
FR3047663A1 (fr) | Comprime dispersible |