JP6419857B2 - グラピプラント組成物およびその使用方法 - Google Patents
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- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
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- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Description
本出願は、米国特許法第119条(e)の下、2014年3月6日に出願され、発明の名称が「グラピプラント組成物およびその使用方法」である米国特許仮出願第61/948,957号、および2014年12月9日に出願され、発明の名称が「グラピプラント組成物およびその使用方法」である米国特許仮出願第62/089,713号の利益を主張するものであり、これらの全開示事項は、参照により本明細書に援用される。
本開示の1つの態様は、疼痛または炎症の治療を、治療を必要とする非ヒト動物において行うための、治療有効量のグラピプラントおよび賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
嗜好性を高める目的で、医薬組成物に1つ以上の追加の化合物を添加することが必要であり得る。賦形剤は、香味剤として、および/または矯香味剤(flavor-masking agent)として作用し得るフレーバラントを含んでよい。ある実施形態では、フレーバラントは、甘味剤、辛味剤(savory agent)(すなわち、医薬組成物に塩味を付与する物質)、苦味剤、および酸味剤のうちの1つ以上を含んでよい。フレーバラントは、合成香味油および香味芳香剤、ならびに/または天然油、植物、葉、花、果実からの抽出物、ならびにこれらの組み合わせから選択されてもよい。例えば、これらとしては、ケイ皮油、ウインターグリーン油、ハッカ油、クローバー油、干し草油(hay oil)、アニス油、ユーカリ、バニラ、柑橘類油(レモン油、オレンジ油、ブドウおよびグレープフルーツ油など)、および果実エキス(リンゴ、モモ、セイヨウナシ、イチゴ、ラズベリー、サクランボ、プラム、パイナップル、およびアプリコットなど)が挙げられ得る。ある実施形態では、香味剤および/または矯香味剤は、エチルバニリン、バニリン‐RHD、バニリン‐Merck、バニラ‐TG‐old、および適切な溶媒(例:エタノールおよび/または水)を例とするバニラ含有組成物を含んでよい。他の実施形態では、バナナ、ポークレバー、ビーフなどのその他の香味を組成物に付与するその他のフレーバラントが添加されてよい。
本明細書で詳細に述べる医薬組成物は、1もしくは複数の剤形として製造されてよい。適切な剤形としては、懸濁錠、咀嚼錠、発泡錠、またはカプレットを含む錠剤;丸剤;滅菌包装粉末、調剤用粉末(dispensable powder)、および発泡性粉末などの粉末;HPMCカプセルなどの軟質または硬質ゼラチンカプセルの両方を含むカプセル:ドロップ;サッシェ;スプリンクル(sprinkle);再構成用粉末またはシェーク(shake);トローチ;舌下もしくは頬側ペレットなどのペレット;顆粒;経口もしくは非経口投与用の液体;懸濁液;エマルジョン;半固体;またはゲルが挙げられる。その他の適切な剤形としては、経皮系またはパッチが挙げられる。経皮系は、マトリックス系、リザーバー系、または放出速度制御膜(rate-controlling membrane)を持たない系であってよい。
本開示の別の態様は、疼痛または炎症の治療を、それを必要とする非ヒト動物において行うための方法を包含する。この方法は、治療有効量のグラピプラントを含む医薬組成物を、非ヒト動物に投与することを含む。
本明細書で述べる化合物は、不斉中心を有する。不斉置換された原子を含有する本開示の化合物は、光学活性体またはラセミ体として単離されてよい。特定の立体化学または異性体が具体的に示されていない限りにおいて、すべてのキラル体、ジアステレオマー体、ラセミ体、およびすべての幾何異性体の構造を意図している。
個人所有のペットのイヌ50匹を本研究で使用した。これらのイヌは、品種、性別(オスおよびメス、すべて去勢済み)、1.5歳から13歳までの年齢、および14.5から113ポンドの体重を混ぜたものであった。治療は、12.5mgのグラピプラントを含有するフレーバー付き錠剤であった。体重に関わらず、4つの異なるフレーバー付き錠剤(A、B、C、およびD)を各イヌに用いた。用いたフレーバーは、ビーフ、ポークレバー、およびその他のフレーバー2つの組み合わせであった。試験品はすべて、アルジェンタマニュファクチャリング(Argenta Manufacturing)、マヌレワ、オークランド、ニュージーランドによって製造された。試験品の組成を表1に示す。
合計で40匹の個人所有のイヌが、2つの獣医診療所に提供された。これらのイヌは、品種、性別(オスおよびメス、2匹のメス以外すべて去勢済み)、15ヶ月から13歳10か月までの年齢、および19.6から109ポンドの体重を混ぜたものであった。合計で4例のプロトコル逸脱は、選別基準に関連していた。
1=関連なし:明らかに既存であるか、または特定の外部イベントに起因する
2=関連する可能性あり:有害イベントと治療および外部イベントとの関係によって示唆される薬物との関連性が考えられる
3=関連あり:有害イベントの種類、経時変化と治療および外部イベントとの関係を考慮すると、薬物との関連性が強く疑われる
データベースへの入力の際、カテゴリカル要約統計(categorical summary statistics)を行って、4つの製剤の嗜好性を評価した。結果を以下の表4にまとめる。「許容性/嗜好性」は、各製剤を与えられたイヌのうち、すぐに消費したか、または錠剤で遊んだ後に消費したかに関わらず、5分間以内に錠剤を消費したイヌのパーセントとして定義される。
本研究の目的は、20mg用量のグラピプラントのいくつかの錠剤製剤の薬物動態プロファイルを、グラピプラントのカプセル製剤および水性メチルセルロース懸濁液製剤と比較することであった。適切な量の試験品/賦形剤混合物を、ゼラチンカプセルに入れて、各動物に20mgのグラピプラントを与えた。賦形剤ブレンド中のグラピプラント含有量は混合物重量の45%であったので、各カプセル中のブレンドの総重量は、0.0440gであった。重量の許容誤差は、カプセル内容物名目重量の±0.005g以内であった。
本研究の目的は、オスおよびメスのビーグル犬に投与したグラピプラントのいくつかの錠剤製剤の薬物動態プロファイルを特定することである。試験品は、実施例2の表4で上述したように、4つの製剤:グループ1(製剤A34)、グループ2(製剤A27)、グループ3(製剤A29)、およびグループ4(製剤A31)で試験した。試験品の各錠剤製剤は、別個の賦形剤混合物中に、20mgの活性医薬成分を含有していた。試験品は、純度または塩含有量についての補正を行わずに用いた。以下の表7に示すように、単回経口用量を1錠でイヌに与えた。
本パイロット研究の目的は、このモデル/疼痛スコアシステムによって、爪切除の疼痛および炎症の制御における陰性コントロール動物からの陽性の区別が可能であるかどうかを確認すること、ならびにネコの爪切除に伴う疼痛および炎症の制御におけるグラピプラントの単回投与の効果を試験することであった。
盲検多施設用量範囲フィールド研究(masked, multi-centered dose ranging field study)において、自然発生の変形性関節症を有するイヌを、1日1回の2mg/kg(SID)、1日1回の5mg/kg、1日2回の4mg/kg(BID)でグラピプラントを、または1日2回のプラセボで治療して、疼痛および炎症のコントロールを評価した。イヌを、4つの治療グループの1つにランダムに振り分け、20、60、および100mgの製剤A34錠剤で、またはプラセボ錠剤(4mg/kgのグループに合わせた)で経口治療した(上記の実施例2、表4を参照)。疼痛および炎症のコントロールは、疼痛重篤度スコア(pain severity score)(PSS)、疼痛干渉スコア(Pain Interference Score)(PIS)、およびイヌの生活の質に関する所有者の印象(Owner Impression of dog’s quality of life)から成る承認されたイヌ簡易疼痛調査票(CBPI)評価ツールを用いて、所有者が評価した。CBPIスコア付け、ならびに獣医による変形性関節症の評価を、研究の第0日(ベースライン)、ならびに第7、14、21、および28日に行った。
グラピプラントを、連続する9か月にわたって1日1回、5mL/kgの投与量中0(0.5% メチルセルロース)、1、6、および50mg/kg/日の用量でビーグル犬に経口投与した。各投与グループ中に性別あたり4匹の動物を用い、回復の目的で、50mg/kgの投与グループには、性別あたり追加で2匹の動物を用いた。臨床徴候および餌の消費を毎日評価した。体重は、週1回記録した。眼科検査を、投与フェーズの第20週および38週、ならびに回復フェーズの第4週に行った。心電図を、投与フェーズの第13、26、および38週、ならびに回復フェーズの第4週に記録した。血液、凝血、および血清の化学的パラメーターを、投与フェーズの第13、26、および39週、ならびに回復フェーズの第4または5週にモニタリングした。尿検査を、投与フェーズの第37週、および回復フェーズの第3または4週に行った。グラピプラントの血清中薬物濃度測定を、第1日の投与の0.5、1、2、4、8、および24時間後(50mg/kgのみ)、ならびに第38週に行った。投与期間または回復期間の終了後、イヌを安楽死させ解剖した。肉眼検査の後、選択された臓器を秤量し、包括的な組織群(comprehensive set of tissues)を回収し、顕微鏡検査用に処理した。
20匹の無処置成体メスの猟犬に、右後膝関節の半月板除去手術を施し、少なくとも8週間維持して変形性関節症を発症させた。手術の約8週間後、すべてのイヌにおいて、X線検査による変形性関節症の徴候が確認された。動物を、ネガティブコントロール(n=6)、5mg/kgのフィロコキシブで毎日治療するポジティブコントロール(n=7)、およびグラピプラントを30mg/kgで1日1回投与する(n=7)、の3つのグループにランダムに振り分けた。投与はベースライン体重に基づいた。
この対照非GLP実験室研究では、3つの治療グループを用い:グループ1には、20mgグラピプラント含有製剤A34錠剤を手術の前日の夜(約12時間前)および30分前に投与し;グループ2は、空のゼラチンカプセルを投与されたネガティブコントロールであり;グループ3には、20mgグラピプラント含有製剤A34錠剤を2錠、手術の30分前に投与した。
表14に示す通りにグラピプラントを賦形剤混合物とブレンドし、オスおよびメスのネコにカプセルによって経口投与した。動物は、表15に示す通りにグループを割り当てた。
ネコ血清中の200および1000ng/mLの濃度のグラピプラントを、迅速平衡透析(Rapid Equilibrium Dialysis)(RED)デバイスを用いて平衡透析に掛けた。透析の後、ネコ血清中のグラピプラントのタンパク質結合は高かった。200および1000ng/mLのネコ血清中グラピプラントの結合パーセントは、それぞれ、95%および92%であった。これらの条件下にて、グラピプラント濃度の変化は、ネコ血清中タンパク質結合に有意な影響を与えなかった。ポジティブコントロール化合物のワルファリンは(10μM)は、ヒト血清中タンパク質と99.2%が結合した。
この対照非GLP実験室研究では、6匹の成体ネコ(性別あたり3匹)2つの治療グループを含め、合計で12匹の研究動物とした。すべてのネコは、8日間の順化期間を経た。第0日、グループ1の空腹動物に、20mgグラピプラント含有錠剤(製剤A34)を経口投与し、一方グループ2の空腹動物には、20mgグラピプラント含有錠剤(製剤A29)を経口投与した。血液サンプルを採取し、処理して薬物動態(PK)分析のための血清とした。投与の4時間後、すべてのネコに餌を与えた。第1日のPKサンプル採取に続いて、すべての動物を屋外のネココロニーに放した。本研究で対象とした変数は、血清中のPKプロファイルであった。すべての動物に対して、示したグラピプラントの試験品製剤は問題なく投与された。この研究の過程で、一般的健康状態の異常は見られなかった。グラピプラントの血清中濃度は問題なく測定され、表17に示すように、PKプロファイルが特定された。
この対照非GLP実験室研究では、3つの治療グループを用い:グループ1は、2.5mg/動物でグラピプラントを投与し;グループ2は、5mg/動物でグラピプラントを投与し;グループ3は、10mg/動物でグラピプラントを投与した。各用量は、第0日に1回投与した。血液サンプルを採取し、処理して薬物動態(PK)分析のための血清とした。投与の4時間後、すべてのネコに餌を与えた。第1日のPKサンプル採取に続いて、すべての動物を屋外のネココロニーに放した。
本研究の目的は、グラピプラントのネコに対する安全性および毒物動態プロファイルを評価することであった。24匹の短毛のイエネコを、28日間にわたって1日1回カプセル製剤のプラセボ、または3、9、もしくは15mg/kgグラピプラントを投与されるようにランダムに振り分けた(グループあたりオス3匹およびメス3匹)。すべてのネコは、割り当てられた投薬をプロトコル通りに受けた。餌の消費および行動は、毎日観察し、体重は、週1回測定し、血液に対する臨床病理分析は、第7、14、および25日に行い、尿検査は、第7および25日に行った。第0日および第27日の投与後に、毒物動態分析用の一連の血液サンプルを採取した。第28日の人道的安楽死の後、完全な解剖および病理組織学的評価を行った。
本研究の目的は、6mg/kgおよび50mg/kgの名目用量でのフレーバー付き錠剤製剤およびメチルセルロース懸濁液製剤の単回経口投与後に、ビーグル犬におけるグラピプラントの薬物動態パラメーターを測定し、比較することであった。この研究のために、16匹のビーグル犬を、用量あたり各性別2匹ずつとして、グラピプラントの名目用量に基づいて2つのグループに分割し、6mg/kgのグループ3A/Bまたは50mg/kgのグループ4A/Bとした。各グループには、以下の表19に示す通りにクロスオーバー法を用いて、研究の第0および15日に、錠剤またはメチルセルロース製剤による適切な経口用量を与えた。血液サンプルを採取し、血清を調製し、凍結し、グラピプラントの濃度について分析した。
Claims (61)
- 治療有効量のグラピプラントを含む医薬組成物をイヌまたはネコである愛玩動物に投与することを含み、前記治療有効量のグラピプラントは愛玩動物の体重1キログラムに対して1日あたり0.5〜75mgの用量で投与されるものである、治療を必要とする愛玩動物における変形性関節症の治療のためにグラピプラントを使用する方法であって、前記投与によって、375ng/mL〜10000ng/mLというグラピプラントのCmaxが達成され、Tmaxは0.4〜3.4時間であり、前記投与は胃腸への臨床的に有意な有害な影響又は死亡率、体重、餌消費、眼科、心電図、血液、凝血、臓器重量、若しくは肉眼的病理所見の薬物関連の変化に臨床的に有意な有害な影響が無い、前記方法。
- 前記医薬組成物が経口投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記投与によって、750ng/mL〜4000ng/mLというグラピプラントのCmaxが達成される、請求項1に記載の方法。
- 前記投与によって、1300ng/mL〜4000ng/mLというグラピプラントのCmaxが達成される、請求項3に記載の方法。
- 前記投与によって、Tmaxが0.7〜1.7時間でグラピプラントのCmaxに到達する、請求項1〜請求項4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記投与によって、Tmaxが0.5〜1.0時間でグラピプラントのCmaxに到達する、請求項5に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、1%〜30%のフレーバラント(組成物全量に対する重量/重量)をさらに含む、請求項1〜請求項6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、5%〜15%のフレーバラント(組成物全量に対する重量/重量)を含む、請求項7に記載の方法。
- 前記用量が、前記愛玩動物の体重1キログラムに対して1日あたり0.5〜50mgである、請求項1に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、1日に少なくとも1回投与される、請求項1〜請求項9のいずれか1項に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、1日に少なくとも2回投与される、請求項10に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、6日間〜9か月間投与される、請求項1〜請求項11のいずれか1項に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、9〜21日間投与される、請求項12に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、12〜14日間投与される、請求項13に記載の方法。
- 前記投与が、前記愛玩動物に手術が実施される10時間〜18時間前に行われる、請求項1〜請求項14のいずれか1項に記載の方法。
- イヌまたはネコである愛玩動物の体重1キログラムに対して1日あたり0.5〜50mgの用量で投与される治療有効量のグラピプラント、
ラウリル硫酸ナトリウムからなる0.1〜5%の界面活性剤(組成物全量に対する重量/重量)、および、
賦形剤、
を含む、治療を必要とする愛玩動物における疼痛または炎症の治療のための経口医薬組成物であって、
前記経口医薬組成物は、イヌに経口投与された場合に1270ng/mL〜2460ng/mLというグラピプラントのCmaxが達成され、Tmaxが0.7〜1時間であり、半減期が3.1〜9.2時間であるか;または
ネコに経口投与された場合に1000ng/mL〜10000ng/mLというグラピプラントのCmaxが達成され、Tmaxが0.7〜1.7時間であり、半減期が1.0〜5時間である、経口医薬組成物。 - 5〜15%のグラピプラント(組成物全量に対する重量/重量);
10〜80%のラクトース(組成物全量に対する重量/重量);
5〜75%の微結晶セルロース(組成物全量に対する重量/重量);
1〜10%のデンプングリコール酸ナトリウム(組成物全量に対する重量/重量);
1〜10%のコポビドン(組成物全量に対する重量/重量);
0.5〜3%のステアリン酸マグネシウム(組成物全量に対する重量/重量);
0.5〜4%の界面活性剤(組成物全量に対する重量/重量);および
0.1〜1%のコロイド状二酸化ケイ素(組成物全量に対する重量/重量)
を含む、請求項16に記載の経口医薬組成物。 - 1%〜30%のフレーバラント(組成物全量に対する重量/重量)をさらに含む、請求項16または請求項17に記載の経口医薬組成物。
- 5%〜15%のフレーバラント(組成物全量に対する重量/重量)を含む、請求項18に記載の経口医薬組成物。
- 経口投与用に製剤化された、請求項16〜請求項19のいずれか1項に記載の経口医薬組成物であって、イヌの体重1キログラムに対して1日あたり2mgの用量でイヌに経口投与された場合に、2840〜5160時間*ng/mLの平均曲線下面積(AUC0−∞)を達成する、経口医薬組成物。
- イヌに経口投与された場合に、1430ng/mL〜2460ng/mLというグラピプラントのCmaxが達成され、Tmaxが0.7であり、半減期が6.4〜9.2時間であり、平均AUC0−∞が3190〜5160時間*ng/mLである、請求項16に記載の経口医薬組成物。
- イヌに経口投与された場合に、1270ng/mL〜1900ng/mLというグラピプラントのCmaxが達成され、Tmaxが0.7〜0.9であり、半減期が3.1〜6.8時間であり、平均AUC0−∞が2840〜3530時間*ng/mLである、請求項16に記載の経口医薬組成物。
- イヌに経口投与された場合に、1430ng/mL〜2160ng/mLというグラピプラントのCmaxが達成され、Tmaxが0.8〜0.9時間で、半減期が5.2〜7.4時間であり、平均AUC0−∞が2860〜3410時間*ng/mLである、請求項16に記載の経口医薬組成物。
- イヌに経口投与された場合に、1750ng/mL〜2180ng/mLというグラピプラントのCmaxが達成され、Tmaxが0.9時間で、半減期が5.7〜6.9時間であり、平均AUC0−∞が4420〜4650時間*ng/mLである、請求項16に記載の経口医薬組成物。
- ネコに経口投与された場合に、空腹時に、前記ネコの体重1キログラムに対して1日あたり2mgのグラピプラントの用量を与えられ、1100ng/mL〜1630ng/mLというグラピプラントのCmaxが達成され、Tmaxが1時間で、半減期が1.5〜2.2時間である、請求項16に記載の経口医薬組成物。
- ネコの体重1キログラムに対して1日あたり0.5〜10mgの用量で投与される治療有効量のグラピプラントを含む経口医薬組成物を、ネコに経口投与することを含み;
ここで、前記投与によって、1000ng/mL〜10000ng/mLというグラピプラントのCmaxが達成され、Tmaxが0.7〜1.7時間で、半減期が1.1〜5時間である、
治療を必要とするネコにおける疼痛または炎症の治療のためのグラピプラントの使用方法。 - 前記経口医薬組成物が、ネコの体重1kgに対して2〜10mgの用量で1日1回、28日間投与する、請求項26に記載の使用方法。
- 前記治療有効量のグラピプラントが、空腹時に、ネコの体重1kgに対して1日あたり2mgの用量で投与され、前記投与によって1100ng/mL〜1630ng/mLというグラピプラントのCmaxが達成され、Tmaxが1時間で、半減期が1.5〜2.2時間である、請求項26に記載の使用方法。
- 前記治療有効量のグラピプラントが、空腹時に、ネコの体重1kgに対して1日あたり約4mgの用量で投与され、前記投与によって2970ng/mL〜3110ng/mLというグラピプラントのCmaxが達成され、Tmaxが1時間〜1.2時間で、半減期が2.8〜5時間である、請求項26に記載の使用方法。
- 前記治療有効量のグラピプラントが、空腹時に、ネコの体重1kgに対して1日あたり10mgの用量で投与され、前記投与によって4280ng/mL〜7130ng/mLというグラピプラントのCmaxが達成され、Tmaxが0.7〜1.3時間で、半減期が4〜4.2時間である、請求項26に記載の使用方法。
- 前記経口医薬組成物が、1%〜30%のフレーバラント(組成物全量に対する重量/重量)をさらに含む、請求項26に記載の使用方法。
- 前記経口医薬組成物が、5%〜15%のフレーバラント(組成物全量に対する重量/重量)を含む、請求項26に記載の使用方法。
- 前記用量が、ネコの体重1キログラムに対して1日あたり2〜10mgである、請求項26に記載の使用方法。
- 前記経口医薬組成物が少なくとも1日1回投与される、請求項26に記載の使用方法。
- 前記経口医薬組成物が少なくとも1日2回投与される、請求項26の使用方法。
- 前記経口医薬組成物が、6日間〜9か月間投与される、請求項26に記載の方法。
- 前記経口医薬組成物が、9〜21日間投与される、請求項36に記載の方法。
- 前記経口医薬組成物が、12〜14日間投与される、請求項37に記載の方法。
- 前記経口医薬組成物が、ネコの体重1キログラムに対して1日あたり2〜10mgの用量で、9〜21日間、1日1回投与される、請求項26に記載の方法。
- 前記経口医薬組成物が、ネコの体重1キログラムに対して1日あたり2〜10mgの用量で、9〜21日間、1日2回投与される、請求項26に記載の方法。
- 前記投与が、ネコに手術が実施される10時間〜18時間前に行われる、請求項40に記載の方法。
- 治療有効量のグラピプラントを含む医薬組成物をイヌに経口投与することを含み、前記治療有効量のグラピプラントは、イヌの体重1キログラムに対して1日あたり1.0〜50mgの用量で投与され、前記投与によって1270ng/mL〜2460ng/mLというグラピプラントのCmaxが達成され、Tmaxが0.7〜1時間で、半減期が3.1〜9.2時間である、
治療を必要とするイヌにおける疼痛または炎症の治療のためのグラピプラントの使用方法。 - 前記医薬組成物が、1%〜30%のフレーバラント(組成物全量に対する重量/重量)をさらに含む、請求項42に記載の使用方法。
- 前記医薬組成物が、5%〜15%のフレーバラント(組成物全量に対する重量/重量)を含む、請求項43に記載の使用方法。
- 前記用量が、イヌの体重1キログラムに対して1日あたり1.0〜50.0mgである、請求項42に記載の使用方法。
- 前記医薬組成物が少なくとも1日1回投与される、請求項42に記載の使用方法。
- 前記医薬組成物が少なくとも1日2回投与される、請求項42の使用方法。
- 前記医薬組成物が、6日間〜9か月間投与される、請求項42に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、9〜21日間投与される、請求項48に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、12〜14日間投与される、請求項49に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、イヌの体重1キログラムに対して1日あたり1.0〜50mgの用量で、9〜21日間、1日1回投与される、請求項42に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、イヌの体重1キログラムに対して1日あたり1.0〜50mgの用量で、9〜21日間、1日2回投与される、請求項42に記載の方法。
- 前記投与が、イヌに手術が実施される10時間〜18時間前に行われる、請求項42に記載の方法。
- 前記投与によって、平均曲線下面積(平均AUC0−∞)2840〜5160時間*ng/mLが達成される、請求項42に記載の方法。
- 前記投与によって、1430ng/mL〜2460ng/mLというグラピプラントのCmaxが達成され、Tmaxが0.7時間で、半減期が6.4〜9.2時間であり、平均AUC0−∞が3190〜5160時間*ng/mLである、請求項54に記載の方法。
- 前記投与によって、1270ng/mL〜1900ng/mLというグラピプラントのCmaxが達成され、Tmaxが0.7〜0.9時間で、半減期が3.1〜6.8時間であり、平均AUC0−∞が2840〜3530時間*ng/mLである、請求項54に記載の方法。
- 前記投与によって、1430ng/mL〜2160ng/mLというグラピプラントのCmaxが達成され、Tmaxが0.8〜0.9時間で、半減期が5.2〜7.4時間であり、平均AUC0−∞が2860〜3410時間*ng/mLである、請求項54に記載の方法。
- 前記投与によって、1750ng/mL〜2180ng/mLというグラピプラントのCmaxが達成され、Tmaxが0.9時間で、半減期が5.7〜6.9時間であり、平均AUC0−∞が4420〜4650時間*ng/mLである、請求項54に記載の方法。
- 前記イヌが変形性関節症を有している、請求項42に記載の方法。
- 前記医薬組成物または前記経口医薬組成物が錠剤製剤である、請求項1、請求項26または請求項42のいずれか1項に記載の方法。
- 前記経口医薬組成物が錠剤製剤である、請求項16に記載の医薬組成物。
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