KR102270323B1 - 그라피프란트의 조성물 및 이를 사용하기 위한 방법 - Google Patents
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- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Abstract
본 개시물은 이를 필요로 하는 비-인간 동물에서의 통증 또는 염증을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 상기 방법은 비-인간 동물에게 치료적으로 효과적 양의 그라피프란트를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 또한 본 명세서에서는 이를 필요로 하는 비-인간 동물에서의 통증 또는 염증을 치료하기 위한 약제학적 조성물 이 제공된다. 상기 약제학적 조성물은 치료적으로 효과적 양의 그라피프란트 및 향미제를 포함하는 부형제를 포함한다.
Description
상호-참조
본 출원은 2014년 3월 6일에 출원되고, "그라피프란트의 조성물 및 이를 사용하기 위한 방법"이라는 명칭의 미국 가출원 일련 번호 61/948,957호, 및 2014년 12월 9일에 출원되고 "그라피프란트의 조성물 및 이를 사용하기 위한 방법"이라는 명칭의 미국 가출원 일련 번호 62/089,713호에 대해 35 U.S.C. § 119(e) 하에 우선권을 주장하고 이들은 참고로서 그 전체가 본명세서에 포함된다.
본 개시물은 일반적으로 그라피프란트의 조성물 및 이를 사용하기 위한 방법에 관한 것이다.
그라피프란트는 통증 및 염증의 치료에 유용한 프로스타글란딘 E2 서브타입 4 (EP4) 수용체 길항제이다. 그라피프란트의 제제는 유용한데 왜냐하면 그라피프란트의 제제는 유기체 내 약물의 약물동력학적 특성, 가령 피크 혈장 농도, 시간 달성, 반감기, 및 혈장 농도 하 면적 곡선 (Cmax, Tmax, t1/2, 및 AUC, 각각)을 변경시키기 때문이다. 약제학적 조성물의 제제화에 또다른 고려사항은 약물 섭취시의 동물 순응도를 향상시키는, 투여 형태의 기호성이다. 본발명에 대한 선행 문헌으로서는, 예를 들어, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 322(2), 686-694, 2007, Journal of Pharmacy and Pharmacology 60(6), 723-730, 2008 등이 있다.
요약
요약하면, 따라서, 본 개시물의 하나의 양상은 이를 필요로 하는 비-인간 동물에서의 통증 또는 염증을 치료하기 위한 방법을 포함한다. 상기 방법은 비-인간 동물에게 치료적으로 효과적 양의 그라피프란트를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 상기 약제학적 조성물은 경구로 투여될 수 있다. 상기 투여는 약 0.4 내지 약 3.4 시간의 Tmax에서 약 375 ng/mL 내지 약 10000 ng/mL의 그라피프란트의 Cmax, 가령 750 약 ng/mL 내지 약 4000 ng/mL, 또는 약 1300 ng/mL 내지 약 4000 ng/mL의 그라피프란트의 Cmax를 달성할 수 있다. 그라피프란트의 Cmax는 약 0.7 내지 약 1.7 시간의 Tmax, 가령 약 0.5 내지 약 1.0 시간의 Tmax에서 또한 달성될 수 있다. 상기 그라피프란트는 매일 비-인간 동물의 킬로그램 체중당 약 1 내지 약 10 mg (mg/kg/일)의 용량, 더욱 특히 약 2 내지 약 4 mg/kg/일의 용량에서 투여된다. 상기 약제학적 조성물은 매일 적어도 1회, 또는 매일 적어도 2회, 가령 매일 적어도 3회 투여될 수 있다. 상기 약제학적 조성물은 통증 원인이 가라않을 때까지, 예를 들면 약 6 일 내지 약 9 개월에 투여될 수 있다. 비-인간 동물은 반려 동물, 가령 개, 고양이, 또는 말일 수 있다. 예시적 구체예에서, 상기 약제학적 제제는 약 9 내지 약 21 일 동안 약 2 내지 약 4 mg/kg/일의 투여에서 매일 2회 투여될 수 있고, 상기 투여는 약 0.7 내지 약 1.7 시간의 Tmax에서 약 750 ng/mL 내지 약 2200 ng/mL의 그라피프란트의 Cmax를 달성할 수 있다. 다른 구체예에서, 상기 약제학적 제제는 비-인간 동물에게 외과수술 전 약 10 내지 약 18 시간에서 투여될 수 있다.
본 개시물의 또다른 양상은 이를 필요로 하는 비-인간 동물에서의 통증 또는 염증을 치료하기 위한 약제학적 조성물을 제공한다. 상기 약제학적 조성물은 치료적으로 효과적 양의 그라피프란트 및 부형제를 포함한다. 상기 부형제는 락토스, 소듐 전분 글리콜레이트, 미세결정성 셀룰로스, 콜로이드성 실리콘 디옥사이드, 마그네슘 스테아레이트, 코포비돈, 및 폴록사머로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상을 포함할 수 있다. 특정 구체예에서, 상기 약제학적 조성물은 약 5% 내지 약 15% 그라피프란트 (총 조성물의 w/w), 약 20% 내지 약 80% 락토스 (총 조성물의 w/w), 약 15% 내지 약 80% 미세결정성 셀룰로스 (총 조성물의 w/w), 약 1% 내지 약 10% 소듐 전분 글리콜레이트 (총 조성물의 w/w), 약 1% 내지 약 10% 코포비돈 (총 조성물의 w/w), 약 0.5% 내지 약 3% 마그네슘 스테아레이트 (총 조성물의 w/w), 약 0.5% 내지 약 4% 폴록사머 (총 조성물의 w/w), 및 약 0.1% 내지 약 1% 콜로이드성 실리콘 디옥사이드 (총 조성물의 w/w)을 포함할 수 있다. 상기 약제학적 조성물은 약 1% 내지 약 30% 향미제 (총 조성물의 w/w), 가령 약 5-% 내지 약 15% 향미제 (총 조성물의 w/w)를 추가로 포함할 수 있다.
본 개시물은, 비-인간 동물에게 치료적으로 효과적 양의 그라피프란트를 포함하는 약제학적 조성물을 경구로 투여하는 것을 포함하는 이를 필요로 하는 비-인간 동물에서의 통증 또는 염증을 치료하기 위한 방법을 또한 제공한다; 여기서 상기 투여는 투여 후 4 시간 내 675 ng/mL 내지 5000 ng/mL의 그라피프란트의 Cmax 및 14 시간 미만의 반감기를 달성한다. Cmax는 투여 후1 시간 내 달성할 수 있다. 상기 약제학적 제제는 28 일 동안 3 mg/kg/일 내지 15 mg/kg/일의 용량에서, 예를 들면 3 mg/kg/일, 9 mg/kg/일, 또는 15 mg/kg/일의 속도에서 매일 1회 투여될 수 있다.
부가적 구체예 및 특징이 부분적으로 다음 기술에서 규정되고, 부분적으로는 본 명세서의 연구에 의해 본 업계에서의 숙련가에게 명백하고, 본 명세서에서 논의되는 구체예의 수해에 의해 알 수 있다. 특정 구체예의 특성 및 장점의 추가적 이해는 본 명세서의 남은 부분, 이 개시물의 일부를 형성하는 도면, 화학 구소 및 기술을 참조하여 실현할 수 있다.
위에서 기술된 예시적 양상 및 구체예에 부가하여, 추가 양상 및 구체예는 도면을 참조하고 다음 기술의 학습에 의해 명백하다.
도 1는 실시예 3에 기술되어 있는 바와 같은, 그룹 1 개에 대한 시간 경과에 따른 그라피프란트의 개별적 혈청 농도를 도시한다.
도 2는 실시예 3에 기술되어 있는 바와 같은, 그룹 2 개에 대한 시간 경과에 따른 그라피프란트의 개별적 혈청 농도를 도시한다.
도 3는 실시예 3에 기술되어 있는 바와 같은, 그룹 3 개에 대한 시간 경과에 따른 그라피프란트의 개별적 혈청 농도를 도시한다.
도 4는 실시예 3에 기술되어 있는 바와 같은, 그룹 4 개에 대한 시간 경과에 따른 그라피프란트의 개별적 혈청 농도를 도시한다.
도 5는 실시예 3에 기술되어 있는 바와 같은, 그룹 5 개에 대한 시간 경과에 따른 그라피프란트의 개별적 혈청 농도를 도시한다.
도 6는 실시예 3에 기술되어 있는 바와 같은 그룹 6 개에 대한 시간 경과에 따른 그라피프란트의 개별적 혈청 농도를 도시한다.
도 7는 실시예 3에 기술되고 도 3-8에 개별적으로 나타낸 바와 같은, 그룹 1-6 개에 대한 시간 경과에 따른 그라피프란트에 대한 조합된 개별적 혈청 농도를 도시한다.
도 8는 실시예 4에 기술되어 있는 바와 같은, 제제 A34로 시험된 그룹 1 수컷 개에 대한 시간 경과에 따른 그라피프란트의 개별적 혈청 농도를 도시한다.
도 9는 실시예 4에 기술되어 있는 바와 같은, 제제 A34로 시험된 그룹 1 암컷 개에 대한 시간 경과에 따른 그라피프란트의 개별적 혈청 농도를 도시한다.
도 10는 실시예 4에 기술되어 있는 바와 같은, 제제 A27로 시험된 그룹 2 수컷 개에 대한 시간 경과에 따른 그라피프란트의 개별적 혈청 농도를 도시한다.
도 11는 실시예 4에 기술되어 있는 바와 같은, 제제 A27로 시험된 그룹 2 암컷 개에 대한 시간 경과에 따른 그라피프란트의 개별적 혈청 농도를 도시한다.
도 12는 실시예 4에 기술되어 있는 바와 같은, 제제 A29로 시험된 그룹 3 수컷 개에 대한 시간 경과에 따른 그라피프란트의 개별적 혈청 농도를 도시한다.
도 13는 실시예 4에 기술되어 있는 바와 같은, 제제 A29로 시험된 그룹 3 암컷 개에 대한 시간 경과에 따른 그라피프란트의 개별적 혈청 농도를 도시한다.
도 14는 실시예 4에 기술되어 있는 바와 같은, 제제 A31로 시험된 그룹 4 수컷 개에 대한 시간 경과에 따른 그라피프란트의 개별적 혈청 농도를 도시한다.
도 15는 실시예 4에 기술되어 있는 바와 같은, 제제 A31로 시험된 그룹 4 암컷 개에 대한 시간 경과에 따른 그라피프란트의 개별적 혈청 농도를 도시한다.
도 16는 실시예 4에 기술되고, 도 8 및 9에서 개별적으로 나타낸 바와 같은, 수컷 및 암컷에 의해 분류된 그룹 1 개에 대한 시간 경과에 따른 그라피프란트의 평균 혈청 농도를 도시한다.
도 17는 실시예 4에 기술되고, 도 10 및 11에서 개별적으로 나타낸 바와 같은, 수컷 및 암컷에 의해 분류된 그룹 2 개에 대한 시간 경과에 따른 그라피프란트의 평균 혈청 농도를 도시한다.
도 18는 실시예 4에 기술되고, 도 12 및 13에서 개별적으로 나타낸 바와 같은, 수컷 및 암컷에 의해 분류된 그룹 3 개에 대한 시간 경과에 따른 그라피프란트의 평균 혈청 농도를 도시한다.
도 19는 실시예 4에 기술되고, 도 14 및 15에서 개별적으로 나타낸 바와 같은, 수컷 및 암컷에 의해 분류된 그룹 4 개에 대한 시간 경과에 따른 그라피프란트의 평균 혈청 농도를 도시한다.
도 20는 실시예 4에 기술되고, 도 8-19에서 위에서 다양하게 나타낸 바와 같은, 그룹 1-4 개에 대한 시간 경과에 따른 그라피프란트의 평균 혈청 농도를 도시한다.
도 1는 실시예 3에 기술되어 있는 바와 같은, 그룹 1 개에 대한 시간 경과에 따른 그라피프란트의 개별적 혈청 농도를 도시한다.
도 2는 실시예 3에 기술되어 있는 바와 같은, 그룹 2 개에 대한 시간 경과에 따른 그라피프란트의 개별적 혈청 농도를 도시한다.
도 3는 실시예 3에 기술되어 있는 바와 같은, 그룹 3 개에 대한 시간 경과에 따른 그라피프란트의 개별적 혈청 농도를 도시한다.
도 4는 실시예 3에 기술되어 있는 바와 같은, 그룹 4 개에 대한 시간 경과에 따른 그라피프란트의 개별적 혈청 농도를 도시한다.
도 5는 실시예 3에 기술되어 있는 바와 같은, 그룹 5 개에 대한 시간 경과에 따른 그라피프란트의 개별적 혈청 농도를 도시한다.
도 6는 실시예 3에 기술되어 있는 바와 같은 그룹 6 개에 대한 시간 경과에 따른 그라피프란트의 개별적 혈청 농도를 도시한다.
도 7는 실시예 3에 기술되고 도 3-8에 개별적으로 나타낸 바와 같은, 그룹 1-6 개에 대한 시간 경과에 따른 그라피프란트에 대한 조합된 개별적 혈청 농도를 도시한다.
도 8는 실시예 4에 기술되어 있는 바와 같은, 제제 A34로 시험된 그룹 1 수컷 개에 대한 시간 경과에 따른 그라피프란트의 개별적 혈청 농도를 도시한다.
도 9는 실시예 4에 기술되어 있는 바와 같은, 제제 A34로 시험된 그룹 1 암컷 개에 대한 시간 경과에 따른 그라피프란트의 개별적 혈청 농도를 도시한다.
도 10는 실시예 4에 기술되어 있는 바와 같은, 제제 A27로 시험된 그룹 2 수컷 개에 대한 시간 경과에 따른 그라피프란트의 개별적 혈청 농도를 도시한다.
도 11는 실시예 4에 기술되어 있는 바와 같은, 제제 A27로 시험된 그룹 2 암컷 개에 대한 시간 경과에 따른 그라피프란트의 개별적 혈청 농도를 도시한다.
도 12는 실시예 4에 기술되어 있는 바와 같은, 제제 A29로 시험된 그룹 3 수컷 개에 대한 시간 경과에 따른 그라피프란트의 개별적 혈청 농도를 도시한다.
도 13는 실시예 4에 기술되어 있는 바와 같은, 제제 A29로 시험된 그룹 3 암컷 개에 대한 시간 경과에 따른 그라피프란트의 개별적 혈청 농도를 도시한다.
도 14는 실시예 4에 기술되어 있는 바와 같은, 제제 A31로 시험된 그룹 4 수컷 개에 대한 시간 경과에 따른 그라피프란트의 개별적 혈청 농도를 도시한다.
도 15는 실시예 4에 기술되어 있는 바와 같은, 제제 A31로 시험된 그룹 4 암컷 개에 대한 시간 경과에 따른 그라피프란트의 개별적 혈청 농도를 도시한다.
도 16는 실시예 4에 기술되고, 도 8 및 9에서 개별적으로 나타낸 바와 같은, 수컷 및 암컷에 의해 분류된 그룹 1 개에 대한 시간 경과에 따른 그라피프란트의 평균 혈청 농도를 도시한다.
도 17는 실시예 4에 기술되고, 도 10 및 11에서 개별적으로 나타낸 바와 같은, 수컷 및 암컷에 의해 분류된 그룹 2 개에 대한 시간 경과에 따른 그라피프란트의 평균 혈청 농도를 도시한다.
도 18는 실시예 4에 기술되고, 도 12 및 13에서 개별적으로 나타낸 바와 같은, 수컷 및 암컷에 의해 분류된 그룹 3 개에 대한 시간 경과에 따른 그라피프란트의 평균 혈청 농도를 도시한다.
도 19는 실시예 4에 기술되고, 도 14 및 15에서 개별적으로 나타낸 바와 같은, 수컷 및 암컷에 의해 분류된 그룹 4 개에 대한 시간 경과에 따른 그라피프란트의 평균 혈청 농도를 도시한다.
도 20는 실시예 4에 기술되고, 도 8-19에서 위에서 다양하게 나타낸 바와 같은, 그룹 1-4 개에 대한 시간 경과에 따른 그라피프란트의 평균 혈청 농도를 도시한다.
그라피프란트는 프로스타글란딘 E2 서브타입 4(EP4) 수용체 길항제이다. 그라피프란트는 415903-37-6의 CAS 등록 번호를 가지고 또한 AT-001, CJ-023,423, RQ-7, RQ-00000007, MR10A7, AAT-007, N-{2-[4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸}-N'-[(4-메틸페닐)설포닐]우레아, N-[[[2-[4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸]아미노]카보닐]-4-메틸-베넨설폰아미드, 또는 2-에틸-4,6-디메틸-3-(4(2-(((((4-메틸페닐)설포닐)아미노)카보닐)아미노)에틸)페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘으로서 다양하게 지칭된다. 그라피프란트의 화학적 구조 및 합성은 WO 2002/032900 및 미국 특허 번호 6,710,054, 7,141,580, 7,479,564에 기술되어 있고, 그 개시물은 모두 참고로서 그 전체가 본명세서에 포함된다. 그라피프란트는 다음 화학적 구조를 가진다:
이론에 구속되는 것을 의도하지 않으면서, 프로스타글란딘 E2 (PGE2)는 다양한 질병 가령 염증, 통증, 관절염, 및 암의 발병에 수반되는 강력한 조절제이다. PGE2는, EP1, EP2, EP3, 및 EP4로 명명된 PGE 수용체의 적어도 네 개의 서브타입에 결합한다. 분자 약물학 연구로 모든 서브타입은 G-단백질 커플링된 수용체 수퍼 패밀리에 속하는 7-막통과 스패닝 수용체인 것으로 밝혀졌다. EP1 활성화는 세포내 칼슘의 방출을 자극하고; EP2 및 EP4 자극은 둘 다 아데닐레이트 사이클라제를 활성화시키지만 특정 리간드에 대한 그의 반응에서 상이하고; 및 EP3 자극은 저해성 G-단백질을 통해 아데닐레이트 사이클라제를 저해한다.
생체 내에서, 그라피프란트는 각각 13 ± 4 nM, 20 ± 1 nM 및 24.1 ± 2.7 nM의 Ki로 인간 및 래트 EP4 수용체 둘 다에 대한 [3H]PGE- 결합을 저해한다. 그라피프란트는 다른 인간 프로스타노이드 수용체 서브타입보다 EP4 수용체에 대해 고도로 선택적이고 각각 8.3 ± 0.03 및 8.2 ± 0.2 nM의 pA 2로 인간 및 래트 EP4 수용체에서 세포내 cAMP의 PGE2-유발 증가를 저해한다. 그라피프란트의 경구 투여는 PGE2 (ED50 = 12.8 mg/kg)의 발바닥 내 주사에 의해 유도된 열성 통각과민증을 상당히 감소시킨다. 그라피프란트는 급성 및 만성 염증성 통증의 모델에서 효과적이다. 그라피프란트는 카라기난 모델에 의해 유도된 기계적 통각과민증을 상당히 감소시키고 완전 프로이드 어주번트-유도된 만성 염증성 통증 반응을 반전시킨다. 함께 결합되어, 그라피프란트는 인간 및 래트 EP4 수용체의 강력한 및 선택적 길항제이고, 염증성 통증의 동물 모델에서 항-통각과민 효과를 생성한다.
그라피프란트는 몇 가지 다형 중 어느 하나로서 존재할 수 있다. 다형은 그의 물리적 특성, 스펙트럼 데이터, 안정성, 및 제조 방법에 대해 서로 상이하다. 일부 결정형 형태는, 예를 들면 미국 특허 번호 7,960,407호에 기술되어 있는 바와 같은 형태 A, 형태 B, 형태 C, 형태 D, 및 형태 G, WO 2012/157288에 기술되어 있는 바와 같은 에틸 아세테이트 용매화물 형태 I 및 형태 II, 및 "그라피프란트의 결정성 형태"이라는 명칭의 동시 계류 중인 출원에서 이미 기술되었고, 그 개시물은 참고로서 그 전체가 포함된다.
(I) 약제학적 조성물
본 개시물의 하나의 양상은 치료적으로 효과적 양의 그라피프란트 및 부형제를 포함하는, 이를 필요로 하는 비-인간 동물에서의 통증 또는 염증을 치료하기 위한 약제학적 조성물을 제공한다.
그라피프란트는 하나 이상의 농도로 상기 조성물 내 포함될 수 있다. 일반적으로, 그라피프란트의 농도는 총 조성물의 약 1% 내지 약 30% (w/w) 범위일 수 있다; 즉, 그라피프란트의 양은 중량으로 상기 그라피프란트 및 부형제를 포함하는 상기 약제학적 조성물 내 모든 성분에 대해, 약 1% 내지 약 30%일 수 있다. 다양한 구체예에서, 그라피프란트의 농도는 총 조성물의 약 1% 내지 약 2%, 약 2% 내지 약 3%, 약 3% 내지 약 4%, 약 4% 내지 약 5%, 약 5% 내지 약 6%, 약 6% 내지 약 7%, 약 7% 내지 약 8%, 약 8% 내지 약 9%, 약 9% 내지 약 10%, 약 10% 내지 약 11%, 약 11% 내지 약 12%, 약 12% 내지 약 13%, 약 13% 내지 약 14%, 약 14% 내지 약 15%, 약 15% 내지 약 16%, 약 16% 내지 약 17%, 약 17% 내지 약 18%, 약 18% 내지 약 19%, 약 19% 내지 약 20%, 약 20% 내지 약 21%, 약 21% 내지 약 22%, 약 22% 내지 약 23%, 약 23% 내지 약 24%, 약 24% 내지 약 25%, 약 25% 내지 약 26%, 약 26% 내지 약 27%, 약 27% 내지 약 28%, 약 28% 내지 약 29%, 또는 약 29% 내지 약 30% (w/w)일 수 있다.
예시적 구체예에서, 그라피프란트의 농도는 총 조성물의 약 5% 내지 약 15% (w/w)일 수 있다. 하나의 구체예에서, 그라피프란트의 농도는 총 조성물의 약 30% (w/w) 미만일 수 있다. 또다른 구체예에서, 그라피프란트의 농도는 총 조성물의 약 1% (w/w) 초과일 수 있다.
일부 구체예에서, 그라피프란트는 상기 비-인간 동물에서의 통증 또는 염증을 완화시키기에 적절한 농도에서 약제학적 조성물 내에 제공될 수 있다. 상기 그라피프란트는 약 6 일 동안, 약 7 일 동안, 약 8 일 동안, 약 9 일 동안, 약 10 일 동안, 약 11 일 동안, 약 12 일 동안, 약 13 일 동안, 약 14 일 동안, 약 15 일 동안, 약 16 일 동안, 약 17 일 동안, 약 18 일 동안, 약 19 일 동안, 약 20 일 동안, 약 21 일 동안, 약 22 일 동안, 약 23 일 동안, 약 24 일 동안, 약 25 일 동안, 약 26 일 동안, 약 27 일, 또는 약 28 일 동안 이를 필요로 하는 비-인간 동물에서 통증 또는 염증을 완화시키기에 적절한 농도에서 제공될 수 있다.
예시적 구체예에서, 상기 그라피프란트는 약 9 일 내지 약 21 일 동안 이를 필요로 하는 비-인간 동물에서 통증 또는 염증을 완화시키기에 적절한 농도에서 제공될 수 있다. 다른 예시적 구체예에서, 상기 그라피프란트는 약 12 일 내지 약 14 일 동안 이를 필요로 하는 비-인간 동물에서 통증 또는 염증을 완화시키기에 적절한 농도에서 제공될 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 그라피프란트는 약 1 개월, 약 2 개월, 약 3 개월, 약 4 개월, 약 5 개월, 약 6 개월, 약 7 개월, 약 8 개월, 또는 약 9 개월, 또는 그 이상 동안 이를 필요로 하는 비-인간 동물에서 통증 또는 염증을 완화시키기에 적절한 농도에서 제공될 수 있다. 하나의 구체예에서, 상기 그라피프란트는 약 28 일 미만 동안 이를 필요로 하는 비-인간 동물에서 통증 또는 염증을 완화시키기에 적절한 농도에서 제공될 수 있다. 또다른 구체예에서, 상기 그라피프란트는 적어도 약 9 일 동안 이를 필요로 하는 비-인간 동물에서 통증 또는 염증을 완화시키기에 적절한 농도에서 제공될 수 있다.
다른 구체예에서, 그라피프란트는 수성 용매 (예를 들면, 탈이온 및/또는 정제 물) 내에 적어도 부분적으로 용해될 수 있다. 일부 다른 구체예에서, 상기 그라피프란트는 현탁액로서 제형화될 수 있다. 상기 조성물 내 그라피프란트의 농도는 비-인간 동물에게 상기 조성물이 투여되는 투여 경로 및/또는 미리-결정된 기간 내 투여 횟수에 적어도 부분적으로 의존할 수 있다. 예를 들면, 하나 이상의 조성물은 주사가능 투여용으로 설계될 수 있다. 결과로서, 상기 조성물 내 상기 그라피프란트는 순환 시스템 (예를 들면, 정맥내 투여를 통해)에 직접적으로 송달될 수 있고, 이에 의해 소화관 내 흡수에 대한 필요를 회피한다. 따라서, 경구 제제에 비해 더 큰 양의 그라피프란트가 소정의 표적에 도달할 수 있고 살균 주사가능 형태로 그라피프란트의 더욱 낮은 필요 농도를 유도한다.
다른 구체예에서, 상기 약제학적 조성물은 매일 한번 이상, 가령 매일 적어도 2회 또는 매일 적어도 3회 경구로 투여될 수 있다. 예를 들면, 상기 약제학적 조성물은 용액, 현탁액, 고체, 또는 점성 액체 제제로서 투여될 수 있다. 따라서, 매일 투여 상기 조성물이 비-인간 동물에게 투여되는 횟수가 더 클수록, 더 작은 양의 그라피프란트로 표적 결과를 생성할 수 있다. 예시적 구체예에서, 상기 약제학적 조성물은 경구 투여용으로, 가령 경구 용액 또는 경구 현탁액 또는 경구 겔로 제형화될 수 있다.
약제학적 제제에서 통상 사용된 다양한 부형제는 몇 가지 기준 가령, 예를 들면, 소정의 투여 형태 및 투여 형태의 방출 프로파일 특성에 기초하여 선택될 수 있다. 적절한 부형제의 비-제한적 예시는 결합제, 충전제, 비-발포성 붕해제, 발포성 붕해제, 보존제, 희석제, 풍미제, 감미제, 윤활제, 경구 분산제, 착색제, 교미제, pH 개질제, 안정화제, 압축제, 및 이들 물질 중 어느 것의 조합을 포함하는 그룹으로부터 선택된 물질을 포함한다.
하나의 구체예에서, 상기 부형제는 결합제일 수 있고, 투여시까지 상기 약제학적 조성물을 함께 결합한다. 적절한 결합제는 전분, 예비-젤라틴화 전분, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 소듐 카복시메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 폴리아크릴아미드, 폴리비닐옥소아졸리돈, 폴리비닐알콜, C12-C18 지방산 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리올, 당류, 올리고당류, 폴리펩티드, 펩티드, 및 그의 조합을 포함한다.
또다른 구체예에서, 상기 부형제는 충전제일 수 있고, 용이한 취급 및 더욱 정확한 약물 투여를 위해 상기 약제학적 조성물에 부피를 부가한다. 적절한 충전제는 탄수화물, 무기 화합물, 및 폴리비닐피롤리돈을 포함한다. 비-제한적 예시로서, 상기 충전제는 칼슘 설페이트, 예를 들면 디- 및 트리-염기성 칼슘 설페이트 둘 다; 전분, 칼슘 카보네이트, 마그네슘 카보네이트, 미결정형 셀룰로스, 2염기성 칼슘 포스페이트, 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 옥사이드, 칼슘 실리케이트, 탈크, 변형 전분, 락토스, 수크로스, 만니톨, 및 솔비톨일 수 있다.
상기 부형제는 비-발포성 붕해제일 수 있고, 가스 발생 없이 투여 후 상기 약제학적 조성물을 더욱 쉽게 용해시키는 것을 가능하게 한다. 비-발포성 붕해제의 적절한 예시는 전분 (가령 옥수수 전분, 감자 전분, 등), 그의 예비-젤라틴화 및 변형 전분, 감미제, 클레이 (가령 벤토나이트), 미결정형 셀룰로스, 알기네이트, 소듐 전분 글리콜레이트, 및 검 (가령 아가, 구아, 로커스트 빈, 카라야, 펙틴, 및 트라가칸트)을 포함한다.
또다른 구체예에서, 상기 부형제는 발포성 붕해제일 수 있고, 가스를 발생시키면서 투여 동안 상기 약제학적 조성물이 더욱 쉽게 용해 하는 것을 가능하게 한다. 비-제한적 예시로서, 적절한 발포성 붕해제는 시트르산과 조합하여 소듐 바이카보네이트, 및 타르타르산과 조합하여 소듐 바이카보네이트를 포함한다.
상기 부형제는 보존제를 포함할 수 있고, 특히 활성 성분의 원하지 않는 분해를 지연시키면서, 상기 약제학적 조성물의 안정성 및 저장 수명을 증가시킨다. 보존제의 적절한 예시는 항산화제 (가령 알파-토코페롤 또는 아스코르베이트) 및 항미생물제 (가령 파라벤, 클로로부탄올 또는 페놀)을 포함한다. 다른 구체예에서, 항산화제 가령 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT) 또는 부틸화 히드록시아니솔 (BHA)가 사용될 수 있다.
또다른 구체예에서, 상기 부형제는 희석제를 포함할 수 있고, 상기 약제학적 조성물 내 다른 성분의 상대 농도를 감소시킨다. 사용을 위해 적절한 희석제는 약제학적으로 수용가능한 당류 가령 수크로스, 덱스트로스, 락토스, 미결정형 셀룰로스, 프럭토스, 자일리톨, 및 솔비톨; 다가 알콜; 전분; 예비-제조된 직접 압축 희석제; 및 상기한 것 중 어느 것의 혼합물을 포함한다.
상기 부형제는, 상기 약제학적 조성물 내 다른 성분의 용해도 파라미터를 변경시키는 계면활성제를 포함할 수 있다. 다양한 구체예에서, 상기 계면활성제는 알킬아릴 폴리에테르 알콜, 가령 Triton™ X-100, Surfonic™ N-100 (노녹시놀-10), 또는 Witconol™ NP-100; 또는 폴록사머, 가령 Pluronic™, Synperonic™, 또는 Kolliphor™일 수 있다. 계면활성제의 다른 적절한 예시는, 예를 들면, 2-아크릴아미도-2-메틸프로판 설폰산, 알킬 폴리글리코시드, 암모늄 퍼플루오로노나노에이트, 벤잘코늄 클로라이드 (BAC), 벤제토늄 클로라이드 (BZT), 5-브로모-5-니트로-1,3-디옥산, 세틸 트리메틸암모늄 브로마이드 (CTAB, 헥사데실트리메틸암모늄 브로마이드, 세틸 트리메틸암모늄 클로라이드), 세틸피리디늄 클로라이드 (CPC), 시클로헥실-1-헥실-말토피라노시드, 데실말토피라노시드, 데실 폴리글루코스, 디메틸디옥타데실암모늄 클로라이드, 디옥타데실디메틸암모늄 브로마이드 (DODAB), 디팔미토일포스파티딜콜린, 라우릴디메틸아민 옥사이드, 도데실말토피라노시드, 마그네슘 라우레트 설페이트 폴리에톡시하 수지 아민 (POEA), 옥테니딘 디하이드로클로라이드, 옥틸페녹시폴리에톡시에탄올 (Igepal™ CA-630), 옥틸티오글루코피라노시드 (OTG), 우담, 소듐 노나노일옥시벤젠설포네이트, 소르비탄 모노라우레이트, 서르팍틴, 및 토노조늄 브로마이드를 포함한다. 예시적 구체예에서, 상기 계면활성제는 폴록사머 또는 소듐 라우릴 설페이트일 수 있다.
상기 부형제는, 제조 도중 주형으로부터 상기 약제학적 조성물의 용이한 제거를 가능하게 하고 상기 약제학적 조성물의 투여를 도울 수 있는 윤활제일 수 있다. 윤활제의 적절한 비-제한적 예시는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 수소화 식물성 오일, 스테로텍스, 폴리옥시에틸렌 모노스테아레이트, 탈크, 폴리에틸렌글리콜, 소듐 벤조에이트, 소듐 라우릴 설페이트, 마그네슘 라우릴 설페이트, 및 라이트 미네랄 오일을 포함한다.
상기 부형제는 분산 증가제일 수 있고, 투여 후 개체 내 상기 약제학적 조성물의 성분의 분산을 돕는다. 적절한 분산제는 전분, 알긴산, 폴리비닐피롤리돈, 구아 검, 카올린, 벤토나이트, 정제 목재 셀룰로스, 소듐 전분 글리콜레이트, 이소무정형 실리케이트, 및 미결정형 셀룰로스를 포함할 수 있다.
구체예에 따라서, 상기 약제학적 조성물의 가시화 및 확인을 돕는 착색제를 제공하는 것이 바람직할 수 있다. 적절한 착색 첨가제는 식품, 약물 및 화장품 착색제 (FD&C), 약물 및 화장품 착색제 (D&C), 또는 외부 약물 및 화장품 착색제 (Ext. D&C)를 포함한다. 그의 상응하는 레이크와 함께, 이들 착색제 또는 염료 및 특정 천연 및 유래 착색제는 본 발명에서 구체예에 따른 사용을 위해 적절할 수 있다.
다양한 구체예에서, 상기 부형제는 pH 개질제를 포함할 수 있고, 이는 상기 약제학적 조성물 내 성분의 용해도 프로파일 및 생물학적 이용율 파라미터를 변경시킬 수 있다. 특정 구체예에서, pH 개질제는 소듐 카보네이트 또는 소듐 바이카보네이트를 포함할 수 있다.
상기 약제학적 조성물 내 상기 부형제 또는 부형제의 조합의 중량 분획은 상기 약제학적 조성물의 총중량의 약 98% 이하, 약 95% 이하, 약 90% 이하, 약 85% 이하, 약 80% 이하, 약 75% 이하, 약 70% 이하, 약 65% 이하, 약 60% 이하, 약 55% 이하, 약 50% 이하, 약 45% 이하, 약 40% 이하, 약 35% 이하, 약 30% 이하, 약 25% 이하, 약 20% 이하, 약 15% 이하, 약 10% 이하, 약 5% 이하, 약 2%, 또는 약 1% 이하일 수 있다.
특정의 구체예에서, 상기 부형제는 락토스, 소듐 전분 글리콜레이트, 미세결정성 셀룰로스, 콜로이드성 실리콘 디옥사이드, 마그네슘 스테아레이트, 코포비돈, 계면활성제, 폴록사머, 및 소듐 라우릴 설페이트로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상을 포함할 수 있다.
상기 약제학적 조성물 내 락토스의 농도는 변할 수 있다. 일반적으로, 락토스의 농도는 총 조성물의 약 10% 내지 약 95% (w/w) 범위일 수 있다. 다양한 구체예에서, 락토스의 농도는 총 조성물의 약 10% 내지 약 15%, 약 15% 내지 약 20%, 약 20% 내지 약 25%, 약 25% 내지 약 30%, 약 30% 내지 약 35%, 약 35% 내지 약 40%, 약 40% 내지 약 45%, 약 45% 내지 약 50%, 약 50% 내지 약 55%, 약 55% 내지 약 60%, 약 60% 내지 약 65%, 약 65% 내지 약 70%, 약 70% 내지 약 75%, 약 75% 내지 약 80%, 약 80% 내지 약 85%, 약 85% 내지 약 90%, 또는 약 90% 내지 약 95% (w/w)일 수 있다. 예시적 구체예에서, 락토스의 농도는 총 조성물의 약 20% 내지 약 80% (w/w)일 수 있다.
상기 약제학적 조성물 내 미세결정성 셀룰로스의 농도는 변할 수 있다. 일반적으로, 미세결정성 셀룰로스의 농도는 총 조성물의 약 5% 내지 약 95% (w/w) 범위일 수 있다. 다양한 구체예에서, 미세결정성 셀룰로스의 농도는 총 조성물의 약 5% 내지 약 10%, 약 10% 내지 약 15%, 약 15% 내지 약 20%, 약 20% 내지 약 25%, 약 25% 내지 약 30%, 약 30% 내지 약 35%, 약 35% 내지 약 40%, 약 40% 내지 약 45%, 약 45% 내지 약 50%, 약 50% 내지 약 55%, 약 55% 내지 약 60%, 약 60% 내지 약 65%, 약 65% 내지 약 70%, 약 70% 내지 약 75%, 약 75% 내지 약 80%, 약 80% 내지 약 85%, 약 85% 내지 약 90%, 또는 약 90% 내지 약 95% (w/w)일 수 있다. 예시적 구체예에서, 미세결정성 셀룰로스의 농도는 총 조성물의 약 15% 내지 약 80% (w/w)일 수 있다.
상기 약제학적 조성물 내 소듐 전분 글리콜레이트의 농도는 변할 수 있다. 일반적으로, 소듐 전분 글리콜레이트의 농도는 총 조성물의 약 1% 내지 약 20% (w/w) 범위일 수 있다. 다양한 구체예에서, 소듐 전분 글리콜레이트의 농도는 총 조성물의 약 1% 내지 약 2%, 약 2% 내지 약 3%, 약 3% 내지 약 4%, 약 4% 내지 약 5%, 약 5% 내지 약 6%, 약 6% 내지 약 7%, 약 7% 내지 약 8%, 약 8% 내지 약 9%, 약 9% 내지 약 10%, 약 10% 내지 약 11%, 약 11% 내지 약 12%, 약 12% 내지 약 13%, 약 13% 내지 약 14%, 약 14% 내지 약 15%, 약 15% 내지 약 16%, 약 16% 내지 약 17%, 약 17% 내지 약 18%, 약 18% 내지 약 19%, 또는 약 19% 내지 약 20% (w/w)일 수 있다. 예시적 구체예에서, 소듐 전분 글리콜레이트의 농도는 총 조성물의 약 1% 내지 약 10% (w/w)일 수 있다.
상기 약제학적 조성물 내 코포비돈의 농도는 변할 수 있다. 일반적으로, 코포비돈의 농도는 총 조성물의 약 1% 내지 약 20% (w/w) 범위일 수 있다. 다양한 구체예에서, 코포비돈의 농도는 총 조성물의 약 1% 내지 약 2%, 약 2% 내지 약 3%, 약 3% 내지 약 4%, 약 4% 내지 약 5%, 약 5% 내지 약 6%, 약 6% 내지 약 7%, 약 7% 내지 약 8%, 약 8% 내지 약 9%, 약 9% 내지 약 10%, 약 10% 내지 약 11%, 약 11% 내지 약 12%, 약 12% 내지 약 13%, 약 13% 내지 약 14%, 약 14% 내지 약 15%, 약 15% 내지 약 16%, 약 16% 내지 약 17%, 약 17% 내지 약 18%, 약 18% 내지 약 19%, 또는 약 19% 내지 약 20% (w/w)일 수 있다. 예시적 구체예에서, 코포비돈의 농도는 총 조성물의 약 1% 내지 약 10% (w/w)일 수 있다.
상기 약제학적 조성물 내 마그네슘 스테아레이트의 농도는 변할 수 있다. 일반적으로, 마그네슘 스테아레이트의 농도는 총 조성물의 약 0.1% 내지 약 5% (w/w) 범위일 수 있다. 다양한 구체예에서, 마그네슘 스테아레이트의 농도는 총 조성물의 약 0.1% 내지 약 0.5%, 약 0.5% 내지 약 1%, 약 1% 내지 약 1.5%, 약 1.5% 내지 약 2%, 약 2% 내지 약 2.5%, 약 2.5% 내지 약 3%, 약 3% 내지 약 3.5%, 약 3.5% 내지 약 4%, 약 4% 내지 약 4.5%, 또는 약 4.5% 내지 약 5% (w/w)일 수 있다. 예시적 구체예에서, 마그네슘 스테아레이트의 농도는 총 조성물의 약 0.5% 내지 약 3% (w/w)일 수 있다.
상기 약제학적 조성물 내 계면활성제의 농도는 변할 수 있다. 일반적으로, 계면활성제의 농도는 총 조성물의 약 0.1% 내지 약 5% (w/w) 범위일 수 있다. 다양한 구체예에서, 계면활성제의 농도는 총 조성물의 약 0.1% 내지 약 0.5%, 약 0.5% 내지 약 1%, 약 1% 내지 약 1.5%, 약 1.5% 내지 약 2%, 약 2% 내지 약 2.5%, 약 2.5% 내지 약 3%, 약 3% 내지 약 3.5%, 약 3.5% 내지 약 4%, 약 4% 내지 약 4.5%, 또는 약 4.5% 내지 약 5% (w/w)일 수 있다. 예시적 구체예에서, 계면활성제의 농도는 총 조성물의 약 0.5% 내지 약 4% (w/w)일 수 있다.
상기 약제학적 조성물 내 콜로이드성 실리콘 디옥사이드의 농도는 변할 수 있다. 일반적으로, 콜로이드성 실리콘 디옥사이드의 농도는 총 조성물의 약 0.1% 내지 약 2% (w/w) 범위일 수 있다. 다양한 구체예에서, 콜로이드성 실리콘 디옥사이드의 농도는 총 조성물의 약 0.1% 내지 약 0.2%, 약 0.2% 내지 약 0.3%, 약 0.3% 내지 약 0.4%, 약 0.4% 내지 약 0.5%, 약 0.5% 내지 약 0.6%, 약 0.6% 내지 약 0.7%, 약 0.7% 내지 약 0.8%, 약 0.8% 내지 약 0.9%, 약 0.9% 내지 약 1.0%, 약 1.0% 내지 약 1.1%, 약 1.1% 내지 약 1.2%, 약 1.2% 내지 약 1.3%, 약 1.3% 내지 약 1.4%, 약 1.4% 내지 약 1.5%, 약 1.5% 내지 약 1.6%, 약 1.6% 내지 약 1.7%, 약 1.7% 내지 약 1.8%, 약 1.8% 내지 약 1.9%, 또는 약 1.9% 내지 약 2.0% (w/w)일 수 있다. 예시적 구체예에서, 콜로이드성 실리콘 디옥사이드의 농도는 총 조성물의 약 0.5% 내지 약 1% (w/w)일 수 있다.
예시적 구체예에서, 상기 약제학적 조성물은 약 5% 내지 약 15% 그라피프란트 (w/w), 약 20% 내지 약 80% 락토스 (w/w), 약 15% 내지 약 80% 미세결정성 셀룰로스 (w/w), 약 1% 내지 약 10% 소듐 전분 글리콜레이트 (w/w), 약 1% 내지 약 10% 코포비돈 (w/w), 약 0.5% 내지 약 3% 마그네슘 스테아레이트 (w/w), 약 0.5% 내지 약 4% 계면활성제 (w/w), 및 약 0.1% 내지 약 1% 콜로이드성 실리콘 디옥사이드 (w/w)을 포함할 수 있다.
(i)
향미제
기호성을 증가시키기 위해 상기 약제학적 조성물에 하나 이상의 부가적 화합물을 부가할 필요가 있을 수 있다. 상기 부형제는 풍미제 및/또는 향-은폐제로서 작용할 수 있는 향미제를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 향미제는 감미제, 향신제 (즉, 상기 약제학적 조성물에 짠맛을 불어넣는 물질), 고미제, 및 신미제 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 풍미제는 합성 풍미유 및 풍미 방향족 및/또는 천연 오일, 식물로부터의 추출물, 잎, 꽃, 과일, 및 그의 조합로부터 선택될 수 있다. 예시로서, 이들은 시나몬 오일, 동록유, 페퍼민트 오일, 클로버 오일, 건초유, 아니스 오일, 유칼립투스, 바닐라, 시트러스 오일 (가령 레몬 오일, 오렌지 오일, 포도 및 자몽 오일), 및 과일 에센스 (가령 사과, 복숭아, 배, 딸기, 라즈베리, 체리, 자두, 파인애플, 및 살구)을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 풍미제 및/또는 교미제는 바닐라-함유 조성물, 가령, 비제한적으로 에틸 바닐린, 바닐린 (바닐린-RHD), 천연 바닐라 향 (바닐린-Merck), 천연-동일 바닐라 향 (바닐라-TG-old), 및 적절한 용매 (예를 들면, 에탄올 및/또는 물)을 포함할 수 있다. 다른 구체예에서, 상기 조성물에 다른 풍미를 부여하는 다른 풍미제 가령, 바나나, 포크 간, 비프 등이 부가될 수 있다.
일부 구체예에서, 풍미제 및/또는 교미제는 바닐라-함유 조성물, 가령, 비제한적으로 에틸 바닐린, 바닐린 (바닐린-RHD), 천연 바닐라 향 (바닐린-Merck), 천연-동일 바닐라 향 (바닐라-TG-old), 및 적절한 용매 (예를 들면, 에탄올 및/또는 물)을 포함할 수 있다.
다른 구체예에서, 풍미제 및/또는 교미제는 치킨, 베이컨, 비프, 포크, 간, 생선, 꿀, 카라멜, 및 바나나로부터 선택된 하나 이상을 포함할 수 있다.
또다른 구체예에서, 상기 부형제는 감미제를 포함할 수 있다. 비-제한적 예시로서, 상기 감미제는 글루코스 (옥수수 시럽), 덱스트로스, 전화당, 프럭토스, 및 그의 혼합물 (담체로서 사용되지 않는 때); 사카린 및 그의 다양한 염 가령 소듐 염; 디펩티드 감미제 가령 아스파탐; 다하이드로찰콘 화합물, 글리시리진; 스테비아-유래 감미제; 수크로스의 가령 수크랄로스 클로로 유도체; 당 알콜 가령 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 등으로부터 선택될 수 있다. 또한 수소화 전분 가수분해물 및 합성 감미제 3,6-디하이드로-6-메틸-1,2,3-옥사티아진-4-온-2,2-디옥사이드, 특히 그의 포타슘 염 (아세설팜-K), 및 소듐 및 칼슘 염도 고려된다. 특정의 구체예에서, 상기 약제학적 조성물은 경구 투여용으로 제제화될 수 있고 다음 풍미제 (예를 들면, 감미제) 중의 하나 이상을 포함할 수 있다: 수크랄로스, MagnaSweet®, Di-Pac® 압축가능 당 (즉, 수크로스 및 말토덱스트린의 97:3 혼합물), 타우마틴 T200X, Talin-Pure, OptisweetSD, 스테비아 추출물 레바우디오시드 A, 및/또는 네오탐.
일부 구체예에서, 경구 투여용으로 제제화될 수 있는 상기 약제학적 조성물은 다음 풍미제 및/또는 교미제 (예를 들면, 감미제) 중의 하나 이상을 포함할 수 있다: 수크랄로스; 감초의 분산액, 감초 유도체, 및 감초 추출물 (글리시리진산/모노암모늄 글리시리지네이트); MagnaSweet®; 소듐 사카린 및 네오헤스페리딘 다하이드로찰콘 (Optisweet™ SD)의 블렌드, 수크로스 및 말토덱스트린 (Di-Pac®)의 97:3 (w/w) 혼합물, 비활성 말토덱스트린 (타우마틴 T200X)과 블렌딩된 타우마틴 7% (감미제), 순수한 타우마틴 (Talin-Pure), 스테비아 추출물 레바우디오시드 A (스테비올 글리코시드), 네오탐, 및/또는 폴리올 (당 알콜), 가령 솔비톨, 말티톨, 이소말트, 자일리톨, 및 글리세린.
본 명세서에서 사용된 "MagnaSweet®"는 본질적으로 글리시리진산 (GA), 모노암모늄 글리시리지네이트 (MAG), 레바우디오시드 A, 및 글리세린dm로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 감미제로 구성된 조성물을 지칭한다. 일부 구체예에서, MagnaSweet®는 본질적으로 글리시리진산 (GA), 모노암모늄 글리시리지네이트 (MAG), 레바우디오시드 A, 및 글리세린으로 구성된다. 다른 구체예에서, MagnaSweet®는 본질적으로 글리시리진산 (GA), 모노암모늄 글리시리지네이트 (MAG), 및 글리세린으로 구성된다. 일부 구체예에서, MagnaSweet®은 약 0.5% 내지 약 25% GA/MAG, 약 0% 내지 약 15% 레바우디오시드 A, 및 약 75% 내지 약 99.5% 글리세린을 포함한다. 다른 구체예에서, MagnaSweet®은 약 1.5% 내지 약 17% GA/MAG, 약 0% 내지 약 7.5% 레바우디오시드 A, 및 약 83% 내지 약 91% 글리세린을 포함한다. 예시적 구체예에서, MagnaSweet®은 약 1.5% GA/MAG, 약 7.5% 레바우디오시드 A, 및 약 91% 글리세린을 포함한다. 다른 예시적 구체예에서, MagnaSweet®은 약 9% GA/MAG 및 약 91% 글리세린을 포함한다. 또다른 예시적 구체예에서, MagnaSweet®은 약 17% GA/MAG 및 약 83% 글리세린을 포함한다.
특히, 일부 당-함유 감미제, 가령 사카로스-함유 재료, 수크로스, 글루코스, 프럭토스, 및 말토덱스트린은 상기 조성물 내 카프로모렐린을 적어도 부분적으로 분해시킬 수 있다. 따라서, 큰 농도의 일부 당-함유 감미제는 회피되어야만 한다.
예시적 구체예에서, 풍미제 또는 교미제는 타우마틴, 수크랄로스, 네오탐, 소듐 사카린, 네오헤스페리딘 다하이드로찰콘, 레바우디오시드 A, 스테비올 글리코실드, 감초, 글리시리진산, 모노암모늄 글리시리지네이트, 수크로스, 글루코스, 프럭토스, 말토덱스트린, 솔비톨, 말티톨, 이소말트, 글리세롤, 및 바닐라-함유 조성물 중의 적어도 하나를 포함할 수 있다.
상기 부형제는 교미제를 포함할 수 있다. 교미 재료는 셀룰로스 히드록시프로필 에테르 (HPC); 저-치환 셀룰로스 히드록시프로필 에테르 (L-HPC); 셀룰로스 히드록시프로필 메틸 에테르 (HPMC); 메틸셀룰로스 중합체 및 그의 혼합물; 폴리비닐 알콜 (PVA); 히드록시에틸셀룰로스; 카복시메틸셀룰로스 및 그의 염; 폴리비닐 알콜 및 폴리에틸렌 글리콜 공-중합체; 모노글리세리드 또는 트리글리세리드; 폴리에틸렌 글리콜; 아크릴산 중합체; 셀룰로스 에테르와 아크릴산 중합체의 혼합물; 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트; 및 그의 조합을 포함한다.
일부 구체예에서, 상기 향미제는 형태 선택된 물질에 따라서 약 50% 내지 약 0.001%, 가령 약 40% 내지 약 0.01%, 약 30% 내지 약 0.01%, 약 1% 내지 약 30%, 또는 약 5% 내지 약 15%의 상기 약제학적 조성물의 최종 부피당 퍼센트 중량을 포함할 수 있다. 이미 언급된 바와 같이, 상기 약제학적 조성물은 하나 초과의 향미제를 포함할 수 있다.
(ii)
투여 형태
본 명세서에서 상세히 설명된 상기 약제학적 조성물은 하나의 또는 몇 가지 투여 형태로 제조될 수 있다. 적절한 투여 형태는, 현탁액 정제, 츄어블 정제, 발포성 정제 또는 당의정을 포함하는 정제; 환제; 산제 가령 살균 포장된 분말, 조제가능한 분말, 및 발포성 분말; 연질 또는 경질 젤라틴 캡슐제 둘 다를 포함하는 캡슐제 가령 HPMC 캡슐제; 로진지(lozenge); 사세; 스프링클; 재구성가능한 분말 또는 쉐이크; 트로키제; 펠릿제 가령 설하 또는 구강 펠릿제; 과립제; 경구 또는 비경구 투여용 액체; 현탁액; 에멀전; 반고체; 또는 겔을 포함한다. 다른 적절한 투여 형태는 경피 시스템 또는 패치제를 포함한다. 경피 시스템은 매트릭스 시스템, 저장소 시스템, 또는 속도-조절 막 없는 시스템일 수 있다.
종래의 약물학적 기술을 사용하여 상기 투여 형태를 제조할 수 있다. 종래의 약물학적 기술은, 예를 들면, 다음 방법 중 하나 또는 조합을 포함한다: (1) 건조 혼합, (2) 직접 압축, (3) 밀링, (4) 건조 또는 비-수성 과립화, (5) 습식 과립화, 또는 (6) 융합. 예를 들면, Lachman et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (1986) 참조. 다른 방법은, 예를 들면, 프릴링, 분무 건조, 팬 코팅, 용융 과립화, 과립화, wurster 코팅, 접선 코팅, 탑 분무, 압출, 코아세르베이션 등을 포함한다.
개체에 투여되는 활성 성분의 양은 다양한 인자 가령 개체의 나이 및 전체적 건강, 및 특정 투여 모드에 따라서 변할 수 있고 변할 것이다. 본 업계에서의 숙련가는 Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth Edition (2001), Appendix II, pp. 475-493, 및 the Physicians' Desk Reference (PDR)로부터의 안내로 투여량도 또한 결정할 수 있다는 것을 이해할 것이다.
(II)
그라피프란트
조성물을 사용하는 치료를 위한 방법
본 개시물의 또다른 양상은 이를 필요로 하는 비-인간 동물에서의 통증 또는 염증을 치료하기 위한 방법을 포함한다. 상기 방법은 치료적으로 효과적 양의 그라피프란트를 포함하는 약제학적 조성물을 비-인간 동물에게 투여하는 것을 포함한다.
그라피프란트의 투여는 그라피프란트의 비-인간 동물의 체중의 킬로그램당 약 0.01 밀리그램 내지 약 75 mg/kg ("mg/kg"), 가령 약 0.1 mg/kg 내지 약 7.5 mg/kg 범위일 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 그라피프란트 투여는 약 0.75 mg/kg 내지 약 6 mg/kg 범위일 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 그라피프란트 투여는 약 6 mg/kg 내지 약 50 mg/kg 범위일 수 있다. 다른 구체예에서, 상기 그라피프란트 투여는 적어도 약 0.1 mg/kg, 약 0.2 mg/kg, 약 0.3 mg/kg, 약 0.33 mg/kg, 약 0.5 mg/kg, 약 0.75 mg/kg, 약 1.0 mg/kg, 약 2.0 mg/kg, 약 3.0 mg/kg, 약 4.0 mg/kg, 약 5.0 mg/kg, 약 6.0 mg/kg, 약 9.0 mg/kg, 또는 약 15 mg/kg일 수 있다.
예시적 구체예에서, 비-인간 동물은 그라피프란트의 약 2 mg/kg 투여량을 투여받을 수 있다. 또다른 예시적 구체예에서, 비-인간 동물은 그라피프란트의 약 3 mg/kg 투여량을 투여받을 수 있다. 하나의 예시적 구체예에서, 비-인간 동물은 그라피프란트의 약 4 mg/kg 투여량을 투여받을 수 있다. 또다른 예시적 구체예에서, 비-인간 동물은 그라피프란트의 약 2 mg/kg 초과 투여량을 투여받을 수 있다. 역시 또다른 예시적 구체예에서, 비-인간 동물은 그라피프란트의 약 50 mg/kg 미만 투여량을 투여받을 수 있다. 하나의 예시적 구체예에서, 비-인간 동물은 그라피프란트의 약 6 mg/kg 미만 투여량을 투여받을 수 있다.
하나의 구체예에서, 비-인간 동물은 그라피프란트의 약 3 mg/kg 투여량을 투여받을 수 있다. 하나의 구체예에서, 비-인간 동물은 그라피프란트의 약 6 mg/kg 투여량을 투여받을 수 있다. 하나의 구체예에서, 비-인간 동물은 그라피프란트의 약 9 mg/kg 투여량을 투여받을 수 있다. 하나의 구체예에서, 비-인간 동물은 그라피프란트의 약 15 mg/kg 투여량을 투여받을 수 있다. 하나의 구체예에서, 비-인간 동물은 그라피프란트의 약 50 mg/kg 투여량을 투여받을 수 있다.
상기 약물 투여는 비-인간 동물의 적응증의 경중도에 따라서 다수의 치료 계획으로 나누어질 수 있다. 예를 들면, 일부 구체예에서, 상기 약제학적 조성물은 매일 적어도 1회, 가령 매일 적어도 2회, 매일 적어도 3회, 또는 매일 여러 번 이를 필요로 하는 비-인간 동물에게 투여될 수 있다. 다른 구체예에서, 상기 약제학적 조성물은 외과수술 전 약 10 시간 내지 약 18 시간, 가령 외과수술 전 약 11 시간, 약 12 시간, 약 13 시간, 약 14 시간, 약 15 시간, 약 16 시간, 약 17 시간, 또는 약 18 시간 이를 필요로 하는 비-인간 동물에게 투여될 수 있다.
그라피프란트의 투여는 용량; 즉, 24-시간 기간 (mg/kg/일)에 걸쳐 킬로그램 체중당 비-인간 동물에게 제공된 그라피프란트의 총량의 면에서 또한 표현될 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 그라피프란트 용량는 약 1.5 mg/kg/일 내지 약 12 mg/kg/일 범위일 수 있다. 다른 구체예에서, 상기 그라피프란트 투여는 적어도 약 0.2 mg/kg/일, 약 0.4 mg/kg/일, 약 0.6 mg/kg/일, 약 0.66 mg/kg/일, 약 1.0 mg/kg/일, 약 1.5 mg/kg/일, 약 2.0 mg/kg/일, 약 4.0 mg/kg/일, 약 6.0 mg/kg/일, 약 8.0 mg/kg/일, 약 10.0 mg/kg/일, 약 12.0 mg/kg/일, 또는 약 15.0 mg/kg/일일 수 있다. 예시적 구체예에서, 상기 비-인간 동물은 약 1 내지 약 8 mg/kg/일의 용량에서 그라피프란트를 투여받을 수 있다. 다른 예시적 구체예에서, 상기 비-인간 동물은 약 2 내지 약 4 mg/kg/일의 용량에서 그라피프란트를 투여받을 수 있다. 하나의 구체예에서, 상기 비-인간 동물은 약 3 내지 약 15 mg/kg/일의 용량에서 그라피프란트를 투여받을 수 있다.
약물 투여는 고체 또는 액체 제제의 형태일 수 있다. 예를 들면, 일부 비-인간 동물, 가령 개는 하나 이상의 고체 경구 제제, 가령 캡슐제, 겔 캡슐제, 겔-유사 액체 (즉, 점성 액체), 용액, 현탁액, 환제, 당의정, 정제, 또는 다른 고체, 액체, 또는 분무 형태를 통한 투여를 위해 제형화된 약제학적 조성물을 투여받을 수 있다. 예를 들면, 상기 캡슐제 또는 다른 형태는 다수의 체중의 비-인간 동물의 약물 투여를 가능하게 하도록 그라피프란트의 상이한 농도를 포함할 수 있다. 단지 예시로서, 캡슐제는 캡슐 당 20 mg, 캡슐 당 35 mg, 또는 캡슐 당 75 mg의 그라피프란트 농도로 제조될 수 있다. 결과로서, 치료를 필요로 하는 비-인간 동물에게 상이한 캡슐제의 조합이 투여될 수 있다. 단지 예시로서, 약 15 kg 체중이고 3-mg/kg 치료 계획이 배정된 비-인간 동물은 투여 당 약 45 mg 그라피프란트를 사용한다. 따라서, 상기 비-인간 동물은 45 mg에 가까운 그라피프란트의 투여량 (즉, 체중에 기초한 소정의 투여량의 5 및 10 밀리그램 이내 또는 약물 투여 밴드 이내)을 제공하도록 두 번의 20 mg 캡슐제를 투여받을 수 있다. 다른 치료 계획이 배정된 다른 크기의 비-인간 동물은 효과적인 양의 그라피프란트를 제공하도록 유사하게 처리될 수 있다.
상기 투여는 약 0.4 내지 약 3.4 시간의 Tmax에서 약 375 ng/mL 내지 약 10000 ng/mL의 그라피프란트의 Cmax, 가령 750 약 ng/mL 내지 약 8000 ng/mL, 또는 약 1300 ng/mL 내지 약 4000 ng/mL의 그라피프란트의 Cmax를 달성할 수 있다. 다른 구체예에서, 상기 그라피프란트의 Cmax는 약 0.7 내지 약 1.7 시간의 Tmax, 가령 약 0.5 내지 약 1.0 시간의 Tmax에서 또한 달성될 수 있다.
일부 구체예에서, Cmax는 상이한 비-인간 동물에서 변할 수 있고, 따라서 Cmax는 심지어 더욱 높을 수 있다. 예를 들면, Cmax는 약 375 ng/mL, 약 400 ng/mL, 약 500 ng/mL, 약 600 ng/mL, 약 700 ng/mL, 약 800 ng/mL, 약 900 ng/mL, 약 1000 ng/mL, 약 1500 ng/mL, 약 2000 ng/mL, 약 2500 ng/mL, 약 3000 ng/mL, 약 3500 ng/mL, 약 4000 ng/mL, 약 4500 ng/mL, 약 5000 ng/mL, 약 5500 ng/mL, 약 6000 ng/mL, 약 6500 ng/mL, 약 7000 ng/mL, 약 7500 ng/mL, 약 8000 ng/mL, 약 8500 ng/mL, 약 9000 ng/mL, 약 9500 ng/mL, 또는 약 10000 ng/mL일 수 있다. 예시적 구체예에서, 그라피프란트의 Cmax는 375 ng/mL 내지 10000 ng/mL일 수 있다. 다른 예시적 구체예에서, 그라피프란트의 Cmax는 750 ng/mL 내지 400 ng/mL일 수 있다. 역시 다른 예시적 구체예에서, 그라피프란트의 Cmax는 1300 ng/mL 내지 400 ng/mL일 수 있다. 일부 구체예에서, 그라피프란트의 Cmax는 375 ng/mL 초과일 수 있다. 다른 구체예에서, 그라피프란트의 Cmax는 10000 ng/mL 미만일 수 있다.
다른 구체예에서, Tmax에 도달하기 위해 약 30 분 내지 2 시간의 범위로 30 분, 1 시간, 또는 2 시간 시간 간격에서 개별적 비-인간 동물 내에서 일어날 수 있다. Tmax는 약 0.4 시간, 약 0.5 시간, 약 0.6 시간, 약 0.7 시간, 약 0.8 시간, 약 0.9 시간, 약 1.0 시간, 약 1.1 시간, 약 1.2 시간, 약 1.3 시간, 약 1.4 시간, 약 1.5 시간, 약 1.6 시간, 약 1.7 시간, 약 1.8 시간, 약 1.9 시간, 약 2.0 시간, 약 2.2 시간, 약 2.4 시간, 약 2.6 시간, 약 2.8 시간, 약 3.0 시간, 약 3.2 시간, 또는 약 3.4 시간일 수 있다. 하나의 구체예에서, Tmax는 0.4 내지 3.4 시간일 수 있다. 예시적 구체예에서, Tmax는 0.7 내지 1.7 시간일 수 있다. 다른 예시적 구체예에서, Tmax는 0.5 내지 1.0 시간일 수 있다. 일부 구체예에서, Tmax는 0.4 시간 초과일 수 있다. 다른 구체예에서, Tmax는 3.4 시간 미만일 수 있다.
AUC는 약 1000 hr*ng/mL 내지 약 11000 hr*ng/mL 범위일 수 있다. 예시적 구체예에서, AUC는 약 1000 hr*ng/mL 내지 약 1500 hr*ng/mL, 약 1500 hr*ng/mL 내지 약 2000 hr*ng/mL, 약 2000 hr*ng/mL 내지 약 2500 hr*ng/mL, 약 2500 hr*ng/mL 내지 약 3000 hr*ng/mL, 약 3000 hr*ng/mL 내지 약 3500 hr*ng/mL, 약 3500 hr*ng/mL 내지 약 4000 hr*ng/mL, 약 4000 hr*ng/mL 내지 약 4500 hr*ng/mL, 약 4500 hr*ng/mL 내지 약 5000 hr*ng/mL, 약 5000 hr*ng/mL 내지 약 5500 hr*ng/mL, 약 5500 hr*ng/mL 내지 약 6000 hr*ng/mL, 약 6000 hr*ng/mL 내지 약 6500 hr*ng/mL, 약 6500 hr*ng/mL 내지 약 7000 hr*ng/mL, 약 7000 hr*ng/mL 내지 약 7500 hr*ng/mL, 약 7500 hr*ng/mL 내지 약 8000 hr*ng/mL, 약 8000 hr*ng/mL 내지 약 8500 hr*ng/mL, 약 8500 hr*ng/mL 내지 약 9000 hr*ng/mL, 약 9000 hr*ng/mL 내지 약 9500 hr*ng/mL, 약 9500 hr*ng/mL 내지 약 10000 hr*ng/mL, 약 10000 hr*ng/mL 내지 약 10500 hr*ng/mL, 또는 약 10500 hr*ng/mL 내지 약 11000 hr*ng/mL 범위일 수 있다.
반감기 (t1 /2)는 약 1.5 시간 내지 약 9 시간 범위일 수 있다. 일부 구체예에서, t1 /2는 약 3 시간 내지 약 14 시간 범위일 수 있다. 예시적 구체예에서, t1 /2는 약 1.5 시간 내지 약 2 시간, 약 2 시간 내지 약 2.5 시간, 약 2.5 시간 내지 약 3 시간, 약 3 시간 내지 약 3.5 시간, 약 3.5 시간 내지 약 4 시간, 약 4 시간 내지 약 4.5 시간, 약 4.5 시간 내지 약 5 시간, 약 5 시간 내지 약 5.5 시간, 약 5.5 시간 내지 약 6 시간, 약 6 시간 내지 약 6.5 시간, 약 6.5 시간 내지 약 7 시간, 약 7 시간 내지 약 7.5 시간, 약 7.5 시간 내지 약 8 시간, 약 8 시간 내지 약 8.5 시간, 약 8.5 시간 내지 약 9 시간, 약 9 시간 내지 약 9.5 시간, 약 9.5 시간 내지 약 10 시간, 약 10 시간 내지 약 10.5 시간, 약 10.5 시간 내지 약 11 시간, 약 11 시간 내지 약 11.5 시간, 약 11.5 시간 내지 약 12 시간, 약 12 시간 내지 약 12.5 시간, 약 12.5 시간 내지 약 13 시간, 약 13 시간 내지 약 13.5 시간, 또는 약 13.5 시간 내지 약 14 시간 범위일 수 있다.
투여 기간은 달라질 수 있다. 일반적으로, 상기 약제학적 조성물은 이를 필요로 하는 비-인간 동물에게 약 6 일 내지 약 9 개월 투여될 수 있다. 특정의 구체예에서, 상기 약제학적 조성물은 이를 필요로 하는 비-인간 동물에게 약 6 일 동안, 약 7 일 동안, 약 8 일 동안, 약 9 일 동안, 약 10 일 동안, 약 11 일 동안, 약 12 일 동안, 약 13 일 동안, 약 14 일 동안, 약 15 일 동안, 약 16 일 동안, 약 17 일 동안, 약 18 일 동안, 약 19 일 동안, 약 20 일 동안, 약 21 일 동안, 약 22 일 동안, 약 23 일 동안, 약 24 일 동안, 약 25 일 동안, 약 26 일 동안, 약 27 일, 또는 약 28 일 동안 투여될 수 있다.
예시적 구체예에서, 상기 약제학적 조성물은 이를 필요로 하는 비-인간 동물에게 약 9 일 내지 약 21 일 투여될 수 있다. 다른 예시적 구체예에서, 상기 약제학적 조성물은 이를 필요로 하는 비-인간 동물에게 약 12 일 내지 약 14 일 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 약제학적 조성물은 이를 필요로 하는 비-인간 동물에게 약 1 개월, 약 2 개월, 약 3 개월, 약 4 개월, 약 5 개월, 약 6 개월, 약 7 개월, 약 8 개월, 또는 약 9 개월 투여될 수 있다. 하나의 구체예에서, 상기 약제학적 조성물은 이를 필요로 하는 비-인간 동물에게 약 28 일 동안 투여될 수 있다.
일부 예시적 구체예에서, 상기 약제학적 제제는 매일 약 2 mg/kg/일 내지 약 4 mg/kg/일 약 9 일 내지 약 21 일의 투여량에서 2회 투여될 수 있고, 상기 투여는 약 0.7 내지 약 1.7 시간의 Tmax에서 약 750 ng/mL 내지 약 2200 ng/mL의 그라피프란트의 Cmax를 달성할 수 있다.
일부 구체예에서, 상기 약제학적 조성물은 상기 고체 경구 제제와 유사한 방식으로 사용될 수 있는 액체 경구 제제를 포함할 수 있다. 부가적으로, 액체 제제는 시린지로 투여될 수 있거나 또는 동물의 먹이, 처리물, 또는 저작물 상으로 분무될 수 있다. 상기 비-인간 동물이 가축인 경우, 상기 약제학적 조성물은 음식물 상으로 분무 또는 그 안에 함입될 수 있다. 예를 들면, 액체 제제는 액체 제제 내 그라피프란트의 약 20 mg/mL, 약 30 mg/mL, 약 40 mg/mL, 또는 약 60 mg/mL을 포함하도록 제조될 수 있다.
위에서 논의된 고체 제제와 유사하게, 상이한 농도의 액체 제제가 다수의 체중의 비-인간 동물에게 약물 투여하기 위해 사용될 수 있다. 결과로서, 상이한 부피의 상이한 용액이 그라피프란트의 투여량을 제공하도록 비-인간 동물에게 투여될 수 있다. 단지 예시로서, 약 15 kg의 체중이고 3 mg/kg 치료 계획이 배정된 비-인간 동물은 투여 당 약 45 mg의 그라피프란트를 사용한다. 따라서, 상기 비-인간 동물은 45 mg에 가까운 그라피프란트의 투여량을 제공하도록 약 2.3 mL의 20 mg/mL 용액 또는 1.1 mL의 40 mg/mL 용액을 투여받을 수 있다. 유사하게, 만약 동일 비-인간 동물이 4.5 mg/kg 치료 계획이 배정된 경우, 상기 동물은 67.5 mg (즉, 이 치료 계획에 대해 15 kg 동물이 투여받는 투여량)에 가까운 그라피프란트의 투여량을 제공하도록 2.3 mL의 30 mg/mL 용액 또는 1.1 mL의 60 mg/mL 용액을 투여받을 수 있다. 다른 치료 계획 이 배정된 다른 크기의 다른 비-인간 동물은 효과적인 양의 그라피프란트를 제공하도록 유사하게 처리될 수 있다.
일부 구체예에서, 상기 약제학적 조성물은 다수의 투여 경로 중 어느 하나를 사용하여 투여될 수 있다. 상기 약제학적 조성물은 경구로, 비경구로, 및/또는 외용적으로 투여될 수 있다. 예를 들면, 상기 약제학적 조성물은 경구로 액체 및/또는 고체 제제로 제형화되어 상기 조성물은 분무, 시린지, 환제, 정제, 당의정, 겔-캡슐, 또는 기타 액체-기초 투여 계획 증 적어도 하나를 사용하여 투여될 수 있다.
다른 구체예에서, 상기 약제학적 조성물은 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 두개내, 복강내, 또는 척추강내 투여 (예를 들면, 주사 또는 조성물-분배 펌프를 통해)를 통해 투여용으로 제형화될 수 있다. 상기 약제학적 조성물은 상기 그라피프란트의 연장된 방출 (예를 들면, 여러 날 내지 여러 개월의 기간에 걸쳐 방출)용으로 구성될 수 있는 비경구로 투여된 저장소 제제로서 제형화될 수 있다. 또한, 상기 약제학적 조성물은 상기 동물의 피부 또는 다른 조직과 접촉하는 겔로서 투여될 수 있고 따라서 이를 통해 흡수된다. 택일적으로, 상기 약제학적 조성물은 상기 조성물을 비-인간 동물의 순환계로 구동시키는 전기영동 시스템을 사용하여 투여될 수 있다. 역시 다른 구체예에서, 상기 약제학적 조성물은 경피 및/또는 경점막 투여 (예를 들면, 비-인간 동물의 내부 빰에 적용되는 구강 필름 또는 패치를 통해)용으로 제형화될 수 있다. 부가적으로, 일부 구체예에서, 상기 약제학적 조성물은 비강내 또는 하나 이상의 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 약제학적 조성물은 비-인간 동물의 연질 조직 내 배치될 수 있는 이식제로서 제형화될 수 있다. 예를 들면, 상기 조성물-함유 이식물은 연장된 방출용으로 비-인간 동물의 피부, 피하, 및/또는 근육 조직 내로 이식될 수 있다. 또한, 상기 약제학적 조성물은 또한 "정확한" 방식으로 비-인간 동물의 피부 내로 투여되도록 제형화될 수 있다. 역시 다른 구체예에서, 상기 약제학적 조성물은 본 업계에서 공지된 어느 다른 적절한 투여 경로용으로 제형화될 수 있다. 예시적 구체예에서, 상기 약제학적 제제는 경구로 투여될 수 있고 섹션 (I)에서 위에서 기술된 어느 약제학적 제제 로부터 선택될 수 있다.
일부 구체예에서, 상기 약제학적 조성물은 매일 급여 계획의 일부로서 비-인간 동물에게 투여될 수 있다. 예를 들면, 상기 약제학적 조성물은 상기 비-인간 동물이 그의 매일 식품 (예를 들면, 키블 또는 연질 식품)을 섭취함에 따라, 상기 비-인간 동물은 또한 상기 약제학적 조성물을 소비하도록, 상기 비-인간 동물용으로 의도된 음식물 또는 다른 식품 제품과 혼합되도록 제형화될 수 있다. 특히, 상기 약제학적 조성물은 상기 비-인간 동물에 급여 전, 상기 약제학적 조성물이 식품 상에 적용 (예를 들면, 분무된)되도록, 액체 또는 분말로서 제형화될 수 있다. 또한, 일부 구체예에서, 비-인간 동물에게 제공된 식품 상기 비-인간 동물의 보호자가 비-인간 동물에게 약품처리된 식품만 단지 제공할 필요만 있도록 이미 부가된 상기 약제학적 조성물을 제공받을 수 있다.
비-인간 동물에게 제공된 다른 식품 제품은 상기 그라피프란트 조성물로 보충될 수 있다. 예를 들면, 연질 또는 경질 처리물 또는 저작물 (예를 들면, 즐거움 및/또는 농축을 위해 비-인간 동물에게 주어지는 생가죽 또는 다른 동물-기초 제품)은 상기 그라피프란트 조성물로 보충될 수 있고, 상기 그라피프란트 조성물은 처리물 또는 저작물 내로 함입되거나 처리물 또는 저작물 상으로 분무될 수 있다. 일부 양상에서, 상기 처리물 또는 저작물은 상기 그라피프란트 조성물을 이미 포함하는 형태로 구입될 수 있다. 다른 양상에서, 상기 그라피프란트 조성물은 개별적 동물 급여에 의해 처리물 또는 저작물에 이후에 부가될 수 있다.
또한, 일부 구체예에서, 키블, 처리물, 및/또는 저작물은 상기 그라피프란트-함유 조성물의 유지 수준 투여와 혼합할 수 있다. 바람직하게는, 유지 수준 투여를 투여받는 동물은 식품 소비의 특정 수준을 유지할 수 있다. 예를 들면, 위에서 논의된 대로, 활성 성분의 더 낮은 투여량을 제공하기 위해 규칙적 또는 불규칙적 기준으로 유지 투여량 (예를 들면, 0.2 mg/kg) 상기 동물에게 제공될 수 있다. 식품 제품 (예를 들면, 키블), 처리물, 및/또는 저작물에 이들 유지 투여량에 제공함에 의해, 투여 과정에서 활성 성분 손실이 거의 없거나 없도록, 유지 투여량을 투여받은 경험을 상기 동물이 즐길 수 있다.
정의
본 명세서에서 기술된 화합물은 비대칭 중심을 가진다. 비대칭적으로 치환된 원자를 포함하는 본 개시물의 화합물은 광학적으로 활성 또는 라세미 형태로 분리될 수 있다. 특정 입체화학 또는 이성질체 형태는 특히 표시되지 않는다면 구조의 모든 카이랄, 부분입체이성질체, 라세미 형태 및 모든 기하학적 이성질체 형태가 의도된다.
용어 "동물"은 비-인간 동물, 가령 "가축" 및 "반려 동물"을 지칭한다. "가축"은 암소, 양, 돼지, 가금 (예를 들면, 치킨, 칠면조, 메추라기, 등) 염소, 라마, 및 다른 유사한 동물을 포함한다. 용어 "반려 동물"은, 개, 고양이, 토끼, 족제비, 말, 및 햄스터를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 예시적 구체예에서, 반려 동물은 개, 고양이, 또는 말이다.
용어 "조성물"은 특정 성분, 예를 들면, 이미 언급된 및 아래에 논의된 바와 같은 활성 약제학적 성분의 특정 미리-결정된 양 (투여량)을 포함하도록 설계된 어느 고체 대상, 반고체, 또는 액체 조성물에 적용된다. 적절한 조성물은, 경구 투여, 구강 투여, 직장 투여, 외용 또는 점막 투여, 또는 피하 이식, 또는 다른 이식된 약물 송달 시스템용 약물 송달 시스템; 또는 미네랄, 비타민 및 다른 기능식품 송달용 조성물, 경구 관리 제품, 향미제, 교미제, 등을 포함하는, 약제학적 약물 송달 시스템일 수 있다. 하나의 구체예에서, 상기 조성물은 일반적으로 액체이지만, 고체 또는 반-고체 성분을 포함할 수 있다. 일반적으로, 상기 투여 형태는 반려 동물의 소화관으로 약제학적 활성 성분을 송달하기 위한 경구로 투여되는 시스템이다.
구절 "치료적으로 효과적 양"은 소정의 치료적 결과를 달성하기 위해 필요한 투여량 및 기간에서의 효과적 양을 지칭한다. 치료적으로 효과적 양의 그라피프란트는 본 업계에서의 숙련가 (예를 들면, 수의사)에 의해 결정할 수 있고 인자 가령 반려 동물의 임상적 상태, 나이, 성별, 및 중량, 그라피프란트의 생물학적 이용율, 및 반려 동물 내 소정의 반응을 유도하는 활성 물질(들)의 능력에 따라 변할 수 있다. 치료적으로 효과적 양은 또한 치료적으로 유용한 효과가 활성 물질(들)의 독성 또는 유해 효과를 능가하는 양이다. 치료적으로 효과적 양은 소정의 결과 (예를 들면, 순수 근육 질량의 부가를 통한 중량 증가)를 달성하기 위해 필요한 투여량 및 기간에서의 효과적 양을 또한 포함한다.
용어 "q.s."는 최종 양 (예를 들면, 부피 또는 질량)에 도달될 때까지 성분의 양 (예를 들면, 부피 또는 질량)을 부가함을 의미한다.
용어 "w/v"은 용액 또는 조성물의 부피 당 물질의 중량으로 측정된 물질의 농도를 지칭한다.
본 개시물 또는 그의 구체예(들)의 원소를 도입할 때, 관사 "a", "an", "the" 및 "said"는 하나 이상의 원소가 있음을 의미하도록 의도된다. 용어 " 포함하는(comprising)", " 포함하는(including)" 및 " 가지는"은 포함적이고 나열된 원소 이외의 부가 원소가 있을 수 있음을 의미하도록 의도된다.
상세히 본 개시물을 기술하였고, 첨부된 청구범위에서 정의된 본 개시물의 범위를 벗어남 없이 개질 및 변경이 가능함이 명백하다.
실시예
다음 실시예는 본 개시물의 특정 구체예를 예시하기 위해 포함된다. 실시예에서 개시된 기술은 본 개시물의 실시에서 잘 작용하는, 본발명자가 발견한 기술을 나타냄은 본 업계에서의 숙련가에 의해 이해되어야 한다. 그러나, 본 개시물에 비추어, 개시된 특정 구체예에서 많은 변경이 행해질 수 있고, 본 개시물의 사상 및 범위를 벗어남 없이 유사한 결과를 여전히 얻을 수 있고, 따라서 규정된 모든 것들은 예시적이지 제한적인 의미가 아닌 것으로 해석되어야함은 본 업계에서의 숙련가에 의해 이해되어야 한다.
실시예
1 -개에서의
그라피프란트의
기호성 연구
50마리의 개인적으로-소유된 애완견을 연구에서 사용하였다. 개는 잡종, 양성 (수컷 및 암컷, 모든 중성화), 1.5 년 내지 13 년 나이, 및 14.5 내지 113 파운드의 체중이었다. 치료는 12.5 mg의 그라피프란트를 포함하는 가향된 정제였다. 각각의 개에 대해, 체중에 관계없이 네 개의 상이한 가향된 정제 (A, B, C, 및 D)을 사용하였다. 사용된 향은 비프, 포크 간, 및 두 개의 다른 향 조합이었다. 모든 시험 제품은 Argenta Manufacturing, Manurewa, Auckland, New Zealand에 의해 제조되었다. 시험 제품의 조성을 표 1에 나타낸다.
이 연구는 무작위, 맹검, 비-GCP 임상적 시험이었다. 이들 데이터에 기초하여, 정제 B, 다음 정제 C 및 D 가 시험 동물에 의해 선호되었다. 정제 A는 시험된 대부분(75.0%)의 개에 의해 거부되었다. 치료 그룹 A 및 C에서, 기호성에 대한 주인의 평가는 개가 정제를 소모하는지 여부와 일치하였다. 이들 두 경우, 개들은 결국 정제를 소비했지만; 주인은 자기 개에게 정제가 입에 맞지 않았을 것이라고 보고하였다. 전체적으로, 정제 B는 두 평가 모두에 의해 가장 입에 맞는 것으로 나타났다. 이들 데이터에 대해 어떠한 통계적 시험도 적용되지 않았다.
실시예
2 - 개에서의
그라피프란트의
또다른
기호성 연구
총 40 마리 개인적으로-소유된 개를 두 동물 병원에 제시하였다. 개는 잡종, 양성 (수컷 및 암컷, 두 암컷을 제외하고 모두 중성화), 15 개월 내지 13 년, 10 개월 나이, 및 19.6 내지 109 파운드 체중이었다. 총 네 개의 프로토콜 편차가 선택 기준에 관련되었다.
치료는 20 mg 그라피프란트를 포함하는 가향된 정제이었다. 네 개의 상이한 가향된 정제 (A27, A29, A31, 및 A34)를 중량에 관계없이 모든 개에 대해 사용하였다. 사용된 풍미제는 포크 간으로부터 유래하였다. 정제들은 포함된 풍미제의 양 (5%, 10% 또는 15%)이 달랐다. 평가된 제제 (A27 및 A34 라벨됨) 중 둘은 15% 포크 간 풍미를 포함하였는데; 두 제제간 차이는 계면활성제 성분에 있다: 제제 A는 폴록사머를 포함하였고, 제제 D는 소듐 라우릴 설페이트를 포함하였다. 모든 시험 제품은 Argenta Manufacturing (Manurewa, Auckland, 새로운 Zealand)에 의해 제조되고 Ricerca Laboratories (Concord, OH)에 의해 수신되었다. 시험 제품의 조성은 표 3에 나타낸 바와 같다.
정제를 먹은 후 (만약 적용가능), 정제가 개의 입에 맞는지 아닌지에 대한 주인의 평가를 기록하였다. 구토/구토, 또는 상기 투여에 대한 부작용 (예를 들면, 거품/거품, 입을 발로 긁음, 다른 비정상 행동)에 대해 5분 동안 개를 관찰하였다. 연구 제품에 대한 개의 수용 또는 거부를 기록하였다.
각각의 부작용과 시험 제품 사이의 관계를 다음과 같이 치료에 대한 관계로 분류하였다:
1 = 관계없음: 명백히 원래-존재하거나 특정의 관련없는 발생에 의해 유발
2 = 관련 가능성 있음: 치료로 인한 부작용과 외부 반응의 관계에 의해 암시되는 약물 관련성 가능성.
3 = 관련됨: 타입, 시간 경과 및 치료로 인한 부작용과 외부 반응의 관계를 고려할 때 약물 관련성이 강하게 의심됨.
데이터 분석 및 결과. 데이터베이스에 입력 후, 네 개의 제제의 기호성을 평가하기 위해 카테고리 요약 통계를 수행하였다. 그 결과는 아래에 표 4에 요약된다. "수용성/기호성"은 5분 내에 정제를 소비한, 각 제제를 투여받은 개가 소모 전에 정제를 바로 소모했는지 또는 가지고 놀았는지 여부를 개의 퍼센트로서 정의된다.
이들 데이터에 기초하여, 격려 없이 정제를 소비한 55.6%로, 제제 A27가 시험 동물에 가장 수용가능하였다. 제제 A31 및 A34는 시험된 개의 동일 수(50%)에 의해 수용 및 거절되었다. 제제 A29는 시험된 개의 절반 이상(55.4%)에 의해 거절되었다. 비록 기호성 측정이 네 개의 제제 사이에서 현저히 다르지는 않았지만, 풍미 화합물의 수준에서 투여량-반응 효과에 대한 경향은 있을 수 있다: 5% 포크 간 분말 < [10% 포크 간 = 15% 포크 간 (계면활성제로서 소듐 라우릴 설페이트)] < 15% 포크 간 (폴록사머). 두 경우(제제 A31 및 제제 A29)를 제외하고 모든 경우에서 기호성에 대한 주인의 평가는 개가 정제를 소모했는지 여부와 일치하였다.
이들 경우에서, 개는 결국 정제를 소비하지 않았지만; 주인은 아마도 정제가 개의 입자 맞지 않는다고 보고하였다. 데이터에 통계적 시험이 적용되지 않았다. 이 단회-용량 연구에서, 어떠한 부작용도 보고되지 않았고, 어떠한 비정상 행동 (거품/거품, 입을 발로 긁음, 다른 비정상 행동)도 발견되지 않았다.
실시예
3 -개에서의
그라피프란트의
약물동력학적 연구.
이 연구의 목적은 그라피프란트의 제제의 몇가지 정제의 약물동력학적 프로파일을 20-mg 투여량을 갖는 그라피프란트의 캡슐 및 수성 메틸셀룰로스 현탁액 제제와 비교하는 것이다. 적절한 양의 시험 제품/부형제 혼합물을 각각의 동물에 20 mg 그라피프란트를 제공하도록 젤라틴 캡슐제 내에 넣었다. 상기 부형제 블렌드 내 그라피프란트 함량이 혼합물 중량의 45%임에 따라, 각각의 캡슐 내 블렌드의 총중량은 0.0440 g이었다. 중량 오차(tolerance)는 공칭 캡슐 함량 중량의 ± 0.005 g이었다.
수성 현탁액 (그룹 2)에 대해, 비히클은 물 내 0.5% 메틸 셀룰로스 (400 센티푸아즈)이었다. 그라피프란트의 0.3-mg/mL 현탁액을 눈금 비이커에 그라피프란트를 부가하고 비이커에 약 60-90%의 0.5% 수성 메틸셀룰로스를 부가함에 의해 제조하였다. 재료를 블렌딩하기 위해 균질화기를 사용하였다. 교반 바를 비이커에 부가하고, 현탁액을 약 5 분 교반하였다. 부피를 부가적 비히클로 조정하기 위해 교반 바를 일시적으로 제거하고, 이후 현탁액을 표지된 약물 투여 용기로 옮기기 전 디시 5 분 동안 교반하였다. 상기 제제를 투여량 투여시 계속 교반하였다.
표 5에 나타낸 개에 캡슐, 현탁액, 또는 정제에 의한 단회 경구 투여량을 투여하였다.
Cmax, Tmax, 및 AUC에서의 차이를 결정하기 위해 통계 분석을 수행하였다. 값을 mg/kg으로 정규화하고, 그룹 평균 및 표준 편차를 수치 데이터에 대해 계산하였다. 실제 투여된 투여량은 1.81 내지 2.82 mg/kg 범위이고, 평균 2.2 mg/kg이었다. 어떠한 동물도 연구 동안 죽거나 빈사로 간주되지 않았다. 모든 동물은 투여 두 시간의 예정된 관찰 시간에서 정상이었다. 상기 투여량-정규화 Cmax 및 AUC0 -∞에 부가하여 평균 약물동력학적 파라미터를 표 6에 나타낸다.
그룹 1 개에 대한 20 mg 그라피프란트 캡슐의 단회 경구 투여량 이후, 평균 Tmax는 1.08 시간, 평균 말기 반감기는 5.5 시간, 평균 Cmax는 804 ng/mL, 및 평균 AUC0-∞는 1640 hr*ng/mL이었다. 그룹 2 개에 대한 2 mg/kg 그라피프란트 현탁액의 단회 경구 투여량 이후, 평균 Tmax는 0.786 시간, 평균 말기 반감기는 4.1 시간, 평균 Cmax는 751 ng/mL, 및 평균 AUC0-∞는 1870 hr*ng/mL이었다.
그룹 3 개에 대한 20 mg 그라피프란트 정제, 제제 A29의 단회 경구 투여 후, 평균 Tmax는 0.891 시간, 평균 말기 반감기는 2.17 시간, 평균 Cmax는 1200 ng/mL, 및 평균 AUC0-∞는 2340 hr*ng/mL이었다. 그룹 4 개에 대한 20 mg 그라피프란트 정제, 제제 A33의 단회 경구 투여 후, 평균 Tmax는 0.995 시간, 평균 말기 반감기는 8.58 시간, 평균 Cmax는 887 ng/mL, 및 평균 AUC0-∞는 2320 hr*ng/mL이었다. 그룹 5 개에 대한 20 mg 그라피프란트 정제, 제제 A31의 단회 경구 투여 후, 평균 Tmax는 1.40 시간, 평균 말기 반감기는 5.87 시간, 평균 Cmax는 697 ng/mL, 및 평균 AUC0-∞는 1860 hr*ng/mL이었다. 그룹 6 개에 대한, 20 mg 그라피프란트 정제, Batch 120322-1의 단회 경구 투여 후, 평균 Tmax는 1.09 시간, 평균 말기 반감기는 7.52 시간, 평균 Cmax는 816 ng/mL, 및 평균 AUC0-∞는 2560 hr*ng/mL이었다.
평균 Tmax는 개가 그라피프란트 현탁액을 투여받은 후 가장 짧았고, AUC0 -∞는 이후 그라피프란트 캡슐이 가장 낮았다. 평균 t1 /2은 정제 (제제 A29) 후 가장 짧았지만, Cmax는 가장 높았다. 평균 t1 /2은 정제 (제제 A33) 후 가장 길었다. 평균 Tmax는 정제 (제제 A31) 후 가장 길었지만, Cmax는 가장 낮았다.
투여받은 투여량에 대해 정규화된 때, Cmax 및 AUC0 -∞는 상기 캡슐 (그룹 1), 현탁액 (그룹 2) 및 상기 그룹 5 정제 제제에서 단지 약간 낮은 흡수 (Cmax 및 AUC0 -∞)이지만 그룹 사이에 유사하였다; 그러나, 분산 분석 (ANOVA)은 Cmax, Tmax 및 AUC0-∞에 대해 그룹 사이에 유의한 차이가 없었음을 나타냈다. 도 1-6는 그룹 1-6 개, 각각에 대해 시간 경과에 따른 그라피프란트의 개별적 혈청 농도를 도시한다. 도 7는 그룹 1-6 개에 대한 시간 경과에 따른 그라피프란트에 대한 조합된 개별적 혈청 농도를 도시한다.
캡슐, 메틸셀룰로스 현탁액, 또는 네 개의 상이한 제형화 정제 중 하나를 사용하는 단회 명목 2-mg/kg 경구 투여 후, 약물동력학적 파라미터는 투여 형태에 따라 변화했다. 투여받은 투여량에 대해 정규화된 때, Cmax 및 AUC0-∞는 상기 캡슐 (그룹 1), 현탁액 (그룹 2) 및 상기 그룹 5 정제 제제에서 단지 약간 낮은 흡수 (Cmax 및 AUC0-∞)이지만 그룹 사이에 유사하였다; 그러나, ANOVA는 Cmax, Tmax 및 AUC0-∞에 대해 그룹 사이에 유의한 차이가 없었음을 나타냈다.
실시예
4 -개에서의
그라피프란트의
추가 약물동력학적 연구
이 연구의 목적은 수컷 및 암컷 비글 개에 투여된 그라피프란트의 몇 가지 정제 제제의 약물동력학적 프로파일을 결정하는 것이다. 시험 제품을 네 개의 제제로 시험하였다: 그룹 1 (제제 A34), 그룹 2 (제제 A27), 그룹 3 (제제 A29), 및 그룹 4 (제제 A31), 실시예 2의 표 4에서 위에서 기술된 바와 같음. 시험 제품의 각각의 정제 제제는 상이한 부형제 혼합물 내 20 mg의 활성 약제학적 성분을 포함하였다. 시험 제품을 순도 또는 염 함량에 대해 보정 없이 사용하였다. 하나의 전체 정제로 단회 경구 투여량을 표 7에 아래에 나타낸 바와 같이 개에게 투여하였다.
동물은 일 -6에 포함/무작위화 전 상세히 설명된 임상적 평가를 받았다. 동물 체중은 이 나이 및 성별의 비글에 대한 정상 제한 범위 이내였다. 약물 투여 후, 구토 또는 구역질의 징후는 관찰되지 않았다. 개는 네 개의 상이한 제형화 정제를 사용하여 그라피프란트의 명목 2-mg/kg 경구 투여량을 투여받았다.
그룹 1에 대한 실제 투여량 수준은 2.05 내지 3.23 mg/kg 범위이고, 그룹 2에 대해 1.82 내지 3.15 mg/kg 범위이고, 그룹 3에 대해 1.69 내지 3.23 mg/kg 범위이고, 그룹 4에 대해 2.05 내지 3.15 mg/kg 범위였다. 그룹 1 개에 대한 20-mg 그라피프란트 정제 제제 A34의 단회 경구 투여 후, 평균 Tmax는 0.975 내지 0.992 시간이었다. 평균 말기 반감기는 5.71 내지 6.88 시간이었다. 평균 Cmax는 1750 내지 2180 ng/mL, 및 평균 AUC0-∞는 4420 내지 4650 hr*ng/mL이었다. 그룹 2 개에 대한 20-mg 그라피프란트 정제 제제 A27의 단회 경구 투여 후, 평균 Tmax는 0.704 내지 0.709 시간이었다. 평균 말기 반감기는 6.41 내지 9.22 시간이었다. 평균 Cmax는 1430 내지 2460 ng/mL, 및 평균 AUC0-∞는 3190 내지 5160 hr*ng/mL이었다. 그룹 3 개에 대한 20-mg 그라피프란트 정제 제제 A29의 단회 경구 투여 후, 평균 Tmax는 0.704 내지 0.933 시간이었다. 평균 말기 반감기는 3.11 내지 6.83 시간이었다. 평균 Cmax는 1270 내지 1900 ng/mL, 및 평균 AUC0-∞는 2840 내지 3530 hr*ng/mL이었다. 그룹 4 개에 대한 20 mg 그라피프란트 정제 제제 A31의 단회 경구 투여 후, 평균 Tmax는 0.817 내지 0.933 시간이었다. 평균 말기 반감기는 5.15 내지 7.42 시간이었다. 평균 Cmax는 1430 내지 2160 ng/mL, 및 평균 AUC0-∞는 2860 내지 3410 hr*ng/mL이었다.
도 8 및 9는 제제 A34로 시험된, 그룹 1 수컷 및 암컷 개, 각각에 대한 시간 경과에 따른 그라피프란트의 개별적 혈청 농도를 도시한다. 도 10 및 11는 제제 A27로 시험된 그룹 2 수컷 및 암컷 개, 각각에 대한 시간 경과에 따른 그라피프란트의 개별적 혈청 농도를 도시한다. 도 12 및 13는 제제 A29로 시험된 그룹 3 수컷 및 암컷 개, 각각에 대한 시간 경과에 따른 그라피프란트의 개별적 혈청 농도를 도시한다. 도 14 및 15는 제제 A31로 시험된 그룹 4 수컷 및 암컷 개, 각각에 대한 시간 경과에 따른 그라피프란트의 개별적 혈청 농도를 도시한다.
도 18는, 도 8 및 9에서 개별적으로 나타낸 바와 같은, 수컷 및 암컷에 의해 분류된 그룹 1 개에 대한 시간 경과에 따른 그라피프란트의 평균 혈청 농도를 도시한다. 도 12는, 도 10 및 11에서 개별적으로 나타낸 바와 같은, 수컷 및 암컷에 의해 분류된 그룹 2 개에 대한 시간 경과에 따른 그라피프란트의 평균 혈청 농도를 도시한다. 도 18는, 도 12 및 13에서 개별적으로 나타낸 바와 같은, 수컷 및 암컷에 의해 분류된 그룹 3 개에 대한 시간 경과에 따른 그라피프란트의 평균 혈청 농도를 도시한다. 도 19는, 도 16 및 17에서 개별적으로 나타낸 바와 같은, 수컷 및 암컷에 의해 분류된 그룹 4 개에 대한 시간 경과에 따른 그라피프란트의 평균 혈청 농도를 도시한다. 도 20는, 도 8-19에서 나타낸 바와 같은, 그룹 1-4 개에 대한 시간 경과에 따른 그라피프란트의 평균 혈청 농도를 도시한다.
본 연구에서 어떠한 정제 제제에 대해서도 성별 차이가 관찰되지 않았다. 20 mg 그라피프란트 정제 제제 A34의 단회 경구 투여 후 평균 Tmax는 가장 길었고 가변성 AUC는 가장 낮았다. 정제 제제 A27 후 평균 Tmax는 가장 짧았고 t1/2은 가장 길었고 Cmax에 대한 가변성은 가장 낮았다. 정제 제제 A29는 가장 낮은 평균 Cmax 및 t1/2을 가졌지만, Cmax 및 AUC 값에 대한 가장 높은 가변성을 가졌다. 전체적으로, 모든 네 개의 제제를 매우 유사하였다.
네 개의 상이한 제형화 정제를 사용하여 그라피프란트의 단회 명목 2-mg/kg 경구 투여량 이후, 제제 사이의 Cmax는 유의하게 다르지 않았지만 (p > 0.05), Tmax는 유의하게 달랐다 (p < 0.05). 정제 제제 A34의 Tmax는 정제 제제 A27, A29, 및 A31 (p < 0.05)와 상당히 더 길었지만, 어떠한 다른 쌍 비교도 상당히 상이하지 않았다 (p > 0.05). 어느 정제 제제의 AUClast 도 쌍 비교가 행해졌을 때 다른 쌍과 유의하게 다르지 않았다 (p > 0.05).
실시예
5 -
고양이에서의
그라피프란트의
효율성 연구
이 파일럿 연구의 목적은 이 모델/통증 채점 시스템이 조절제술의 통증 및 염증의 조절에서 음성 대조구 동물을 양성과 구별시키는 것을 검증하고 고양이에서의 조절제술과 관련된 통증 및 염증의 조절에서 그라피프란트의 단회 투여량의 효과를 시험하는 것이다.
7, 8, 또는 9 일의 순응 기간 이후, 총 30 성체 고양이를 각각의 그룹에 할당된 성별 당 10마리 동물로 세 개의 치료 그룹 사이에 무작위로 분류하였다. 모든 동물을 주어진 외과수술 일에 무작위로 할당하여 매일 이내, 동일한 수의 고양이는 각각의 치료 그룹으로부터였다. 매일 이내, 외과수술의 순서도 또한 무작위였다. 일 0에, 모든 연구 동물은 외과수술 이전 치료 투여 직전에 0.4 mg/kg 체중의 표적 투여량에서 부토르파놀의 피하 주사를 투여받았다.
그룹 1 내 모든 동물은 6 mg 정제 양성 대조구 (Onsior™, robenacoxib)를 경구로-투여받고, 그룹 2 내 동물은 음성 대조구로서 비어있는 젤라틴 캡슐을 투여받고, 그룹 3 내 동물은 그라피프란트의 20 mg 정제 (제제 A34, 위에서 실시예 2에서 표 4 참조)를 투여받았고 모두 조절제술 전 약 30 분이었다. 약물 투여 이후 물 추적자는 투여되지 않았다. 일 1 및 2에, 그룹 1 내 동물은 6 mg 정제 또는 양성 대조구를 투여받고, 반면 그룹 2 및 3 내 동물은 비어있는 젤라틴 캡슐을 투여받았다. 실험 연구 설계의 상세사항은 표 8에 요약된다.
평가된 변수 및 결정된 간격은 표 9에 요약된다.
일 0에, 고양이는 조절제술 전 약 30 분에 양성 대조구 (그룹 1), 음성 대조구 (그룹 2), 또는 그라피프란트 (그룹 3)를 경구로-투여받았다. 일 1 및 2에, 그룹 1 내 동물은 양성 대조구를 경구로 투여받았고 반면 그룹 2 및 3 내 동물은 음성 대조구를 투여받았다.
외과 절차 . 연구를 위한 외과수술을 상이한 일에 교대로 행했다. 연구 동물을 3일에 걸쳐 수행되는 외과수술을 가능하게 하기 위해 9, 9, 및 12 고양이의 순서로 분류하였다. 외과수술 날은 그 순서에 대해 일 0로 간주되었다. 모든 동물은 치료 투여 이전 외과수술 직전에 0.4 mg/kg 체중의 표적 투여량에서 부토르파놀의 피하 주사를 투여받았다. 고양이를 아세프로마진 (표적 0.05 mg/kg, 피하)으로 미리 처치하고 프로포폴 (8 mg/kg 이하, 정맥내 천천히 효과가 나타나도록)로 마취를 유도하였다. 마취를 이소플루란 (100% 산소 내 0.5 내지 5%)에 의해 유지시켰다. 동물을 병원 직원의 판단 하에 삽관하였다. 외과 절차 도중, 각각의 동물을 적어도 심장 속도 및 호흡 속도에 대해 모니터링하였다. 모든 동물에 대한 앞발 조절제술을 외과 메스로 수행하고 연질 조직 및 피부를 외과수술 말미에 GLUture™ Topical Tissue Adhesive로 폐쇄하였다. 외과수술 이후, 각각의 동물을 완전 회복시까지 주기적으로 모니터링하였다. 연하 반사가 돌아가도록 관찰될 때 각각의 고양이를 삽관제거하였다. 삽관 시간 (시간 제로 = T0)을 외과수술의 말기로서 기록하였다.
모든 연구 동물을 표 10에서 다음 스케줄로 진정 및 진통에 대해 채점하였다.
각각의 연구 동물은 관찰되었고 연구 중 특정된 시점에서 또는 동물이 1의 두 개의 연속 점수를 받을 때까지 진정 스코어가 주어졌다. 5-점 채점 시스템을 스코어 수술 후 진정을 채점하기 위해 사용하였다.
연구 도중 특정된 시점에서 진통 점수가 주어진다. 은폐된 평가자는 그의 케이지 내에서 고양이를 관찰하고 통증을 평가하기 위해 수술 부위를 부드럽게 촉진하였다. 연구의 첫 8 시간 동안 동일 평가자에 의해 진통을 채점하였다. 필요시, 교대 평가자에 의해 8시간 후 관찰을 행했다.
결과. 실험 단위로서 고양이를 평가하였다. 치료 그룹 사이의 차이를 0.05의 알파에서 평가하였다. 진정 및 진통 점수를 시간 경과에 따라 반복적으로 측정된 통상 데이터에 적절한 방법, 가령 GLIMMIX 절차 (SAS Institute, Cary, NC, 버전 9.3)를 사용하여 평가하였다. 다항분포가 추정되고 누적 로짓 링크가 사용되었다. 상기 모델은 치료 그룹, 시간, 및 고정 효과로서 시간 상호작용에 의한 그룹을 포함하였다. 시간 간격의 불균일 공간인 경우, Akaike의 정보 기준에 따라 화합물 대칭 (CS) 또는 불균일 CS 구조가 공분산 매트릭스에 대해 추정된다. 만약 시간 상호작용에 의한 상기 그룹이 유의하면, 시간 내 비교를 행하고, 짝을 지어 그룹을 비교하였다. 만약 상호작용이 유의하지 않으면, 그룹의 주요 효과를 평가하였다. 만약 그룹의 주요 효과가 유의하면, 그룹 사이 짝끼리 비교를 행하였다. 결과를 요약하기 위해 평균값을 사용한다. 만약 모델 피팅 고장에서 사용된 알고리즘이 수렴하지 않으면, 대체 모델을 평가하였다. 결과를 요약하기 위해 평균값을 사용한다. 부가적으로, 각각의 고양이를 통증 치료에 대한 필요에 기초하여 성공 또는 실패로서 분류하였다. 치료 그룹 내 성공 퍼센트를 2진 결과에 적절한 방법을 사용하여 평가하여 이항 분포 및 로짓 링크를 추정하였다. 상기 모델은 고정 효과로서 치료 그룹을 포함하였다. 만약 치료 효과가 유의하면, 그룹 사이에서 짝끼리 비교를 행하였다. 그룹 내 퍼센트 실패 및 95% 신뢰 간격이 제시된다. 치료 결과를 시간 경과에 따라 반복적으로 측정된 2진 데이터에 대해 적절한 방법을 사용하여 또한 평가하였다. 이항 분포를 추정하고 로짓 링크를 사용하였다.
모든 동물을 양성 대조구, 음성 대조구, 및 그라피프란트 제제로 일 0에 특정된 시험 제제로 성공적으로 투여하였다. 외과 치료 이후 1시간 시점에 시작하여 관찰 기간 (72 시간) 동안 계속하여, 음성 대조구 그룹 내 동물은 양성 대조구 및 그라피프란트 그룹 내 대응하는 것보다 지속적으로 더 높은 진통 점수를 가졌다. 그러나, 이 경향은 단지 일 1 정오 시점에서 통계적 유의성에 도달하였다 (P <0.05). 비-치료 관련된 극한 현상 (앞발 삼킴 및 압발에 트라우마)을 가지는 세마리 동물을 분석으로부터 제외시켰을 때도 이 현상은 또한 관찰되었고, 그러나 그 차이는 어느 시점에도 통계적 유의성을 달성하지 않았다. 플라시보 그룹 내 동물은 다른 두 그룹에서보다 "레스큐" 진통 (부토르파놀)의 빈도와 총수가 더 많았지만, 이들 차이가 통계적으로 유의하지는 않았다.
요약하면, 시험 제품 그라피프란트의 투여는 플라시보 대조구와 비교시 진정 점수에 대한 명백한 효과 없이, 감소된 진통 점수 (감소된 통증)와 관련되었다. 이들 관계는 양성 대조구 치료에 대한 것들과 유사하였다.
실시예
6 -개에서의 골관절염을 치료하기 위한
그라피프란트
경구 정제
은폐된, 다-센터 투여량 범위 필드 연구에서, 자연-발생 골관절염을 격는 개를 매일 1회 (SID) 2 mg/kg, 매일 1회 5 mg/kg, 매일 2회 (BID) 4 mg/kg 그라피프란트, 또는 매일 2회 통증 및 염증의 대조구를 평가하기 위한 플라시보로 처리하였다. 개를 무작위로 네 개의 치료 그룹 중 하나에 할당하고 20, 60, 및 100 mg의 제제 A34 정제, 또는 플라시보 정제 (4 mg/kg 그룹에 매칭된)로 경구로 치료하였다. (위에서 실시예 2, 표 4 참조). 통증 및 염증 대조구를 검증된 개 간단 통증 목록 (Canine Brief Pain Inventory (CBPI) 평가 도구)을 사용하여 주인이 평가하였는데, 이는 통증 경중도 스코어 (PSS), 통증 간섭 스코어 (PIS), 및 개의 삶의 질에 대한 주인의 인상으로 구성된다. CBPI 채점, 더불어 골관절염의 수의사 평가를 연구 일 0 (베이스라인) 및 일 7, 14, 21, 및 28에 수행하였다.
총 476마리 개를 연구에서 스크리닝하여 108 마리는 스크린 실패하고, 당 프로토콜 모집단에 336 마리 개였다. 표 11은 당 프로토콜 모집단 내 각각의 그룹으로부터 동물의 수를 나열한다.
베이스라인에서 그룹 사이에 중앙 PSS 또는 PIS 점수에서 차이가 없었다. 양성 반응 (PSS 및 PIS 점수 감소)은 모든 치료 그룹에서 관찰되었고 플라시보와 비교하여 2 및 5 mg/kg SID 그룹에서 통계적으로 유의한 차이가 보였다. 일 14, 21, 및 28에, PSS 점수는 그룹 사이에서 상당히 달랐고 (p ≤ 0.05), 일 14 및 28에 플라시보에 대한 짝끼리 비교에서2 mg/kg SID 그룹에 대해, 일 14, 21, 및 28에 5 mg/kg 그룹에 대해 통계적으로 유의한 큰 향상을 보였다. PIS 점수에 대해, 그룹은 일 28에 상당히 (p ≤ 0.05) 달랐고 플라시보에 대한 짝끼리 비교에서2 및 5 mg/kg SID 그룹에 대해 통계적으로 유의한 큰 향상을 보였다. CBPI로부터 PSS 및 PIS 점수에 대한 기술 통계는 표 12 및 13에 주어진다.
상기 투여량 그룹은, CBPI로부터의 PSS 및 PIS 점수로부터의 기술 통계에 나타낸 바와 같이 (표 12 및 13), 상기 투여량로 인한 이익 없이, 유사한 효능을 가졌다. 베이스라인 PSS 점수로부터의 중앙 감소는 2 mg/kg SID, 5 mg/kg SID, 및 4 mg/kg BID 투여 그룹에 대해, 각각48, 48.53, 및 44.44이고, 플라시보 그룹에 대해 단지 28와 비교되었다. PIS 점수에 대해, 베이스라인으로부터 중앙 감소는 2 mg/kg SID, 5 mg/kg SID, 및 4 mg/kg BID 투여 그룹, 각각에 대해 53.25, 55.27, 및 52.27이고, 플라시보 그룹에 대해 단지 39.13와 비교되었다. 이들 데이터는 2 및 5 mg/kg SID 투여량이 모두 효과적이고 매일 2회 약물 투여는 이익 추가가 없었다는 것을 암시한다.
CBPI의 PSS 및 PIS 점수의 결과에 기초하여, 2 mg/kg SID 및 5 mg/kg SID 투여량은 개에서의 골관절염의 통증 및 염증 조절에서 동일하게 효과적이다. 인간 1 및 2 상 시험에서의 약물동력학적/약력학적 연구, 단백질 결합, 및 인간 및 개 사이의 그라피프란트의 비교 수용체 친화성으로부터 예비 외삽 계산에 기초한 2 mg/kg SID의 예비 추정 평균 효과적 개 투여량을 상기 투여량 범위 필드 연구에서 확인하였다. 상기 투여량은 식품 제한 없이 사용 필드 조건에서 효과적이었다. 따라서, 이들 결과는 개에서의 골관절염과 관련된 통증 및 염증의 대조구에 대한 식품과 함께 또는 없이 주어진2 mg/kg SID의 사용을 뒷받침한다.
실시예
7 -4-주 회복으로 개에서의
그라피프란트의
9-개월 경구 독성 연구 (06NG032)
5 mL/kg의 투여량 부피로 0 (0.5% 메틸셀룰로스), 1, 6, 및 50 mg/kg/일의 투여량에서 비글 개에 9 개얼 연속 매일 1회 경구로 그라피프란트를 투여받았다. 성별 당 네 마리 동물을 각각의 투여량 그룹에서 사용하고 회복 목적으로 50 mg/kg 투여량 그룹에서 성별 당 두 마리 부가적 동물을 사용하였다. 임상적 징후 및 식품 소비를 매일 평가하였다. 체중을 매주 기록하였다. 안과학 검사를 약물 투여 상의 주 20 및 38에 및 회복 상의 주 4에 수행하였다. 심전도를 약물 투여 상의 주 13, 26, 및 38에 및 회복 상의 주 4에 기록하였다. 혈액학, 혈액응고, 혈청 화학 파라미터를 약물 투여 상의 주 13, 26, 및 39에 및 회복 상의 주 4 또는 5에 모니터링하였다. 소변분석을 약물 투여 상의 주 37에 및 회복 상의 주 3 또는 4에 수행하였다. 그라피프란트의 혈청 약물 농도를 일 1 (50 mg/kg 만)에 투여-후 0.5, 1, 2, 4, 8, 및 24 시간 및 주 38에 측정하였다. 상기 약물 투여 또는 회복 기간의 말기에, 개를 안락사시키고 부검하였다. 전체 검사 후, 선택된 장기를 칭량하고, 조직의 포괄적 세트를 현미경 검사를 위해 수집하고 처리하였다.
9-개월 약물 투여 기간 동안 최대 50 mg/kg 죽음 또는 체중, 식품 소비, 안과학, 심전도, 혈액학, 혈액응고, 장기 중량, 또는 전체 병리학적 소견 상 약물 관련 효과는 없었다. 위장관 효과 가령 약한 혈액 또는 붉은 물질을 종종 포함하는 묽은 또는 점성 변이, 대조구를 포함하는 모든 그룹에서 관찰되었다. 대조구 동물과 비교하여 1-50 mg/kg에서 일부 동물에서 발생율이 더 높았다. 평균 혈청 알부민에서의 유의한 감소가 50 mg/kg에서 주 26 및 39 (최대 -14% vs. 대조구 값)에서 관찰되었고 6 mg/kg (-16%)에서 주 39에 평균 알부민/글로불린 (A/G) 비에서 유의한 감소가 관찰되었고. 개별적으로, 발생 증가 및 온셋 시간 감소에 대한 투여량-관련 경향이 있었고, 알부민 (최대 -41% vs. 예비연구), 총 단백질 (최대 -30%) 및/또는 칼슘 (최대 -18%)에서 감소하였다. 이들 결과는 1-개월 반전 후 정상 범위로 돌아왔다. 혈청 파라미터 변화는 회복 기간의 말기에 회복되었다. 4-주 회복 기간 동안 또는 말기에 유의한 결과는 없었다.
단회 또는 반복 경구 투여 후, 그라피프란트에 대한 전신적 노출에서 성별 관련 차이는 없었고, 1, 6, 및 50 mg/kg/일 약물 투여 계획 후 그라피프란트의 축적은 관찰되지 않았다. 그라피프란트에 대한 조합된 평균 전신적 노출은 1-6 mg/kg/일 범위에서 비례적으로, 6-50 mg/kg/일 범위에서 더욱 비례적으로 상기 투여량 범위에서 투여량과 함께 증가하였다. 50 g/kg에서 하나의 수컷에서 회장의 점막 상피의 약한 재생으로 인해, 부작용이 관찰되지 않는 수준은 6 mg/kg이었다. 조합된 평균 Cmax는 3,480 ng/mL이고 AUC0-24는 6 mg/kg에서 10,600이었다. 조합된 평균 Cmax는 49,283 ng/mL이고 AUC0-24는 138,667 ng·h/mL이었다.
9-개월 약물 투여 기간 동안 투여된 최대 50 mg/kg 투여량에서 사망률, 체중, 식품 소비, 안과학, 심전도, 혈액학, 혈액응고, 장기 중량 또는 전체 병리학적 결과에 대한 어떠한 약물-관련 효과도 없었다. 비록 기능적 효과 가령 묽은 또는 점성 변 및 혈청 화학에서 총 단백질, 알부민 및 칼슘의 감소 가 위에서 1 mg/kg 이상의 투여량에서 관찰되었지만, 이들은 EP4 길항에 의해 야기된 2차 위장관 효과이고, 따라서, 약물 부작용은 아니다. 한편, 50 mg/kg에서 관찰된 회장에서 점막 상피의 조직학적 변화는 약물 부작용으로 판단되었다.
실시예
8 -개에서의 절뚝거림 및 통증에 대한
그라피프란트의
효과 (CL-001)
20 마리 온전한 성체 암컷 하운드는 오른쪽 무릎관절의 외과 반월 방출을 격었고 골관절염이 발병하도록 적어도 8 주동안 유지시켰다. 외과수술 약 8 주 후 모든 개에서 골관절염의 방사선 징후가 확인되었다. 동물을 세 개의 그룹으로 무작위화시켰다: 음성 대조구 (n = 6), 매일 5 mg/kg 피로콕시브로 처리된 양성 대조구 (n = 7), 및 30 mg/kg에서 1회 매일 투여된 받았다 그라피프란트 (n = 7). 투여는 베이스라인 체중에 기초하였다.
연구 일 -1에 베이스라인 물리적 검사, 체중, 혈액학, 혈청 화학 및 소변분석을 얻고 일 13에 반복하였다. 피크 압력에 대한 오른쪽 뒷다리 비, 걸음 길이, 단계 길이, 및 스탠스 시간에 대해 왼쪽 뒷다리를 결정하기 위한 GAITRite 시스템을 사용하는 동역학 평가, 5-점 스케일 절뚝거림 평가, 오른쪽 뒷다리 기능의 VAS 평가, 오른쪽 무릎관절 통증 및 삼출, 및 각도계를 사용하여 두 무릎관절의 움직임 측정의 편안한 범위를 포함하는 기형교정 평가를 일 -1, 일 2, 일 6, 및 일 13에 수행하였다.
음성 및 양성 대조구 그룹과 비교하여 일 2에 상기 그라피프란트 처리 그룹에서 더 낮은 절뚝거림 점수, 및 양성 대조구 및 그라피프란트 처리 그룹 과 비교하여 베이스라인에서 음성 대조구에서 더 높은 기능성 스코어 (절뚝거림이 더 적음)를 제외하고, 상기 그룹들은 어떠한 기형교정 파라미터에 대해서도 유의하게 다르지 않았다. 상기 그라피프란트 처리 그룹 및 음성 대조구 처리 그룹은 모두 베이스라인 과 비교하여 일 2 및 6에 통계적으로 유의한 더 낮은 통증 점수를 가졌다. 양성 대조구 그룹은 베이스라인과 비교하여 일 13에 평균 피크 압력 비 및 일 6 및 13에 평균 절뚝거림 및 평균 기능성 점수를 통계적으로 유의하게 향상시켰다. 그라피프란트 처리된 동물은 평균 총 단백질, 알부민, 및 글로불린에서 감소를 나타내었다.
14 일에 걸쳐 30 mg/kg에서 주어진 그라피프란트는 골관절염의 반월 방출 모델에서 절뚝거림 및 통증을 완화시킴에 있어서 일 2에 효과적이었다. 30 mg/kg에서 주어진 그라피프란트는 적어도 14-일 치료 기간 동안 안전하다고 판단되었다; 그러나, 혈청 단백질 수준은 약간 감소하였다.
실시예
9 -고양이
조절제술에서
조절 통증 및 염증에 대한
그라피프란트의
효과 (
FCL
-12-002)
이 대조된, 비-GLP, 실험실 연구는 세 개의 치료 그룹을 사용하였다: 그룹 1은 외과수술 전 밤 (약 12 시간) 및 전 30 분에 20-mg 그라피프란트-함유 제제 A34 정제를 투여받았고; 그룹 2는 비어있는 젤라틴 캡슐제를 투여받은 음성 대조구이고; 및 그룹 3은 외과수술 30 분 전 주어진 2 20-mg 그라피프란트-함유 제제 A34 정제를 투여받았다.
열 마리 성체 고양이가 각각의 그룹에 있었다. 고양이를 7 일 동안 순응시켰다. 2 일에 걸쳐 외과수술를 가능하게 하도록 각각 15마리 고양이의 두 번의 순서로 고양이를 분류하였다. 외과수술 일은 그 순서에 대해 0로 판단되었다. 외과 절차를 수행하기 전 각각의 그라피프란트-처리 그룹으로부터의 한 마리의 고양이를 제거하였다. 그 순서에 대해 일 -1/0에, 모든 동물은 조절제술 전 적절한 시험 제품을 투여받았다. 모든 동물은 외과수술 전 부토르파놀의 투여량을 투여받았다. 일 2 절차 이후, 모든 동물을 개방된 고양이 콜로니로 옮겼다. 대상 연구 파라미터는 회복의 통계적 분석, 진정, 진통 점수, 및 임상적 병리학을 포함하였다.
요약하면, 시험 제품 그라피프란트 투여는 플라시보 대조구와 비교하여 진정 점수에서 명백한 효과 없이 감소된 진통 점수 (감소된 통증)와 관련되었다. 그라피프란트 처리된 동물의 두 그룹 모두 플라시보 대조구보다 더 적은 통증 치료를 가졌다. 그룹 1 치료 계획은 그룹 3와 비교하여 더 적은 통증 치료와 관련되었다. 따라서, 외과수술 전 밤 고양이에 그라피프란트 투여는 외과수술 단지 30 분 전 고양이에 동일 총량의 그라피프란트 투여보다 더욱 효과적이었다.
실시예
10 -
고양이에서의
급여의 투여량 선형성 및 효과 평가 (
FPK
-11-001).
그라피프란트를 표 14에 나타낸 바와 같이 부형제의 혼합물 내에 혼합하고 수컷 및 암컷 고양이에게 캡슐로 경구로 투여하였다. 동물을 표 15에 나타낸 바와 같이 그룹에 할당하였다.
약물 투여 일은 일 0로 정의되었다. 이후 약물 투여, 임상적 징후에 대해 상기 동물을 평가하였다. 약물 투여 이전에 및 투여후 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 12, 및 24-시간에서 혈액 샘플을 수집하였다. 혈액 샘플을 혈청으로 가공하고 그라피프란트 농도에 대해 분석하였다. 시험 제품-관련 임상적 징후는 없었다. 평균 그라피프란트 약물동력학적 결과는 다음 표 16에서와 같다.
비록 절식 고양이에 대해 암컷에서 Cmax 및 AUC 값이 수컷보다 더 높고, 섭식 고양이에 대해 Cmax 및 AUC는 저급 암컷에서 더 낮았지만 성별 차이는 없었다. 그룹 1 섭식 고양이에 대한 2 mg/kg 그라피프란트 캡슐의 단회 경구 투여량 이후, 평균 Tmax는 1.33 내지 1.65 시간이었다. 평균 말기 반감기는 2.40 내지 3.12 시간이었다. 평균 Cmax는 327 내지 407 ng/mL, 및 평균 AUC0-∞을 1070 내지 1220 hr*ng/mL이었다.
그룹 2 절식 고양이에 대한 2 mg/kg 그라피프란트 캡슐의 단회 경구 투여 후, 평균 Tmax는 1.01 시간이었다. 평균 말기 반감기는 1.47 내지 2.16 시간이었다. 평균 Cmax는 1100 내지 1630 ng/mL, 및 평균 AUC0-∞는 1970 내지 2850 hr*ng/mL이었다. 2 mg/kg에서 그라피프란트 캡슐의 경구 투여량 이후, Cmax 및 AUCs는 수컷 및 암컷 모두에 대해 섭식 고양이에서보다는 절식 고양이에서 상당히 더 높았다 (p < 0.05). 그러나, Tmax 및 t1/2은 유의하게 상이하지 않았다.
그룹 3 절식 고양이에 대한 6 mg/kg 그라피프란트 캡슐의 단회 경구 투여 후, 평균 Tmax는 0.99 내지 1.17 시간이었다. 평균 말기 반감기는 2.79 내지 4.98 시간이었다. 평균 Cmax는 2970 내지 3110 ng/mL, 및 평균 AUC0-∞는 3750 내지 6350 hr*ng/mL이었다.
그룹 4 절식 고양이에 대한 10 mg/kg 그라피프란트 캡슐의 단회 경구 투여 후, 평균 Tmax는 0.728 내지 1.33 시간이었다. 평균 말기 반감기는 4.03 내지 4.19 시간이었다. 평균 Cmax는 4280 내지 7130 ng/mL, 및 평균 AUC0-∞는 7580 내지 10900 hr*ng/mL이었다. 상기 그룹 1 (섭식) 동물보다 상기 그룹 2 (절식)에 대한 AUC 및 Cmax가 더 높은 것에 의해 입증되는 바와 같이, 섭식 상태보다는 절식 상태에서 동물이 투여받았을 때 더 큰 노출이 발생하였다.
절식 동물의 그룹 (그룹 2-4)을 통한 노출 (AUC0 -∞)은 대략 투여량-선형적이지만 투여량-비례는 아니었다. 2 (섭식 및 절식), 6, 및 10 mg/kg의 투여량 수준에서 수컷 및 암컷 고양이에 대한1회 그라피프란트 투여 (경구로, 캡슐을 통해)는 내성이 좋았고 어떠한 시험 제품-관련 임상적 징후도 없었다. 유의하게 (p < 0.05), 상기 그룹 1 (섭식) 동물보다 상기 그룹 2 (절식)에 대한 AUC 및 Cmax가 더 높은 것에 의해 입증되는 바와 같이, 섭식 상태보다는 절식 상태에서 동물이 투여받았을 때 더 큰 노출이 발생하였다.
실시예
11 -평형 투석에 의한 고양이 혈청 단백질에 대한
그라피프란트의
결합 평가 (
FPK
-12-002)
고양이 혈청에서의 200 및 1000 ng/mL의 그라피프란트 농도를 급속 평형 투석 (RED) 장치를 사용하여 평형 투석으로 처리하였다. 투석 후, 그라피프란트의 단백질 결합은 고양이 혈청에서 높았다. 200 및 1000 ng/mL에서 고양이 혈청에서의 그라피프란트의 결합 퍼센트는 각각 95% 및 92%이었다. 이들 조건 하, 그라피프란트의 농도 변화는 고양이 혈청 단백질 결합에 대해 유의한 효과가 없었다. 양성 대조구 화합물 와파린 (10 μM)은 99.2%가 인간 혈장 단백질에 결합하였다.
실시예
12 -
고양이에서의
약물동력학
그라피프란트
(
FPK
-12-003)
이 대조, 비-GLP, 실험실 연구는 성체 고양이 (성별 당 세마리) 총 12 마리 연구 동물에 대해 여섯 마리 성체 고양이 (성별 당 세마리)의 2 치료 그룹을 포함하였다. 모든 고양이는 8-일 순응 상을 격었다. 일 0에, 그룹 1 내 절식 동물은 20-mg 그라피프란트-함유 정제 (제제 A34)을 경구로-투여받고 반면 그룹 2 내 절식 동물은 20-mg 그라피프란트-함유 정제 (제제 A29)을 경구로-투여받았다. 혈액 샘플을 수집하고 약물동력학적 (PK) 분석을 위해 혈청으로 가공하였다. 투여 4 시간 후, 모든 고양이에게 먹이를 줬다. 일 1에 PK 샘플 수집 이후, 모든 동물을 개방된 고양이 콜로니로 방출시켰다. 이 연구에 대한 대상 변수는 혈청 내 PK 프로파일이었다. 모든 동물은 그라피프란트의 명명된 시험 제품 제제를 성공적으로 투여받았다. 어떠한 비정상적 일반 건강도 연구 도중 관찰되지 않았다. 표 17에 나타낸 바와 같이 PK 프로파일을 결정하기 위해 그라피프란트 혈청 농도를 성공적으로 측정하였다.
일반적으로, 연구 도중 비정상적 일반 건강 관찰은 없었다. A29 및 A34 제제 모두에 대해 암컷 고양이는 수컷보다 더 큰 전신적 노출을 나타내었다. 수컷 고양이는 A29 및 A34 제제 사이에서 유사한 시스템 노출을 나타내었다. A34 제제 내 그라피프란트를 투여받은 암컷 고양이는 A29 제제가 투여된 암컷 고양이보다 더 큰 전신적 그라피프란트 노출을 나타내었다. 모든 암컷 고양이는 수컷 고양이보다 더 큰 mg/kg 투여량을 투여받았지만; 투여된 투여량 (mg/kg)에 대해 조정된 경우, 암컷 고양이는 계속적으로 수컷 고양이보다 더 큰 전신적 그라피프란트 노출을 가졌다.
실시예
13 -
고양이에서의
그라피프란트의
약물동력학
(
FPK
-13-004)
이 대조, 비-GLP, 실험실 연구는 세 개의 치료 그룹을 사용하였다: 그룹 1은은 2.5 mg/동물에서 그라피프란트를 투여받고; 그룹 2는 5 mg/동물에서 그라피프란트를 투여받고; 및 그룹 3은 10 mg/동물에서 그라피프란트를 투여받았다. 각각의 투여량은 일 0에 1회 투여되었다. 혈액 샘플을 수집하고 약물동력학적 (PK) 분석을 위해 혈청으로 가공하였다. 투여 4 시간 후, 모든 고양이에게 먹이를 줬다. 일 1에 PK 샘플 수집 이후, 모든 동물을 개방된 고양이 콜로니로 방출시켰다.
그라피프란트의 평균 약물동력학적 파라미터가 아래에 표 18에 제시되어 있다. 약물동력학적 파라미터는 각각의 투여량 그룹 수컷 및 암컷 내 사이에서 유사하고, 따라서 모든 동물로부터의 데이터를 조합하여 평균 값을 결정하였다.
평균 Tmax 값은 그룹 사이에서 유사하고, 1.13 내지 1.50 시간 범위였다. 제거 반감기 값은 0.5 및 1 mg/kg 투여량 (1.58 및 1.13 시간, 각각) 사이에서 유사하고 2 mg/kg 투여량 (3.44 시간)에 대해 약간 증가하였다. Cmax에서의 증가는 대약 투여량 비례이고 AUClast 값에서의 증가는 투여량 비례를 약간 초과하였다. 투여량 0.5 로부터 2 mg/kg까지의 4-배 증가에 대해, Cmax는 4.18-배 증가하였고, AUClast 값은 5.06-배 증가하였다. 전체적으로, 데이터는 고양이에게 그라피프란트를 제공함에 있어서 2 mg/kg 투여량이 가장 효과적임을 나타낸다.
실시예
14 -
고양이에서의
그라피프란트의
안전성 및 독성역학 프로필
이 연구의 목적은 그라피프란트의 고양이 안전성 및 독성역학 프로파일을 평가하는 것이다. 24마리 사육된 단모 고양이를 매일 1회 28 일 동안 캡슐 제제 내 플라시보 또는 3, 9, 또는 15 mg/kg 그라피프란트 (그룹 당 3 마리 수컷 및 3 마리 암컷)를 투여받도록 무작위로 할당하였다. 모든 고양이는 프로토콜 당 할당된 약품을 투여받았다. 식품 소비 및 행동을 매일 관찰하고, 체중을 매주 측정하고, 혈액에 대한 임상적 병리학 분석을 일 -7, 14, 및 25에 수행하고, 일 -7, 및 25에 소변분석을 수행하였다. 독성역학 분석에 대한 일련의 혈액 샘플을 일 0 및 일 27 투여량 이후 얻었다. 완전 부검 및 조직학적 평가를 일 28에 인간 안락사 이후 수행하였다.
그라피프란트는 내성이 좋았고, 28 일 동안 최대 15 mg/kg의 매일 투여량에서 부작용이 보였다. 모든 동물은 연구 전체 동안 정상으로 나타났다. 그라피프란트는 체중, 식품 소비, 임상적 병리학, 장기 중량, 전체 병리학, 또는 조직학에 대해 어떠한 죽음 또는 약물-관련 효과도 유발하지 않았다.
그라피프란트는 신속히 피크 혈청 농도에 도달하였고 연구 전체 동안 상당한 수준을 유지하였다. 그라피프란트 노출은 투여량에 따라 변했지만, 9 mg/kg 및 15 mg/kg 그룹은 유사한 평균 AUClast 값을 나타내었다. 일 27까지, 최대 그라피프란트 혈청 농도는 683 ng/mL 내지 4950 ng/mL 범위였고, 이들은 투여 후1-4 시간에 도달되었다. 일 27에 평균 반감기는 약 3 내지 약 14 시간 범위이고, 중앙 값은 약 5 내지 약 6 시간이었다.
캡슐 제제 내 그라피프란트는 최대 4950 ng/mL 혈청 노출에서 28 일 동안 주어진 때 이내성이 좋았다.
실시예
15 -개에서의
그라피프란트의
추가 약물동력학적 연구.
이 연구의 목적은 6 mg/kg 및 50 mg/kg의 명목 투여량에서 가향된 정제 제제 및 메틸셀룰로스 현탁액 제제의 단회 경구 투여 후 비글 개에서 그라피프란트의 약물동력학적 파라미터를 결정하고 비교하는 것이다. 이 연구를 위해, 투여 당 성별 당 두 마리인 16 마리의 비글 개를 그룹 3A/B에서 6 mg/kg 또는 그룹 4A/B에서 50 mg/kg의 그라피프란트의 명목 투여량에 기초하여 두 개의 그룹으로 나누었다. 각각의 그룹은 연구 일 0 및 15에, 표 19에서 아래에 나타낸 바와 같이 교차 설계를 사용하여, 정제 또는 메틸셀룰로스 제제 내 적절한 경구 투여량을 투여받았다. 혈액 샘플을 수집하고 혈청을 제조하고, 동결하고 그라피프란트의 농도에 대해 분석하였다.
비히클은 물 내 0.5% 메틸셀룰로스 (400 센티푸아즈)였다. 약 절반 부피의 증류수를 약 40-50 °C까지 가열하였다. 메틸셀룰로스를 0.5% (w/v)의 최종 농도가 되도록 칭량하고, 교반하면서 가열된 증류수 내에 용해시켰다. 메틸셀룰로스 용액을 포함하는 플라스크를 바로 냉각하였다. 남은 증류수를 부피를 조정하기 위해 플라스크에 부가하였다. 최종 용액을 적어도 30 분 동안 교반하였다.
비히클 내 1.2-mg/mL 및 10-mg/mL 현탁액 그라피프란트를 제조하기 위해, 적절한 양의 그라피프란트를 0.5% 수성 메틸셀룰로스를 포함하는 눈금 비이커에 부가하고, 보텍스를 사용하여 혼합하였다. 현탁액을 첨부된 한티-폼 비트와 함께 Polytron™ 혼합기를 사용하여 균질화시켰다. 비이커에 교반 바를 부가하고, 현탁액을 약 5 분 교반하였다. 부피를 조정하기 위해 교반 바를 일시적으로 제거하고, 현탁액을 다시 5 분 동안 교반하고 이후 표지된 호박 약물 투여 용기 또는 호일로 감싼 유리 비이커로 옮겼다.
상기 약물 투여 현탁액을 약물 투여의 각각의 날에 새롭게 제조하였다. 500-mg 현탁액을 포함하는 용기의 깊이의 75% 및 100% 사이의 보텍스 깊이를 두 약물 투여 일 모두에서 달성하였다. 이 깊이의 보텍스를 달성하기 위해 충분한 교반으로 인해 명목 농도의 93% 및 100%를 가지는 모든 제제 샘플에 의해 나타낸 바와 같은 균질한 혼합물을 생성하였다. 투여량 제제 샘플을 수집 전 동물 방으로 옮기고, 각각의 그룹의 첫 번째 동물에 약물 투여 직전, 및 각각의 그룹의 마지막 동물에 약물 투여 직전 수집하였다 (제제를 교반하면서). 이들 단계는 제제 실험실로부터 동물 방으로의 운송 동안 500-mg 현탁액 침전에 대한 것이다.
위관 영양 튜브을 두 날 모두에서 모든 동물의 약물 투여 후 정밀히 검사하였다. 어떠한 위관 영양 튜브에서도 상당한 양의 시험 제품이 관찰되지 않았다. 사망은 없었다. 대변 비정상 발생에서의 약간의 증가가 보였고, 그라피프란트에 대한 노출과 관련되었다고 판단되었다.
60-mg 투여량에서 일 0에서의 Tmax는 정제에 대해서 1.0 또는 2.0 시간이고 현탁액에 대해서 1.0 시간이었다. 두 성별 모두에 대한 조합된 평균 Cmax는 60-mg 정제에 대해 5,330 ng/mL이고 60-mg 현탁액에 대해 4,050 ng/mL이었다. 두 성별 모두에 대한 조합된 AUClast는 60-mg 정제에 대해 19,600 hr*ng/mL이고 60-mg 현탁액에 대해14,500 hr*ng/mL이었다.
500-mg 투여량에서 일 0에 Tmax는 정제에 대해 1.0, 2.0, 또는 4.0 시간이고 현탁액에 대해 0.5, 1.0, 또는 2.0 시간이었다. 두 성별 모두에 대한 조합된 평균 Cmax는 500-mg 정제에 대해 96,100 ng/mL이고 500-mg 현탁액에 대해 76,800 ng/mL이었다. 두 성별 모두에 대한 조합된 평균 AUClast는 500-mg 정제에 대해 455,000 hr*ng/mL이고 500-mg 현탁액에 대해 293,000 hr*ng/mL이었다.
60-mg 투여량에서 일 15에 Tmax는 정제에 대해 1.0 또는 2.0 시간이고 현탁액에 대해 1.0 시간이었다. 두 성별 모두에 대한 조합된 평균 Cmax는 60-mg 정제에 대해 6,110 ng/mL이고 60-mg 현탁액에 대해 3,810 ng/mL이었다. 두 성별 모두에 대한 조합된 평균 AUClast는 60-mg 정제에 대해 17,400 hr*ng/mL이고 60-mg 현탁액에 대해12,500 hr*ng/mL이었다.
500-mg 투여량에서 일 15에 Tmax는 정제에 대해 1.0 또는 2.0 시간이고 현탁액에 대해 1.0 시간이었다. 두 성별 모두에 대한 조합된 평균 Cmax는 500-mg 정제에 대해 101,000 ng/mL이고 500-mg 현탁액에 대해 74,200 ng/mL이었다. 두 성별 모두에 대한 조합된 평균 AUClast는 500-mg 정제에 대해 430,000 hr*ng/mL이고 500-mg 현탁액에 대해 209,000 hr*ng/mL이었다.
Tmax, Cmax, 및 AUClast는 60-mg 투여량에서보다 500-mg 투여량에서 더 높았다. Cmax 및 AUClast 값은 일 0 및 15에 주어진 투여량에 대해 유사하였다. 두 투여량 모두에서 정제 및 현탁액 사이에서 약물동력학적 파라미터에서 차이가 있었고, 현탁액 제제에 비해 정제 제제에서 노출 (AUClast)는 더 컸다. ANOVA는 현탁액 제제에 비해 정제에 대해 60-mg 투여량에서 Cmax 및 AUClast에 대해 유의한 차이 (p ≤ 0.05)가 있었고, 500-mg 투여량에서 Tmax 및 AUClast에 대해 유의한 차이가 있었음 (p ≤ 0.05 또는 p ≤ 0.01)을 나타냈다. 약물 투여의 첫 11 분에서 구토한 동물로부터의 데이터와 함께 및 없이 통계적 차이가 발생하였다. 전체적으로, 500-mg 현탁액의 AUClast 계수는 일 0에 53.7% (구토한 동물로부터의 약물동력학적 데이터 제외)이고 일 15에 28.7%이었다.
따라서, 결과는 현탁액과 비교하여 정제 제제에서 더 큰 노출 (AUC)을 나타내었다. 정제 및 현탁액에 대한 AUCs 사이의 차이는 구토한 동물을 분석에 포함시켰을 때 및 제외시켰을 때 모두, 60 mg 및 500 mg 모두에서 통계적으로 유의하였다. 두 시험 모두에서, 두 투여량 수준 모두에 대해 상대 생물학적 이용율 비 (정제/현탁액)는 일관성있게 100을 초과하였는데, 이는 정제 생물학적 이용율이 현탁액 생물학적 이용율보다 큼을 나타냈다. 100 초과의 상대 생물학적 이용율 비 차이는 구토한 동물이 포함되든지 제외되든지와 무관하게 일관성 있었다.
Claims (41)
- 통증 또는 염증 치료를 필요로 하는 반려 동물에서의 통증 또는 염증을 치료하기 위한 방법으로서, 상기 방법은 매일 적어도 1회, 반려 동물의 킬로그램 체중당 2 내지 4 mg의 용량에서 치료적으로 효과적 양의 그라피프란트;
0.1-5% 계면활성제 (총 조성물의 w/w); 및
적어도 하나의 부형제;
를 포함하는 약제학적 조성물을 반려 동물에게 경구로 투여하는 것을 포함하고,
여기서 반려 동물은 개 또는 고양이이고;
계면활성제는 소듐 라우릴 설페이트로 구성되고;
상기 조성물의 투여는 반려 동물에서 임상적으로 상당한 위장관 부작용 또는 사망률, 체중, 식품 소비, 안과학, 심전도, 혈액학, 혈액응고, 또는 병리학적 결과에 대한 어떠한 약물-관련 효과에 있어서의 변화를 유발하지 않는 방법. - 삭제
- 제 1항에 있어서, 상기 약제학적 조성물의 투여는 0.4 내지 3.4 시간의 Tmax에서 375 ng/mL 내지 10000 ng/mL의 그라피프란트의 Cmax를 달성하는 방법.
- 제 3항에 있어서, 상기 약제학적 조성물의 투여는 750 ng/mL 내지 4000 ng/mL의 그라피프란트의 Cmax를 달성하는 방법.
- 제 4항에 있어서, 상기 약제학적 조성물의 투여는 1300 ng/mL 내지 4000 ng/mL의 그라피프란트의 Cmax를 달성하는 방법.
- 제 3항에 있어서, 상기 약제학적 조성물의 투여는 0.7 내지 1.7 시간의 Tmax에서 상기 그라피프란트의 Cmax를 달성하는 방법.
- 제 3항에 있어서, 상기 약제학적 조성물의 투여는 0.5 내지 1.0 시간의 Tmax에서 상기 그라피프란트의 Cmax를 달성하는 방법.
- 제 1항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 1% 내지 30% 향미제 (총 조성물의 w/w)을 추가로 포함하는 방법.
- 제 8항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 5% 내지 15% 향미제 (총 조성물의 w/w)을 포함하는 방법.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제 1항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 매일 적어도 2회 투여되는 방법.
- 제 1항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 6 일 내지 9 개월 동안 투여되는 방법.
- 제 14항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 9 내지 21 일 동안 투여되는 방법.
- 제 15항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 12 내지 14 일 동안 투여되는 방법.
- 삭제
- 삭제
- 제 1항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 9 내지 21 일 동안 매일 반려 동물의 킬로그램 체중당 2 내지 4 mg의 용량에서 매일 1회 투여되는 방법.
- 제 19항에 있어서, 상기 약제학적 조성물의 투여는 0.7 내지 1.7 시간의 Tmax에서 750 ng/mL 내지 4000 ng/mL의 그라피프란트의 Cmax를 달성하는 방법.
- 제 1항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 9 내지 21 일 동안 매일 반려 동물의 킬로그램 체중당 2 내지 4 mg의 용량에서 매일 2회 투여되는 방법.
- 제 21항에 있어서, 상기 약제학적 조성물의 투여는 0.7 내지 1.7 시간의 Tmax에서 750 ng/mL 내지 4000 ng/mL의 그라피프란트의 Cmax를 달성하는 방법.
- 제 21항에 있어서, 상기 투여는 상기 반려 동물에 대해 외과수술이 수행되기 10 시간 내지 18 시간 전에 일어나는 방법.
- 매일 적어도 1회, 반려 동물의 킬로그램 체중당 2 내지 4 mg의 용량에서 투여되는 치료적으로 효과적 양의 그라피프란트;
0.1-5% 계면활성제 (총 조성물의 w/w); 및
적어도 하나의 부형제;
을 포함하는, 통증 또는 염증 치료를 필요로 하는 반려 동물에서의 통증 또는 염증을 치료하기 위한 경구 약제학적 조성물이되,
여기서 반려 동물은 개 또는 고양이이고;
계면활성제는 소듐 라우릴 설페이트로 구성되고;
상기 조성물의 투여는 반려 동물에서 임상적으로 상당한 위장관 부작용 또는 사망률, 체중, 식품 소비, 안과학, 심전도, 혈액학, 혈액응고, 또는 병리학적 결과에 대한 어떠한 약물-관련 효과에 있어서의 변화를 유발하지 않는 경구 약제학적 조성물. - 삭제
- 제 24항에 있어서, 다음을 포함하는 경구 약제학적 조성물:
5-15% 그라피프란트 (총 조성물의 w/w);
20-80% 락토스 (총 조성물의 w/w);
15-80% 미세결정성 셀룰로스 (총 조성물의 w/w);
1-10% 소듐 전분 글리콜레이트 (총 조성물의 w/w);
1-10% 코포비돈 (총 조성물의 w/w);
0.5-3% 마그네슘 스테아레이트 (총 조성물의 w/w);
0.5-4% 소듐 라우릴 설페이트 (총 조성물의 w/w); 및
0.1-1% 콜로이드성 실리콘 디옥사이드 (총 조성물의 w/w);
단, 상기 경구 약제학적 조성물 내 모든 성분의 합은 100%를 초과하지 않음. - 제 24항에 있어서, 1% 내지 30% 향미제 (총 조성물의 w/w)을 추가로 포함하는 경구 약제학적 조성물.
- 제 24항에 있어서, 5-% 내지 15% 향미제 (총 조성물의 w/w)를 포함하는 경구 약제학적 조성물.
- 삭제
- 제 24항에 있어서, 반려 동물에게 투여된 때, 0.4 내지 3.4 시간의 Tmax에서375 ng/mL 내지 10000 ng/mL의 그라피프란트의 Cmax를 달성하는 경구 약제학적 조성물.
- 제 30항에 있어서, 반려 동물에게 투여된 때, 750 ng/mL 내지 4000 ng/mL의 그라피프란트의 Cmax를 달성하는 경구 약제학적 조성물.
- 제 31항에 있어서, 반려 동물에게 투여된 때, 1300 ng/mL 내지 4000 ng/mL의 그라피프란트의 Cmax를 달성하는 경구 약제학적 조성물.
- 제 30항에 있어서, 반려 동물에게 투여된 때, 0.7 내지 1.7 시간의 Tmax에서 상기 그라피프란트의 Cmax를 달성하는 경구 약제학적 조성물.
- 제 30항에 있어서, 반려 동물에게 투여된 때, 0.5 내지 1.0 시간의 Tmax에서 상기 그라피프란트의 Cmax를 달성하는 경구 약제학적 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
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