CN112370450A - 格拉匹纶组合物及其使用方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种为有此需要的非人类动物治疗疼痛或炎症的方法。该方法包括对非人类动物给予一种包含治疗有效量的格拉匹纶的药物组合物。本文亦提供用于为有此需要的非人类动物治疗疼痛或炎症的药物组合物。该等药物组合物包含治疗有效量的格拉匹纶及包括矫味剂的赋形剂。
Description
本发明是申请日为2015年3月5日、发明名称为“格拉匹纶组合物及其使用方法”、申请号为201580006168.6的中国发明专利申请的分案申请。
相关参考
本申请案依据35U.S.C.§119(e)主张2014年3月6日申请的且标题为“格拉匹纶组合物及其使用方法(Compositions of Grapiprant and Methods for Using the Same)”的美国临时申请案序号61/948,957、及2014年12月9日申请的且标题为“格拉匹纶组合物及其使用方法(Compositions of Grapiprant and Methods for Using the Same)”的美国临时申请案序号62/089,713的权益,该等申请案的全部揭示内容是以引用的方式并入本文中。
技术领域
本发明大体上是关于格拉匹纶(grapiprant)组合物及其使用方法。
背景
格拉匹纶是一种可用于治疗疼痛及炎症的前列腺素E2亚型4(EP4)受体拮抗剂。格拉匹纶制剂因其可改变药物在生物体内的药物动力学特性,诸如峰值血浆浓度、达峰时间、半衰期、及血浆浓度曲线下面积(分别是Cmax、Tmax、t1/2、及AUC)而具有价值。在配制药物组合物时的另一考虑是该剂型的可口性,此改良动物服用药物的顺应性。
发明内容
简言之,因此,本发明的一个方面包含一种为有此需要的非人类动物治疗疼痛或炎症的方法。该方法包括对非人类动物给予一种包含治疗有效量的格拉匹纶的药物组合物。该药物组合物可经口给予。该给药方法可在约0.4至约3.4小时的Tmax时达成约375ng/mL至约10000ng/mL的格拉匹纶Cmax,诸如约750ng/mL至约4000ng/mL、或约1300ng/mL至约4000ng/mL的格拉匹纶Cmax。格拉匹纶Cmax亦可在约0.7至约1.7小时的Tmax,诸如约0.5至约1.0小时的Tmax时达成。格拉匹纶是以约1至约10mg/公斤非人类动物体重/天(mg/kg/天)的剂量率、更具体言之约2至约4mg/kg/天的剂量率给予。该药物组合物可每天至少一次、或每天至少两次(诸如每天至少三次地)给予。可给予该药物组合物直到使疼痛减退(例如,约6天至约9个月)。该非人类动物可为陪伴动物,诸如狗、猫、或马。在示例性实施例中,该药物制剂可以约2至约4mg/kg/天的剂量每天两次地给予约9至约21天,且该给药方法可在约0.7至约1.7小时的Tmax时达成约750ng/mL至约2200ng/mL的格拉匹纶Cmax。在其他实施例中,可在手术前约10至约18小时对非人类动物给予该药物制剂。
本发明的另一方面提供一种用于为有此需要的非人类动物治疗疼痛或炎症的药物组合物。该药物组合物包含治疗有效量的格拉匹纶及赋形剂。该赋形剂可包含一种或多种选自由以下组成的群的物质:乳糖、淀粉羟乙酸钠、微晶纤维素、胶态二氧化硅、硬脂酸镁、共聚维酮(copovidone)、及泊洛沙姆(poloxamer)。在特定实施例中,该药物组合物可包含约5%至约15%格拉匹纶(占该总组合物的w/w)、约20%至约80%乳糖(占该总组合物的w/w)、约15%至约80%微晶纤维素(占该总组合物的w/w)、约1%至约10%淀粉羟乙酸钠(占该总组合物的w/w)、约1%至约10%共聚维酮(占该总组合物的w/w)、约0.5%至约3%硬脂酸镁(占该总组合物的w/w)、约0.5%至约4%泊洛沙姆(占该总组合物的w/w)、及约0.1%至约1%胶态二氧化硅(占该总组合物的w/w)。该药物组合物可进一步包含约1%至约30%矫味剂(占该总组合物的w/w)(诸如,约5%至约15%矫味剂(占该总组合物的w/w))。
本发明亦提供一种为有此需要的非人类动物治疗疼痛或炎症的方法,该方法包括对非人类动物经口给予一种包含治疗有效量的格拉匹纶的药物组合物;其中该给药方法在给予后4小时内达成675ng/mL至5000ng/mL的格拉匹纶Cmax及少于14小时的半衰期。可在给予后1小时内达成该Cmax。该药物制剂可以3mg/kg/天至15mg/kg/天的剂量率每天一次地给予28天,例如,以3mg/kg/天、9mg/kg/天、或15mg/kg/天的剂量率。
其他实施例及特征部分地阐释于接下来的说明中,且部分地将在细查本说明书后为本领域技术人员所明了,或可藉由实践本文所述实施例而习得。可藉由参考本说明书的剩余部分、附图、化学结构式、及说明明了某些实施例的性质及优点的进一步理解,此构成本发明的一部分。
本发明还包括如下项:
1.一种在需要的非人类动物中治疗疼痛或炎症的方法,包括给予非人类动物包含治疗有效量的格拉匹纶的药物组合物。
2.如项1所述的方法,其特征在于,所述药物组合物经口给予。
3.如项1所述的方法,其特征在于,所述给予在0.4至3.4小时的Tmax时实现375ng/mL至10000ng/mL的格拉匹纶Cmax。
4.如项3所述的方法,其特征在于,所述给予实现750ng/mL至4000ng/mL的格拉匹纶Cmax。
5.如项4所述方法,其特征在于,所述给予实现1300ng/mL至4000ng/mL的格拉匹纶Cmax。
6.如项3所述的方法,其特征在于,所述给予在0.7至1.7小时的Tmax时实现格拉匹纶Cmax。
7.如项3所述的方法,其特征在于,所述给予在0.5至1.0小时的Tmax时实现格拉匹纶Cmax。
8.如项1所述的方法,其特征在于,所述该药物组合物进一步包含1%至30%的矫味剂(占该总组合物的w/w)。
9.如项8所述的方法,其特征在于,所述药物组合物包含5%至15%的矫味剂(占该总组合物的w/w)。
10.如项1所述的方法,其特征在于,所述格拉匹纶以每天每公斤该非人类动物体重1至10mg的剂量率给予。
11.如项10所述的方法途,其特征在于,所述格拉匹纶以每天每公斤该非人类动物体重2至4mg/的剂量率给予。
12.如项1所述的方法,其特征在于,所述药物组合物每天给予至少一次。
13.如项12所述的方法,其特征在于,所述药物组合物每天给予至少两次。
14.如项1所述的方法,其特征在于,所述药物组合物给予6天至9个月。
15.如项14所述的方法,其特征在于,所述药物组合物给予9至21天。
16.如项15所述的方法,其特征在于,所述药物组合物给予12至14天。
17.如项1所述的方法,其特征在于,所述非人类动物为陪伴动物。
18.如项17所述的方法,其特征在于,所述陪伴动物为狗、猫、或马。
19.如项1所述的方法,其特征在于,所述药物制剂以每天每公斤该非人类动物体重2至4mg的剂量率每天一次地给予9至21天。
20.如项19所述的方法,其特征在于,所述给予在0.7至1.7小时的Tmax时实现750ng/mL至4000ng/mL的格拉匹纶Cmax。
21.如项1所述的方法,其特征在于,所述药物制剂以每天每公斤该非人类动物体重2至4mg的剂量率每天两次地给予9至21天。
22.如项21所述的方法,其特征在于,所述给予在0.7至1.7小时的Tmax时实现750ng/mL至4000ng/mL的格拉匹纶Cmax。
23.如项21所述的方法,其特征在于,所述给予在对该非人类动物进行手术前约10小时至约18小时进行。
24.一种用于为有需要的非人类动物治疗疼痛或炎症的药物组合物,其包含:
治疗有效量的格拉匹纶;及
赋形剂。
25.如项24的药物组合物,其特征在于,所述赋形剂包含一种或多种选自以下的物质:乳糖、淀粉羟乙酸钠、微晶纤维素、胶态二氧化硅、硬脂酸镁、共聚维酮、表面活性剂、泊洛沙姆、月桂基硫酸钠。
26.如项25的药物组合物,其包含:
5至15%格拉匹纶(占该总组合物的w/w);
20至80%乳糖(占该总组合物的w/w);
15至80%微晶纤维素(占该总组合物的w/w);
1至10%淀粉羟乙酸钠(占该总组合物的w/w);
1至10%共聚维酮(占该总组合物的w/w);
0.5至3%硬脂酸镁(占该总组合物的w/w);
0.5至4%表面活性剂(占该总组合物的w/w);及
0.1至1%胶态二氧化硅(占该总组合物的w/w)。
27.如项24的药物组合物,其进一步包含1%至30%的矫味剂(占该总组合物的w/w)。
28.如项24的药物组合物,其包含5%至15%的矫味剂(占该总组合物的w/w)。
29.如项24的药物组合物,其是经调配用于经口给予。
30.如项24的药物组合物,当给予该非人类动物时,在0.4至3.4小时的Tmax时实现375ng/mL至10000ng/mL的格拉匹纶Cmax。
31.如项30的药物组合物,当给予该非人类动物时,实现750ng/mL至4000ng/mL的格拉匹纶Cmax。
32.如项31的药物组合物,当给予该非人类动物时,实现1300ng/mL至4000ng/mL的格拉匹纶Cmax。
33.如项30的药物组合物,当给予该非人类动物时,在0.7至1.7小时的Tmax时实现格拉匹纶Cmax。
34.如项30的药物组合物,当给予该非人类动物时,在0.5至1.0小时的Tmax时实现格拉匹纶Cmax。
35.如项24的药物组合物,当给予非人类动物时,提供每天每公斤该非人类动物体重1至10mg的格拉匹纶的剂量率。
36.如项35的药物组合物,当给予非人类动物时,提供每天每公斤该非人类动物体重2至4mg的格拉匹纶的剂量率。
37.如项24的药物组合物,其特征在于,所述非人类动物为陪伴动物。
38.如项37的药物组合物,其特征在于,所述陪伴动物为狗、猫、或马。
39.一种用于为有需要的非人类动物治疗疼痛或炎症的方法,包括口服给予非人类动物包含治疗有效量的格拉匹纶的药物组合物,
其中,所述给予在给予后4小时内实现675ng/mL至5000ng/mL的格拉匹纶Cmax且半衰期少于14小时。
40.如项39所述的方法,其特征在于,在给予后1小时内实现Cmax。
41.如项39所述的方法,其特征在于,所述药物制剂以每天每公斤该非人类动物体重3至15mg的剂量率每天一次给予28天。
附图简要说明
除了上文所述的示例性方面及实施例外,藉由参考附图及研究以下说明,将明了其他方面及实施例。
图1描绘组1狗随时间的个体格拉匹纶血清浓度,如实例3中所说明。
图2描绘组2狗随时间的个体格拉匹纶血清浓度,如实例3中所说明。
图3描绘组3狗随时间的个体格拉匹纶血清浓度,如实例3中所说明。
图4描绘组4狗随时间的个体格拉匹纶血清浓度,如实例3中所说明。
图5描绘组5狗随时间的个体格拉匹纶血清浓度,如实例3中所说明。
图6描绘组6狗随时间的个体格拉匹纶血清浓度,如实例3中所说明。
图7描绘组1至6狗随时间的组合个体格拉匹纶血清浓度,如实例3中所说明及图1至6中所个体地显示。
图8描绘以制剂A34测试的组1雄狗随时间的个体格拉匹纶血清浓度,如实例4中所说明。
图9描绘以制剂A34测试的组1雌狗随时间的个体格拉匹纶血清浓度,如实例4中所说明。
图10描绘以制剂A27测试的组2雄狗随时间的个体格拉匹纶血清浓度,如实例4中所说明。
图11描绘以制剂A27测试的组2雌狗随时间的个体格拉匹纶血清浓度,如实例4中所说明。
图12描绘以制剂A29测试的组3雄狗随时间的个体格拉匹纶血清浓度,如实例4中所说明。
图13描绘以制剂A29测试的组3雌狗随时间的个体格拉匹纶血清浓度,如实例4中所说明。
图14描绘以制剂A31测试的组4雄狗随时间的个体格拉匹纶血清浓度,如实例4中所说明。
图15描绘以制剂A31测试的组4雌狗随时间的个体格拉匹纶血清浓度,如实例4中所说明。
图16描绘以雄雌分组的组1狗随时间的平均格拉匹纶血清浓度,如实例4中所说明及图8及9中所个体地显示。
图17描绘以雄雌分组的组2狗随时间的平均格拉匹纶血清浓度,如实例4中所说明及图10及11中所个体地显示。
图18描绘以雄雌分组的组3狗随时间的平均格拉匹纶血清浓度,如实例4中所说明及图12及13中所个体地显示。
图19描绘以雄雌分组的组4狗随时间的平均格拉匹纶血清浓度,如实例4中所说明及图14及15所个体地显示。
图20描绘组1至4狗随时间的平均格拉匹纶血清浓度,如实例4中所说明及以上在图8至19中所不同地显示。
发明详述
格拉匹纶是前列腺素E2亚型4(EP4)受体拮抗剂。格拉匹纶具有415903-37-6的CAS登录号及亦不同地称为AT-001、CJ-023,423、RQ-7、RQ-00000007、MR10A7、AAT-007、N-{2-[4-(2-乙基-4,6-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}-N'-[(4-甲基苯基)磺酰基]脲、N-[[[2-[4-(2-乙基-4,6-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基]胺基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺、或2-乙基-4,6-二甲基-3-(4(2-(((((4-甲基苯基)磺酰基)胺基)羰基)胺基)乙基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶。格拉匹纶的化学结构式及合成述于WO2002/032900及美国专利案号6,710,054、7,141,580、及7,479,564中,其揭示内容均以其全文引用方式并入本文中。格拉匹纶具有以下化学结构式:
在不希望受理论约束下,前列腺素E2(PGE2)是一种涉及多种疾病诸如炎症、疼痛、关节炎、及癌症的病理的有效调节剂。PGE2结合至PGE受体的至少四种亚型,指定为EP1、EP2、EP3、及EP4。分子药理学研究已显示所有亚型均是属于G-蛋白偶联受体超家族的7-跨膜受体。EP1活化会刺激细胞内钙的释放;EP2及EP4刺激均会活化腺苷酸环化酶但其对特定配体的响应不同;及EP3刺激会通过抑制性G-蛋白抑制腺苷酸环化酶。
在活体内,格拉匹纶分别以13±4nM、20±1nM、及24.1±2.7nM的Ki抑制[3H]PGE与人、大鼠、及狗EP4受体结合。格拉匹纶对EP4受体相对对其他人类类前列腺素受体亚型具有高度选择性且在人及大鼠EP4受体处分别以8.3±0.03及8.2±0.2nM的pA2抑制PGE2诱发的细胞内cAMP升高。格拉匹纶的经口给予显著减低因跖内注射PGE2(ED50=12.8mg/kg)所引起的热痛觉过敏。格拉匹纶在急性及慢性炎症疼痛的模型中有效。格拉匹纶显著减低角叉菜胶模型引起的机械性痛觉过敏及逆转完全弗氏佐剂(complete Freund's adjuvant)诱发的慢性炎症疼痛反应。总之,格拉匹纶是人及大鼠EP4受体的有效的选择性拮抗剂,在炎症疼痛的动物模型中产生抗痛觉过敏效应。
格拉匹纶可呈若干多晶型物中的任何一者存在。该等多晶型物就其物理性质、光谱数据、稳定性、及制备方法而言彼此不同。已描述一些结晶形式,例如,如美国专利案第7,960,407号中所述的形式A、形式B、形式C、形式D、及形式G、如WO 2012/157288中所述的乙酸乙酯溶剂化物形式I及形式II、及如标题为“格拉匹纶的结晶形式”的共同待审申请案中所述的形式X、形式X2、形式X3、及形式B4,该等案件的揭示内容是以其全文引用方式并入本文中。
(I)药物组合物
本发明的一个方面提供一种用于为有此需要的非人类动物治疗疼痛或炎症的药物组合物,该药物组合物包含治疗有效量的格拉匹纶及赋形剂。
格拉匹纶可以一或多种浓度包含于该组合物中。一般而言,该格拉匹纶浓度可在该总组合物的约1%至约30%(w/w)的范围内;换言之,该格拉匹纶量可为相对该药物组合物中所有组分(包括格拉匹纶及赋形剂)的约1重量%至30重量%。在各种实施例中,该格拉匹纶浓度可为该总组合物的约1%至约2%、约2%至约3%、约3%至约4%、约4%至约5%、约5%至约6%、约6%至约7%、约7%至约8%、约8%至约9%、约9%至约10%、约10%至约11%、约11%至约12%、约12%至约13%、约13%至约14%、约14%至约15%、约15%至约16%、约16%至约17%、约17%至约18%、约18%至约19%、约19%至约20%、约20%至约21%、约21%至约22%、约22%至约23%、约23%至约24%、约24%至约25%、约25%至约26%、约26%至约27%、约27%至约28%、约28%至约29%、或约29%至约30%(w/w)。
在示例性实施例中,该格拉匹纶浓度可为该总组合物的约5%至约15%(w/w)。在一个实施例中,该格拉匹纶浓度可小于该总组合物的约30%(w/w)。在另一实施例中,该格拉匹纶浓度可大于该总组合物的约1%(w/w)。
在一些实施例中,格拉匹纶可以适用于缓解非人类动物中疼痛或炎症的浓度提供于药物组合物中。格拉匹纶可以适用于缓解有此需要的非人类动物中疼痛或炎症达约6天、约7天、约8天、约9天、约10天、约11天、约12天、约13天、约14天、约15天、约16天、约17天、约18天、约19天、约20天、约21天、约22天、约23天、约24天、约25天、约26天、约27天、或约28天的浓度提供。
在示例性实施例中,格拉匹纶可以适用于缓解有此需要的非人类动物中疼痛或炎症达约9天至约21天的浓度提供。在其他示例性实施例中,格拉匹纶可以适用于缓解有此需要的非人类动物中疼痛或炎症达约12天至约14天的浓度提供。在一些实施例中,格拉匹纶可以适用于缓解有此需要的非人类动物中疼痛或炎症达约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约7个月、约8个月、或约9个月、或更长时间的浓度提供。在一个实施例中,格拉匹纶可以适用于缓解有此需要的非人类动物中疼痛或炎症达少于约28天的浓度提供。在另一实施例中,格拉匹纶可以适用于缓解有此需要的非人类动物中疼痛或炎症达至少约9天的浓度提供。
在其他实施例中,格拉匹纶可至少部分溶解于水性溶剂(例如,去离子水及/或纯水)中。在一些其他实施例中,格拉匹纶可调配成悬浮液。该组合物中的格拉匹纶浓度可至少部分取决于给予途径及/或在某一预定时间段中对非人类动物给予该组合物的次数。例如,一或多种组合物可经设计用于可注射给予。因此,该组合物中的格拉匹纶可直接递送至循环系统(例如,经静脉内给予),因而规避在消化道中吸收的需要。因此,相对于口服制剂而言,格拉匹纶的较大量可达成所需目标,导致无菌可注射形式中较低的必需格拉匹纶浓度。
在其他实施例中,该药物组合物可经口给予每天一或多次(诸如每天至少两次或每天至少三次)。例如,该药物组合物可呈溶液、悬浮液、固体、或黏性液体制剂形式给予。相应地,每天对非人类动物给予该组合物越多次数,则可产生目标结果的格拉匹纶量越小。在示例性实施例中,该药物组合物可经调配用于经口给予,诸如口服溶液或口服悬浮液或口服凝胶。
多种常用于药物制剂中的赋形剂可基于若干标准诸如(例如)期望的剂型及该剂型的释放曲线性质来选择。适宜赋形剂的非限制性实例包括选自包含以下各物的群的试剂:粘合剂、填充剂、非泡腾崩解剂、泡腾崩解剂、防腐剂、稀释剂、调味剂、甜味剂、润滑剂、口腔分散剂、着色剂、掩味剂、pH调节剂、稳定剂、密实剂、及任何此等试剂的组合。
在一个实施例中,该赋形剂可为粘合剂,其可在给予之前将该药物组合物保持在一起。适宜的粘合剂包括淀粉、预胶化淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、聚丙烯酰胺、聚乙烯基侧氧基偶氮烷酮(polyvinyloxoazolidone)、聚乙烯醇、C12-C18脂肪酸醇、聚乙二醇、多元醇、醣类、寡糖、多肽、肽、及其组合。
在另一实施例中,该赋形剂可为填充剂,其增加该药物组合物的体积以更容易处理及更准确给药。适宜的填充剂包括碳水化合物、无机化合物、及聚乙烯吡咯烷酮。以非限制性实例说明的,该填充剂可为硫酸钙,例如,二-及三碱式硫酸钙;淀粉、碳酸钙、碳酸镁、微晶纤维素、二碱式磷酸钙、氧化镁、硅酸钙、滑石、改性淀粉、乳糖、蔗糖、甘露醇、及山梨糖醇。
该赋形剂可为非泡腾崩解剂,其容许该药物组合物在给予后更容易溶解而不释放出气体。非泡腾崩解剂的适宜实例包括淀粉(诸如玉米淀粉、马铃薯淀粉、及类似物)、其预胶化及改性淀粉、甜味剂、粘土(诸如膨润土)、微晶纤维素、藻酸盐、淀粉羟乙酸钠、及胶质(诸如琼脂、瓜尔胶、刺槐豆胶(locust bean)、刺梧桐树胶(karaya)、果胶、及黄蓍胶)。
在另一实施例中,该赋形剂可为泡腾崩解剂,其容许该药物组合物在给予中更容易溶解且同时释放出气体。以非限制性实例说明的,适宜的泡腾崩解剂包括碳酸氢钠与柠檬酸的组合、及碳酸氢钠与酒石酸的组合。
该赋形剂可包含防腐剂,其增加该药物组合物的稳定性及储藏寿命,尤其延迟活性成分的不必要降解。防腐剂的适宜实例包括抗氧化剂(诸如α-生育酚或抗坏血酸)及抗微生物剂(诸如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇或苯酚)。在其他实施例中,可使用抗氧化剂,诸如丁基化羟基甲苯(BHT)或丁基化羟基苯甲醚(BHA)。
该赋形剂可包括稀释剂,其减小该药物组合物中其他组分的相对浓度。适用的稀释剂包括药物可接受醣,诸如蔗糖、右旋糖、乳糖、微晶纤维素、果糖、木糖醇、及山梨糖醇;多元醇;淀粉;预先制备的直接压缩稀释剂;及任何上述物质的混合物。
该赋形剂可包含表面活性剂,其改变该药物组合物中其他组分的溶解度参数。在各种实施例中,该表面活性剂可为烷芳基聚醚醇,诸如TritonTMX-100、SurfonicTMN-100(壬基酚聚醚-10)、或WitconolTMNP-100;或泊洛沙姆,诸如普流罗尼克(PluronicTM)、SynperonicTM、或KolliphorTM。表面活性剂的其他适宜实例包括(例如)2-丙烯酰胺基-2-甲基丙烷磺酸、烷基多糖苷、全氟壬酸铵、氯化苄二甲烃铵(BAC)、氯化苄乙氧铵(BZT)、5-溴-5-硝基-1,3-二恶烷、溴化鲸蜡基三甲基铵(CTAB,溴化十六烷基三甲基铵,氯化鲸蜡基三甲基铵)、氯化鲸蜡基吡啶鎓(CPC)、环己基-1-己基-吡喃麦芽糖苷、癸基吡喃麦芽糖苷、癸基聚葡萄糖、氯化二甲基二-十八烷基铵、溴化二-十八烷基二甲基铵(DODAB)、二棕榈酰磷脂酰胆碱、氧化月桂基二甲胺、十二烷基吡喃麦芽糖苷、月桂醇聚醚硫酸酯镁、聚乙氧基化牛脂胺(POEA)、奥替尼啶二盐酸盐(octenidine dihydrochloride)、辛基苯氧基聚乙氧基乙醇(IgepalTMCA-630)、辛基硫代吡喃葡萄糖苷(OTG)、牛胆汁、壬酰氧基苯磺酸钠、山梨糖醇单月桂酸酯、表面活性素(surfactin)、及通佐溴铵(thonzonium bromide)。在示例性实施例中,该表面活性剂可为泊洛沙姆或月桂基硫酸钠。
该赋形剂可为润滑剂,其容许在制造期间较容易地自模具移除该药物组合物且可促进给予该药物组合物。润滑剂的适宜非限制性实例包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、氢化植物油、史提若特(sterotex)、聚氧伸乙基单硬脂酸酯、滑石、聚乙二醇、苯甲酸钠、月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁、及轻质矿物油。
该赋形剂可是分散增进剂,其促进给予后该药物组合物的组分在个体体内的分散。适宜的分散剂可包括淀粉、海藻酸、聚乙烯吡咯烷酮、瓜尔胶、高岭土、膨润土、经纯化木纤维素、淀粉羟乙酸钠、同型硅酸盐(isomorphous silicate)、及微晶纤维素。
根据本实施例,可能希望提供着色剂,其有助于目测及鉴别该药物组合物。适宜的色素添加剂包括食品、药物及化妆品色素(FD&C)、药物及化妆品色素(D&C)、或外用药物及化妆品色素(Ext.D&C)。该等色素或染料、及其对应色淀、及某些天然及衍生的着色剂可根据本实施例适用于本发明中。
在各种实施例中,该赋形剂可包括pH调节剂,其可改变该药物组合物中的组分的溶解度曲线及生物利用率参数。在某些实施例中,该pH调节剂可包括碳酸钠或碳酸氢钠。
该赋形剂或赋形剂的组合在该药物组合物中的重量分率可为该药物组合物总重量的约98%或更少、约95%或更少、约90%或更少、约85%或更少、约80%或更少、约75%或更少、约70%或更少、约65%或更少、约60%或更少、约55%或更少、约50%或更少、约45%或更少、约40%或更少、约35%或更少、约30%或更少、约25%或更少、约20%或更少、约15%或更少、约10%或更少、约5%或更少、约2%、或约1%或更少。
在特定实施例中,该赋形剂可包含一或多种选自由乳糖、淀粉羟乙酸钠、微晶纤维素、胶态二氧化硅、硬脂酸镁、共聚维酮、表面活性剂、泊洛沙姆、及月桂基硫酸钠组成的群。
乳糖在该药物组合物中的浓度可改变。一般而言,该乳糖浓度可在该总组合物的约10%至约95%(w/w)的范围内。在各种实施例中,该乳糖浓度可为该总组合物的约10%至约15%、约15%至约20%、约20%至约25%、约25%至约30%、约30%至约35%、约35%至约40%、约40%至约45%、约45%至约50%、约50%至约55%、约55%至约60%、约60%至约65%、约65%至约70%、约70%至约75%、约75%至约80%、约80%至约85%、约85%至约90%、或约90%至约95%(w/w)。在示例性实施例中,该乳糖浓度可为该总组合物的约20%至约80%(w/w)。
微晶纤维素在该药物组合物中的浓度可改变。一般而言,该微晶纤维素浓度可在该总组合物的约5%至约95%(w/w)的范围内。在各种实施例中,该微晶纤维素浓度可为该总组合物的约5%至约10%、约10%至约15%、约15%至约20%、约20%至约25%、约25%至约30%、约30%至约35%、约35%至约40%、约40%至约45%、约45%至约50%、约50%至约55%、约55%至约60%、约60%至约65%、约65%至约70%、约70%至约75%、约75%至约80%、约80%至约85%、约85%至约90%、或约90%至约95%(w/w)。在示例性实施例中,该微晶纤维素浓度可为该总组合物的约15%至约80%(w/w)。
淀粉羟乙酸钠在该药物组合物中的浓度可改变。一般而言,该淀粉羟乙酸钠浓度可在该总组合物的约1%至约20%(w/w)的范围内。在各种实施例中,该淀粉羟乙酸钠浓度可为该总组合物的约1%至约2%、约2%至约3%、约3%至约4%、约4%至约5%、约5%至约6%、约6%至约7%、约7%至约8%、约8%至约9%、约9%至约10%、约10%至约11%、约11%至约12%、约12%至约13%、约13%至约14%、约14%至约15%、约15%至约16%、约16%至约17%、约17%至约18%、约18%至约19%、或约19%至约20%(w/w)。在示例性实施例中,该淀粉羟乙酸钠浓度可为该总组合物的约1%至约10%(w/w)。
共聚维酮在该药物组合物中的浓度可改变。一般而言,该共聚维酮浓度可在该总组合物的约1%至约20%(w/w)的范围内。在各种实施例中,该共聚维酮浓度可为该总组合物的约1%至约2%、约2%至约3%、约3%至约4%、约4%至约5%、约5%至约6%、约6%至约7%、约7%至约8%、约8%至约9%、约9%至约10%、约10%至约11%、约11%至约12%、约12%至约13%、约13%至约14%、约14%至约15%、约15%至约16%、约16%至约17%、约17%至约18%、约18%至约19%、或约19%至约20%(w/w)。在示例性实施例中,该共聚维酮浓度可为该总组合物的约1%至约10%(w/w)。
硬脂酸镁在该药物组合物中的浓度可改变。一般而言,该硬脂酸镁浓度可在该总组合物的约0.1%至约5%(w/w)的范围内。在各种实施例中,该硬脂酸镁浓度可为该总组合物的约0.1%至约0.5%、约0.5%至约1%、约1%至约1.5%、约1.5%至约2%、约2%至约2.5%、约2.5%至约3%、约3%至约3.5%、约3.5%至约4%、约4%至约4.5%、或约4.5%至约5%(w/w)。在示例性实施例中,该硬脂酸镁浓度可为该总组合物的约0.5%至约3%(w/w)。
表面活性剂在该药物组合物中的浓度可改变。一般而言,该表面活性剂浓度可在该总组合物的约0.1%至约5%(w/w)的范围内。在各种实施例中,该表面活性剂浓度可为该总组合物的约0.1%至约0.5%、约0.5%至约1%、约1%至约1.5%、约1.5%至约2%、约2%至约2.5%、约2.5%至约3%、约3%至约3.5%、约3.5%至约4%、约4%至约4.5%、或约4.5%至约5%(w/w)。在示例性实施例中,该表面活性剂浓度可为该总组合物的约0.5%至约4%(w/w)。
胶态二氧化硅在该药物组合物中的浓度可改变。一般而言,该胶态二氧化硅浓度可在该总组合物的约0.1%至约2%(w/w)的范围内。在各种实施例中,该胶态二氧化硅浓度可为该总组合物的约0.1%至约0.2%、约0.2%至约0.3%、约0.3%至约0.4%、约0.4%至约0.5%、约0.5%至约0.6%、约0.6%至约0.7%、约0.7%至约0.8%、约0.8%至约0.9%、约0.9%至约1.0%、约1.0%至约1.1%、约1.1%至约1.2%、约1.2%至约1.3%、约1.3%至约1.4%、约1.4%至约1.5%、约1.5%至约1.6%、约1.6%至约1.7%、约1.7%至约1.8%、约1.8%至约1.9%、或约1.9%至约2.0%(w/w)。在示例性实施例中,该胶态二氧化硅浓度可为该总组合物的约0.5%至约1%(w/w)。
在一示例性实施例中,该药物组合物可包含约5%至约15%格拉匹纶(w/w)、约20%至约80%乳糖(w/w)、约15%至约80%微晶纤维素(w/w)、约1%至约10%淀粉羟乙酸钠(w/w)、约1%至约10%共聚维酮(w/w)、约0.5%至约3%硬脂酸镁(w/w)、约0.5%至约4%表面活性剂(w/w)、及约0.1%至约1%胶态二氧化硅(w/w)。
(i)矫味剂
可能需要添加一或多种其他化合物至该药物组合物以增加可口性。该赋形剂可包括可充作调味剂且/或充作掩味剂的矫味剂。在一些实施例中,该矫味剂可包含甜味剂、咸味剂(即,使该药物组合物具有咸味的试剂)、苦味剂、及酸化剂(souring agent)中的一或多者。矫味剂可选自合成风味油及调味芳香烃及/或天然油、衍生自植株、叶、花、果实的提取物、及其组合。举例说明,此等可包括肉桂油、冬青油、薄荷油、丁香油、干草油、茴香油、玫瑰胺油、香草油、柑橘油(诸如柠檬油、柑桔油、葡萄及葡萄柚油)、及果香素(诸如苹果、桃、梨、草莓、覆盆子、樱桃、李子、菠萝、及杏)。在一些实施例中,该等调味剂及/或掩味剂可包括含香草组合物,例如,乙基香草醛、香草醛-RHD、香草醛-Merck、香草醛-TG-old、及适宜的溶剂(例如,乙醇及/或水)。在其他实施例中,可添加其他赋予该组合物其他风味的矫味剂,诸如香蕉、猪肝、牛肉等。
在一些实施例中,该等调味剂及/或掩味剂可包括含香草组合物,诸如(但不限于)乙基香草醛、香草醛(香草醛-RHD)、天然香草醛风味剂(香草醛-Merck)、等同天然的香草醛风味剂(香草醛-TG-old)、及适宜的溶剂(例如,乙醇及/或水)。
在其他实施例中,该等调味剂及/或掩味剂可包含选自鸡肉、培根肉(bacon)、牛肉、猪肉、肝脏、鱼肉、蜂蜜、焦糖、及香蕉中的一或多者。
在另一个实施例中,该赋形剂可包括甜味剂。以非限制性实例说明,该甜味剂可选自葡萄糖(玉米糖浆)、右旋糖、转化糖、果糖、及其混合物(在不用作载剂的情况下);醣精及其各种盐,诸如钠盐;二肽甜味剂,诸如阿斯巴甜(aspartame);二氢查耳酮化合物,甘草素(glycyrrhizin);甜菊衍生的甜味剂;蔗糖的氯衍生物,诸如三氯蔗糖;糖醇,诸如山梨糖醇、甘露醇、木糖醇、及类似物。亦包含氢化淀粉水解产物及合成甜味剂3,6-二氢-6-甲基-1,2,3-恶噻嗪-4-酮-2,2-二氧化物,尤其是钾盐(乙酰磺胺酸-K)、及其钠及钙盐。在特定实施例中,该药物组合物可经调配用于经口给予且包含以下矫味剂(例如,甜味剂)中的一或多者:三氯蔗糖、可压糖(亦即,蔗糖及麦芽糊精的97:3混合物)、索马甜(thaumatin)T200X、Talin-Pure、OptisweetSD、甜菊提取物莱鲍迪苷A(rebaudioside A)、及/或纽甜(neotame)。
在一些实施例中,该可经调配用于经口给予的药物组合物可包含以下调味剂及/或掩味剂(例如,甜味剂)中的一或多者:三氯蔗糖;甘草分散液、甘草衍生物、及甘草提取物(甘草酸/甘草酸单铵);糖精钠及新陈皮苷二氢查尔酮的掺合物(OptisweetTM SD)、蔗糖及麦芽糊精的97:3(w/w)混合物掺有非活性麦芽糊精的索马甜7%(甜味剂)(索马甜T200X)、纯索马甜(Talin-Pure)、甜菊提取物莱鲍迪苷A(甜菊醇糖苷)、纽甜、及/或多元醇(糖醇)(诸如山梨糖醇、甘露醇、异麦芽糖醇、木糖醇、及甘油)。
如本文所用,是指基本上由一或多种选自由甘草酸(GA)、甘草酸单铵(MAG)、莱鲍迪苷A、及甘油组成的群的甜味剂组成的组合物。在一些实施例中,该基本上由甘草酸(GA)、甘草酸单铵(MAG)、莱鲍迪苷A、及甘油组成。在其他实施例中,该基本上由甘草酸(GA)、甘草酸单铵(MAG)、及甘油组成。在一些实施例中,该包含约0.5%至约25%GA/MAG、约0%至约15%莱鲍迪苷A、及约75%至约99.5%甘油。在其他实施例中,该包含约1.5%至约17%GA/MAG、约0%至约7.5%莱鲍迪苷A、及约83%至约91%甘油。在示例性实施例中,该包含约1.5%GA/MAG、约7.5%莱鲍迪苷A、及约91%甘油。在其他示例性实施例中,该包含约9%GA/MAG及约91%甘油。在另一示例性实施例中,该包含约17%GA/MAG及约83%甘油。
特定言之,一些含糖甜味剂(诸如含醣物质,蔗糖、葡萄糖、果糖、及麦芽糊精)可至少部分降解该组合物中的卡普瑞林(capromorelin)。因此,应避免一些含糖甜味剂的高浓度。
在示例性实施例中,该等调味剂或掩味剂可包含以下各物中的至少一者:索马甜、三氯蔗糖、纽甜、糖精钠、新陈皮苷二氢查尔酮、莱鲍迪苷A、甜菊醇糖苷、甘草、甘草酸、甘草酸单铵、蔗糖、葡萄糖、果糖、麦芽糊精、山梨糖醇、甘露醇、异麦芽糖醇、甘油、及含香草组合物。
该赋形剂可包含掩味剂。掩味材料包括纤维素羟丙基醚(HPC);低取代的纤维素羟丙基醚(L-HPC);纤维素羟丙基甲基醚(HPMC);甲基纤维素聚合物及其混合物;聚乙烯醇(PVA);羟乙基纤维素;羧甲基纤维素及其盐;聚乙烯醇及聚乙二醇共聚物;单酸甘油酯或三酸甘油酯;聚乙二醇;丙烯酸是聚合物;丙烯酸是聚合物与纤维素醚的混合物;乙酸邻苯二甲酸纤维素;及其组合。
在一些实施例中,该矫味剂可包含每最终体积该药物组合物的约50%至约0.001%,视所选定试剂而定,诸如约40%至约0.01%、约30%至约0.01%、约1%至约30%、或约5%至约15%的重量百分比。如先前所提及,该药物组合物可包含多于一种矫味剂。
(ii)剂型
本文详述的药物组合物可制造成一种或若干种剂型。适宜的剂型包括片剂,包括悬浮片、可咀嚼片、泡腾片或囊片;丸剂;粉剂,诸如灭菌包装粉剂、可分配粉剂、及泡腾粉剂;胶囊,包括软或硬明胶胶囊,诸如HPMC胶囊;锭剂;药囊;分散型胶囊;可复水粉剂或震荡剂;含片;丸粒,诸如舌下或口腔丸粒;颗粒;用于经口或胃肠外给予的液体;悬浮液;乳液;半固体;或凝胶。其他适宜剂型包括透皮系统或贴剂。该透皮系统可为基质系统、贮存系统、或不含速率控制膜的系统。
可使用常规药理学技术来制造该等剂型。常规的药理学技术包括(例如)以下方法中的一者或其组合:(1)干式混合,(2)直接压缩,(3)研磨,(4)干式或非水性粒化,(5)湿式粒化,或(6)融合。参见:例如,Lachman等人,The Theory and Practice of IndustrialPharmacy(1986)。其他方法包括(例如)造粒、喷雾干燥、盘式涂布、熔体粒化、粒化、渥斯特涂布(wurster coating)、切向涂布、顶喷、挤出、凝聚及类似方法。
对个体给予的活性成分的量可且将根据多种因素诸如个体的年龄及总体健康状态、及特定给药模式改变。本领域技术人员当明了亦可利用Goodman&Gilman's ThePharmacological Basis of Therapeutics(《古德曼吉尔曼治疗学的药理学基础》),第十版(2001),Appendix II,第475至493页及Physicians'Desk Reference(PDR)(《医师案头参考》)的指导来确定剂量。
(II)使用格拉匹纶组合物治疗的方法
本发明的另一方面包括一种为有此需要的非人类动物治疗疼痛或炎症的方法。该方法包括对该非人类动物给予一种包含治疗有效量的格拉匹纶的药物组合物。
格拉匹纶的剂量可在约0.01毫克格拉匹纶/公斤非人类动物体重(“mg/kg”)至约75mg/kg(诸如约0.1mg/kg至约7.5mg/kg)的范围内。在一些实施例中,该格拉匹纶剂量可在约0.75mg/kg至约6mg/kg的范围内。在一些实施例中,该格拉匹纶剂量可在约6mg/kg至约50mg/kg的范围内。在其他实施例中,该格拉匹纶剂量可为至少约0.1mg/kg、约0.2mg/kg、约0.3mg/kg、约0.33mg/kg、约0.5mg/kg、约0.75mg/kg、约1.0mg/kg、约2.0mg/kg、约3.0mg/kg、约4.0mg/kg、约5.0mg/kg、约6.0mg/kg、约9.0mg/kg、或约15mg/kg。
在示例性实施例中,非人类动物可接受约2mg/kg剂量的格拉匹纶。在另一示例性实施例中,非人类动物可接受约3mg/kg剂量的格拉匹纶。在一示例性实施例中,非人类动物可接受约4mg/kg剂量的格拉匹纶。在另一示例性实施例中,非人类动物可接受大于约2mg/kg剂量的格拉匹纶。在又另一示例性实施例中,非人类动物可接受小于约50mg/kg剂量的格拉匹纶。在一示例性实施例中,非人类动物可接受小于约6mg/kg剂量的格拉匹纶。
在一个实施例中,非人类动物可接受约3mg/kg剂量的格拉匹纶。在一个实施例中,非人类动物可接受约6mg/kg剂量的格拉匹纶。在一个实施例中,非人类动物可接受约9mg/kg剂量的格拉匹纶。在一个实施例中,非人类动物可接受约15mg/kg剂量的格拉匹纶。在一个实施例中,非人类动物可接受约50mg/kg剂量的格拉匹纶。
该给药可分为多个治疗疗程,此取决于该非人类动物适应症的严重度。例如,在一些实施例中,该药物组合物可每天至少一次(诸如每天至少两次、每天至少三次、或每天多次地)给予该有此需要的非人类动物。在其他实施例中,该药物组合物可在手术之前约10小时至约18小时(诸如手术之前约11小时、约12小时、约13小时、约14小时、约15小时、约16小时、约17小时、或约18小时)给予该有此需要的非人类动物。
该格拉匹纶的剂量亦可以剂量率(换言之,在24-小时期时程内提供至每1公斤体重非人类动物的格拉匹纶总量(mg/kg/天))表示。在一些实施例中,该格拉匹纶剂量率可在约1.5mg/kg/天至约12mg/kg/天的范围内。在其他实施例中,该格拉匹纶剂量可为至少约0.2mg/kg/天、约0.4mg/kg/天、约0.6mg/kg/天、约0.66mg/kg/天、约1.0mg/kg/天、约1.5mg/kg/天、约2.0mg/kg/天、约4.0mg/kg/天、约6.0mg/kg/天、约8.0mg/kg/天、约10.0mg/kg/天、约12.0mg/kg/天、或约15.0mg/kg/天。在示例性实施例中,该非人类动物可以约1至约8mg/kg/天的剂量率接受格拉匹纶。在其他示例性实施例中,该非人类动物可以约2至约4mg/kg/天的剂量率接受格拉匹纶。在一个实施例中,该非人类动物可以约3至约15mg/kg/天的剂量率接受格拉匹纶。
给药可呈固体或液体制剂的形式。例如,一些非人类动物(诸如狗)可接受一或多种固体口服制剂,诸如,经调配用于通过胶囊、凝胶药丸、凝胶状液体(即,黏性液体)、溶液、悬浮液、丸剂、囊片、片剂、或其他固体、液体、或喷雾形式给予的药物组合物。例如,该等胶囊或其他形式可包含不同浓度的格拉匹纶以实现对多种体重的非人类动物给药。仅以实例说明,胶囊可经制造具有20mg/胶囊、35mg/胶囊、或75mg/胶囊的格拉匹纶浓度。因此,可对该等需要治疗的非人类动物给予胶囊的不同组合。仅以实例说明,体重约15kg且安排在3-mg/kg治疗疗程的非人类动物每次给药时将使用约45mg格拉匹纶。因此,该非人类动物可接受两个20-mg胶囊,以提供接近45mg的格拉匹纶剂量(即,在基于体重的所需剂量的5及10毫克内或在给药剂量范围内)。安排在其他治疗疗程的其他体重的非人类动物可依类似方式治疗,以提供有效量的格拉匹纶。
该给药方法可在约0.4至约3.4小时的Tmax时达成约375ng/mL至约10000ng/mL的格拉匹纶Cmax(诸如约750ng/mL至约8000ng/mL、或约1300ng/mL至约4000ng/mL的格拉匹纶Cmax)。在其他实施例中,亦可在约0.7至约1.7小时的Tmax,诸如约0.5至约1.0小时的Tmax时达成格拉匹纶Cmax。
在一些实施例中,该Cmax可能随不同非人类动物变化,因此,该Cmax甚至更高。例如,该Cmax可为约375ng/mL、约400ng/mL、约500ng/mL、约600ng/mL、约700ng/mL、约800ng/mL、约900ng/mL、约1000ng/mL、约1500ng/mL、约2000ng/mL、约2500ng/mL、约3000ng/mL、约3500ng/mL、约4000ng/mL、约4500ng/mL、约5000ng/mL、约5500ng/mL、约6000ng/mL、约6500ng/mL、约7000ng/mL、约7500ng/mL、约8000ng/mL、约8500ng/mL、约9000ng/mL、约9500ng/mL、或约10000ng/mL。在示例性实施例中,该格拉匹纶Cmax可为375ng/mL至10000ng/mL。在其他示例性实施例中,该格拉匹纶Cmax可为750ng/mL至8000ng/mL。在又其他示例性实施例中,该格拉匹纶Cmax可为1300ng/mL至4000ng/mL。在一些实施例中,该格拉匹纶Cmax可大于375ng/mL。在其他实施例中,该格拉匹纶Cmax可小于10000ng/mL。
在其他实施例中,在个别非人类动物中,出现该Tmax的时间间隔可为30分钟、1小时、或2小时,达到Tmax的时间范围为约30分钟至2小时。该Tmax可为约0.4小时、约0.5小时、约0.6小时、约0.7小时、约0.8小时、约0.9小时、约1.0小时、约1.1小时、约1.2小时、约1.3小时、约1.4小时、约1.5小时、约1.6小时、约1.7小时、约1.8小时、约1.9小时、约2.0小时、约2.2小时、约2.4小时、约2.6小时、约2.8小时、约3.0小时、约3.2小时、或约3.4小时。在一个实施例中,该Tmax可为0.4至3.4小时。在示例性实施例中,该Tmax可为0.7至1.7小时。在其他示例性实施例中,该Tmax可为0.5至1.0小时。在一些实施例中,该Tmax可大于0.4小时。在其他实施例中,该Tmax可小于3.4小时。
该AUC可在约1000hr*ng/mL至约11000hr*ng/mL的范围内。在示例性实施例中,该AUC可为约1000hr*ng/mL至约1500hr*ng/mL、约1500hr*ng/mL至约2000hr*ng/mL、约2000hr*ng/mL至约2500hr*ng/mL、约2500hr*ng/mL至约3000hr*ng/mL、约3000hr*ng/mL至约3500hr*ng/mL、约3500hr*ng/mL至约4000hr*ng/mL、约4000hr*ng/mL至约4500hr*ng/mL、约4500hr*ng/mL至约5000hr*ng/mL、约5000hr*ng/mL至约5500hr*ng/mL、约5500hr*ng/mL至约6000hr*ng/mL、约6000hr*ng/mL至约6500hr*ng/mL、约6500hr*ng/mL至约7000hr*ng/mL、约7000hr*ng/mL至约7500hr*ng/mL、约7500hr*ng/mL至约8000hr*ng/mL、约8000hr*ng/mL至约8500hr*ng/mL、约8500hr*ng/mL至约9000hr*ng/mL、约9000hr*ng/mL至约9500hr*ng/mL、约9500hr*ng/mL至约10000hr*ng/mL、约10000hr*ng/mL至约10500hr*ng/mL、或约10500hr*ng/mL至约11000hr*ng/mL。
该半衰期(t1/2)可在约1.5小时至约9小时的范围内。在一些实施例中,该t1/2可在约3小时至约14小时的范围内。在示例性实施例中,该t1/2可在约1.5小时至约2小时、约2小时至约2.5小时、约2.5小时至约3小时、约3小时至约3.5小时、约3.5小时至约4小时、约4小时至约4.5小时、约4.5小时至约5小时、约5小时至约5.5小时、约5.5小时至约6小时、约6小时至约6.5小时、约6.5小时至约7小时、约7小时至约7.5小时、约7.5小时至约8小时、约8小时至约8.5小时、约8.5小时至约9小时、约9小时至约9.5小时、约9.5小时至约10小时、约10小时至约10.5小时、约10.5小时至约11小时、约11小时至约11.5小时、约11.5小时至约12小时、约12小时至约12.5小时、约12.5小时至约13小时、约13小时至约13.5小时、或约13.5小时至约14小时的范围内。
该持续给予时间可且将改变。一般而言,该药物组合物可给予有此需要的非人类动物达约6天至约9个月。在特定实施例中,该药物组合物可给予有此需要的非人类动物达约6天、约7天、约8天、约9天、约10天、约11天、约12天、约13天、约14天、约15天、约16天、约17天、约18天、约19天、约20天、约21天、约22天、约23天、约24天、约25天、约26天、约27天、或约28天。
在示例性实施例中,该药物组合物可给予有此需要的非人类动物达约9天至约21天。在其他示例性实施例中,该药物组合物可给予有此需要的非人类动物达约12天至约14天。在一些实施例中,该药物组合物可给予有此需要的非人类动物达约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约7个月、约8个月、或约9个月。在一个实施例中,该药物组合物可给予有此需要的非人类动物达约28天。
在一些示例性实施例中,该药物制剂可以约2mg/kg/天至约4mg/kg/天的剂量每天两次地给予约9天至约21天,且该给药方法可在约0.7至约1.7小时的Tmax时达成约750ng/mL至约2200ng/mL的格拉匹纶Cmax。
在一些实施例中,该药物组合物可包含可以类似于上述固体口服制剂的方式使用的液体口服制剂。另外,该等液体制剂可在针筒中给予或是喷洒于动物的食物、点心、或咀嚼片上。在该非人类动物为家畜的情况下,可将该药物组合物喷洒于饲料上或并入饲料中。例如,该液体制剂可经制备以在该液体制剂中包含约20mg/mL、约30mg/mL、约40mg/mL、约60mg/mL的格拉匹纶。
类似于上文所述的固体制剂,该液体制剂的不同浓度可用于多种体重的非人类动物的给药。因此,可对该等非人类动物给予不同体积的该等不同溶液以提供某一剂量的格拉匹纶。仅以实例说明,体重约15kg且安排在3mg/kg治疗疗程的非人类动物每次给药时将使用约45mg格拉匹纶。因此,该非人类动物可接受约2.3mL 20mg/mL溶液或1.1mL 40mg/mL溶液以提供接近45mg的格拉匹纶剂量。类似地,假若相同非人类动物安排在4.5mg/kg治疗疗程,则该动物可接受2.3mL 30mg/mL溶液或1.1mL 60mg/mL溶液以提供接近67.5mg(即,基于该治疗疗程15kg动物应接受的剂量)的格拉匹纶剂量。可类似地治疗安排在其他治疗疗程的其他体重的其他非人类动物以提供有效量的格拉匹纶。
在一些实施例中,该药物组合物可利用多种给药途径中的任何一者来给予。该药物组合物可经口、胃肠外、及/或经局部给予。例如,该药物组合物可经口调配于液体及/或固体制剂中,以致该组合物可使用喷雾、针筒、丸剂、片剂、囊片、凝胶药丸中的至少一者、或另一基于液体的给药方案来给予。
在其他实施例中,该药物组合物可经调配用于通过皮下、皮内、静脉内、肌肉内、颅内、腹膜内、或鞘内(例如,透过注射或组合物分配泵)给予。该药物组合物可调配成延长释放格拉匹纶(例如,在多天至多月内释放)的胃肠外给予的储库制剂。此外,该药物组合物可以以接触动物皮肤或其他组织的凝胶形式给予并因此经由其吸收。或者,可使用电泳系统给予该药物组合物以驱动该组合物进入非人类动物的循环中。在其他实施例中,该药物组合物可经调配用于透皮及/或透黏膜给予(例如,通过施用至非人类动物内颊的口腔膜剂或贴剂)。此外,在一些实施例中,该药物组合物可经鼻内或呈一或多种栓剂形式给予。在一些实施例中,该药物组合物可调配成可置于非人类动物软组织中的植入物。例如,包含该组合物的植入物可植入至非人类动物的皮肤、皮下、及/或肌肉组织中以延长释放。此外,该药物组合物亦可经调配,以“点上”方式给予非人类动物的皮肤。在其他实施例中,该药物组合物可经调配用于此项技术中已知的任何其他适宜给药途径。在示例性实施例中,该药物制剂可经口给予且可选自上文在(I)部分中所述的任何药物制剂。
在一些实施例中,可将该药物组合物作为每天进食疗程的一部分给予该非人类动物。例如,该药物组合物可经调配以与欲用于该非人类动物的饲料或其他食物混合,以致在该非人类动物摄取其每日食物(例如,粗粒或软质食物)时,该非人类动物亦摄入该药物组合物。特定言之,该药物组合物可调配成液体或粉末,以使在喂食非人类动物之前,可将该药物组合物施用(例如,喷洒)至食物上。此外,在一些实施例中,提供至非人类动物的食物可提供已添加的药物组合物,以致非人类动物的照护者需要仅提供加药食物至非人类动物即可。
其他提供至非人类动物的食品可补充该格拉匹纶组合物。例如,软或硬点心或咀嚼片(例如,生皮或出于愉悦感及/或强化而提供至非人类动物的其他基于动物的产品)可补充该格拉匹纶组合物,其中该格拉匹纶组合物可并入点心或咀嚼片中或喷洒于点心或咀嚼片上。在一些方面中,该等点心或咀嚼片可呈已经包含该格拉匹纶组合物的形式购得。在其他方面中,该格拉匹纶组合物可在稍后由喂食动物的个体添加至该等点心或咀嚼片中。
此外,在一些实施例中,可将粗粒、点心、及/或咀嚼片与某一维持剂量程度的该含格拉匹纶组合物混合。较佳地,接受该维持程度剂量的动物可维持某一特定程度的食物摄入。例如,如上所述,可定期或不定期提供某一维持剂量(例如,0.2mg/kg)至动物以提供较低剂量的该活性成分。藉由以食品(例如,粗粒)、点心、及/或咀嚼片提供该等维持剂量,动物可相对地享受接受该等维持剂量的经历,以致很少至无活性成分损失于给药过程中。
定义
本文所述的化合物具有不对称中心。本发明的包含经不对称取代的原子的化合物可呈光学活性或外消旋形式分离。期望结构的所有手性形式、非对映异构形式、外消旋形式及所有几何异构形式,除非具体指明特定立体化学或异构形式。
术语“动物”表示非人类动物,诸如“家畜”及“陪伴动物”。“家畜”包括牛、绵羊、猪、家禽(例如,鸡、火鸡、鹌鹑等)、山羊、骆驼、及其他类似动物。术语“陪伴动物”包括(但不限于)狗、猫、兔、貂、马、及仓鼠。在示例性实施例中,该陪伴动物为狗、猫、或马。
术语“组合物”适用于经设计以包含某一特定预定量(剂量)的某一成分(例如,活性药物成分(如先前所提及及如下文所描述))的任何固体目标、半固体、或液体组合物。适宜的组合物可为药物递送系统,包括那些用于口服、口腔给予、直肠给予、局部或黏膜给予、或皮下植入物、或其他植入式药物递送系统;或用于递送矿物质、维生素及其他营养药剂、口腔护理剂、矫味剂、掩味剂、及类似物的组合物。在一个实施例中,组合物一般为液体,然而,它们可包含固体或半固体组分。一般而言,该剂型为用于传递药物活性成分至陪伴动物的消化道的经口给予系统。
短语“治疗有效量”是指在必要剂量及必要时间段下有效达到所需治疗结果的量。格拉匹纶的治疗有效量可由本领域技术人员(例如,兽医)来确定且可根据各种因素诸如陪伴动物的临床状态、年龄、性别、及体重、格拉匹纶的生物利用率、及该(等)活性剂在陪伴动物中引起所需反应的能力而改变。治疗有效量亦为其中该(等)活性剂的任何毒性或有害效应低于治疗有益效应的量。治疗有效量亦包含在必要剂量及必要时间段下有效达到所需结果(例如,藉由增加精瘦肌肉量达到体重增加)的量。
术语“q.s.”意指添加某一量(例如,体积或质量)的成分直到达到最终量(例如,体积或质量)。
术语“w/v”表示以每体积溶液或组合物中物质的重量计的该物质的浓度。
当引入本发明及其实施例的要素时,冠词“一”、“一个”、“该”、及“所述”旨在意谓存在一或多个该等要素。术语“包含”、“包括”及“具有”意欲为包括性且意指亦可存在除所列示要素以外的其他要素。
已详细描述本发明,应了解修改及变化可行而不脱离随附申请专利范围中所定义的本发明的范畴。
实例
包括以下实例以证实本发明的某些实施例。本领域技术人员应了解揭示于该等实例中的技术代表本发明者发现的在本发明的实务中可很好地发挥作用的技术。然而,根据本发明,本领域技术人员应明了可在不脱离本发明的精神及范畴下对该等揭示的具体实施例做出许多改变且仍获得类似或相似结果,因此,所阐述的所有标的物意欲被解释为说明性而非限制意义。
实例1-狗中格拉匹纶的可口性研究
本研究中使用50只家养宠物狗。这些狗是多个品种、性别(雄性及雌性,均被结扎)、1.5岁至13岁大、及体重14.5至113磅。治疗是包含12.5mg格拉匹纶的调味片剂。对每只狗使用4种不同调味片剂(A、B、C、及D),不论体重为何。使用的风味为牛肉、猪肝、及两种其他风味的组合。所有测试对象均由Argenta Manufacturing(Manurewa,纽西兰奥克兰)制造。该测试对象的组成显示于表1中。
表1:用于可口性研究的格拉匹纶制剂。
表2:可口性评估、结果。
本研究是随机化、盲蔽、非GCP临床试验。基于该数据,片剂B备受测试动物喜爱,其次是片剂C及D。片剂A被所测试狗中大多数(75.0%)排斥。在治疗组A及C中,主人的可口性评估与狗是否摄入片剂一致。在这两种情况中,狗确实最终摄入片剂;然而,主人报告其狗可能没有发现可口的片剂。总言之,藉由两种计量法,发现片剂B最为可口。未对该数据应用统计测试。
实例2-狗中格拉匹纶的另一可口性研究
将总计40只家养狗递呈给两个兽医诊所。该等狗是多个品种、性别(雄性及雌性,除两只雌狗外均被结扎)、15个月至13岁大、10个月大、及体重19.6至109磅。共4只具有关于选择标准的协议偏差。
治疗是包含20mg格拉匹纶的调味片剂。对所有狗使用4种不同调味片剂(A27、A29、A31、及A34),而不论体重为何。所使用的调味剂是衍生自猪肝。包括在调味剂量上不同(5%、10%或15%)的片剂。该经评估的制剂中的两者(标记为A27及A34)包含15%猪肝调味剂;这两种制剂之间的差异在于表面活性剂组分:制剂A27包含泊洛沙姆,而制剂A34包含月桂基硫酸钠。所有测试对象均由Argenta Manufacturing(Manurewa,纽西兰奥克兰)制造并为Ricerca Laboratories(Concord,OH)所接受。该测试对象的组成如表3中所显示。
表3:格拉匹纶的制剂。
*各组分的量是以总制剂的重量百分比列出。
在吃完片剂(假若适用)后,记录主人的评估:其是否认为狗发现可口片剂。针对反胃/呕吐、或对给药不良反应(例如,吐沫/吐泡、抓嘴、其他异常行为),观察该等狗5分钟。记录狗对研究产品接受或排斥。
各不良事件与测试对象之间的关系可如下与治疗的关系进行归类:
1=无关:明显预先存在或因特定外部事件引起。
2=可能相关联:可能药物相关联,如不良事件与治疗及外部事件的关系所显示。
3=相关联;当在考虑类型、时程、及不良事件与治疗及外部事件的关系时,强烈怀疑药物相关联。
数据分析及结果。在进入数据库后,进行类别汇总统计以评估该等四种制剂的可口性。结果概述于下表4中。“可接受性/可口性”是定义为提供各制剂的在5分钟期内摄入片剂的狗的百分比,无论其等轻易地摄入片剂或在摄入片剂之前玩耍片剂。
表4:可口性评估结果
基于此等数据,制剂A27最为测试动物所接受,其中55.6%在无需促进下摄入片剂。所测试狗中接受及排斥制剂A31及A34的数量相同(50%)。所测试狗中有超过一半(55.4%)排斥制剂A29。虽然四种制剂中可口性估计不会明显不同,但在调味化合物含量上可具有如下趋向的剂量-反应效应:5%猪肝粉<[10%猪肝=15%猪肝(月桂基硫酸钠用作表面活性剂)]<15%猪肝(泊洛沙姆)。在两种情况(制剂A31及制剂A29)以外的所有情况中,主人对可口性的评估与狗是否摄入片剂一致。
在这种情况中,狗确实最终摄入片剂;然而,主人报告狗可能没有发现可口片剂。未对数据应用统计测试。在此单剂量研究中,既没有报告不良事件,也没有观察到非寻常行为(吐沫/吐泡、抓嘴、其他异常行为)。
实例3-狗中格拉匹纶的药物动力学研究。
本研究的目标是比较20-mg剂量下若干格拉匹纶的若干片剂制剂与格拉匹纶的胶囊及水性甲基纤维素悬浮制剂之间的药物动力学特性。将适宜量的测试对象/赋形剂混合物置于明胶胶囊中以提供每只动物20mg格拉匹纶。因该赋形剂掺合物中格拉匹纶含量为该混合物重量的45%,故各胶囊中该掺合物的总重量为0.0440g。重量容差是在标称胶囊内含物重量的±0.005g内。
就水性悬浮液(组2)而言,载剂为在水中的0.5%甲基纤维素(400厘泊)。藉由添加格拉匹纶至经校准烧杯并添加约60至90%的该0.5%水性甲基纤维素至该烧杯,来制备0.3-mg/mL格拉匹纶悬浮液。使用均质机以掺合该物质。对该烧杯增设搅拌棒,及搅拌该悬浮液约5分钟。暂时移走搅拌棒,以利用额外载剂调节体积,且随后再搅拌该悬浮液5分钟,接着转移至经标记的计量容器。在剂量给予时持续搅拌该制剂。
对狗提供单一口服剂量的胶囊、悬浮液、或片剂,如表5所显示。
表5:用于本研究中的制剂。
*基于10-kg动物计。组3至6中仅使用整体片剂。
进行统计分析以确定Cmax、Tmax、及AUC的差异。以mg/kg将值标准化,及对数据计算组平均值及标准偏差。实际给药剂量在1.81至2.82mg/kg的范围内,且平均为2.2mg/kg。在本研究期间,未发现或认为动物死亡或濒死。在预定的给药后2小时观察时间,所有动物均正常。除了剂量标准化的Cmax及AUC0-∞外,平均药物动力学参数亦显示于表6中。
表6:在第0天雄狗中的平均格拉匹纶药物动力学参数。
在对组1狗给予单口服剂量的20mg格拉匹纶胶囊后,平均Tmax为1.08小时,平均最终半衰期为5.5小时,平均Cmax为804ng/mL,及平均AUC0-∞为1640hr*ng/mL。在对组2狗给予单口服剂量的2mg/kg格拉匹纶悬浮液后,平均Tmax为0.786小时,平均最终半衰期为4.1小时,平均Cmax为751ng/mL,及平均AUC0-∞为1870hr*ng/mL。
在对组3狗给予单口服剂量的20mg格拉匹纶片剂(制剂A29)后,平均Tmax为0.891小时,平均最终半衰期为2.17小时,平均Cmax为1200ng/mL,及平均AUC0-∞为2340hr*ng/mL。在对组4狗给予单口服剂量的20mg格拉匹纶片剂(制剂A33)后,平均Tmax为0.995小时,平均最终半衰期为8.58小时,平均Cmax为887ng/mL,及平均AUC0-∞为2320hr*ng/mL。在对组5狗给予单口服剂量的20mg格拉匹纶片剂(制剂A31)后,平均Tmax为1.40小时,平均最终半衰期为5.87小时,平均Cmax为697ng/mL,及平均AUC0-∞为1860hr*ng/mL。在对组6狗给予单口服剂量的20mg格拉匹纶片剂(批号120322-1)后,平均Tmax为1.09小时,平均最终半衰期为7.52小时,平均Cmax为816ng/mL,及平均AUC0-∞为2560hr*ng/mL。
在给予该等狗格拉匹纶悬浮液后,平均Tmax是最短,及在给予格拉匹纶胶囊后,AUC0-∞是最低。在给予片剂(制剂A29)后,平均t1/2是最短,但Cmax是最高。在给予片剂(制剂A33)后,平均t1/2是最长。在给予片剂(制剂A31)后,平均Tmax是最长,但Cmax是最低。
当在针对所接受剂量标准化时,Cmax及AUC0-∞在各组中相似,在胶囊(组1)、悬浮液(组2)及组5片剂制剂中具有仅略低吸收(Cmax及AUC0-∞);然而,方差分析(ANOVA)指示该等组中Cmax、Tmax及AUC0-∞之间没有显著差异。图1至6分别描绘组1至6狗随时间的个体格拉匹纶血清浓度。图7描绘组1至6狗随时间的组合个体格拉匹纶血清浓度。
在使用胶囊、甲基纤维素悬浮液、或四种不同调配片剂中的一种制剂片剂给予单标称2-mg/kg口服剂量的格拉匹纶后,药物动力学参数随剂型而变化。当在针对所接受剂量标准化时,Cmax及AUC0-∞在各组中相似,在胶囊(组1)、悬浮液(组2)及组5片剂制剂中具有仅略低吸收(Cmax及AUC0-∞);然而,ANOVA指示该等组中Cmax、Tmax及AUC0-∞之间没有显著差异。
实例4-狗中格拉匹纶的其他药物动力学研究
本研究的目标是确定若干给予雄性及雌性米格鲁犬的格拉匹纶片剂制剂的药物动力学特性。于四种制剂中测试该测试对象:组1(制剂A34)、组2(制剂A27)、组3(制剂A29)、及组4(制剂A31),如上文实例2的表4中所述。该测试对象的各种片剂制剂以不同赋形剂混合物形式包含20mg该活性药物成分。使用该测试对象,而无需校正纯度或盐含量。如下表7中所显示,对狗提供口服剂量的一整体片剂。
表7:用于本研究中的制剂。
组 | 动物数量 | 制剂 | 标称剂量程度(mg/kg)* |
1 | 4/4 | 20mg片剂,制剂A34 | 2 |
2 | 4/4 | 20mg片剂,制剂A27 | 2 |
3 | 4/4 | 20mg片剂,制剂A29 | 2 |
4 | 4/4 | 20mg片剂,制剂A31 | 2 |
*基于10kg的动物体重计。
动物在第-6天纳入/随机化之前接受详述临床评估。就此年龄及性别的米格鲁犬而言,动物体重在正常限度内。在给药后,未观察到反胃或呕吐症状。使用四种不同调配片剂对狗给予标称2-mg/kg口服剂量的格拉匹纶。
组1的实际剂量程度在2.05至3.23mg/kg的范围内,组2在1.82至约3.15mg/kg的范围内,组3在1.69至3.23mg/kg的范围内,及组4在2.05至3.15mg/kg的范围内。在对组1狗给予单口服剂量的20-mg格拉匹纶片剂制剂A34后,平均Tmax为0.975至0.992小时。平均最终半衰期为5.71至6.88小时。平均Cmax为1750至2180ng/mL,及平均AUC0-∞为4420至4650hr*ng/mL。在对组2狗给予单口服剂量的20-mg格拉匹纶片剂制剂A27后,平均Tmax为0.704至0.709小时。平均最终半衰期为6.41至9.22小时。平均Cmax为1430至2460ng/mL,及平均AUC0-∞为3190至5160hr*ng/mL。在对组3狗给予单口服剂量的20-mg格拉匹纶片剂制剂A29后,平均Tmax为0.704至0.933小时。平均最终半衰期为3.11至6.83小时。平均Cmax为1270至1900ng/mL,及平均AUC0-∞为2840至3530hr*ng/mL。在对组4狗给予单口服剂量的20mg格拉匹纶片剂制剂A31后,平均Tmax为0.817至0.933小时。平均最终半衰期为5.15至7.42小时。平均Cmax为1430至2160ng/mL,及平均AUC0-∞为2860至3410hr*ng/mL。
图8及9分别描绘经制剂A34测试的组1雄狗及雌狗随时间的个体格拉匹纶血清浓度。图10及11分别描绘经制剂A27测试的组2雄狗及雌狗随时间的个体格拉匹纶血清浓度。图12及13分别描绘经制剂A29测试的组3雄狗及雌狗随时间的个体格拉匹纶血清浓度。图14及15分别描绘经制剂A31测试的组4雄狗及雌狗随时间的个体格拉匹纶血清浓度。
图16描绘以雄雌分组的组1狗随时间的平均格拉匹纶血清浓度,如图8及9所个别地显示。图17描绘以雄雌分组的组2狗随时间的平均格拉匹纶血清浓度,如图10及11所个别地显示。图18描绘以雄雌分组的组3狗随时间的平均格拉匹纶血清浓度,如图12及13所个别地显示。图19描绘以雄雌分组的组4狗随时间的平均格拉匹纶血清浓度,如图14及15所个别地显示。图20描绘组1至4狗随时间的平均格拉匹纶血清浓度,如图8至19所显示。
在本研究中,就任何片剂制剂而言,未观察到性别差异。在给予单口服剂量的20mg格拉匹纶片剂制剂A34后,平均Tmax是最长及AUC的可变性是最低。在给予片剂制剂A27后,平均Tmax是最短及t1/2是最长及Cmax的可变性是最低。片剂制剂A29具有最低平均Cmax及t1/2,但具有最高Cmax及AUC值可变性。总言之,所有这四种制剂极其相似。
在使用四种不同调配片剂来给予单标称2-mg/kg口服剂量的格拉匹纶后,制剂之间的Cmax没有显著差异(p>0.05),但Tmax具有显著差异(p<0.05)。片剂制剂A34的Tmax比片剂制剂A27、A29、及A31的Tmax明显更长(p<0.05),其他成对比较没有显著差异(p>0.05)。当在完成成对比较时,任何片剂制剂的AUClast与其他之间没有显著差异(p>0.05)。
实例5-猫中格拉匹纶的效力研究
该试验研究的目标是验证此模型/疼痛评分系统可就爪切除术的疼痛及炎症的控制而言区别阳性对照动物与阴性对照动物及测试单剂量的格拉匹纶在控制猫的与爪切除术相关联的疼痛及炎症中的有效性。
在7、8、或9天的适应期后,将总计30只成年猫随机分为三个治疗组,每个组分配十只动物。所有动物随机分配一个指定手术日,以使得在每一天内,来自各治疗组的猫的数量相等。在每一天内,手术顺序亦随机。在第0天,在手术前的治疗给药之前,才以0.4mg/kg体重的标靶剂量对所有研究动物皮下注射给予布托啡诺(butorphanol)。
对组1中所有动物经口给予阳性对照(OnsiorTM,罗贝考昔(robenacoxib))的6mg片剂,对组2中的动物给予空明胶胶囊作为阴性对照,及对组3中的动物给予格拉匹纶的20mg片剂(制剂A34,参见以上实例2中的表4),所有给予均在爪切除术之前约30分钟进行。在给药后,不给予水追加剂。在第1及第2天,对组1中的动物给予阳性对照的6mg片剂,而组2及3中的动物给予空明胶胶囊。实验研究设计的详细内容概述于表8中。
表8:研究设计的描述。
评估的变量及确定变量的间隔概述于表9中。
表9:评估的变数及研究设计的描述。
在第0天,在爪切除术之前约30分钟,对猫经口给予阳性对照(组1)、阴性对照(组2)、或格拉匹纶(组3)。在第1天及第2天,对组1中的动物经口给予阳性对照而对组2及3中的动物给予阴性对照。
手术程序。本研究的手术在不同日内交叉进行。研究动物以9只、9只、及12只猫的顺序分组,以容许手术在三天内进行。就该顺序而言,手术当天视作第0天。在手术前的治疗给药之前,才以0.4mg/kg体重的标靶剂量对所有动物皮下注射给予布托啡诺。猫预先施药乙酰丙嗪(标靶0.05mg/kg,皮下)及藉由丙泊酚(propofol)(不大于8mg/kg,在静脉内慢慢地作用)使其麻醉。藉由异氟烷(0.5至5%,含于100%氧中)维持麻醉。根据兽医人员的判断对动物插管。在手术程序中,监测各动物的至少心跳速率及呼吸速率。利用手术解剖刀对所有动物进行前爪的爪切除术及在手术结束时藉由GLUtureTM局部组织黏着剂封闭软组织及皮肤。在手术后,定期监测各动物直到完全恢复。在观察到恢复吞咽反射时,对各猫拔管。在手术结束时记录拔管时间(时间零点=T0)。
遵循表10中的时程表记录所有研究动物的镇静及镇痛。
表10:镇静及镇痛评分程序。
观察每只研究动物并在研究期间于指定时间点给出镇静得分或直到动物接受两个连续1得分。使用五点评分系统来评分手术后镇静。
在研究期间于指定时间点给出镇痛得分。戴面罩的评估员观察到猫待在其笼中且接着轻轻地触诊手术部位以评估疼痛。在本研究头8小时由相同评估员对镇痛评分。可视需要由替代评估员进行8小时后的观察。
结果。作为实验单位评估猫。治疗组之间的差异评估为α0.05。利用适用于随时间重复测得的顺序数据的方法,诸如GLIMMIX程序(SAS Institute,北卡罗莱纳州凯利市,第9.3版),来评估镇静及镇痛得分。假定多项分布及使用累积逻辑特连接(cumulative logitlink)。该模型包括治疗组、时间、及组与时间的相互作用(group by time interaction)作为固定效应。在给定时间间隔长短不等的情况下,根据赤池信息准则(Akaike’sInformation Criterion),假定化合物对称(CS)或异质CS结构以用于协方差矩阵。假若组与时间的相互作用显著,则在进行时间比较中,以成对方式比较该等组。假若相互作用不显著,则评估组的主要效应。假若组的主要效应显著,则进行组之间的成对比较。假若用于该模型拟合过程中的算法不收敛,则评估替代模型。使用平均值来概述结果。另外,基于对疼痛干预的需要将各猫归类为成功或失败。使用适用于二元结果的假定二项分布及逻辑特连接(logit link)的方法来评估治疗组中成功的百分比。该模型包括治疗组作为固定效应。假若治疗效果显著,则进行组间的成对比较。呈现组中的失败百分比及95%置信区间。亦使用适用于随时间重复测得的二元数据的方法来评估干预结果。假定二项分布及使用逻辑特连接法。
在第0天以阳性对照、阴性对照、及格拉匹纶制剂为所有动物成功地给予特定测试制剂。在手术干预之后1小时时间点开始且持续观察期持续的时间(72小时),阴性对照组中的动物的镇痛得分始终高于其对应的阳性对照组及格拉匹纶组的镇痛得分。然而,该趋势仅在第1天正午时间点达到统计显著性(P<0.05)。当自该分析排除三只具有非治疗相关肢体症状(爪臃肿及爪创伤)的动物时,亦发现该等结果,但在任何时间点的差异性均未达到统计显著性。安慰剂组中的动物相较于其他两个组中任何一个组的其等动物需要更频繁、且更大总量的“救援”镇痛剂(布托啡诺),然而,此等差异性不具统计显著性。
概言之,与安慰剂对照组比较时,测试对象格拉匹纶的给予与镇痛得分的减小(减退的疼痛)相关联,对镇静得分没有显著影响。此等关系与针对阳性对照组治疗所发现的关系类似。
实例6-用于治疗狗中骨关节炎的格拉匹纶口服片剂
在盲蔽、多中心剂量范围领域研究中,利用格拉匹纶以2mg/kg每天一次(SID)、以5mg/kg每天一次、4mg/kg每天两次(BID)、或利用安慰剂每天两次治疗罹患自然发生的骨关节炎的狗以评估疼痛及炎症的控制。将该等狗随机分配给四个治疗组中的一个组并以20、60、及100mg制剂A34片剂、或安慰剂片剂(与4mg/kg组相匹配)经口治疗。(参见以上实例2,表4)。由主人使用经验证的犬科简明疼痛量表(CBPI)评估工具来评估疼痛及炎症的控制,该评估工具由疼痛严重度评分(PSS)、疼痛干扰评分(PIS)、及主人对其狗生活质量感想组成。在研究第0天(基线)及第7、第14、第21、及第28天进行CBPI评分、以及骨关节炎的兽医评估。
在本研究中筛选总计476只狗,筛选出108只不符合本研究,导致每个协议群体中有336只狗。表11列出每个协议群体中各组的动物数量。
表11:每个治疗组的研究群体数量。
治疗组 | 每个协议群体 |
安慰剂 | 83 |
2mg/kg SID | 86 |
5mg/kg SID | 82 |
4mg/kg BID | 85 |
该等组在基线的中值PSS或PIS得分没有差异。在所有治疗组中观察到阳性反应(PSS及PIS得分减小),其中在2及5mg/kg SID组与安慰剂的比较中看到统计上显著差异。在第14、第21、及第28天,该等组的PSS得分具有显著差异(p≤0.05),与安慰剂成对相比较,2mg/kg SID组在第14及第28天具有统计上显著更大改善,及5mg/kg组在第14、第21、及第28天具有统计上显著更大改善。就PIS得分而言,在第28天该等组具有显著差异(p≤0.05),与安慰剂成对相比较,2及5mg/kgSID组具有统计上显著更大改善。来自CBPI的PSS及PIS得分的叙述性统计学提供于表12及13中。
该等剂量组具有相似的效力,未自剂量的增加获益,如来自CBPI的PSS及PIS得分的叙述性统计学(表12及13)所显示。与安慰剂组的仅28相比,2mg/kg SID、5mg/kg SID、及4mg/kg BID剂量组的自基线PSS得分的中值减小分别为48、48.53、及44.44。就PIS得分而言,与安慰剂组的仅39.13相比,2mg/kg SID、5mg/kg SID、及4mg/kg BID剂量组的自基线的中值减小分别为53.25、55.27、及52.27。此等数据显示2及5mg/kg SID剂量均有效且每天两次的给药并未增加效益。
表12:疼痛严重度得评分(PSS)叙述性统计学。
*由方差分析以治疗、部位及治疗与部位的相互作用(treatment by siteinteraction)的项目获得的总体p-值;+与安慰剂成对比较;**从第0天的改变百分比
表13:疼痛干扰评分(PIS)叙述性统计学
*由方差分析以治疗、部位及治疗与部位的相互作用的项目获得的总体p-值;+与安慰剂的成对比较;**从第0天的改变百分比
根据CBPI的PSS及PIS得分的结果,2mg/kg SID及5mg/kg SID剂量在控制狗骨关节炎的疼痛及炎症中同等有效。在剂量范围领域研究中证实基于初步外推法计算自人类1及2期试验中的药物动力学/药效动力学研究、蛋白质结合、及人与狗之间的格拉匹纶的比较性受体亲和力初步估计为2mg/kg SID的平均有效犬科剂量。该剂量在无食物限制下使用的现场条件中有效。因此,该等结果支持在与或不与食物一起提供的2mg/kg SID于控制与狗中骨关节炎相关联的疼痛及炎症的用途。
实例7-狗中格拉匹纶的9个月口服毒性研究,其中4周为恢复期(06NG032)
格拉匹纶以含于5mL/kg的剂量体积中的0(0.5%甲基纤维素)、1、6、及50mg/kg/天的剂量经口给予(每天一次)至米格鲁公犬达连续九个月。各剂量组中使用每种性别四只动物及在50mg/kg剂量组中使用每种性别两只动物用于恢复目的。每天评估临床症状及食物摄入。每周记录体重。在给药期第20及第38周及恢复期第4周进行眼科检查。在给药期第13、第26、及第38周及恢复期第4周记录心电图。在给药期第13、第26、及第39周及恢复期第4或第5周监测血液学、凝血、及血清化学参数。在给药期第37周及恢复期第3或第4周进行尿分析。在第1天给药(仅50mg/kg)之后0.5、1、2、4、8、及24小时及第38周测定格拉匹纶的血清药物浓度。在给药或恢复期结束时,狗被实施安乐死及尸体剖验。在肉眼检查之后,称重所选器官,及收集全组组织及经处理用于显微镜检查。
在9个月给药期内,在高达50mg/kg下,不存在死亡或对体重、食物摄入、眼科学、心电图、血液学、凝血、器官重量、或肉眼病理学发现的药物相关效应。在包括对照组的所有组中均观察到胃肠效应诸如稀松或黏液粪便(有时包括淡血色或红色物质)。发病率在1至50mg/kg下的一些动物中相较于在对照动物中更高。于50mg/kg下在第26及39周(高达-14%相对对照值)观察到平均血清白蛋白的显著减少及于6mg/kg下在第39周(-16%)观察到平均白蛋白/球蛋白(A/G)比的显著减少。个别地,随着白蛋白(高达-41%相对前期研究)、总蛋白质(高达-30%)及/或钙(高达-18%)的减少,发病率的增加及发作时间的缩短具有剂量相关趋势。此等发现在一个月的反转后恢复至正常范围。在恢复期结束时恢复血清参数改变。在4周的恢复期期间或结束时,没有值得注目的发现。
于单次或重复经口给予后,对格拉匹纶的全身暴露量无性别相关差异,在1、6、及50mg/kg/天给药疗程后未观察到格拉匹纶的累积。对格拉匹纶的组合平均全身暴露量在范围1至6mg/kg/天中随着该剂量范围中的剂量成比例地增加、在范围6至50mg/kg/天中以大于成比例的方式增加。由于50g/kg下一雄性回肠的黏膜上皮轻度再生的缘故,因此不会观察到不良效应的程度为6mg/kg。于6mg/kg下,组合平均Cmax为3,480ng/mL及AUC0–24为10,600。组合平均Cmax为49,283ng/mL及AUC0-24为138,667ng·h/mL。
在高达50mg/kg的剂量下给予9个月给药期,不存在对死亡率、体重、食物摄入、眼科学、心电图、血液学、凝血、器官重量或肉眼病理学发现的药物相关效应。虽然在超过1mg/kg的剂量下观察到功能性效应诸如稀松或黏液粪便及血清化学中的总蛋白质、白蛋白及钙的减少,但其等为由EP4拮抗作用引起的二次胃肠效应及因此该药物没有不良效应。同时,在50mg/kg下观察到的回肠中黏膜上皮的组织病理改变被视为该药物的不良效应。
实例8-格拉匹纶对狗中跛足及疼痛的效果(CL-001)
20只无伤的成年雌性猎犬已进行右后膝髌半月板放松术及饲养至少8周以发展骨关节炎。在手术之后约8周于所有狗中证实骨关节炎的放射影像信号。将动物随机分为三组:阴性对照组(n=6),每天经5mg/kg非罗卡昔(firocoxib)治疗的阳性对照组(n=7)、及以30mg/kg每天一次给药的格拉匹纶组(n=7)。基于基线体重进行给药。
在研究第-1天获得基线身体检查、体重、血液学、血清化学及尿分析及在第13天重复。在第-1、第2、第6、及第13天进行矫形评估,包括使用GAITRite系统以确定峰值压力、步幅、步长、及站立时间的左后肢:右后肢比的动力学评估、5点量表跛足评估、右后肢功能、右后膝髌疼痛及积液的VAS评估、及使用测角器移动测量两后膝髌的舒适范围。
就任何矫形参数而言,该等组之间没有显著差异,只是格拉匹纶治疗组在第2天比阴性及阳性对照组具有更低跛足得分,及阴性对照组在基线下比阳性对照组及格拉匹纶治疗组具有更高功能得分(跛足较低)。与基线相比,在第2及第6天格拉匹纶治疗组及阴性对照治疗组均具有统计学显著更低疼痛得分。与基线相比,在第13天阳性对照组提高统计上显著平均峰值压力比且在第6及第13天提高平均跛足及平均功能得分。经格拉匹纶治疗的动物显示平均总蛋白质、白蛋白、及球蛋白的减少。
以30mg/kg提供14天的格拉匹纶在第2天可有效改善骨关节炎半月板放松模型中的跛足及疼痛。以30mg/kg提供的格拉匹纶视为对于至少14天治疗期而言安全;然而,血清蛋白质含量略为减小。
实例9-格拉匹纶于控制猫爪切除术中疼痛及炎症的有效性(FCL-12-002)
此受控的、非-GLP、实验室研究使用三个治疗组:组1为在手术前一晚上(约12小时)及手术之前30分钟给予含20-mg格拉匹纶制剂A34片剂;组2为给予空明胶胶囊的阴性对照组;及组3为在手术之前30分钟给予两片含20-mg格拉匹纶制剂A34片剂。
各组具有十只成年猫。使该等猫适应7天。将该等猫分为两个15只猫序列,各序列容许在两天内进行手术。就该序列而言,手术当天被视为第0天。在进行手术程序之前,移走一只来自各格拉匹纶治疗组的猫。就该序列而言,在第-1/0天,在爪切除术前对所有动物给予适宜的测试对象。在手术前所有动物接受某一剂量的布托啡诺。在第2天程序后,将所有动物转移至开放猫养殖地。受关注的研究参数包括恢复、镇静、镇痛得分、及临床病理的统计分析。
总而言之,相较于安慰剂对照组,给予测试对象格拉匹纶是与减小的镇痛得分(疼痛减缓)相关联而对镇静得分没有明显影响。两个格拉匹纶治疗动物组相较于安慰剂对照组具有更少的疼痛干预。与组3相比时,组1治疗疗程与较少的疼痛干预相关联。因此,手术前一晚对猫给予格拉匹纶比在手术之前仅30分钟对猫提供相同总量的格拉匹纶更有效。
实例10-评估在猫中喂食的剂量线性及效果(FPK-11-001)。
如表14中所显示将格拉匹纶掺合于赋形剂的混合物中并以胶囊经口给予公猫及母猫。将该等动物如表15中所示般分组。
表14:用于本研究中的格拉匹纶制剂
成分 | 组分%(以重量计) |
格拉匹纶 | 45 |
乳糖200筛目 | 23 |
二水磷酸二钙 | 15 |
预胶化淀粉 | 5 |
微晶纤维素 | 6 |
聚维酮 | 5 |
泊洛沙姆188 | 1 |
表15:研究组。
组 | 动物数量(M/F) | 剂量程度(mg/kg) | 饱食/空腹 |
1 | 3/3 | 2 | 饱食 |
2 | 3/3 | 2 | 空腹 |
3 | 3/3 | 6 | 空腹 |
4 | 3/3 | 10 | 空腹 |
给药当天定义为第0天。在给药后,评估动物的临床症状。在给药之前及在给药之后0.25、0.5、1、2、4、8、12、及24时采集血样。处理该等血样以获得血清并分析格拉匹纶浓度。没有与测试对象相关的临床症状。平均格拉匹纶药物动力学结果下表16中。
表16.
虽然对于空腹猫而言母猫中的Cmax及AUC值比公猫更高,对于饱食猫而言母猫中的Cmax及AUC更低,但是不存在性别差异。在对组1饱食猫给予单口服剂量的2mg/kg格拉匹纶胶囊后,平均Tmax为1.33至1.65小时。平均最终半衰期为2.40至3.12小时。平均Cmax为327至407ng/mL,及平均AUC0–∞为1070至1220hr*ng/mL。
在对组2空腹猫给予单口服剂量的2mg/kg格拉匹纶胶囊之后,平均Tmax为1.01小时。平均最终半衰期为1.47至2.16小时。平均Cmax为1100至1630ng/mL,及平均AUC0-∞为1970至2850hr*ng/mL。在给予口服剂量的2mg/kg格拉匹纶胶囊后,对公猫及母猫而言,空腹猫中的Cmax及AUC比饱食猫中的Cmax及AUC显著更高(p<0.05)。然而,Tmax及t1/2没有显著差异。
在对组3空腹猫给予单口服剂量的6mg/kg格拉匹纶胶囊后,平均Tmax为0.99至1.17小时。平均最终寿命为2.79至4.98小时。平均Cmax为2970至3110ng/mL,及平均AUC0-∞为3750至6350hr*ng/mL。
在对组4空腹猫给予单口服剂量的10mg/kg格拉匹纶胶囊后,平均Tmax为0.728至1.33小时。平均最终寿命为4.03至4.19小时。平均Cmax为4280至7130ng/mL,及平均AUC0-∞为7580至10900hr*ng/mL。动物在空腹状态中相较在饱食状态中给药时产生更大暴露量,如组2(空腹)比组1(饱食)动物具有更大AUC及Cmax所证实。
空腹动物组(组2至4)中的暴露量(AUC0-∞)是大致上剂量线性但低于成剂量比例。以2(饱食及空腹)、6、及10mg/kg的剂量程度一次给予(经口,透过胶囊)格拉匹纶给公猫及母猫具有良好耐受性,没有测试对象相关临床症状。动物在空腹状态中相较在饱食状态中给药时产生显著(p<0.05)更大的暴露量,如组2(空腹)比组1(饱食)动物具有更大AUC及Cmax所证实。空腹动物组(组2至4)中的暴露量(AUC0-∞)是大致上剂量线性但低于成剂量比例。
实例11-藉由平衡透析来评估格拉匹纶与猫血清蛋白质的结合(FPK-12-002)
使用快速平衡透析(RED)装置对猫血清中200及1000ng/mL格拉匹纶浓度进行平衡透析。在透析之后,猫血清中格拉匹纶的蛋白质结合高。200及1000ng/mL下猫血清中的格拉匹纶的结合百分比分别为95%及92%。在此等条件下,格拉匹纶浓度的改变对猫血清蛋白质结合没有明显影响。阳性对照化合物华法令(warfarin)(10μM)是99.2%与人血浆蛋白质结合。
实例12-猫中格拉匹纶的药物动力学(FPK-12-003)
此受控的、非-GLP、实验室研究包括两个六只成年猫(每种性别三只)的治疗组,总计12只研究动物。所有猫进行8天的适应期。在第0天,对组1中的空腹动物经口给予含20-mg格拉匹纶片剂(制剂A34)而对组2中的空腹动物经口给予含20-mg格拉匹纶片剂(制剂A29)。采集血样并处理获得血清以用于药物动力学(PK)分析。给药4小时后,对所有猫提供食物。在第1天的PK样品收集后,将所有动物放到开放猫养殖地。本研究所关注的变数为血清中的PK曲线。对所有动物成功地给予指定的格拉匹纶测试对象制剂。在研究中未观察到一般健康状态异常。成功地测定格拉匹纶血清浓度以确定PK曲线,如表17中所显示。
表17.
一般而言,在研究中未观察到一般健康状态异常。就A29及A34制剂而言,母猫比公猫显示更大全身暴露量。在A29及A34制剂之间,公猫显示相似的全身暴露量。接受A34制剂中的格拉匹纶的母猫显示相较给予A29制剂的母猫更大的全身格拉匹纶暴露量。所有母猫接受比公猫更大的mg/kg剂量;然而,在针对给予的剂量(mg/kg)进行调整时,母猫持续具有比公猫更大的全身格拉匹纶暴露量。
实例13-猫中格拉匹纶的药物动力学(FPK-13-004)
此受控的、非-GLP、实验室研究使用三个治疗组:组1为以2.5mg/动物给予格拉匹纶;组2为以5mg/动物给予格拉匹纶;及组3为以10mg/动物给予格拉匹纶。在第0天给予各剂量一次。采集血样并处理获得血清以用于药物动力学(PK)分析。在给药后4小时,对所有猫提供食物。在第1天的PK样品采集后,将所有动物放到开放猫养殖地。
格拉匹纶的平均药物动力学参数呈现于下表18中。各给药组中公猫及母猫之间的药物动力学参数相似,及因此藉由组合所有动物的数据来确定平均值。
表18-药物动力学数据。
各组之间的平均Tmax值相似,范围在1.13至1.50小时。0.5及1mg/kg剂量之间的消除半衰期值相似(分别为1.58及1.13小时)及对于2mg/kg给药而言略为增加(3.44小时)。Cmax的增加约成剂量比例,及AUClast值的增加略大于成剂量比例。就从0.5至2mg/kg的4倍剂量增加而言,Cmax最大4.18倍,及AUClast值增加5.06倍。总言之,数据指示2mg/kg剂量在提供猫格拉匹纶中最有效。
实例14-猫中格拉匹纶的安全性及毒理动力学特性。
本研究的目标是评估格拉匹纶的猫安全性及毒理动力学特性。随机分配24只家养短毛猫以每天一次接受安慰剂或在胶囊制剂中的3、9、或15mg/kg格拉匹纶(每组3只公猫及3只母猫)28天。所有猫按照协议接受其指定药疗。每天观察食物摄入及行为,每周量测体重,及在第-7、第14、及第25天进行血液临床病理分析,及在第-7、及第25天进行尿分析。在第0及第27天给药后获得用于毒理动力学分析的是列血样。在第28天遵循人道安乐死进行全面尸体剖验及组织病理评估。
格拉匹纶具良好耐受性,及28天当中在高达15mg/kg的日剂量下没有看到不良效应。在整个研究中,所有动物均显示正常。格拉匹纶并未引起死亡或对体重、食物摄入、临床病理、器官重量、肉眼病理学、或组织病理学的药物相关效应。
格拉匹纶快速达到峰值血清浓度及在整个研究中维持实质程度。格拉匹纶暴露量随剂量改变,但9mg/kg及15mg/kg组显示相似的平均AUClast值。到第27天,最大格拉匹纶血清浓度在683ng/mL至4950ng/mL的范围内,且此等浓度在给药后1至4小时达到。第27天的平均半衰期在约3至约14小时的范围内,其中中值为约5至约6小时。
在以高达4950ng/mL的血清暴露量提供28天时,胶囊制剂中的格拉匹纶具良好耐受性。
实例15-狗中格拉匹纶的进一步药物动力学研究。
本研究的目标是确定及比较单经口给予6mg/kg及50mg/kg的标称剂量的调味片剂制剂及甲基纤维素悬浮制剂后米格鲁犬中格拉匹纶的药物动力学参数。就本研究而言,基于格拉匹纶的标称剂量(组3A/B中6mg/kg或组4A/B中50mg/kg)而将16只米格鲁犬(每种性别每种剂量两只)分为两组。使用如下表19中所显示的交叉设计在研究第0天及第15天对各组提供含于片剂或含于甲基纤维素制剂中的适宜口服剂量。采集血样并制备血清,冷冻,及分析格拉匹纶浓度。
该载剂为在水中的0.5%甲基纤维素(400厘泊)。将约一半体积的蒸馏水加热至约40至50℃。称重甲基纤维素以提供0.5%(w/v)的最终浓度,及在搅拌下溶解于经加热的蒸馏水中。使具有甲基纤维素溶液的烧瓶立刻冷却。将剩余蒸馏水添加至该烧瓶中以调整体积。搅拌该最终溶液最少30分钟。
为制备在该载剂中的1.2-mg/mL及10-mg/mL格拉匹纶悬浮液,将适宜量的格拉匹纶添加至装纳0.5%水性甲基纤维素的校准烧杯,及利用涡旋进行混合。使用具有少量附着防泡沫剂的PolytronTM混合器均质化该悬浮液。新增搅拌棒至该烧杯,及搅拌该悬浮液约5分钟。暂时移走搅拌棒以调整体积,及再搅拌该悬浮液5分钟,接着将其转移至包覆箔片的经标记琥珀色计量容器或玻璃烧杯。
在给药的每一天,新制给药悬浮液。在两个给药日达到介于装纳500-mg悬浮液的容器的75%与100%深度之间的涡旋深度。足以产生出该深度的涡旋的搅拌可获得均质混合物,如所有制剂样品具有93%至100%标称浓度所显示。在校正之前将剂量制剂样品转移至动物室及在给予各组第一动物之前及在给予各组最后一只动物之前立刻采集(同时搅拌该等制剂)。此等步骤保护防止在自制剂实验室转移至动物室期间500-mg悬浮液沉淀。
表19-组分配及剂量程度。
组 | 动物编号 | 给药类型 | 第0天 | 第15天 |
3A | 2M/2F | 片剂/悬浮液 | 60-mg片剂 | 60-mg悬浮液 |
3B | 2M/2F | 悬浮液/片剂 | 60-mg悬浮液 | 60-mg片剂 |
4A | 2M/2F | 片剂/悬浮液 | 5片100-mg片剂 | 500-mg悬浮液 |
4B | 2M/2F | 悬浮液/片剂 | 500-mg悬浮液 | 5片100-mg片剂 |
在两天给予所有动物之后,仔细地给药后检查强饲管。在任何强饲管中均未观察到显著量的测试对象。死亡率为零。注意到粪便异常的发生率略为增加及视为与格拉匹纶暴露量有关。
于60-mg剂量下的第0天的Tmax对于片剂为1.0或2.0小时及对于悬浮液为1.0小时。经组合的两种性别的平均Cmax对于60-mg片剂为5,330ng/mL及对于60-mg悬浮液为4,050ng/mL。经组合的两种性别的平均AUClast对于60-mg片剂为19,600hr*ng/mL及对于60-mg悬浮液为14,500hr*ng/mL。
于500-mg剂量下的第0天的Tmax对于片剂为1.0、2.0或4.0小时及对于悬浮液为0.5、1.0或2.0小时。经组合的两种性别的平均Cmax对于500-mg片剂为96,100ng/mL及对于500-mg悬浮液为76,800ng/mL。经组合的两种性别的平均AUClast对于500-mg片剂为455,000hr*ng/mL及对于500-mg悬浮液为293,000hr*ng/mL。
于60-mg剂量下的第15天的Tmax对于片剂为1.0或2.0小时及对于悬浮液为1.0小时。经组合的两种性别的平均Cmax对于60-mg片剂为6,110ng/mL及对于60-mg悬浮液为3,810ng/mL。经组合的两种性别的平均AUClast对于60-mg片剂为17,400hr*ng/mL及对于60-mg悬浮液为12,500hr*ng/mL。
于500-mg剂量下的第15天的Tmax对于片剂为1.0或2.0小时及对于悬浮液为1.0小时。经组合的两种性别的平均Cmax对于500-mg片剂为101,000ng/mL及对于500-mg悬浮液为74,200ng/mL。经组合的两种性别的平均AUClast对于500-mg片剂为430,000hr*ng/mL及对于500-mg悬浮液为209,000hr*ng/mL。
在500-mg剂量下的Tmax、Cmax、及AUClast比在60-mg剂量下高。在第0及第15天,对于给定剂量而言,Cmax及AUClast值相似。在两种剂量下片剂与悬浮液之间的药物动力学参数存在差异,在片剂制剂中相对在悬浮液制剂中暴露量(AUClast)更大。ANOVA指示对于片剂相对悬浮液制剂而言,在60-mg剂量下的Cmax及AUClast具有显著差异(p≤0.05),及在500-mg剂量下的Tmax及AUClast具有显著差异(p≤0.05或p≤0.01)。在衍生自给药头11分钟呕吐的动物的数据的存在及不存在下,产生统计差异。总言之,500-mg悬浮液的AUClast变异是数在第0天为53.7%(不包括衍生自呕吐动物的药物动力学数据)及在第15天为28.7%。
因此,结果显示片剂制剂比悬浮液具有更大暴露量(AUC)。在当自该分析包括及排除呕吐的动物时,片剂及悬浮液的AUC之间的差异在60mg及500mg具有系统学显著性。在两种试验中两种剂量程度的相对生物利用率比值(片剂/悬浮液)始终大于100,此表示片剂生物利用率大于悬浮液生物利用率。不论是否在该分析包括或排除呕吐的动物,该相对生物可利用率比值仍维持大于100的差异性。
Claims (10)
1.一种在需要的非人类动物中治疗疼痛或炎症的方法,包括给予非人类动物包含治疗有效量的格拉匹纶的药物组合物。
2.如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述药物组合物经口给予。
3.如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述给予在0.4至3.4小时的Tmax时实现375ng/mL至10000ng/mL的格拉匹纶Cmax。
4.如权利要求3所述的方法,其特征在于,所述给予实现750ng/mL至4000ng/mL的格拉匹纶Cmax。
5.如权利要求4所述方法,其特征在于,所述给予实现1300ng/mL至4000ng/mL的格拉匹纶Cmax。
6.如权利要求3所述的方法,其特征在于,所述给予在0.7至1.7小时的Tmax时实现格拉匹纶Cmax。
7.如权利要求3所述的方法,其特征在于,所述给予在0.5至1.0小时的Tmax时实现格拉匹纶Cmax。
8.如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述该药物组合物进一步包含1%至30%的矫味剂(占该总组合物的w/w)。
9.如权利要求8所述的方法,其特征在于,所述药物组合物包含5%至15%的矫味剂(占该总组合物的w/w)。
10.如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述格拉匹纶以每天每公斤该非人类动物体重1至10mg的剂量率给予。
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Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6861441B1 (en) * | 1999-08-10 | 2005-03-01 | Smithkline Beecham Corporation | Use of EP4 receptor ligands in the treatment of neuropathic pain and colon cancer |
CN101137656A (zh) * | 2005-03-11 | 2008-03-05 | 辉瑞大药厂 | 咪唑衍生物的晶型 |
US20080242713A1 (en) * | 2007-03-28 | 2008-10-02 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Novel 5-cyano-prostacyclin derivatives as agents for the treatment of autoimmune diseases |
US20090253756A1 (en) * | 2006-04-24 | 2009-10-08 | Michael Boyd | Indole Amide Derivatives as EP4 Receptor Antagonists |
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Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DZ2479A1 (fr) * | 1997-05-05 | 2003-02-01 | Pfizer | Composés inhibiteurs sélectifs de cox-2 anti-inflammatoires et compositions pharmaceutiques les contenant. |
JP2005511562A (ja) * | 2001-10-31 | 2005-04-28 | メディカル リサーチ カウンシル | 月経困難症及び月経過多の治療のためのプロスタグランジンレセプターep2及び/又はep4のアンタゴニスト |
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WO2005102389A2 (en) * | 2004-04-20 | 2005-11-03 | Pfizer Products Inc. | Combinations comprising alpha-2-delta ligands and ep4 receptor antagonists |
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US6861441B1 (en) * | 1999-08-10 | 2005-03-01 | Smithkline Beecham Corporation | Use of EP4 receptor ligands in the treatment of neuropathic pain and colon cancer |
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CN101137656A (zh) * | 2005-03-11 | 2008-03-05 | 辉瑞大药厂 | 咪唑衍生物的晶型 |
US20090253756A1 (en) * | 2006-04-24 | 2009-10-08 | Michael Boyd | Indole Amide Derivatives as EP4 Receptor Antagonists |
US20080242713A1 (en) * | 2007-03-28 | 2008-10-02 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Novel 5-cyano-prostacyclin derivatives as agents for the treatment of autoimmune diseases |
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