TWI664969B - 格拉匹綸(ｇｒａｐｉｐｒａｎｔ)組合物及其使用方法 - Google Patents

格拉匹綸(ｇｒａｐｉｐｒａｎｔ)組合物及其使用方法 Download PDF

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Abstract

本發明提供一種為有此需要的非人類動物治療疼痛或發炎之方法。該方法包括對非人類動物投與一種包含治療有效量之格拉匹綸(grapiprant)之醫藥組合物。本文亦提供用於為有此需要的非人動物治療疼痛或發炎之醫藥組合物。該等醫藥組合物包含治療有效量之格拉匹綸及包括矯味劑之賦形劑。

Description

格拉匹綸(GRAPIPRANT)組合物及其使用方法 相關參考
本申請案依據35 U.S.C.§ 119(e)主張2014年3月6日申請之且標題為「Compositions of Grapiprant and Methods for Using the Same」之美國臨時申請案序號61/948,957、及2014年12月9日申請之且標題為「Compositions of Grapiprant and Methods for Using the Same」之美國臨時申請案序號62/089,713之權益，該等申請案之全部揭示內容係以引用的方式併入本文中。
本發明大體上係關於格拉匹綸(grapiprant)組合物及其使用方法。
格拉匹綸(Grapiprant)係一種可用於治療疼痛及發炎之前列腺素E2亞型4(EP4)受體拮抗劑。格拉匹綸調配物因其等可改變藥物在生物體內的藥物動力學特性，諸如峰值血漿濃度、達成時間、半衰期、及血漿濃度曲線下面積(分別係Cmax、Tmax、t1/2、及AUC)而具有價值。在調配醫藥組合物時的另一考量係該劑型的可口性，此改良動物服用藥物之順服性。
簡言之，因此，本發明之一個態樣包含一種為有此需要的非人動物治療疼痛或發炎之方法。該方法包括對非人類動物投與一種包含 治療有效量之格拉匹綸(grapiprant)之醫藥組合物。該醫藥組合物可經口投與。該投藥法可在約0.4至約3.4小時之Tmax時達成約375ng/mL至約10000ng/mL之格拉匹綸Cmax，諸如約750ng/mL至約4000ng/mL、或約1300ng/mL至約4000ng/mL之格拉匹綸Cmax。格拉匹綸Cmax亦可在約0.7至約1.7小時之Tmax，諸如約0.5至約1.0小時之Tmax時達成。格拉匹綸係以約1至約10mg/公斤非人類動物體重/天(mg/kg/天)之劑量率、更具體言之約2至約4mg/kg/天之劑量率投與。該醫藥組合物可每天至少一次、或每天至少兩次(諸如每天至少三次地)投與。可投與該醫藥組合物直到使疼痛減退(例如，約6天至約9個月)。該非人類動物可為同伴動物，諸如狗、貓、或馬。在例示性實施例中，該醫藥調配物可以約2至約4mg/kg/天之劑量每天兩次地投與約9至約21天，且該投藥法可在約0.7至約1.7小時之Tmax時達成約750ng/mL至約2200ng/mL之格拉匹綸Cmax。在其他實施例中，可在手術前約10至約18小時對非人類動物投與該醫藥調配物。
本發明之另一態樣提供一種用於為有此需要的非人動物治療疼痛或發炎之醫藥組合物。該醫藥組合物包含治療有效量之格拉匹綸及賦形劑。該賦形劑可包含一或多種選自由以下組成之群之物質：乳糖、澱粉羥乙酸鈉、微晶纖維素、膠態二氧化矽、硬脂酸鎂、共聚維酮(copovidone)、及泊洛沙姆(poloxamer)。在特定實施例中，該醫藥組合物可包含約5%至約15%格拉匹綸(佔該總組合物之w/w)、約20%至約80%乳糖(佔該總組合物之w/w)、約15%至約80%微晶纖維素(佔該總組合物之w/w)、約1%至約10%澱粉羥乙酸鈉(佔該總組合物之w/w)、約1%至約10%共聚維酮(佔該總組合物之w/w)、約0.5%至約3%硬脂酸鎂(佔該總組合物之w/w)、約0.5%至約4%泊洛沙姆(佔該總組合物之w/w)、及約0.1%至約1%膠態二氧化矽(佔該總組合物之w/w)。該醫藥組合物可進一步包含約1%至約30%矯味劑(佔該總組合物之 w/w)(諸如，約5%至約15%矯味劑(佔該總組合物之w/w))。
本發明亦提供一種為有此需要的非人動物治療疼痛或發炎之方法，該方法包括對非人類動物經口投與一種包含治療有效量之格拉匹綸之醫藥組合物；其中該投藥法在投與後4小時內達成675ng/mL至5000ng/mL之格拉匹綸Cmax及少於14小時之半衰期。可在投與後1小時內達成該Cmax。該醫藥調配物可以3mg/kg/天至15mg/kg/天之劑量率每天一次地投與28天，例如，以3mg/kg/天、9mg/kg/天、或15mg/kg/天之劑量率。
其他實施例及特徵部分地闡釋於接下來的說明中，且部分地將在細查本說明書後為熟習此項技藝者所明瞭，或可藉由實踐本文所述實施例而習得。可藉由參考本說明書之剩餘部分、附圖、化學結構式、及說明明瞭某些實施例之性質及優點之進一步理解，此構成本發明之一部分。
除了上文所述之例示性態樣及實施例外，藉由參考附圖及研究以下說明，將明瞭其他態樣及實施例。
圖1描繪組1狗隨時間之個別格拉匹綸(grapiprant)血清濃度，如實例3中所說明。
圖2描繪組2狗隨時間之個別格拉匹綸血清濃度，如實例3中所說明。
圖3描繪組3狗隨時間之個別格拉匹綸血清濃度，如實例3中所說明。
圖4描繪組4狗隨時間之個別格拉匹綸血清濃度，如實例3中所說明。
圖5描繪組5狗隨時間之個別格拉匹綸血清濃度，如實例3中所說明。
圖6描繪組6狗隨時間之個別格拉匹綸血清濃度，如實例3中所說明。
圖7描繪組1至6狗隨時間之組合個別格拉匹綸血清濃度，如實例3中所說明及圖1至6中所個別地顯示。
圖8描繪以調配物A34測試的組1雄狗隨時間之個別格拉匹綸血清濃度，如實例4中所說明。
圖9描繪以調配物A34測試的組1雌狗隨時間之個別格拉匹綸血清濃度，如實例4中所說明。
圖10描繪以調配物A27測試的組2雄狗隨時間之個別格拉匹綸血清濃度，如實例4中所說明。
圖11描繪以調配物A27測試的組2雌狗隨時間之個別格拉匹綸血清濃度，如實例4中所說明。
圖12描繪以調配物A29測試的組3雄狗隨時間之個別格拉匹綸血清濃度，如實例4中所說明。
圖13描繪以調配物A29測試的組3雌狗隨時間之個別格拉匹綸血清濃度，如實例4中所說明。
圖14描繪以調配物A31測試的組4雄狗隨時間之個別格拉匹綸血清濃度，如實例4中所說明。
圖15描繪以調配物A31測試的組4雌狗隨時間之個別格拉匹綸血清濃度，如實例4中所說明。
圖16描繪以雄雌分組的組1狗隨時間之平均格拉匹綸血清濃度，如實例4中所說明及圖8及9中所個別地顯示。
圖17描繪以雄雌分組的組2狗隨時間之平均格拉匹綸血清濃度，如實例4中所說明及圖10及11中所個別地顯示。
圖18描繪以雄雌分組的組3狗隨時間之平均格拉匹綸血清濃度，如實例4中所說明及圖12及13中所個別地顯示。
圖19描繪以雄雌分組的組4狗隨時間之平均格拉匹綸血清濃度，如實例4中所說明及圖14及15所個別地顯示。
圖20描繪組1至4狗隨時間之平均格拉匹綸血清濃度，如實例4中所說明及以上在圖8至19中所不同地顯示。
格拉匹綸(Grapiprant)係前列腺素E2亞型4(EP4)受體拮抗劑。格拉匹綸具有415903-37-6之CAS登錄號及亦不同地稱為AT-001、CJ-023,423、RQ-7、RQ-00000007、MR10A7、AAT-007、N-{2-[4-(2-乙基-4,6-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}-N'-[(4-甲基苯基)磺醯基]脲、N-[[[2-[4-(2-乙基-4,6-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基]胺基]羰基]-4-甲基-苯磺醯胺、或2-乙基-4,6-二甲基-3-(4(2-(((((4-甲基苯基)磺醯基)胺基)羰基)胺基)乙基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶。格拉匹綸之化學結構式及合成述於WO 2002/032900及美國專利案號6,710,054、7,141,580、及7,479,564中，其揭示內容均以其全文引用方式併入本文中。格拉匹綸具有以下化學結構式：
在不希望受理論約束下，前列腺素E2(PGE2)係一種涉及多種疾病諸如發炎、疼痛、關節炎、及癌症之病理的有效調節劑。PGE2結合至PGE受體之至少四種亞型，指定為EP1、EP2、EP3、及EP4。分子藥理學研究已顯示所有亞型均係屬於G-蛋白偶聯受體超家族的7-跨膜受體。EP1活化會刺激細胞內鈣之釋放；EP2及EP4刺激均會活化腺苷酸環化酶但其對特定配體之回應不同；及EP3刺激會透過抑制性G-蛋白抑制腺苷酸環化酶。
在活體內，格拉匹綸分別以13±4nM、20±1nM、及24.1±2.7nM之Ki抑制[3H]PGE與人、大鼠、及狗EP4受體結合。格拉匹綸對EP4受體相對對其他人類類前列腺素受體亞型具有高度選擇性且在人及大鼠EP4受體處分別以8.3±0.03及8.2±0.2nM之pA 2抑制PGE2誘發之細胞內cAMP升高。格拉匹綸之經口投與顯著減低因蹠內注射PGE2(ED50=12.8mg/kg)所引起的熱痛覺過敏。格拉匹綸在急性及慢性發炎疼痛之模型中有效。格拉匹綸顯著減低角叉菜膠模型引起的機械性痛覺過敏及逆轉完全弗氏佐劑(complete Freund's adjuvant)誘發的慢性發炎疼痛反應。總之，格拉匹綸係人及大鼠EP4受體之有效之選擇性拮抗劑，在發炎疼痛之動物模型中產生抗痛覺過敏效應。
格拉匹綸可呈若干多晶型物中之任何一者存在。該等多晶型物就其物理性質、光譜資料、穩定性、及製備方法而言彼此不同。已描述一些結晶形式，例如，如美國專利案第7,960,407號中所述之形式A、形式B、形式C、形式D、及形式G、如WO 2012/157288中所述之乙酸乙酯溶劑化物形式I及形式II、及如標題為「Crystalline Forms of格拉匹綸」之共同待審申請案中所述之形式X、形式X2、形式X3、及形式B4，該等案件之揭示內容係以其全文引用方式併入本文中。
(I)醫藥組合物
本發明之一個態樣提供一種用於為有此需要的非人動物治療疼痛或發炎之醫藥組合物，該醫藥組合物包含治療有效量之格拉匹綸及賦形劑。
格拉匹綸可以一或多種濃度包含於該組合物中。一般而言，該格拉匹綸濃度可在該總組合物之約1%至約30%(w/w)之範圍內；換言之，該格拉匹綸量可為相對該醫藥組合物中所有組分(包括格拉匹綸及賦形劑)之約1重量%至30重量%。在各種實施例中，該格拉匹綸濃度可為該總組合物之約1%至約2%、約2%至約3%、約3%至約4%、約 4%至約5%、約5%至約6%、約6%至約7%、約7%至約8%、約8%至約9%、約9%至約10%、約10%至約11%、約11%至約12%、約12%至約13%、約13%至約14%、約14%至約15%、約15%至約16%、約16%至約17%、約17%至約18%、約18%至約19%、約19%至約20%、約20%至約21%、約21%至約22%、約22%至約23%、約23%至約24%、約24%至約25%、約25%至約26%、約26%至約27%、約27%至約28%、約28%至約29%、或約29%至約30%(w/w)。
在例示性實施例中，該格拉匹綸濃度可為該總組合物之約5%至約15%(w/w)。在一個實施例中，該格拉匹綸濃度可小於該總組合物之約30%(w/w)。在另一實施例中，該格拉匹綸濃度可大於該總組合物之約1%(w/w)。
在一些實施例中，格拉匹綸可以適用於緩解非人類動物中疼痛或發炎之濃度提供於醫藥組合物中。格拉匹綸可以適用於緩解有此需要的非人類動物中疼痛或發炎達約6天、約7天、約8天、約9天、約10天、約11天、約12天、約13天、約14天、約15天、約16天、約17天、約18天、約19天、約20天、約21天、約22天、約23天、約24天、約25天、約26天、約27天、或約28天之濃度提供。
在例示性實施例中，格拉匹綸可以適用於緩解有此需要的非人類動物中疼痛或發炎達約9天至約21天之濃度提供。在其他例示性實施例中，格拉匹綸可以適用於緩解有此需要的非人類動物中疼痛或發炎達約12天至約14天之濃度提供。在一些實施例中，格拉匹綸可以適用於緩解有此需要的非人類動物中疼痛或發炎達約1個月、約2個月、約3個月、約4個月、約5個月、約6個月、約7個月、約8個月、或約9個月、或更長時間之濃度提供。在一個實施例中，格拉匹綸可以適用於緩解有此需要的非人類動物中疼痛或發炎達少於約28天之濃度提供。在另一實施例中，格拉匹綸可以適用於緩解有此需要的非人類動 物中疼痛或發炎達至少約9天之濃度提供。
在其他實施例中，格拉匹綸可至少部分溶解於水性溶劑(例如，去離子水及/或純水)中。在一些其他實施例中，格拉匹綸可調配成懸浮液。該組合物中之格拉匹綸濃度可至少部分取決於投與途徑及/或在某一預定時間段中對非人類動物投與該組合物的次數。例如，一或多種組合物可經設計用於可注射投與。因此，該組合物中之格拉匹綸可直接遞送至循環系統(例如，經靜脈內投與)，因而規避在消化道中吸收的需要。因此，相對於口服調配物而言，格拉匹綸之較大量可達成所需目標，導致無菌可注射形式中較低的必需格拉匹綸濃度。
在其他實施例中，該醫藥組合物可經口投與每天一或多次(諸如每天至少兩次或每天至少三次)。例如，該醫藥組合物可呈溶液、懸浮液、固體、或黏性液體調配物形式投與。相應地，每天對非人類動物投與該組合物越多次數，則可產生目標結果的格拉匹綸量越小。在例示性實施例中，該醫藥組合物可經調配用於經口投與，諸如口服溶液或口服懸浮液或口服凝膠。
多種常用於醫藥調配物中之賦形劑可基於若干標準諸如(例如)期望的劑型及該劑型之釋放曲線性質來選擇。適宜賦形劑之非限制性實例包括選自包含以下各物之群之試劑：黏結劑、填充劑、不起泡崩散劑、起泡崩散劑、防腐劑、稀釋劑、調味劑、甜味劑、潤滑劑、口腔分散劑、著色劑、遮味劑、pH調節劑、穩定劑、密實劑、及任何此等試劑之組合。
在一個實施例中，該賦形劑可為黏結劑，其可在投與之前將該醫藥組合物保持在一起。適宜之黏結劑包括澱粉、預膠化澱粉、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、聚丙烯醯胺、聚乙烯基側氧基偶氮烷酮、聚乙烯醇、C12-C18脂肪酸醇、聚乙二醇、多元醇、醣類、寡糖、多肽、肽、及其組合。
在另一實施例中，該賦形劑可為填充劑，其增加該醫藥組合物之體積以更容易處理及更準確給藥。適宜之填充劑包括碳水化合物、無機化合物、及聚乙烯吡咯啶酮。以非限制性實例說明之，該填充劑可為硫酸鈣，例如，二-及三鹼式硫酸鈣；澱粉、碳酸鈣、碳酸鎂、微晶纖維素、二鹼式磷酸鈣、氧化鎂、矽酸鈣、滑石、改質澱粉、乳糖、蔗糖、甘露醇、及山梨糖醇。
該賦形劑可為不起泡崩散劑，其容許該醫藥組合物在投與後更容易溶解而不釋放出氣體。不起泡崩散劑之適宜實例包括澱粉(諸如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、及類似物)、其預膠化及改質澱粉、甜味劑、黏土(諸如膨潤土)、微晶纖維素、藻酸鹽、澱粉羥乙酸鈉、及膠質(諸如瓊脂、瓜爾膠、刺槐豆膠(locust bean)、刺梧桐樹膠(karaya)、果膠、及黃蓍膠)。
在另一實施例中，該賦形劑可為起泡崩散劑，其容許該醫藥組合物在投與中更容易溶解且同時釋放出氣體。以非限制性實例說明之，適宜之起泡崩散劑包括碳酸氫鈉與檸檬酸之組合、及碳酸氫鈉與酒石酸之組合。
該賦形劑可包含防腐劑，其增加該醫藥組合物之穩定性及儲藏壽命，尤其延遲活性成分之不必要降解。防腐劑之適宜實例包括抗氧化劑(諸如α-生育酚或抗壞血酸)及抗微生物劑(諸如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇或苯酚)。在其他實施例中，可使用抗氧化劑，諸如丁基化羥基甲苯(BHT)或丁基化羥基苯甲醚(BHA)。
該賦形劑可包括稀釋劑，其減小該醫藥組合物中其他組分之相對濃度。適用的稀釋劑包括醫藥可接受醣，諸如蔗糖、右旋糖、乳糖、微晶纖維素、果糖、木糖醇、及山梨糖醇；多元醇；澱粉；預先製備的直接壓縮稀釋劑；及任何上述物質之混合物。
該賦形劑可包含表面活性劑，其改變該醫藥組合物中其他組分 之溶解度參數。在各種實施例中，該表面活性劑可為烷芳基聚醚醇，諸如TritonTM X-100、SurfonicTM N-100(壬基酚聚醚-10)、或WitconolTM NP-100；或泊洛沙姆，諸如PluronicTM、SynperonicTM、或KolliphorTM。表面活性劑之其他適宜實例包括(例如)2-丙烯醯胺基-2-甲基丙烷磺酸、烷基多糖苷、全氟壬酸銨、氯化苄二甲烴銨(BAC)、氯化苄乙氧銨(BZT)、5-溴-5-硝基-1,3-二噁烷、溴化鯨蠟基三甲基銨(CTAB，溴化十六烷基三甲基銨，氯化鯨蠟基三甲基銨)、氯化鯨蠟基吡啶鎓(CPC)、環己基-1-己基-吡喃麥芽糖苷、癸基吡喃麥芽糖苷、癸基聚葡萄糖、氯化二甲基二-十八烷基銨、溴化二-十八烷基二甲基銨(DODAB)、二棕櫚醯磷脂醯膽鹼、氧化月桂基二甲胺、十二烷基吡喃麥芽糖苷、月桂醇聚醚硫酸酯鎂、聚乙氧基化牛脂胺(POEA)、奧替尼啶二鹽酸鹽(octenidine dihydrochloride)、辛基苯氧基聚乙氧基乙醇(IgepalTM CA-630)、辛基硫代吡喃葡萄糖苷(OTG)、牛膽汁、壬醯氧基苯磺酸鈉、山梨糖醇單月桂酸酯、表面活性素(surfactin)、及通佐溴銨(thonzonium bromide)。在例示性實施例中，該表面活性劑可為泊洛沙姆或月桂基硫酸鈉。
該賦形劑可為潤滑劑，其容許在製造期間較容易地自模具移除該醫藥組合物且可促進投與該醫藥組合物。潤滑劑之適宜非限制性實例包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、氫化植物油、史提若特(sterotex)、聚氧伸乙基單硬脂酸酯、滑石、聚乙二醇、苯甲酸鈉、月桂基硫酸鈉、月桂基硫酸鎂、及輕質礦物油。
該賦形劑可係分散增進劑，其促進投與後該醫藥組合物之組分在個體體內的分散。適宜之分散劑可包括澱粉、海藻酸、聚乙烯吡咯啶酮、瓜爾膠、高嶺土、膨潤土、經純化木纖維素、澱粉羥乙酸鈉、同型矽酸鹽(isomorphous silicate)、及微晶纖維素。
根據本實施例，可能希望提供著色劑，其有助於目測及鑑別該 醫藥組合物。適宜之色素添加劑包括食品、藥物及化妝品色素(FD&C)、藥物及化妝品色素(D&C)、或外用藥物及化妝品色素(Ext.D&C)。該等色素或染料、及其對應色澱、及某些天然及衍生的著色劑可根據本實施例適用於本發明中。
在各種實施例中，該賦形劑可包括pH調節劑，其可改變該醫藥組合物中之組分之溶解度曲線及生物利用率參數。在某些實施例中，該pH調節劑可包括碳酸鈉或碳酸氫鈉。
該賦形劑或賦形劑之組合在該醫藥組合物中之重量分率可為該醫藥組合物總重量之約98%或更少、約95%或更少、約90%或更少、約85%或更少、約80%或更少、約75%或更少、約70%或更少、約65%或更少、約60%或更少、約55%或更少、約50%或更少、約45%或更少、約40%或更少、約35%或更少、約30%或更少、約25%或更少、約20%或更少、約15%或更少、約10%或更少、約5%或更少、約2%、或約1%或更少。
在特定實施例中，該賦形劑可包含一或多種選自由乳糖、澱粉羥乙酸鈉、微晶纖維素、膠態二氧化矽、硬脂酸鎂、共聚維酮、表面活性劑、泊洛沙姆、及月桂基硫酸鈉組成之群。
乳糖在該醫藥組合物中之濃度可改變。一般而言，該乳糖濃度可在該總組合物之約10%至約95%(w/w)之範圍內。在各種實施例中，該乳糖濃度可為該總組合物之約10%至約15%、約15%至約20%、約20%至約25%、約25%至約30%、約30%至約35%、約35%至約40%、約40%至約45%、約45%至約50%、約50%至約55%、約55%至約60%、約60%至約65%、約65%至約70%、約70%至約75%、約75%至約80%、約80%至約85%、約85%至約90%、或約90%至約95%(w/w)。在例示性實施例中，該乳糖濃度可為該總組合物之約20%至約80%(w/w)。
微晶纖維素在該醫藥組合物中之濃度可改變。一般而言，該微晶纖維素濃度可在該總組合物之約5%至約95%(w/w)之範圍內。在各種實施例中，該微晶纖維素濃度可為該總組合物之約5%至約10%、約10%至約15%、約15%至約20%、約20%至約25%、約25%至約30%、約30%至約35%、約35%至約40%、約40%至約45%、約45%至約50%、約50%至約55%、約55%至約60%、約60%至約65%、約65%至約70%、約70%至約75%、約75%至約80%、約80%至約85%、約85%至約90%、或約90%至約95%(w/w)。在例示性實施例中，該微晶纖維素濃度可為該總組合物之約15%至約80%(w/w)。
澱粉羥乙酸鈉在該醫藥組合物中之濃度可改變。一般而言，該澱粉羥乙酸鈉濃度可在該總組合物之約1%至約20%(w/w)之範圍內。在各種實施例中，該澱粉羥乙酸鈉濃度可為該總組合物之約1%至約2%、約2%至約3%、約3%至約4%、約4%至約5%、約5%至約6%、約6%至約7%、約7%至約8%、約8%至約9%、約9%至約10%、約10%至約11%、約11%至約12%、約12%至約13%、約13%至約14%、約14%至約15%、約15%至約16%、約16%至約17%、約17%至約18%、約18%至約19%、或約19%至約20%(w/w)。在例示性實施例中，該澱粉羥乙酸鈉濃度可為該總組合物之約1%至約10%(w/w)。
共聚維酮在該醫藥組合物中之濃度可改變。一般而言，該共聚維酮濃度可在該總組合物之約1%至約20%(w/w)之範圍內。在各種實施例中，該共聚維酮濃度可為該總組合物之約1%至約2%、約2%至約3%、約3%至約4%、約4%至約5%、約5%至約6%、約6%至約7%、約7%至約8%、約8%至約9%、約9%至約10%、約10%至約11%、約11%至約12%、約12%至約13%、約13%至約14%、約14%至約15%、約15%至約16%、約16%至約17%、約17%至約18%、約18%至約19%、或約19%至約20%(w/w)。在例示性實施例中，該共聚維酮濃度可為該 總組合物之約1%至約10%(w/w)。
硬脂酸鎂在該醫藥組合物中之濃度可改變。一般而言，該硬脂酸鎂濃度可在該總組合物之約0.1%至約5%(w/w)之範圍內。在各種實施例中，該硬脂酸鎂濃度可為該總組合物之約0.1%至約0.5%、約0.5%至約1%、約1%至約1.5%、約1.5%至約2%、約2%至約2.5%、約2.5%至約3%、約3%至約3.5%、約3.5%至約4%、約4%至約4.5%、或約4.5%至約5%(w/w)。在例示性實施例中，該硬脂酸鎂濃度可為該總組合物之約0.5%至約3%(w/w)。
表面活性劑在該醫藥組合物中之濃度可改變。一般而言，該表面活性劑濃度可在該總組合物之約0.1%至約5%(w/w)之範圍內。在各種實施例中，該表面活性劑濃度可為該總組合物之約0.1%至約0.5%、約0.5%至約1%、約1%至約1.5%、約1.5%至約2%、約2%至約2.5%、約2.5%至約3%、約3%至約3.5%、約3.5%至約4%、約4%至約4.5%、或約4.5%至約5%(w/w)。在例示性實施例中，該表面活性劑濃度可為該總組合物之約0.5%至約4%(w/w)。
膠態二氧化矽在該醫藥組合物中之濃度可改變。一般而言，該膠態二氧化矽濃度可在該總組合物之約0.1%至約2%(w/w)之範圍內。在各種實施例中，該膠態二氧化矽濃度可為該總組合物之約0.1%至約0.2%、約0.2%至約0.3%、約0.3%至約0.4%、約0.4%至約0.5%、約0.5%至約0.6%、約0.6%至約0.7%、約0.7%至約0.8%、約0.8%至約0.9%、約0.9%至約1.0%、約1.0%至約1.1%、約1.1%至約1.2%、約1.2%至約1.3%、約1.3%至約1.4%、約1.4%至約1.5%、約1.5%至約1.6%、約1.6%至約1.7%、約1.7%至約1.8%、約1.8%至約1.9%、或約1.9%至約2.0%(w/w)。在例示性實施例中，該膠態二氧化矽濃度可為該總組合物之約0.5%至約1%(w/w)。
在一例示性實施例中，該醫藥組合物可包含約5%至約15%格拉 匹綸(w/w)、約20%至約80%乳糖(w/w)、約15%至約80%微晶纖維素(w/w)、約1%至約10%澱粉羥乙酸鈉(w/w)、約1%至約10%共聚維酮(w/w)、約0.5%至約3%硬脂酸鎂(w/w)、約0.5%至約4%表面活性劑(w/w)、及約0.1%至約1%膠態二氧化矽(w/w)。
(i)矯味劑
可能需要添加一或多種其他化合物至該醫藥組合物以增加可口性。該賦形劑可包括可充作調味劑且/或充作遮味劑之矯味劑。在一些實施例中，該矯味劑可包含甜味劑、鹹味劑(即，使該醫藥組合物具有鹹味之試劑)、苦味劑、及酸化劑(souring agent)中之一或多者。矯味劑可選自合成風味油及調味芳香烴及/或天然油、衍生自植株、葉、花、果實之提取物、及其組合。以舉例說明之，此等可包括肉桂油、冬青油、薄荷油、丁香油、乾草油、茴香油、玫瑰胺油、香草油、柑橘油(諸如檸檬油、柑桔油、葡萄及葡萄柚油)、及果香素(諸如蘋果、桃、梨、草莓、覆盆子、櫻桃、李子、鳳梨、及杏)。在一些實施例中，該等調味劑及/或遮味劑可包括含香草組合物，例如，乙基香草醛、香草醛-RHD、香草醛-Merck、香草醛-TG-old、及適宜之溶劑(例如，乙醇及/或水)。在其他實施例中，可添加其他賦予該組合物其他風味的矯味劑，諸如香蕉、豬肝、牛肉等。
在一些實施例中，該等調味劑及/或遮味劑可包括含香草組合物，諸如(但不限於)乙基香草醛、香草醛(香草醛-RHD)、天然香草醛風味劑(香草醛-Merck)、等同天然的香草醛風味劑(香草醛-TG-old)、及適宜之溶劑(例如，乙醇及/或水)。
在其他實施例中，該等調味劑及/或遮味劑可包含選自雞肉、培根肉(bacon)、牛肉、豬肉、肝臟、魚肉、蜂蜜、焦糖、及香蕉中之一或多者。
在另一個實施例中，該賦形劑可包括甜味劑。以非限制性實例 說明之，該甜味劑可選自葡萄糖(玉米糖漿)、右旋糖、轉化糖、果糖、及其混合物(在不用作載劑之情況下)；醣精及其各種鹽，諸如鈉鹽；二肽甜味劑，諸如阿斯巴甜(aspartame)；二氫茶爾酮化合物，甘草素(glycyrrhizin)；甜菊衍生的甜味劑；蔗糖之氯衍生物，諸如蔗糖素；糖醇，諸如山梨糖醇、甘露醇、木糖醇、及類似物。亦包含氫化澱粉水解產物及合成甜味劑3,6-二氫-6-甲基-1,2,3-噁噻嗪-4-酮-2,2-二氧化物，尤其係鉀鹽(乙醯磺胺酸-K)、及其鈉及鈣鹽。在特定實施例中，該醫藥組合物可經調配用於經口投與且包含以下矯味劑(例如，甜味劑)中之一或多者：蔗糖素、MagnaSweet®、Di-Pac®可壓糖(亦即，蔗糖及麥芽糊精之97：3混合物)、索馬甜(thaumatin)T200X、Talin-Pure、OptisweetSD、甜菊提取物萊鮑迪苷A(rebaudioside A)、及/或紐甜(neotame)。
在一些實施例中，該可經調配用於經口投與的醫藥組合物可包含以下調味劑及/或遮味劑(例如，甜味劑)中之一或多者：蔗糖素；甘草分散液、甘草衍生物、及甘草提取物(甘草酸/甘草酸單銨)；MagnaSweet®；醣精鈉及新陳皮苷二氫查爾酮之摻合物(OptisweetTM SD)、蔗糖及麥芽糊精之97：3(w/w)混合物(Di-Pac®)、摻非活性麥芽糊精之索馬甜7%(甜味劑)(索馬甜T200X)、純索馬甜(Talin-Pure)、甜菊提取物萊鮑迪苷A(甜菊醇糖苷)、紐甜、及/或多元醇(糖醇)(諸如山梨糖醇、甘露醇、異麥芽糖醇、木糖醇、及甘油)。
如本文所用，「MagnaSweet®」係指基本上由一或多種選自由甘草酸(GA)、甘草酸單銨(MAG)、萊鮑迪苷A、及甘油組成之群之甜味劑組成之組合物。在一些實施例中，該MagnaSweet®基本上由甘草酸(GA)、甘草酸單銨(MAG)、萊鮑迪苷A、及甘油組成。在其他實施例中，該MagnaSweet®基本上由甘草酸(GA)、甘草酸單銨(MAG)、及甘油組成。在一些實施例中，該MagnaSweet®包含約0.5%至約25% GA/MAG、約0%至約15%萊鮑迪苷A、及約75%至約99.5%甘油。在其他實施例中，該MagnaSweet®包含約1.5%至約17% GA/MAG、約0%至約7.5%萊鮑迪苷A、及約83%至約91%甘油。在例示性實施例中，該MagnaSweet®包含約1.5% GA/MAG、約7.5%萊鮑迪苷A、及約91%甘油。在其他例示性實施例中，該MagnaSweet®包含約9% GA/MAG及約91%甘油。在另一例示性實施例中，該MagnaSweet®包含約17% GA/MAG及約83%甘油。
特定言之，一些含糖甜味劑(諸如含醣物質，蔗糖、葡萄糖、果糖、及麥芽糊精)可至少部分降解該組合物中之卡普瑞林(capromorelin)。因此，應避免一些含糖甜味劑之高濃度。
在例示性實施例中，該等調味劑或遮味劑可包含以下各物中之至少一者：索馬甜、蔗糖素、紐甜、醣精鈉、新陳皮苷二氫查爾酮、萊鮑迪苷A、甜菊醇糖苷、甘草、甘草酸、甘草酸單銨、蔗糖、葡萄糖、果糖、麥芽糊精、山梨糖醇、甘露醇、異麥芽糖醇、甘油、及含香草組合物。
該賦形劑可包含遮味劑。遮味材料包括纖維素羥丙基醚(HPC)；低取代的纖維素羥丙基醚(L-HPC)；纖維素羥丙基甲基醚(HPMC)；甲基纖維素聚合物及其混合物；聚乙烯醇(PVA)；羥乙基纖維素；羧甲基纖維素及其鹽；聚乙烯醇及聚乙二醇共聚物；單酸甘油酯或三酸甘油酯；聚乙二醇；丙烯酸系聚合物；丙烯酸系聚合物與纖維素醚之混合物；乙酸鄰苯二甲酸纖維素；及其組合。
在一些實施例中，該矯味劑可包含每最終體積該醫藥組合物之約50%至約0.001%，視所選定試劑而定，諸如約40%至約0.01%、約30%至約0.01%、約1%至約30%、或約5%至約15%之重量百分比。如先前所提及，該醫藥組合物可包含多於一種矯味劑。
(ii)劑型
本文詳述之醫藥組合物可製造成一種或若干種劑型。適宜之劑型包括錠劑，包括懸浮錠劑、可咀嚼錠劑、起泡錠劑或糖衣錠；丸劑；粉劑，諸如滅菌包裝粉劑、可分配粉劑、及起泡粉劑；膠囊，包括軟或硬明膠膠囊，諸如HPMC膠囊；口含錠；藥囊；分散型膠囊；可復水粉劑或震盪劑；片劑；丸粒，諸如舌下或口腔丸粒；顆粒；用於經口或非經腸投與之液體；懸浮液；乳液；半固體；或凝膠。其他適宜劑型包括穿皮系統或貼劑。該穿皮系統可為基質系統、貯存系統、或不含速率控制膜之系統。
可使用習知藥理學技術來製造該等劑型。習知的藥理學技術包括(例如)以下方法中之一者或其組合：(1)乾式混合，(2)直接壓縮，(3)研磨，(4)乾式或非水性粒化，(5)濕式粒化，或(6)融合。參見：例如，Lachman等人，The Theory and Practice of Industrial Pharmacy(1986)。其他方法包括(例如)造粒、噴霧乾燥、盤式塗佈、熔體粒化、粒化、渥斯特塗佈(wurster coating)、切向塗佈、頂噴、擠出、凝聚及類似方法。
對個體投與之活性成分之量可且將根據多種因素諸如個體的年齡及總體健康狀態、及特定投藥模式改變。熟習此項技藝者當明瞭亦可利用Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics，第十版(2001),Appendix II，第475至493頁及Physicians' Desk Reference(PDR)之指導來確定劑量。
(II)使用格拉匹綸組合物治療之方法
本發明之另一態樣包括一種為有此需要的非人動物治療疼痛或發炎之方法。該方法包括對該非人類動物投與一種包含治療有效量之格拉匹綸之醫藥組合物。
格拉匹綸之劑量可在約0.01毫克格拉匹綸/公斤非人類動物體重(「mg/kg」)至約75mg/kg(諸如約0.1mg/kg至約7.5mg/kg)之範圍內。在 一些實施例中，該格拉匹綸劑量可在約0.75mg/kg至約6mg/kg之範圍內。在一些實施例中，該格拉匹綸劑量可在約6mg/kg至約50mg/kg之範圍內。在其他實施例中，該格拉匹綸劑量可為至少約0.1mg/kg、約0.2mg/kg、約0.3mg/kg、約0.33mg/kg、約0.5mg/kg、約0.75mg/kg、約1.0mg/kg、約2.0mg/kg、約3.0mg/kg、約4.0mg/kg、約5.0mg/kg、約6.0mg/kg、約9.0mg/kg、或約15mg/kg。
在例示性實施例中，非人類動物可接受約2mg/kg劑量之格拉匹綸。在另一例示性實施例中，非人類動物可接受約3mg/kg劑量之格拉匹綸。在一例示性實施例中，非人類動物可接受約4mg/kg劑量之格拉匹綸。在另一例示性實施例中，非人類動物可接受大於約2mg/kg劑量之格拉匹綸。在又另一例示性實施例中，非人類動物可接受小於約50mg/kg劑量之格拉匹綸。在一例示性實施例中，非人類動物可接受小於約6mg/kg劑量之格拉匹綸。
在一個實施例中，非人類動物可接受約3mg/kg劑量之格拉匹綸。在一個實施例中，非人類動物可接受約6mg/kg劑量之格拉匹綸。在一個實施例中，非人類動物可接受約9mg/kg劑量之格拉匹綸。在一個實施例中，非人類動物可接受約15mg/kg劑量之格拉匹綸。在一個實施例中，非人類動物可接受約50mg/kg劑量之格拉匹綸。
該給藥可分為多個治療療程，此取決於該非人類動物適應症之嚴重度。例如，在一些實施例中，該醫藥組合物可每天至少一次(諸如每天至少兩次、每天至少三次、或每天多次地)投與該有此需要的非人類動物。在其他實施例中，該醫藥組合物可在手術之前約10小時至約18小時(諸如手術之前約11小時、約12小時、約13小時、約14小時、約15小時、約16小時、約17小時、或約18小時)投與該有此需要的非人類動物。
該格拉匹綸之劑量亦可以劑量率(換言之，在24-小時期時程內提供至每1公斤體重非人類動物的格拉匹綸總量(mg/kg/天))表示。在一些實施例中，該格拉匹綸劑量率可在約1.5mg/kg/天至約12mg/kg/天之範圍內。在其他實施例中，該格拉匹綸劑量可為至少約0.2mg/kg/天、約0.4mg/kg/天、約0.6mg/kg/天、約0.66mg/kg/天、約1.0mg/kg/天、約1.5mg/kg/天、約2.0mg/kg/天、約4.0mg/kg/天、約6.0mg/kg/天、約8.0mg/kg/天、約10.0mg/kg/天、約12.0mg/kg/天、或約15.0mg/kg/天。在例示性實施例中，該非人類動物可以約1至約8mg/kg/天之劑量率接受格拉匹綸。在其他例示性實施例中，該非人類動物可以約2至約4mg/kg/天之劑量率接受格拉匹綸。在一個實施例中，該非人類動物可以約3至約15mg/kg/天之劑量率接受格拉匹綸。
給藥可呈固體或液體調配物之形式。例如，一些非人類動物(諸如狗)可接受一或多種固體口服調配物，諸如，經調配用於透過膠囊、凝膠藥丸、凝膠狀液體(即，黏性液體)、溶液、懸浮液、丸劑、糖衣錠、錠劑、或其他固體、液體、或噴霧形式投與之醫藥組合物。例如，該等膠囊或其他形式可包含不同濃度之格拉匹綸以實現對複數種體重的非人類動物給藥。僅以實例說明之，膠囊可經製造具有20mg/膠囊、35mg/膠囊、或75mg/膠囊之格拉匹綸濃度。因此，可對該等需要治療的非人類動物投與膠囊之不同組合。僅以實例說明，體重約15kg且安排在3-mg/kg治療療程的非人類動物每次給藥時將使用約45mg格拉匹綸。因此，該非人類動物可接受兩個20-mg膠囊，以提供接近45mg之格拉匹綸劑量(即，在基於體重之所需劑量的5及10毫克內或在給藥劑量範圍內)。安排在其他治療療程之其他體重的非人類動物可依類似方式治療，以提供有效量之格拉匹綸。
該投藥法可在約0.4至約3.4小時之Tmax時達成約375ng/mL至約10000ng/mL之格拉匹綸Cmax(諸如約750ng/mL至約8000ng/mL、或 約1300ng/mL至約4000ng/mL之格拉匹綸Cmax)。在其他實施例中，亦可在約0.7至約1.7小時之Tmax，諸如約0.5至約1.0小時之Tmax時達成格拉匹綸Cmax。
在一些實施例中，該Cmax可能隨不同非人類動物變化，因此，該Cmax可甚至更高。例如，該Cmax可為約375ng/mL、約400ng/mL、約500ng/mL、約600ng/mL、約700ng/mL、約800ng/mL、約900ng/mL、約1000ng/mL、約1500ng/mL、約2000ng/mL、約2500ng/mL、約3000ng/mL、約3500ng/mL、約4000ng/mL、約4500ng/mL、約5000ng/mL、約5500ng/mL、約6000ng/mL、約6500ng/mL、約7000ng/mL、約7500ng/mL、約8000ng/mL、約8500ng/mL、約9000ng/mL、約9500ng/mL、或約10000ng/mL。在例示性實施例中，該格拉匹綸Cmax可為375ng/mL至10000ng/mL。在其他例示性實施例中，該格拉匹綸Cmax可為750ng/mL至8000ng/mL。在又其他例示性實施例中，該格拉匹綸Cmax可為1300ng/mL至4000ng/mL。在一些實施例中，該格拉匹綸Cmax可大於375ng/mL。在其他實施例中，該格拉匹綸Cmax可小於10000ng/mL。
在其他實施例中，在個別非人類動物中，出現該Tmax之時間間隔可為30分鐘、1小時、或2小時，達到Tmax之時間範圍為約30分鐘至2小時。該Tmax可為約0.4小時、約0.5小時、約0.6小時、約0.7小時、約0.8小時、約0.9小時、約1.0小時、約1.1小時、約1.2小時、約1.3小時、約1.4小時、約1.5小時、約1.6小時、約1.7小時、約1.8小時、約1.9小時、約2.0小時、約2.2小時、約2.4小時、約2.6小時、約2.8小時、約3.0小時、約3.2小時、或約3.4小時。在一個實施例中，該Tmax可為0.4至3.4小時。在例示性實施例中，該Tmax可為0.7至1.7小時。在其他例示性實施例中，該Tmax可為0.5至1.0小時。在一些實施例中，該Tmax可大於0.4小時。在其他實施例中，該Tmax可小於3.4小時。
該AUC可在約1000hr*ng/mL至約11000hr*ng/mL之範圍內。在例示性實施例中，該AUC可為約1000hr*ng/mL至約1500hr*ng/mL、約1500hr*ng/mL至約2000hr*ng/mL、約2000hr*ng/mL至約2500hr*ng/mL、約2500hr*ng/mL至約3000hr*ng/mL、約3000hr*ng/mL至約3500hr*ng/mL、約3500hr*ng/mL至約4000hr*ng/mL、約4000hr*ng/mL至約4500hr*ng/mL、約4500hr*ng/mL至約5000hr*ng/mL、約5000hr*ng/mL至約5500hr*ng/mL、約5500hr*ng/mL至約6000hr*ng/mL、約6000hr*ng/mL至約6500hr*ng/mL、約6500hr*ng/mL至約7000hr*ng/mL、約7000hr*ng/mL至約7500hr*ng/mL、約7500hr*ng/mL至約8000hr*ng/mL、約8000hr*ng/mL至約8500hr*ng/mL、約8500hr*ng/mL至約9000hr*ng/mL、約9000hr*ng/mL至約9500hr*ng/mL、約9500hr*ng/mL至約10000hr*ng/mL、約10000hr*ng/mL至約10500hr*ng/mL、或約10500hr*ng/mL至約11000hr*ng/mL。
該半衰期(t1/2)可在約1.5小時至約9小時之範圍內。在一些實施例中，該t1/2可在約3小時至約14小時之範圍內。在例示性實施例中，該t1/2可在約1.5小時至約2小時、約2小時至約2.5小時、約2.5小時至約3小時、約3小時至約3.5小時、約3.5小時至約4小時、約4小時至約4.5小時、約4.5小時至約5小時、約5小時至約5.5小時、約5.5小時至約6小時、約6小時至約6.5小時、約6.5小時至約7小時、約7小時至約7.5小時、約7.5小時至約8小時、約8小時至約8.5小時、約8.5小時至約9小時、約9小時至約9.5小時、約9.5小時至約10小時、約10小時至約10.5小時、約10.5小時至約11小時、約11小時至約11.5小時、約11.5小時至約12小時、約12小時至約12.5小時、約12.5小時至約13小時、約13小時至約13.5小時、或約13.5小時至約14小時之範圍內。
該持續投與時間可且將改變。一般而言，該醫藥組合物可投與有此需要的非人類動物達約6天至約9個月。在特定實施例中，該醫藥 組合物可投與有此需要的非人類動物達約6天、約7天、約8天、約9天、約10天、約11天、約12天、約13天、約14天、約15天、約16天、約17天、約18天、約19天、約20天、約21天、約22天、約23天、約24天、約25天、約26天、約27天、或約28天。
在例示性實施例中，該醫藥組合物可投與有此需要的非人類動物達約9天至約21天。在其他例示性實施例中，該醫藥組合物可投與有此需要的非人類動物達約12天至約14天。在一些實施例中，該醫藥組合物可投與有此需要的非人類動物達約1個月、約2個月、約3個月、約4個月、約5個月、約6個月、約7個月、約8個月、或約9個月。在一個實施例中，該醫藥組合物可投與有此需要的非人類動物達約28天。
在一些例示性實施例中，該醫藥調配物可以約2mg/kg/天至約4mg/kg/天之劑量每天兩次地投與約9天至約21天，且該投藥法可在約0.7至約1.7小時之Tmax時達成約750ng/mL至約2200ng/mL之格拉匹綸Cmax。
在一些實施例中，該醫藥組合物可包含可以類似於上述固體口服調配物的方式使用的液體口服調配物。另外，該等液體調配物可在針筒中投與或係噴灑於動物的食物、點心、或咀嚼錠上。在該非人類動物為家畜之情況下，可將該醫藥組合物噴灑於飼料上或併入飼料中。例如，該液體調配物可經製備以在該液體調配物中包含約20mg/mL、約30mg/mL、約40mg/mL、約60mg/mL之格拉匹綸。
類似於上文所述之固體調配物，該液體調配物之不同濃度可用於複數種體重之非人類動物之給藥。因此，可對該等非人類動物投與不同體積的該等不同溶液以提供某一劑量之格拉匹綸。僅以實例說明之，體重約15kg且安排在3mg/kg治療療程的非人類動物每次給藥時將使用約45mg格拉匹綸。因此，該非人類動物可接受約2.3mL 20 mg/mL溶液或1.1mL 40mg/mL溶液以提供接近45mg之格拉匹綸劑量。類似地，假若相同非人類動物安排在4.5mg/kg治療療程，則該動物可接受2.3mL 30mg/mL溶液或1.1mL 60mg/mL溶液以提供接近67.5mg(即，基於該治療療程15kg動物應接受的劑量)之格拉匹綸劑量。可類似地治療安排在其他治療療程之其他體重的其他非人類動物以提供有效量之格拉匹綸。
在一些實施例中，該醫藥組合物可利用複數種投藥途徑中之任何一者來投與。該醫藥組合物可經口、非經腸、及/或經局部投與。例如，該醫藥組合物可經口調配於液體及/或固體調配物中，以致該組合物可使用噴霧、針筒、丸劑、錠劑、糖衣錠、凝膠藥丸中之至少一者、或另一基於液體的投藥方案來投與。
在其他實施例中，該醫藥組合物可經調配用於透過皮下、皮內、靜脈內、肌肉內、顱內、腹膜內、或鞘內投與(例如，透過注射或組合物分配泵)投與。該醫藥組合物可調配成可經組態以延長釋放格拉匹綸(例如，在多天至多月內釋放)之非經腸投與儲積調配物。此外，該醫藥組合物可呈接觸動物皮膚或其他組織的凝膠形式投與及因此經由其吸收。或者，可使用電泳系統投與該醫藥組合物以驅動該組合物進入非人類動物之循環中。在又其他實施例中，該醫藥組合物可經調配用於穿皮及/或透黏膜投與(例如，透過施用至非人類動物內頰之口腔膜劑或貼劑)。此外，在一些實施例中，該醫藥組合物可經鼻內或呈一或多種栓劑形式投與。在一些實施例中，該醫藥組合物可調配成可配置在非人類動物軟組織中的植入物。例如，包含該組合物之植入物可植入至非人類動物之皮膚、皮下、及/或肌肉組織中以延長釋放。此外，該醫藥組合物亦可經調配，以「點上」方式投與非人類動物之皮膚。在又其他實施例中，該醫藥組合物可經調配用於此項技藝中已知的任何其他適宜投藥途徑。在例示性實施例中，該醫藥調配物 可經口投與且可選自上文在(I)部分中所述的任何醫藥調配物。
在一些實施例中，可將該醫藥組合物作為每天進食療程之一部分投與該非人類動物。例如，該醫藥組合物可經調配以與欲用於該非人類動物之飼料或其他食物混合，以致在該非人類動物攝取其每日食物(例如，粗粒或軟質食物)時，該非人類動物亦攝入該醫藥組合物。特定言之，該醫藥組合物可調配成液體或粉末，以使得饋食非人類動物之前，可將該醫藥組合物施覆(例如，噴灑)至食物上。此外，在一些實施例中，提供至非人類動物之食物可提供已添加的該醫藥組合物，以致非人類動物的照護者需要僅提供醫用食物至非人類動物即可。
其他提供至非人類動物的食品可補充該格拉匹綸組合物。例如，軟或硬點心或咀嚼錠(例如，生皮或出於愉悅感及/或強化而提供至非人類動物的其他基於動物的產品)可補充該格拉匹綸組合物，其中該格拉匹綸組合物可併入點心或咀嚼錠中或噴灑於點心或咀嚼錠上。在一些態樣中，該等點心或咀嚼錠可呈已經包含該格拉匹綸組合物之形式購得。在其他態樣中，該格拉匹綸組合物可在稍後由饋食動物的個體添加至該等點心或咀嚼錠中。
此外，在一些實施例中，可將粗粒、點心、及/或咀嚼錠與某一維持劑量程度之該含格拉匹綸組合物混合。較佳地，接受該維持程度劑量的動物可維持某一特定程度之食物攝入。例如，如上所述，可定期或不定期提供某一維持劑量(例如，0.2mg/kg)至動物以提供較低劑量之該活性成分。藉由以食品(例如，粗粒)、點心、及/或咀嚼錠提供該等維持劑量，動物可相對地享受接受該等維持劑量的經歷，以致很少至無活性成分損失於投藥過程中。
定義
本文所述之化合物具有不對稱中心。本發明之包含經不對稱取 代的原子之化合物可呈光學活性或外消旋形式單離。期望結構之所有對掌性形式、非對映異構形式、外消旋形式及所有幾何異構形式，除非具體指明特定立體化學或異構形式。
術語「動物」表示非人類動物，諸如「家畜」及「同伴動物」。「家畜」包括牛、綿羊、豬、家禽(例如，雞、火雞、鵪鶉等)、山羊、駱駝、及其他類似動物。術語「同伴動物」包括(但不限於)狗、貓、兔、貂、馬、及倉鼠。在例示性實施例中，該同伴動物為狗、貓、或馬。
術語「組合物」適用於經設計以包含某一特定預定量(劑量)之某一成分(例如，活性醫藥成分(如先前所提及及如下文所描述))之任何固體目標、半固體、或液體組合物。適宜之組合物可為醫藥遞送系統，包括彼等用於口服、口腔投與、直腸投與、局部或黏膜投與者、或皮下植入物、或其他植入式藥物遞送系統；或用於遞送礦物質、維生素及其他營養藥劑、口腔護理劑、矯味劑、遮味劑、及類似物之組合物。在一個實施例中，該等組合物一般為液體，然而，其等可包含固體或半固體組分。一般而言，該劑型為用於傳遞醫藥活性成分至同伴動物之消化道之經口投與系統。
片語「治療有效量」係指在必要劑量及必要時間段下有效達到所需治療結果之量。格拉匹綸之治療有效量可由熟習此項技藝者(例如，獸醫)來確定且可根據各種因素諸如同伴動物之臨床狀態、年齡、性別、及體重、格拉匹綸之生物利用率、及該(等)活性劑在同伴動物中引起所需反應之能力而改變。治療有效量亦為其中該(等)活性劑之任何毒性或有害效應低於治療有益效應之量。治療有效量亦包含在必要劑量及必要時間段下有效達到所需結果(例如，藉由增加精瘦肌肉量達到體重增加)之量。
術語「q.s.」意指添加某一量(例如，體積或質量)之成分直到達到最終量(例如，體積或質量)。
術語「w/v」表示以每體積溶液或組合物中物質之重量計之該物質之濃度。
當引入本發明及其實施例之要素時，冠詞「一」、「一個」、「該(the)」、及「該(said)」旨在意謂存在一或多個該等要素。術語「包含」、「包括」及「具有」意欲為包括性且意指亦可存在除所列示要素以外之其他要素。
已詳細描述本發明，應瞭解修改及變化可行而不脫離隨附申請專利範圍中所定義之本發明之範疇。
實例
包括以下實例以證實本發明之某些實施例。熟習此項技藝者應瞭解揭示於該等實例中之技術代表本發明者發現之在本發明之實務中可很好地發揮作用之技術。然而，根據本發明，熟習此項技藝者應明瞭可在不脫離本發明之精神及範疇下對該等揭示之具體實施例做出許多改變且仍獲得類似或相似結果，因此，所闡述的所有標的物意欲被解釋為說明性而非限制意義。
實例1-狗中格拉匹綸之可口性研究
本研究中使用50隻家養寵物狗。這些狗係多個品種、性別(雄性及雌性，均被結紮)、1.5歲至13歲大、及體重14.5至113磅。治療係包含12.5mg格拉匹綸之調味錠劑。對每隻狗使用4種不同調味錠劑(A、B、C、及D)，不論體重為何。使用的風味為牛肉、豬肝、及兩種其他風味之組合。所有測試物件均由Argenta Manufacturing(Manurewa，紐西蘭奧克蘭)製造。該等測試物件之組成顯示於表1中。
本研究係隨機化、盲蔽、非GCP臨床試驗。基於此等數據，錠劑B備受測試動物喜愛，其次是錠劑C及D。錠劑A被所測試狗中大多數(75.0%)排斥。在治療組A及C中，主人的可口性評估與狗是否攝入錠劑一致。在這兩種情況中，狗確實最終攝入錠劑；然而，主人報告其狗可能沒有發現可口的錠劑。總言之，藉由兩種計量法，發現錠劑B最為可口。未對此等數據應用統計測試。
實例2-狗中格拉匹綸之另一可口性研究
將總計40隻家養狗遞呈給兩個獸醫診所。該等狗係多個品種、 性別(雄性及雌性，除兩隻雌狗外均被結紮)、15個月至13歲大、10個月大、及體重19.6至109磅。共4隻具有關於選擇標準之協議偏差。
治療係包含20mg格拉匹綸之調味錠劑。對所有狗使用4種不同調味錠劑(A27、A29、A31、及A34)，而不論體重為何。所使用的調味劑係衍生自豬肝。包括在調味劑量上不同(5%、10%或15%)之錠劑。該等經評估之調配物中之兩者(標記為A27及A34)包含15%豬肝調味劑；這兩種調配物之間之差異在於表面活性劑組分：調配物A27包含泊洛沙姆，而調配物A34包含月桂基硫酸鈉。所有測試物件均由Argenta Manufacturing(Manurewa，紐西蘭奧克蘭)製造並為Ricerca Laboratories(Concord,OH)所接受。該等測試物件之組成如表3中所顯示。
在吃完錠劑(假若適用)後，記錄主人的評估：其是否認為狗發現可口錠劑。針對反胃/嘔吐、或對投藥不良反應(例如，吐沫/吐泡、抓嘴、其他異常行為)，觀察該等狗5分鐘。記錄狗對研究產品接受或排斥。
各不良事件與測試物件之間的關係可如下與治療之關係進行歸類：
1=無關：明顯預先存在或因特定外部事件引起。
2=可能相關聯：可能藥物相關聯，如不良事件與治療及外部事件之關係所顯示。
3=相關聯；當在考量類型、時程、及不良事件與治療及外部事件之關係時，強烈懷疑藥物相關聯。
數據分析及結果。 在進入資料庫後，進行類別匯總統計以評估該等四種調配物之可口性。結果概述於下表4中。「可接受性/可口性」係定義為提供各調配物之在5分鐘期內攝入錠劑之狗之百分比，無論其等輕易地攝入錠劑或在攝入錠劑之前玩耍錠劑。
基於此等數據，調配物A27最為測試動物所接受，其中55.6%在無需促進下攝入錠劑。所測試狗中接受及排斥調配物A31及A34的數量相同(50%)。所測試狗中有超過一半(55.4%)排斥調配物A29。雖然四種調配物中可口性估計不會明顯不同，但在調味化合物含量上可具 有如下趨向的劑量-反應效應：5%豬肝粉<[10%豬肝=15%豬肝(月桂基硫酸鈉用作表面活性劑)]<15%豬肝(泊洛沙姆)。在兩種情況(調配物A31及調配物A29)以外的所有情況中，主人對可口性的評估與狗是否攝入錠劑一致。
在此等情況中，狗確實最終攝入錠劑；然而，主人報告狗可能沒有發現可口錠劑。未對數據應用統計測試。在此單劑量研究中，既沒有報告不良事件，也沒有觀察到非尋常行為(吐沫/吐泡、抓嘴、其他異常行為)。
實例3-狗中格拉匹綸之藥物動力學研究。
本研究之目標係比較20-mg劑量下若干格拉匹綸之若干錠劑調配物與格拉匹綸之膠囊及水性甲基纖維素懸浮調配物之間之藥物動力學特性。將適宜量之測試物件/賦形劑混合物置於明膠膠囊中以提供每隻動物20mg格拉匹綸。因該賦形劑摻合物中格拉匹綸含量為該混合物重量之45%，故各膠囊中該摻合物之總重量為0.0440g。重量容差係在標稱膠囊內含物重量的±0.005g內。
就水性懸浮液(組2)而言，載劑為在水中之0.5%甲基纖維素(400厘泊)。藉由添加格拉匹綸至經校準燒杯並添加約60至90%的該0.5%水性甲基纖維素至該燒杯，來製備0.3-mg/mL格拉匹綸懸浮液。使用均質機以摻合該物質。對該燒杯增設攪拌棒，及攪拌該懸浮液約5分鐘。暫時移走攪拌棒，以利用額外載劑調節體積，且隨後再攪拌該懸浮液5分鐘，接著轉移至經標記的計量容器。在劑量投與時持續攪拌該調配物。
對狗提供單一口服劑量之膠囊、懸浮液、或錠劑，如表5所顯示。
進行統計分析以確定Cmax、Tmax、及AUC之差異。以mg/kg將值標準化，及對數據計算組平均值及標準偏差。實際投藥劑量在1.81至2.82mg/kg之範圍內，且平均為2.2mg/kg。在本研究期間，未發現或認為動物死亡或瀕死。在預定的給藥後2小時觀察時間，所有動物均正常。除了劑量標準化的Cmax及AUC0-∞外之平均藥物動力學參數亦顯示於表6中。
在對組1狗投與單口服劑量之20mg格拉匹綸膠囊後，平均Tmax 為1.08小時，平均最終半衰期為5.5小時，平均Cmax為804ng/mL，及平均AUC0-∞為1640hr*ng/mL。在對組2狗投與單口服劑量之2mg/kg格拉匹綸懸浮液後，平均Tmax為0.786小時，平均最終半衰期為4.1小時，平均Cmax為751ng/mL，及平均AUC0-∞為1870hr*ng/mL。
在對組3狗投與單口服劑量之20mg格拉匹綸錠劑(調配物A29)後，平均Tmax為0.891小時，平均最終半衰期為2.17小時，平均Cmax為1200ng/mL，及平均AUC0-∞為2340hr*ng/mL。在對組4狗投與單口服劑量之20mg格拉匹綸錠劑(調配物A33)後，平均Tmax為0.995小時，平均最終半衰期為8.58小時，平均Cmax為887ng/mL，及平均AUC0-∞為2320hr*ng/mL。在對組5狗投與單口服劑量之20mg格拉匹綸錠劑(調配物A31)後，平均Tmax為1.40小時，平均最終半衰期為5.87小時，平均Cmax為697ng/mL，及平均AUC0-∞為1860hr*ng/mL。在對組6狗投與單口服劑量之20mg格拉匹綸錠劑(批號120322-1)後，平均Tmax為1.09小時，平均最終半衰期為7.52小時，平均Cmax為816ng/mL，及平均AUC0-∞為2560hr*ng/mL。
在投與該等狗格拉匹綸懸浮液後，平均Tmax係最短，及在投與格拉匹綸膠囊後，AUC0-∞係最低。在投與錠劑(調配物A29)後，平均t1/2係最短，但Cmax係最高。在投與錠劑(調配物A33)後，平均t1/2係最長。在投與錠劑(調配物A31)後，平均Tmax係最長，但Cmax係最低。
當在針對所接受劑量標準化時，Cmax及AUC0-∞在各組中係相似，在膠囊(組1)、懸浮液(組2)及組5錠劑調配物中具有僅略低吸收(Cmax及AUC0-∞)；然而，方差分析(ANOVA)指示該等組中Cmax、Tmax及AUC0-∞之間沒有顯著差異。圖1至6分別描繪組1至6狗隨時間之個別格拉匹綸血清濃度。圖7描繪組1至6狗隨時間之組合個別格拉匹綸血清濃度。
在使用膠囊、甲基纖維素懸浮液、或四種不同調配錠劑中之一 種調配物錠劑投與單標稱2-mg/kg口服劑量之格拉匹綸後，藥物動力學參數隨劑型而變化。當在針對所接受劑量標準化時，Cmax及AUC0-∞在各組中係相似，在膠囊(組1)、懸浮液(組2)及組5錠劑調配物中具有僅略低吸收(Cmax及AUC0-∞)；然而，ANOVA指示該等組中Cmax、Tmax及AUC0-∞之間沒有顯著差異。
實例4-狗中格拉匹綸之其他藥物動力學研究
本研究之目標係確定若干投與雄性及雌性米格魯犬的格拉匹綸錠劑調配物之藥物動力學特性。於四種調配物中測試該測試物件：組1(調配物A34)、組2(調配物A27)、組3(調配物A29)、及組4(調配物A31)，如上文實例2之表4中所述。該測試物件之各種錠劑調配物以不同賦形劑混合物形式包含20mg該活性醫藥成分。使用該測試物件，而無需校正純度或鹽含量。如下表7中所顯示，對狗提供口服劑量之一整體錠劑。
動物在第-6天納入/隨機化之前接受詳述臨床評估。就此年齡及性別之米格魯犬而言，動物體重在正常限度內。在給藥後，未觀察到反胃或嘔吐症狀。使用四種不同調配錠劑對狗投與標稱2-mg/kg口服劑量之格拉匹綸。
組1之實際劑量程度在2.05至3.23mg/kg之範圍內，組2在1.82至約3.15mg/kg之範圍內，組3在1.69至3.23mg/kg之範圍內，及組4在2.05至3.15mg/kg之範圍內。在對組1狗投與單口服劑量之20-mg格拉 匹綸錠劑調配物A34後，平均Tmax為0.975至0.992小時。平均最終半衰期為5.71至6.88小時。平均Cmax為1750至2180ng/mL，及平均AUC0-∞為4420至4650hr*ng/mL。在對組2狗投與單口服劑量之20-mg格拉匹綸錠劑調配物A27後，平均Tmax為0.704至0.709小時。平均最終半衰期為6.41至9.22小時。平均Cmax為1430至2460ng/mL，及平均AUC0-∞為3190至5160hr*ng/mL。在對組3狗投與單口服劑量之20-mg格拉匹綸錠劑調配物A29後，平均Tmax為0.704至0.933小時。平均最終半衰期為3.11至6.83小時。平均Cmax為1270至1900ng/mL，及平均AUC0-∞為2840至3530hr*ng/mL。在對組4狗投與單口服劑量之20mg格拉匹綸錠劑調配物A31後，平均Tmax為0.817至0.933小時。平均最終半衰期為5.15至7.42小時。平均Cmax為1430至2160ng/mL，及平均AUC0-∞為2860至3410hr*ng/mL。
圖8及9分別描繪經調配物A34測試之組1雄狗及雌狗隨時間之個別格拉匹綸血清濃度。圖10及11分別描繪經調配物A27測試之組2雄狗及雌狗隨時間之個別格拉匹綸血清濃度。圖12及13分別描繪經調配物A29測試之組3雄狗及雌狗隨時間之個別格拉匹綸血清濃度。圖14及15分別描繪經調配物A31測試之組4雄狗及雌狗隨時間之個別格拉匹綸血清濃度。
圖16描繪以雄雌分組的組1狗隨時間之平均格拉匹綸血清濃度，如圖8及9所個別地顯示。圖17描繪以雄雌分組的組2狗隨時間之平均格拉匹綸血清濃度，如圖10及11所個別地顯示。圖18描繪以雄雌分組的組3狗隨時間之平均格拉匹綸血清濃度，如圖12及13所個別地顯示。圖19描繪以雄雌分組的組4狗隨時間之平均格拉匹綸血清濃度，如圖14及15所個別地顯示。圖20描繪組1至4狗隨時間之平均格拉匹綸血清濃度，如圖8至19所顯示。
在本研究中，就任何錠劑調配物而言，未觀察到性別差異。在 投與單口服劑量之20mg格拉匹綸錠劑調配物A34後，平均Tmax係最長及AUC之可變性係最低。在投與錠劑調配物A27後，平均Tmax係最短及t1/2係最長及Cmax之可變性係最低。錠劑調配物A29具有最低平均Cmax及t1/2，但具有最高Cmax及AUC值可變性。總言之，所有這四種調配物極其相似。
在使用四種不同調配錠劑來投與單標稱2-mg/kg口服劑量之格拉匹綸後，調配物之間之Cmax沒有顯著差異(p>0.05)，但Tmax具有顯著差異(p<0.05)。錠劑調配物A34之Tmax比錠劑調配物A27、A29、及A31之Tmax明顯更長(p<0.05)，其他成對比較沒有顯著差異(p>0.05)。當在完成成對比較時，任何錠劑調配物之AUClast與其他之間沒有顯著差異(p>0.05)。
實例5-貓中格拉匹綸之效力研究
該試驗研究之目標係驗證此模型/疼痛評分系統可就爪切除術之疼痛及發炎之控制而言區別陽性對照動物與陰性對照動物及測試單劑量之格拉匹綸在控制貓之與爪切除術相關聯之疼痛及發炎中之有效性。
在7、8、或9天之適應期後，將總計30隻成年貓隨機分為三個治療組，每個組分配十隻動物。所有動物隨機分配一個指定手術日，以使得在每一天內，來自各治療組之貓的數量相等。在每一天內，手術順序亦隨機。在第0天，在手術前之治療投藥之前，才以0.4mg/kg體重之標靶劑量對所有研究動物皮下注射投與布托啡諾(butorphanol)。
對組1中所有動物經口投與陽性對照(OnsiorTM，羅貝考昔(robenacoxib))之6mg錠劑，對組2中之動物投與空明膠膠囊作為陰性對照，及對組3中之動物投與格拉匹綸之20mg錠劑(調配物A34，參見以上實例2中之表4)，所有投與均在爪切除術之前約30分鐘進行。在 給藥後，不投與水追加劑。在第1及第2天，對組1中之動物投與陽性對照之6mg錠劑，而組2及3中之動物投與空明膠膠囊。實驗研究設計之詳細內容概述於表8中。
評估的變數及確定變數的間隔概述於表9中。
在第0天，在爪切除術之前約30分鐘，對貓經口投與陽性對照(組1)、陰性對照(組2)、或格拉匹綸(組3)。在第1天及第2天，對組1中之動物經口投與陽性對照而對組2及3中之動物投與陰性對照。
手術程序。本研究之手術在不同日內交叉進行。研究動物以9隻、9隻、及12隻貓之順序分組，以容許手術在三天內進行。就該順序而言，手術當天視作第0天。在手術前之治療投藥之前，才以0.4mg/kg體重之標靶劑量對所有動物皮下注射投與布托啡諾。貓預先施藥乙醯丙嗪(標靶0.05mg/kg，皮下)及藉由普魯泊福(propofol)(不大於8mg/kg，在靜脈內慢慢地作用)使其麻醉。藉由異氟烷(0.5至5%，含於100%氧中)維持麻醉。根據獸醫人員的判斷對動物插管。在手術程序中，監測各動物之至少心跳速率及呼吸速率。利用手術解剖刀對所有動物進行前爪之爪切除術及在手術結束時藉由GLUtureTM局部組織黏著劑封閉軟組織及皮膚。在手術後，定期監測各動物直到完全恢復。在觀察到恢復吞咽反射時，對各貓拔管。在手術結束時記錄拔管時間(時間零點=T0)。
遵循表10中之時程表記錄所有研究動物之鎮靜及鎮痛。
觀察每隻研究動物並在研究期間於指定時間點給出鎮靜得分或直到動物接受兩個連續1得分。使用五點評分系統來評分手術後鎮靜。
在研究期間於指定時間點給出鎮痛得分。戴面罩的評估員觀察到貓待在其籠中且接著輕輕地觸診手術部位以評估疼痛。在本研究頭8小時由相同評估員對鎮痛評分。可視需要由替代評估員進行8小時後的觀察。
結果。 作為實驗單位評估貓。治療組之間之差異評估為α 0.05。利用適用於隨時間重複測得的順序數據之方法，諸如GLIMMIX程序(SAS Institute，北卡羅萊納州凱利市，第9.3版)，來評估鎮靜及鎮痛得分。假定多項分佈及使用累積邏輯特連接(cumulative logit link)。該模型包括治療組、時間、及組與時間之相互作用(group by time interaction)作為固定效應。在給定時間間隔長短不等的情況下，根據赤池資訊準則(Akaike’s Information Criterion)，假定化合物對稱(CS)或異質CS結構以用於協方差矩陣。假若組與時間之相互作用顯著，則在進行時間比較中，以成對方式比較該等組。假若相互作用不顯 著，則評估組之主要效應。假若組之主要效應顯著，則進行組之間之成對比較。假若用於該模型擬合過程中之演算法不收斂，則評估替代模型。使用平均值來概述結果。另外，基於對疼痛干預之需要將各貓歸類為成功或失敗。使用適用於二元結果之假定二項分佈及邏輯特連接(logit link)的方法來評估治療組中成功之百分比。該模型包括治療組作為固定效應。假若治療效果顯著，則進行組間之成對比較。呈現組中之失敗百分比及95%置信區間。亦使用適用於隨時間重複測得之二元數據的方法來評估干預結果。假定二項分佈及使用邏輯特連接法。
在第0天以陽性對照、陰性對照、及格拉匹綸調配物為所有動物成功地投與特定測試調配物。在手術干預之後1小時時間點開始且持續觀察期持續之時間(72小時)，陰性對照組中之動物之鎮痛得分始終高於其對應之陽性對照組及格拉匹綸組的鎮痛得分。然而，該趨勢僅在第1天正午時間點達到統計顯著性(P<0.05)。當自該分析排除三隻具有非治療相關肢體症狀(爪臃腫及爪創傷)之動物時，亦發現該等結果，但在任何時間點之差異性均未達到統計顯著性。安慰劑組中之動物相較於其他兩個組中任何一個組之其等動物需要更頻繁、且更大總量之「救援」鎮痛劑(布托啡諾)，然而，此等差異性不具統計顯著性。
概言之，與安慰劑對照組比較時，測試物件格拉匹綸之投與與鎮痛得分之減小(減退之疼痛)相關聯，對鎮靜得分沒有顯著影響。此等關係與針對陽性對照組治療所發現的關係類似。
實例6-用於治療狗中骨關節炎之格拉匹綸口服錠劑
在盲蔽、多中心劑量範圍領域研究中，利用格拉匹綸以2mg/kg每天一次(SID)、以5mg/kg每天一次、4mg/kg每天兩次(BID)、或利用安慰劑每天兩次治療罹患自然發生之骨關節炎之狗以評估疼痛及發炎之控制。將該等狗隨機分配給四個治療組中之一個組並以20、60、 及100mg調配物A34錠劑、或安慰劑錠劑(與4mg/kg組相匹配)經口治療。(參見以上實例2，表4)。由主人使用經驗證之犬科簡明疼痛量表(CBPI)評估工具來評估疼痛及發炎之控制，該評估工具由疼痛嚴重度評分(PSS)、疼痛干擾評分(PIS)、及主人對其狗生活品質感想組成。在研究第0天(基線)及第7、第14、第21、及第28天進行CBPI評分、以及骨關節炎之獸醫評估。
在本研究中篩選總計476隻狗，篩選出108隻不符合本研究，導致每個協議群體中有336隻狗。表11列出每個協議群體中各組之動物數量。
該等組在基線之中值PSS或PIS得分沒有差異。在所有治療組中觀察到陽性反應(PSS及PIS得分減小)，其中在2及5mg/kg SID組與安慰劑之比較中看到統計上顯著差異。在第14、第21、及第28天，該等組之PSS得分具有顯著差異(p0.05)，與安慰劑成對相比較，2mg/kg SID組在第14及第28天具有統計上顯著更大改善，及5mg/kg組在第14、第21、及第28天具有統計上顯著更大改善。就PIS得分而言，在第28天該等組具有顯著差異(p0.05)，與安慰劑成對相比較，2及5mg/kgSID組具有統計上顯著更大改善。來自CBPI之PSS及PIS得分之敘述性統計學提供於表12及13中。
該等劑量組具有相似的效力，未自劑量之增加獲益，如來自CBPI之PSS及PIS得分之敘述性統計學(表12及13)所顯示。與安慰劑組之僅28相比，2mg/kg SID、5mg/kg SID、及4mg/kg BID劑量組之自 基線PSS得分之中值減小分別為48、48.53、及44.44。就PIS得分而言，與安慰劑組之僅39.13相比，2mg/kg SID、5mg/kg SID、及4mg/kg BID劑量組之自基線之中值減小分別為53.25、55.27、及52.27。此等數據顯示2及5mg/kg SID劑量均有效且每天兩次的給藥並未增加效益。
根據CBPI之PSS及PIS得分之結果，2mg/kg SID及5mg/kg SID劑量在控制狗骨關節炎之疼痛及發炎中同等有效。在劑量範圍領域研究中證實基於初步外推法計算自人類1及2期試驗中之藥物動力學/藥效動力學研究、蛋白質結合、及人與狗之間之格拉匹綸之比較性受體親和力初步估計為2mg/kg SID之平均有效犬科劑量。該劑量在無食物限制下使用的現場條件中有效。因此，該等結果支持在與或不與食物一起提供的2mg/kg SID於控制與狗中骨關節炎相關聯之疼痛及發炎之用途。
實例7-狗中格拉匹綸之9個月口服毒性研究，其中4週為恢復期(06NG032)
格拉匹綸以含於5mL/kg之劑量體積中之0(0.5%甲基纖維素)、1、6、及50mg/kg/天之劑量經口投與(每天一次)至米格魯公犬達連續九個月。各劑量組中使用每種性別四隻動物及在50mg/kg劑量組中使用每種性別又兩隻動物用於恢復目的。每天評估臨床症狀及食物攝入。每週記錄體重。在給藥期第20及第38週及恢復期第4週進行眼科檢查。在給藥期第13、第26、及第38週及恢復期第4週記錄心電圖。在給藥期第13、第26、及第39週及恢復期第4或第5週監測血液學、凝 血、及血清化學參數。在給藥期第37週及恢復期第3或第4週進行尿分析。在第1天給藥(僅50mg/kg)之後0.5、1、2、4、8、及24小時及第38週測定格拉匹綸之血清藥物濃度。在給藥或恢復期結束時，狗被實施安樂死及屍體剖驗。在肉眼檢查之後，稱重所選器官，及收集全組組織及經處理用於顯微鏡檢查。
在9個月給藥期內，在高達50mg/kg下，不存在死亡或對體重、食物攝入、眼科學、心電圖、血液學、凝血、器官重量、或肉眼病理學發現之藥物相關效應。在包括對照組之所有組中均觀察到胃腸效應諸如稀鬆或黏液糞便(有時包括淡血色或紅色物質)。發病率在1至50mg/kg下的一些動物中相較於在對照動物中更高。於50mg/kg下在第26及39週(高達-14%相對對照值)觀察到平均血清白蛋白之顯著減少及於6mg/kg下在第39週(-16%)觀察到平均白蛋白/球蛋白(A/G)比之顯著減少。個別地，隨著白蛋白(高達-41%相對前期研究)、總蛋白質(高達-30%)及/或鈣(高達-18%)之減少，發病率之增加及發作時間之縮短具有劑量相關趨勢。此等發現在一個月的反轉後恢復至正常範圍。在恢復期結束時恢復血清參數改變。在4週的恢復期期間或結束時，沒有值得注目的發現。
於單次或重複經口投與後，對格拉匹綸之全身暴露量無性別相關差異，在1、6、及50mg/kg/天給藥療程後未觀察到格拉匹綸之累積。對格拉匹綸之組合平均全身暴露量在範圍1至6mg/kg/天中隨著該劑量範圍中的劑量成比例地增加、在範圍6至50mg/kg/天中以大於成比例的方式增加。由於50g/kg下一雄性迴腸之黏膜上皮輕度再生的緣故，因此不會觀察到不良效應之程度為6mg/kg。於6mg/kg下，組合平均Cmax為3,480ng/mL及AUC0-24為10,600。組合平均Cmax為49,283ng/mL及AUC0-24為138,667ng．h/mL。
在高達50mg/kg之劑量下投與9個月給藥期，不存在對死亡率、 體重、食物攝入、眼科學、心電圖、血液學、凝血、器官重量或肉眼病理學發現之藥物相關效應。雖然在超過1mg/kg之劑量下觀察到功能性效應諸如稀鬆或黏液糞便及血清化學中之總蛋白質、白蛋白及鈣之減少，但其等為由EP4拮抗作用引起的二次胃腸效應及因此該藥物沒有不良效應。同時，在50mg/kg下觀察到的迴腸中黏膜上皮之組織病理改變被視為該藥物之不良效應。
實例8-格拉匹綸對狗中跛足及疼痛之效果(CL-001)
20隻無傷的成年雌性獵犬已進行右後膝髌半月板放鬆術及飼養至少8週以發展骨關節炎。在手術之後約8週於所有狗中證實骨關節炎之放射影像信號。將動物隨機分為三組：陰性對照組(n=6)，每天經5mg/kg非羅卡昔(firocoxib)治療之陽性對照組(n=7)、及以30mg/kg每天一次給藥之格拉匹綸組(n=7)。基於基線體重進行給藥。
在研究第-1天獲得基線身體檢查、體重、血液學、血清化學及尿分析及在第13天重複。在第-1、第2、第6、及第13天進行矯形評估，包括使用GAITRite系統以確定峰值壓力、步幅、步長、及站立時間之左後肢：右後肢比之動力學評估、5點量表跛足評估、右後肢功能、右後膝髌疼痛及積液之VAS評估、及使用測角器移動測量兩後膝髌之舒適範圍。
就任何矯形參數而言，該等組之間沒有顯著差異，只是格拉匹綸治療組在第2天比陰性及陽性對照組具有更低跛足得分，及陰性對照組在基線下比陽性對照組及格拉匹綸治療組具有更高功能得分(跛足較低)。與基線相比，在第2及第6天格拉匹綸治療組及陰性對照治療組均具有統計學顯著更低疼痛得分。與基線相比，在第13天陽性對照組提高統計上顯著平均峰值壓力比且在第6及第13天提高平均跛足及平均功能得分。經格拉匹綸治療之動物顯示平均總蛋白質、白蛋白、及球蛋白之減少。
以30mg/kg提供14天的格拉匹綸在第2天可有效改善骨關節炎半月板放鬆模型中之跛足及疼痛。以30mg/kg提供的格拉匹綸視為對於至少14天治療期而言安全；然而，血清蛋白質含量略為減小。
實例9-格拉匹綸於控制貓爪切除術中疼痛及發炎之有效性(FCL-12-002)
此受控之、非-GLP、實驗室研究使用三個治療組：組1為在手術前一晚上(約12小時)及手術之前30分鐘投與含20-mg格拉匹綸調配物A34錠劑；組2為投與空明膠膠囊之陰性對照組；及組3為在手術之前30分鐘投與兩片含20-mg格拉匹綸調配物A34錠劑。
各組具有十隻成年貓。使該等貓適應7天。將該等貓分為兩個15隻貓序列，各序列容許在兩天內進行手術。就該序列而言，手術當天被視為第0天。在進行手術程序之前，移走一隻來自各格拉匹綸治療組之貓。就該序列而言，在第-1/0天，在爪切除術前對所有動物投與適宜之測試物件。在手術前所有動物接受某一劑量之布托啡諾。在第2天程序後，將所有動物轉移至開放貓養殖地。受關注之研究參數包括恢復、鎮靜、鎮痛得分、及臨床病理之統計分析。
總而言之，相較於安慰劑對照組，投與測試物件格拉匹綸係與減小之鎮痛得分(疼痛減緩)相關聯而對鎮靜得分沒有明顯影響。兩個格拉匹綸治療動物組相較於安慰劑對照組具有更少的疼痛干預。與組3相比時，組1治療療程與較少的疼痛干預相關聯。因此，手術前一晚對貓投與格拉匹綸比在手術之前僅30分鐘對貓提供相同總量之格拉匹綸更有效。
實例10-評估在貓中饋食之劑量線性及效果(FPK-11-001)。
如表14中所顯示將格拉匹綸摻合於賦形劑之混合物中並以膠囊經口投與公貓及母貓。將該等動物如表15中所示般分組。
給藥當天定義為第0天。在給藥後，評估動物之臨床症狀。在給藥之前及在給藥之後0.25、0.5、1、2、4、8、12、及24時採集血樣。處理該等血樣以獲得血清並分析格拉匹綸濃度。沒有與測試物件相關之臨床症狀。平均格拉匹綸藥物動力學結果下表16中。
雖然對於空腹貓而言母貓中之Cmax及AUC值比公貓更高，對於飽食貓而言母貓中之Cmax及AUC更低，但是不存在性別差異。在對組1飽食貓投與單口服劑量之2mg/kg格拉匹綸膠囊後，平均Tmax為1.33 至1.65小時。平均最終半衰期為2.40至3.12小時。平均Cmax為327至407ng/mL，及平均AUC0-∞為1070至1220hr*ng/mL。
在對組2空腹貓投與單口服劑量之2mg/kg格拉匹綸膠囊之後，平均Tmax為1.01小時。平均最終半衰期為1.47至2.16小時。平均Cmax為1100至1630ng/mL，及平均AUC0-∞為1970至2850hr*ng/mL。在投與口服劑量之2mg/kg格拉匹綸膠囊後，對公貓及母貓而言，空腹貓中之Cmax及AUC比飽食貓中之Cmax及AUC顯著更高(p<0.05)。然而，Tmax及t1/2沒有顯著差異。
在對組3空腹貓投與單口服劑量之6mg/kg格拉匹綸膠囊後，平均Tmax為0.99至1.17小時。平均最終壽命為2.79至4.98小時。平均Cmax為2970至3110ng/mL，及平均AUC0-∞為3750至6350hr*ng/mL。
在對組4空腹貓投與單口服劑量之10mg/kg格拉匹綸膠囊後，平均Tmax為0.728至1.33小時。平均最終壽命為4.03至4.19小時。平均Cmax為4280至7130ng/mL，及平均AUC0-∞為7580至10900hr*ng/mL。動物在空腹狀態中相較在飽食狀態中給藥時產生更大暴露量，如組2(空腹)比組1(飽食)動物具有更大AUC及Cmax所證實。
空腹動物組(組2至4)中之暴露量(AUC0-∞)係大致上劑量線性但低於成劑量比例。以2(飽食及空腹)、6、及10mg/kg之劑量程度一次投與(經口，透過膠囊)格拉匹綸給公貓及母貓具有良好耐受性，沒有測試物件相關臨床症狀。動物在空腹狀態中相較在飽食狀態中給藥時產生顯著(p<0.05)更大的暴露量，如組2(空腹)比組1(飽食)動物具有更大AUC及Cmax所證實。空腹動物組(組2至4)中之暴露量(AUC0-∞)係大致上劑量線性但低於成劑量比例。
實例11-藉由平衡透析來評估格拉匹綸與貓血清蛋白質之結合(FPK-12-002)
使用快速平衡透析(RED)裝置對貓血清中200及1000ng/mL格拉 匹綸濃度進行平衡透析。在透析之後，貓血清中格拉匹綸之蛋白質結合係高。200及1000ng/mL下貓血清中之格拉匹綸之結合百分比分別為95%及92%。在此等條件下，格拉匹綸濃度之改變對貓血清蛋白質結合沒有明顯影響。陽性對照化合物華法令(warfarin)(10μM)係99.2%與人血漿蛋白質結合。
實例12-貓中格拉匹綸之藥物動力學(FPK-12-003)
此受控之、非-GLP、實驗室研究包括兩個六隻成年貓(每種性別三隻)之治療組，總計12隻研究動物。所有貓進行8天的適應期。在第0天，對組1中之空腹動物經口投與含20-mg格拉匹綸錠劑(調配物A34)而對組2中之空腹動物經口投與含20-mg格拉匹綸錠劑(調配物A29)。採集血樣並處理獲得血清以用於藥物動力學(PK)分析。給藥4小時後，對所有貓提供食物。在第1天的PK樣品收集後，將所有動物放到開放貓養殖地。本研究所關注的變數為血清中之PK曲線。對所有動物成功地投與指定的格拉匹綸測試物件調配物。在研究中未觀察到一般健康狀態異常。成功地測定格拉匹綸血清濃度以確定PK曲線，如表17中所顯示。
一般而言，在研究中未觀察到一般健康狀態異常。就A29及A34調配物而言，母貓比公貓顯示更大全身暴露量。在A29及A34調配物之間，公貓顯示相似的全身暴露量。接受A34調配物中之格拉匹綸之母貓顯示相較投與A29調配物的母貓更大的全身格拉匹綸暴露量。所有母貓接受比公貓更大的mg/kg劑量；然而，在針對投與的劑量(mg/kg)進行調整時，母貓持續具有比公貓更大的全身格拉匹綸暴露量。
實例13-貓中格拉匹綸之藥物動力學(FPK-13-004)
此受控之、非-GLP、實驗室研究使用三個治療組：組1為以2.5mg/動物投與格拉匹綸；組2為以5mg/動物投與格拉匹綸；及組3為以10mg/動物投與格拉匹綸。在第0天投與各劑量一次。採集血樣並處理獲得血清以用於藥物動力學(PK)分析。在給藥後4小時，對所有貓提供食物。在第1天的PK樣品採集後，將所有動物放到開放貓養殖地。
格拉匹綸之平均藥物動力學參數呈現於下表18中。各給藥組中公貓及母貓之間之藥物動力學參數相似，及因此藉由組合所有動物的數據來確定平均值。
各組之間的平均Tmax值係相似，範圍在1.13至1.50小時。0.5及1mg/kg劑量之間的消除半衰期值係相似(分別為1.58及1.13小時)及對於2mg/kg給藥而言略為增加(3.44小時)。Cmax之增加約成劑量比例，及AUClast值之增加略大於成劑量比例。就從0.5至2mg/kg之4倍劑量增加而言，Cmax最大4.18倍，及AUClast值增加5.06倍。總言之，數據指 示2mg/kg劑量在提供貓格拉匹綸中最有效。
實例14-貓中格拉匹綸之安全性及毒理動力學特性。
本研究之目標係評估格拉匹綸之貓安全性及毒理動力學特性。隨機分配24隻家養短毛貓以每天一次接受安慰劑或在膠囊調配物中之3、9、或15mg/kg格拉匹綸(每組3隻公貓及3隻母貓)28天。所有貓按照協議接受其指定藥療。每天觀察食物攝入及行為，每週量測體重，及在第-7、第14、及第25天進行血液臨床病理分析，及在第-7、及第25天進行尿分析。在第0及第27天給藥後獲得用於毒理動力學分析之系列血樣。在第28天遵循人道安樂死進行全面屍體剖驗及組織病理評估。
格拉匹綸具良好耐受性，及28天當中在高達15mg/kg之日劑量下沒有看到不良效應。在整個研究中，所有動物均顯示正常。格拉匹綸並未引起死亡或對體重、食物攝入、臨床病理、器官重量、肉眼病理學、或組織病理學之藥物相關效應。
格拉匹綸快速達到峰值血清濃度及在整個研究中維持實質程度。格拉匹綸暴露量隨劑量改變，但9mg/kg及15mg/kg組顯示相似的平均AUClast值。到第27天，最大格拉匹綸血清濃度在683ng/mL至4950ng/mL之範圍內，且此等濃度在投藥後1至4小時達到。第27天之平均半衰期在約3至約14小時之範圍內，其中中值為約5至約6小時。
在以高達4950ng/mL之血清暴露量提供28天時，膠囊調配物中之格拉匹綸具良好耐受性。
實例15-狗中格拉匹綸之進一步藥物動力學研究。
本研究之目標係確定及比較單經口投與6mg/kg及50mg/kg之標稱劑量之調味錠劑調配物及甲基纖維素懸浮調配物後米格魯犬中格拉匹綸之藥物動力學參數。就本研究而言，基於格拉匹綸之標稱劑量(組3A/B中6mg/kg或組4A/B中50mg/kg)而將16隻米格魯犬(每種性別 每種劑量兩隻)分為兩組。使用如下表19中所顯示之交叉設計在研究第0天及第15天對各組提供含於錠劑或含於甲基纖維素調配物中之適宜口服劑量。採集血樣並製備血清，冷凍，及分析格拉匹綸濃度。
該載劑為在水中之0.5%甲基纖維素(400厘泊)。將約一半體積的蒸餾水加熱至約40至50℃。稱重甲基纖維素以提供0.5%(w/v)之最終濃度，及在攪拌下溶解於經加熱之蒸餾水中。使具有甲基纖維素溶液之燒瓶立刻冷卻。將剩餘蒸餾水添加至該燒瓶中以調整體積。攪拌該最終溶液最少30分鐘。
為製備在該載劑中之1.2-mg/mL及10-mg/mL格拉匹綸懸浮液，將適宜量之格拉匹綸添加至裝納0.5%水性甲基纖維素之校準燒杯，及利用渦旋進行混合。使用具有少量附著防泡沫劑之PolytronTM混合器均質化該懸浮液。新增攪拌棒至該燒杯，及攪拌該懸浮液約5分鐘。暫時移走攪拌棒以調整體積，及再攪拌該懸浮液5分鐘，接著將其轉移至包覆箔片的經標記琥珀色計量容器或玻璃燒杯。
在給藥的每一天，新製給藥懸浮液。在兩個投藥日達到介於裝納500-mg懸浮液之容器之75%與100%深度之間之渦旋深度。足以產生出該深度之渦旋之攪拌可獲得均質混合物，如所有調配物樣品具有93%至100%標稱濃度所顯示。在校正之前將劑量調配物樣品轉移至動物室及在投與各組第一動物之前及在投與各組最後一隻動物之前立刻採集(同時攪拌該等調配物)。此等步驟保護防止在自調配物實驗室轉移至動物室期間500-mg懸浮液沉澱。
在兩天投與所有動物之後，仔細地投藥後檢查強飼管。在任何強飼管中均未觀察到顯著量的測試物件。死亡率為零。注意到糞便異常之發生率略為增加及視為與格拉匹綸暴露量有關。
於60-mg劑量下之第0天之Tmax對於錠劑為1.0或2.0小時及對於懸浮液為1.0小時。經組合之兩種性別的平均Cmax對於60-mg錠劑為5,330ng/mL及對於60-mg懸浮液為4,050ng/mL。經組合之兩種性別的平均AUClast對於60-mg錠劑為19,600hr*ng/mL及對於60-mg懸浮液為14,500hr*ng/mL。
於500-mg劑量下之第0天之Tmax對於錠劑為1.0、2.0或4.0小時及對於懸浮液為0.5、1.0或2.0小時。經組合之兩種性別的平均Cmax對於500-mg錠劑為96,100ng/mL及對於500-mg懸浮液為76,800ng/mL。經組合之兩種性別的平均AUClast對於500-mg錠劑為455,000hr*ng/mL及對於500-mg懸浮液為293,000hr*ng/mL。
於60-mg劑量下之第15天之Tmax對於錠劑為1.0或2.0小時及對於懸浮液為1.0小時。經組合之兩種性別的平均Cmax對於60-mg錠劑為6,110ng/mL及對於60-mg懸浮液為3,810ng/mL。經組合之兩種性別的平均AUClast對於60-mg錠劑為17,400hr*ng/mL及對於60-mg懸浮液為12,500hr*ng/mL。
於500-mg劑量下之第15天之Tmax對於錠劑為1.0或2.0小時及對於懸浮液為1.0小時。經組合之兩種性別的平均Cmax對於500-mg錠劑為101,000ng/mL及對於500-mg懸浮液為74,200ng/mL。經組合之兩種性別的平均AUClast對於500-mg錠劑為430,000hr*ng/mL及對於500-mg懸浮液為209,000hr*ng/mL。
在500-mg劑量下之Tmax、Cmax、及AUClast比在60-mg劑量下高。在第0及第15天，對於給定劑量而言，Cmax及AUClast值相似。在兩種劑量下錠劑與懸浮液之間之藥物動力學參數存在差異，在錠劑調配物 中相對在懸浮液調配物中暴露量(AUClast)更大。ANOVA指示對於錠劑相對懸浮液調配物而言，在60-mg劑量下之Cmax及AUClast具有顯著差異(p0.05)，及在500-mg劑量下之Tmax及AUClast具有顯著差異(p0.05或p0.01)。在衍生自給藥頭11分鐘嘔吐的動物之數據之存在及不存在下，產生統計差異。總言之，500-mg懸浮液之AUClast變異係數在第0天為53.7%(不包括衍生自嘔吐動物之藥物動力學數據)及在第15天為28.7%。
因此，結果顯示錠劑調配物比懸浮液具有更大暴露量(AUC)。在當自該分析包括及排除嘔吐的動物時，錠劑及懸浮液之AUC之間之差異在60mg及500mg下係統計上顯著。在兩種試驗中兩種劑量程度之相對生物利用率比值(錠劑/懸浮液)始終大於100，此表示錠劑生物利用率大於懸浮液生物利用率。不論是否在該分析包括或排除嘔吐的動物，該相對生物可利用率比值仍維持大於100之差異性。

Claims (53)

  1. 一種以包含治療有效量之格拉匹綸(grapiprant)之醫藥組合物於製造用於為有此需要的同伴動物治療骨關節炎之藥物之用途，其中該治療有效量之格拉匹綸係每天投與至該同伴動物，其中該同伴動物為狗或貓，其中該藥物之投藥法在0.4至3.4小時之Tmax時達成375ng/mL至10000ng/mL之格拉匹綸Cmax，且其中投與於該同伴動物並未導致臨床上顯著的不良胃腸事件或肝、腎及凝血參數的改變。
  2. 如請求項1之用途，其中該藥物係經口投與。
  3. 如請求項1之用途，其中該藥物之投藥法達成750ng/mL至4000ng/mL之格拉匹綸Cmax。
  4. 如請求項2之用途，其中該藥物之投藥法達成1300ng/mL至4000ng/mL之格拉匹綸Cmax。
  5. 如請求項2之用途，其中該藥物之投藥法在0.7至1.7小時之Tmax時達成格拉匹綸Cmax。
  6. 如請求項2之用途，其中該藥物之投藥法在0.5至1.0小時之Tmax時達成格拉匹綸Cmax。
  7. 如請求項2之用途，其中該醫藥組合物進一步包含1%至30%矯味劑(佔該總組合物之w/w)。
  8. 如請求項7之用途，其中該醫藥組合物包含5%至15%矯味劑(佔該總組合物之w/w)。
  9. 如請求項1之用途，其中該格拉匹綸係以每天0.5至2mg/公斤該同伴動物體重之劑量率投與。
  10. 如請求項1之用途，其中該藥物係每天投與至少一次。
  11. 如請求項10之用途，其中該藥物係每天投與至少兩次。
  12. 如請求項1之用途，其中該藥物係投與6天至9個月。
  13. 如請求項10之用途，其中該藥物係投與9至21天。
  14. 如請求項12之用途，其中該藥物係投與12至14天。
  15. 如請求項1之用途，其中該藥物係以每天0.5至2mg/公斤該非人類動物體重之劑量率每天一次地投與9至21天。
  16. 如請求項15之用途，其中該藥物之投藥法在0.7至1.7小時之Tmax時達成750ng/mL至4000ng/mL之格拉匹綸Cmax。
  17. 如請求項1之用途，其中該藥物係以每天2至4mg/公斤該非人類動物體重之劑量率每天兩次地投與9至21天。
  18. 如請求項17之用途，其中該藥物之投藥法在0.7至1.7小時之Tmax時達成750ng/mL至4000ng/mL之格拉匹綸Cmax。
  19. 如請求項17之用途，其中該藥物之投藥法係在對該同伴動物進行手術前約10小時至約18小時進行。
  20. 一種以包含治療有效量之格拉匹綸(grapiprant)之醫藥組合物於製造用於為有需要治療疼痛或發炎的貓之藥物上之用途，其中該藥物係經口投與貓；其中該治療有效量之格拉匹綸係在每日該貓體重每公斤0.1至10mg之劑量率下投與；且其中該投與可達成1000ng/mL至10000ng/mL之格拉匹綸Cmax、在0.7小時及1.7小時之間之Tmax、及在1.1小時及5小時之間之半衰期。
  21. 如請求項20之用途，其中該藥物係以每天0.5至2mg/公斤貓體重之劑量率每天一次地投與28天。
  22. 如請求項20之用途，其中該治療有效量之格拉匹綸係在每日該貓每公斤體重約2mg之劑量率下於空腹狀態下投與，且其中該投與可達成在1100ng/mL至1630ng/mL之間之格拉匹綸Cmax、約1小時之Tmax、及於1.5小時及2.2小時之間之半衰期。
  23. 如請求項20之用途，其中該治療有效量之格拉匹綸係在每日該貓每公斤體重約4mg之劑量率下於空腹狀態下投與，且其中該投與可達成在2970ng/mL至3110ng/mL之間之格拉匹綸Cmax、自1小時至1.2小時之Tmax、及於2.8小時及5小時之間之半衰期。
  24. 如請求項20之用途，其中該治療有效量之格拉匹綸係在每日該貓每公斤體重約10mg之劑量率下於空腹狀態下投與，且其中該投與可達成在4280ng/mL至7130ng/mL之間之格拉匹綸Cmax、自0.7小時至1.3小時之Tmax、及於4小時及4.2小時之間之半衰期。
  25. 如請求項20之用途，其中該醫藥組合物進一步包含1%至30%矯味劑(佔該總組合物之w/w)。
  26. 如請求項25之用途，其中該醫藥組合物包含5%至15%矯味劑(佔該總組合物之w/w)。
  27. 如請求項20之用途，其中該劑量率為每日該貓每公斤體重0.5至2mg。
  28. 如請求項20之用途，其中該醫藥組合物係每天投與至少一次。
  29. 如請求項20之用途，其中該醫藥組合物係每天投與至少兩次。
  30. 如請求項20之用途，其中該醫藥組合物係投與6天至9個月。
  31. 如請求項30之用途，其中該醫藥組合物係投與9至21天。
  32. 如請求項31之用途，其中該醫藥組合物係投與12至14天。
  33. 如請求項20之用途，其中該醫藥組合物係以每天0.5至2mg/公斤該貓體重之劑量率每天一次地投與9至21天。
  34. 如請求項20之用途，其中該醫藥組合物係以每天0.5至2mg/公斤該貓體重之劑量率每天二次地投與9至21天。
  35. 如請求項34之用途，其中該投與係在對該貓進行手術前約10小時至約18小時進行。
  36. 一種以包含治療有效量之格拉匹綸(grapiprant)之醫藥組合物於製造用於為有需要治療疼痛或發炎的狗之藥物上之用途，其中該藥物係經口投與狗；其中該治療有效量之格拉匹綸係在每日該每公斤狗體重0.1至10mg之間之劑量率下投與；且其中該投與可達成1270ng/mL及2460ng/mL之間之格拉匹綸Cmax、在0.7小時及1小時之間之Tmax、及在3.1小時及9.2小時之間之半衰期。
  37. 如請求項36之用途，其中該醫藥組合物進一步包含1%至30%矯味劑(佔該總組合物之w/w)。
  38. 如請求項36之用途，其中該醫藥組合物包含5%至15%矯味劑(佔該總組合物之w/w)。
  39. 如請求項36之用途，其中該劑量率為每日該狗體重每公斤0.5至2mg。
  40. 如請求項36之用途，其中該醫藥組合物係每天投與至少一次。
  41. 如請求項40之用途，其中該醫藥組合物係每天投與至少兩次。
  42. 如請求項36之用途，其中該醫藥組合物係投與6天至9個月。
  43. 如請求項42之用途，其中該醫藥組合物係投與9至21天。
  44. 如請求項43之用途，其中該醫藥組合物係投與12至14天。
  45. 如請求項36之用途，其中該醫藥組合物係以每天0.5至2mg/公斤該狗體重之劑量率每天一次地投與9至21天。
  46. 如請求項36之用途，其中該醫藥組合物係以每天0.5至2mg/公斤該狗體重之劑量率每天二次地投與9至21天。
  47. 如請求項36之用途，其中該投與係在對該狗進行手術前約10小時至約18小時進行。
  48. 如請求項36之用途，其中該投與進一步可達到在2840hr*ng/mL及5160hr*ng/mL之間之曲線下平均面積(AUC0-∞)。
  49. 如請求項48之用途，其中該投與可達成在1430ng/mL至2460ng/mL之間之格拉匹綸Cmax、約0.7小時之Tmax、於6.4小時及9.2小時之間之半衰期、及在3190hr*ng/mL及5160hr*ng/mL之間之平均AUC0-∞。
  50. 如請求項49之用途，其中該投與可達成在1270ng/mL至1900ng/mL之間之格拉匹綸Cmax、在0.7小時及0.9小時之間之Tmax、於3.1小時及6.8小時之間之半衰期、及在3190hr*ng/mL及5160hr*ng/mL之間之平均AUC0-∞。
  51. 如請求項48之用途，其中該投與可達成在1430ng/mL至2460ng/mL之間之格拉匹綸Cmax、在0.8小時及0.9小時之間之Tmax、於5.2小時及7.4小時之間之半衰期、及在2860hr*ng/mL及3410hr*ng/mL之間之平均AUC0-∞。
  52. 如請求項48之用途，其中該投與可達成在1750ng/mL至5180ng/mL之間之格拉匹綸Cmax、約0.9小時之Tmax、於5.7小時及6.9小時之間之半衰期、及在4420hr*ng/mL及4650hr*ng/mL之間之平均AUC0-∞。
  53. 如請求項36之用途，其中該狗具有骨關節炎。
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