TWI674896B - 增重化合物之組合物及其長期使用方法 - Google Patents

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Abstract

本文提供治療一或多種伴侶動物或家畜之體重減輕之方法。該方法可提供向有需要之伴侶動物或家畜投與治療有效量之含卡普瑞林(capromorelin)組合物達至少30天之時段。視情況，可將一或多種矯味劑或遮味劑添加至該含卡普瑞林組合物中以增強或遮蓋用於該伴侶動物或家畜之該組合物之味道。

Description

增重化合物之組合物及其長期使用方法 交叉參考
此申請案主張2015年1月28日提出申請且標題為「Compositions and Methods for Chronic Use of a Weight-gaining Compound」之美國臨時申請案第62/108,902號在35 U.S.C.§ 119(e)下之權益，該案係以全文引用方式併入。
本發明係關於增重化合物及長期使用其控制動物重量之方法。具體而言，本發明係關於增重化合物在罹患長期無食欲或誘導體重減輕、虛弱及/或消瘦之其他慢性疾病或病症之動物中潛在地誘導增加之食物攝取量、瘦肌肉生長及增加之增重達八天或更長時段之新穎用途。
與人類相同，伴侶動物及家畜可能罹患長期無食欲及可致使伴侶動物及所有者之瘦肌肉減輕、無法參與身體活動、體重減輕及其他不合意結果之其他病症。例如，經歷化學療法或患有癌症、心臟病或慢性腎病之實例伴侶動物及/或家畜可罹患長期無食欲、體重減輕、整體虛弱及/或惡病質。此外，誘導長期無食欲、體重減輕、整體虛弱及/或惡病質之病況或病患可因該等動物之飲食由較少卡路里(calory)、維生素、礦物質、蛋白質及其他必需營養組份組成之事實 而至少部分地加劇，此係由於食物攝取量減少引起的。因此，該等動物可展現瘦肌肉減少、全身無力(包括免疫系統減弱)，此可能使得動物易受感染之影響。
此外，儘管總體食物消耗量增加可有助於動物，但重要的是該等動物未經歷脂肪組織沈積之顯著增加。因此，可合意地具有組合物及使用該組合物控制體重減輕而不誘導脂肪組織顯著增加之方法。迄今為止，尚未批準獸醫活性醫藥成份用於治療長期無食欲、不期望體重減輕、整體虛弱、消瘦及其他相關病患、併發症及疾病。因此，期望具有用於控制動物(包括伴侶動物及家畜)之重量之化合物或治療。
本發明係關於增重化合物之組合物及其長期使用方法。例如，增重化合物可包含饑餓肽激動劑(例如含有卡普瑞林(capromorelin)之組合物)且可以治療有效量投與一或多種伴侶動物(例如，狗、貓或馬)或家畜達至少8天之時段來治療體重減輕。本發明者已驚奇地發現在將卡普瑞林投與至少8天(例如至少15天或至少21天)之時段後在與安慰劑相比時平均體重變化%統計顯著的增加。總之，投與含卡普瑞林調配物達至少8天與相同投與達僅7天或更短時間相比引起增重意外的、令人驚奇的且統計顯著的增加，及在4天治療後藥物活性之臨床相關標記(包括IGF-1)之一致基線。
可經由各種不同路徑(包括經口腔或經靜脈內)將含卡普瑞林組合物投與有需要之伴侶動物或家畜且可在治療方案期間每天至少一次或兩次進行投與。
如本文所揭示，含卡普瑞林組合物可包括每天每公斤動物體重介於約0.5毫克與60毫克間之卡普瑞林之劑量。該化合物可為丸劑或液體且可經矯味以掩蓋任何使人不愉快或苦的味道。此外，可結合化學治療方案將含卡普瑞林組合物投與伴侶動物或家畜來治療癌症以至 少部分地預防、抑制、控制及/或緩和與化學療法相關之體重減輕。
特定而言，本發明提供在非人類動物中增加瘦肌肉質量、增加增重及緩和體重減輕之方法，其係藉由經口投與治療有效劑量之卡普瑞林組合物達至少8天之時段達成，該組合物可進一步包括一或多種矯味劑或遮味劑。相對於彼等未接受卡普瑞林組合物之「患者」，治療有效劑量之卡普瑞林組合物可誘導有需要之非人類動物或家畜消耗更大量的食物。卡普瑞林組合物可包括每天每公斤非人類動物體重介於約0.5毫克與60毫克間之卡普瑞林之劑量。此外，可結合化學治療方案將卡普瑞林組合物投與非人類動物來治療癌症以至少部分地預防、抑制、控制及/或緩和與化學療法相關之體重減輕。
本文亦提供治療患有體重減輕之非人類動物之方法。該方法可包括確定非人類動物經歷體重減輕及向非人類動物投與至少一個日劑量之含卡普瑞林組合物達至少8天之時段。該方法可進一步提供獲得藥物效應之標記(例如，食物消耗量、體重、瘦肌肉質量等)或非人類動物之試樣及量測試樣中至少一種藥物效應標記(例如，胰島素樣生長因子、生長激素、皮質醇等之含量)之量。例如，可相應地增加含卡普瑞林組合物之劑量以增加試樣中胰島素樣生長因子-1之量。可相應地減少含卡普瑞林組合物之劑量以減少試樣中皮質醇之量。此外，試樣可包含非人類動物之血液、血漿或血清試樣。
本發明亦提供治療伴侶動物或家畜之體重減輕之另一方法。該方法可包括確定伴侶動物或家畜經歷體重減輕及使用注射器向動物投與至少一個日劑量之含卡普瑞林組合物達至少8天之時段。該方法可進一步包括評價動物之與體重減輕相關之一或多種標記及根據對一或多種標記之評價調節含卡普瑞林組合物之劑量。可將醫藥組合物每天至少一次或兩次投與伴侶動物。組合物可包括每天每公斤伴侶動物體重介於約0.5毫克卡普瑞林至約60毫克間之卡普瑞林之劑量。此外， 一或多種標記可包括伴侶動物之體重或伴侶動物之食物攝取量。此外，可經由以下投與途徑中之至少一者將組合物投與伴侶動物或家畜：經口、靜脈內、肌內、皮下或腹膜內。
在另一態樣中，本發明亦提供治療伴侶動物或家畜之體重減輕之方法。該方法包含每天至少一次向有需要之伴侶動物或家畜投與治療有效量之含卡普瑞林組合物達至少30天(例如至少90天)之時段。含卡普瑞林組合物包含每天每公斤伴侶動物或家畜體重約0.5毫克卡普瑞林至約7.5毫克卡普瑞林之劑量。伴侶動物或家畜選自狗、貓或馬。
在再一態樣中，本發明提供在非人類動物中增加瘦肌肉質量、緩和體重減輕及增加增重之方法。該方法包含每天至少一次向有需要之非人類動物經口投與治療有效劑量之卡普瑞林組合物達至少30天(例如至少90天)之時段。卡普瑞林組合物包含一或多種矯味劑或遮蓋劑，包含至少一種選自由以下組成之群之藥劑：索馬甜(thaumatin)、蔗糖素、紐甜(neotame)、糖精鈉、新橘皮苷二氫查酮、甜菊雙糖苷A、甜菊糖苷、甘草、甘草酸、甘草酸單銨、蔗糖、葡萄糖、果糖、麥芽糊精、山梨醇、麥芽糖醇、益壽糖(isomalt)、甘油及含香草組合物。卡普瑞林組合物包含每天每公斤非人類動物體重介於約0.5毫克與約7.5毫克間之卡普瑞林之劑量。治療有效劑量之卡普瑞林組合物使得動物消耗較大量的食物；且其中非人類動物係選自狗、貓、馬或家畜。
在其他態樣中，本發明提供治療非人類動物之體重減輕之方法，其包含以下步驟：確定非人類動物經歷體重減輕；每天至少一次向非人類動物投與至少一個劑量之含卡普瑞林組合物達至少30天(例如至少90天)之時段；自非人類動物獲得試樣(包含血液、血漿或血清試樣)；量測試樣中至少一種藥物效應標記之量，該標記包含胰島素 樣生長因子-1、皮質醇、生長激素及/或卡普瑞林中之至少一者；及根據試樣中標記之量調節含卡普瑞林組合物之劑量。含卡普瑞林組合物之劑量包含每天每公斤非人類動物體重介於約0.5毫克與約7.5毫克間之卡普瑞林之劑量。
在再其他態樣中，本發明提供治療伴侶動物及家畜中之至少一者之體重減輕之方法，其包含以下步驟：確定伴侶動物或家畜經歷體重減輕；每天至少一次向伴侶動物或家畜投與至少一個日劑量之含卡普瑞林組合物達至少30天(例如至少90天)之時段；評價伴侶動物或家畜之與體重減輕相關之一或多種標記，該等標記包含伴侶動物或家畜重量之變化、伴侶動物或家畜食物攝取量之變化及瘦肌肉質量之變化；及根據對一或多種標記之評價調節含卡普瑞林組合物之劑量。
在再其他態樣中，本發明提供治療伴侶動物或家畜之體重減輕之方法，其包含：每天至少一次向有需要之伴侶動物或家畜每天至少一次經口投與包含卡普瑞林之醫藥組合物達至少30天(例如至少90天)之時段；及藉由觀察伴侶動物或家畜之一或多種標記來確定該醫藥組合物之有效性，該等標記包含伴侶動物之體重及伴侶動物或家畜之食物攝取量中之至少一者。醫藥組合物包含每天每公斤伴侶動物或家畜體重介於約0.5毫克及7.5毫克間之卡普瑞林之劑量。
在再其他態樣中，本發明提供治療非人類動物之體重減輕之方法，其包含：提供包含包括卡普瑞林之醫藥組合物之器皿；自器皿抽取約一個劑量之醫藥組合物；及每天至少一次使用注射器向有需要之非人類動物投與醫藥組合物達至少30天(例如至少90天)之時段。
此外，本發明提供管控患有慢性腎病之貓之體重減輕之方法。該方法包含每天至少一次向經診斷慢性腎病且有需要之貓投與治療有效量之含卡普瑞林組合物達至少30天之時段。含卡普瑞林組合物包含每天每公斤貓體重約0.5毫克卡普瑞林至約7.5毫克卡普瑞林。
本發明亦提供治療非人類動物(例如伴侶動物及家畜)之惡病質(例如心臟惡病質)之方法。該方法包含每天至少一次向經診斷惡病質(例如心臟惡病質)且有需要之非人類動物投與治療有效量之含卡普瑞林組合物達至少30天之時段。含卡普瑞林組合物包含每天每公斤貓體重約0.5毫克卡普瑞林至約7.5毫克卡普瑞林。
除非另有定義，否則本文所用之所有技術及科學術語皆具有與歸檔時熟習本發明所屬技術領域者通常所瞭解含義相同之含義。若明確定義，則本文提供之定義優先於任何詞典或外來定義。此外，除非上下文另有要求，否則單數術語應包括複數，且複數術語應包括單數。在本文中，除非另有說明，否則使用「或」意指「及/或」。本文所提及之所有專利及出版物皆以引用方式併入本文中。
除上述例示性態樣及實施例外，藉由參照附圖及藉由研究以下闡述將更明瞭其他態樣及實施例。
圖1繪示針對貓劑量調定研究之隨時間之平均食物消耗量(克)，如實例2中所闡述。針對1mg/kg、2mg/kg及3mg/kg下之安慰劑及卡普瑞林(AT-002)劑量比較平均食物消耗量。
圖2繪示針對貓劑量調定研究之隨時間自基線之體重變化(克)，如實例2中所闡述。針對1mg/kg、2mg/kg及3mg/kg下之安慰劑及卡普瑞林(AT-002)劑量比較體重變化。
圖3繪示針對貓劑量調定研究之隨時間自基線之體重變化(克)，如實例2中所闡述且如圖2中所顯示，但貓4M4自分析排除。
圖4繪示貓劑量調定研究中第1天、第14天及第21天0小時及8小時之群組1(安慰劑)胰島素樣生長因子1(IGF-1)含量(ng/mL)，如實例2中所闡述。
圖5繪示貓劑量調定研究中第1天、第14天及第21天0小時及8小 時之群組2(1mg/kg卡普瑞林)胰島素樣生長因子1(IGF-1)含量(ng/mL)，如實例2中所闡述。
圖6繪示貓劑量調定研究中第1天、第14天及第21天0小時及8小時之群組3(2mg/kg卡普瑞林)胰島素樣生長因子1(IGF-1)含量(ng/mL)，如實例2中所闡述。
圖7繪示貓劑量調定研究中第1天、第14天及第21天0小時及8小時之群組4(3mg/kg卡普瑞林)胰島素樣生長因子1(IGF-1)含量(ng/mL)，如實例2中所闡述。
圖8繪示安慰劑治療及卡普瑞林(AT-002)治療之貓隨時間之平均體重，如實例3中所闡述。治療×研究日相互作用統計顯著(p<0.0001)。星號(*)指示對於卡普瑞林對安慰劑而言自基線之變化顯著不同(p<0.01)。插入記號(^)指示對於卡普瑞林對安慰劑而言自基線之變化顯著不同(p<0.0001)。
圖9繪示安慰劑治療及卡普瑞林治療之貓隨時間之食物消耗量(克)，如實例3中所闡述。
圖10繪示安慰劑治療及卡普瑞林治療之貓隨時間之平均生長激素(GH)含量(ng/mL)，如實例3中所闡述。星號(*)指示卡普瑞林治療之貓在0小時對8小時下具有顯著不同的GH(p<0.05)。插入記號(^)指示對於卡普瑞林對安慰劑而言自0小時至8小時之變化顯著不同(p<0.05)。
圖11繪示安慰劑治療及卡普瑞林治療之貓隨時間之平均胰島素樣生長因子-1(IGF-1)含量(ng/mL)，如實例3中所闡述。治療×研究日相互作用統計顯著(p<0.05)。星號(*)指示卡普瑞林治療之貓在0小時對8小時下具有顯著不同的IGF-1(p<0.05)。
圖12繪示安慰劑治療及卡普瑞林治療之貓隨時間之平均血液尿素氮(BUN)含量(mg/dL)，如實例3中所闡述。參考範圍為14mg/dL至 36mg/dL。
圖13繪示安慰劑治療及卡普瑞林治療之貓隨時間之平均肌酸酐(CRE)含量，如實例3中所闡述。參考範圍(正常含量)為0.6mg/dL至2.4mg/dL。治療×研究日相互作用統計顯著(p<0.1)。
圖14繪示安慰劑治療及卡普瑞林治療之貓隨時間之平均葡萄糖(GLU)含量，如實例3中所闡述。參考範圍(正常含量)為64mg/dL至170mg/dL。數據指示統計顯著的治療效應(p<0.1)。
圖15繪示安慰劑治療及卡普瑞林治療之貓隨時間之平均果胺糖含量，如實例3中所闡述。參考範圍(正常含量)為191μmol/L至349μmol/L。數據指示統計顯著的治療效應(p<0.1)。
圖16顯示在貓之劑量調定研究中第1天之平均卡普瑞林血清含量。
圖17顯示在貓之劑量調定研究中第天13之平均卡普瑞林血清含量。
圖18顯示來自貓第1天劑量調定研究之平均卡普瑞林血清含量。
圖19顯示來自貓第10天劑量調定研究之平均卡普瑞林血清含量。
圖20顯示在第0天之安全性試驗研究下在實驗室貓建模CKD中平均卡普瑞林血清之含量。
圖21顯示在第天13之安全性試驗研究下在實驗室貓建模CKD中平均卡普瑞林血清之含量。
圖22顯示在第0天之安全性試驗研究下在實驗室貓建模CKD中平均IGF-1血清之含量(ng/mL)。
圖23顯示在第13天之安全性試驗研究下在實驗室貓建模CKD中平均IGF-1血清之含量(ng/mL)。
本文所提供之方法及組合物可用於治療、預防、緩和及/或控制動物(包括伴侶動物、家畜、各種哺乳動物及鳥類物種)之體重減輕。因此，在投與該等動物後，組合物可誘導一或多種可使得伴侶動物經歷饑餓感覺之分子產生，此尤其對於至少8天之治療時段而言。此外，不欲受限於理論，將組合物投與動物亦可誘導一或多種增加瘦肌肉質量之分子，使得由於增加之饑餓感覺而消耗之食物可用於代替脂肪沈積而建立瘦肌肉。
組合物可包含饑餓肽激動劑(例如卡普瑞林)且可包括至少一種矯味劑或遮味劑。另外，本發明至少部分地基於以下發現：接受一或多個劑量之組合物達至少8天進行治療之患有體重減輕之伴侶動物及家畜展現統計顯著的增加之體重、增加之食物消耗量及增加之血清中一或多種相關蛋白質及/或其他分子(例如(但不限於)胰島素樣生長因子-1(在本文中「IGF-1」)、生長激素(在本文中「GH」)及/或皮質醇)之含量。特定而言，投與含卡普瑞林調配物達至少8天與相同的投與僅7天或更短時間相比引起意外的、令人驚奇的且統計顯著的增重增加，及在4天後臨床相關標記(包括血清IGF-1)之一致基線。
管控長期體重減輕或增加增重之組合物可包括卡普瑞林，其包括卡普瑞林之外消旋物、多晶型、溶劑合物、鏡像異構物、鹽及任何其他適宜醫藥上可接受之衍生物。卡普瑞林亦稱為N-[(2R)-1-[(3aR)-2-甲基-3-側氧基-3a-(苯基甲基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-1-側氧基-3-(苯基甲氧基)丙-2-基]-2-胺基-2-甲基丙醯胺L-酒石酸鹽。另外，卡普瑞林具有以下化學結構：
在一些伴侶動物及家畜中，饑餓肽係主要在腺胃及消化道之其他部分產生之激素且係饑餓肽受體之內源性配體，其亦稱為生長激素促分泌素受體(GHS-R)。不欲受限於理論，GHS-R可在多種組織(包括神經組織，例如(但不限於)垂體腺及下丘腦)中表現。饑餓肽在動物(包括伴侶動物及家畜)之血液中展現相對短的半衰期(例如，大約十分鐘)，且在完成進餐後不久即開始在血液中積聚。因此，距動物最後一次進餐之時間段愈長，血液中饑餓肽之濃度愈大。此外，在充足量的饑餓肽結合下丘腦中之GHS-R之後，動物開始感覺饑餓，此刺激食物攝取。
除結合下丘腦中之GHS-R以外，循環饑餓肽亦可結合垂體腺中之GHS-R以刺激GH之釋放。此外，且不欲受限於理論，除源自結合垂體腺中之GHS-R之饑餓肽之GH之釋放以外，動物以晝夜節律自然地分泌GH。儘管此自然釋放貫穿動物一生存在，但在動物生命過程中GH脈衝釋放之數量有所減少。所釋放之GH可遍及伴侶動物循環，此可誘導IGF-1之產生及IGF-1至循環中之分泌。循環IGF-1含量之增加可誘導瘦肌肉生長，此可與增加之力量、耐力及健康相關。此外，除誘導GH產生以外，饑餓肽亦可誘導皮質醇之產生，其已顯示增加脂肪組織中脂質沈積之可能性。
當投與動物(例如伴侶動物或家畜)時，卡普瑞林可充當GHS-R激動劑來控制長期無食欲、體重減輕、厭食症及/或惡病質。具體而言，卡普瑞林可用於治療惡病質，例如心臟惡病質。特定而言，卡普 瑞林之投與可誘導食欲刺激及GH之分泌，尤其當投與至少8天時。與內源性饑餓肽不同，卡普瑞林通常展現更長的循環半衰期，且與外源性饑餓肽不同，卡普瑞林在經口投與時具有生物活性。
卡普瑞林組合物可經口投與動物且引起刺激食欲、食物攝取、GH釋放等之生物效應。如下文更詳細的論述，卡普瑞林組合物亦可經由其他途徑(例如，靜脈內、腹膜內、肌內、鞘內、皮下及任何其他適宜投與途徑)投與。
此外，除卡普瑞林以外或代替卡普瑞林，至少一些醫藥組合物亦可包括其他饑餓肽樣化合物(例如，GHS-R之激動劑)來治療及/或至少部分地緩和長期體重減輕。例如，至少一些非卡普瑞林饑餓肽樣化合物可類似地結合至GHS-R以在接受該等化合物之動物中誘導饑餓感覺並刺激食物攝取。該等化合物可為結合GHS-R之任何其他適宜激動劑。
卡普瑞林之藥理學作用機制之操作與饑餓肽之機制類似。例如，在投與後，卡普瑞林結合至GHS-R(可活化蛋白激酶C並刺激GH自垂體腺釋放之G蛋白偶聯受體)，此可使得循環GH升高。不欲受限於理論，然後GH可引起IGF-1之釋放，此可誘導對垂體腺之負性反饋，藉此減少或抑制GH釋放。如先前所提及，IGF-1亦可用以增加瘦體質量。此外，卡普瑞林之投與可在動物一生中補充愈來愈少的GH自然釋放。另外，由循環IGF-1引起之負性反饋亦可降低循環皮質醇之含量，藉此至少部分地降低增加脂肪沈積之可能性。
通常，卡普瑞林之投與時段可能且將有所變化。卡普瑞林可以適於治療有需要之非人類動物達至少8天之濃提供度。卡普瑞林可以適於治療有需要之非人類動物達以下時段之濃度提供：約8天、約9天、約10天、約11天、約12天、約13天、約14天、約15天、約16天、約17天、約18天、約19天、約20天、約21天、約22天、約23天、約24 天、約25天、約26天、約27天、約28天、約29天、約30天、約31天、約32天、約33天、約34天、約35天、約36天、約37天、約38天、約39天、約40天、約41天、約42天、約43天、約44天、約45天、約60天、約75天、約90天、約120天、約150天、約180天、約210天、約240天、約270天、約300天、約330天、約360天或約365天。
卡普瑞林可以適於治療有需要之非人類動物達約8天至約365天之濃度提供。卡普瑞林可以適於治療有需要之非人類動物達至少14天之濃度提供。卡普瑞林可以適於治療有需要之非人類動物達至少21天之濃度提供。卡普瑞林可以適於治療有需要之非人類動物達至少30天之濃度提供。卡普瑞林可以適於治療有需要之非人類動物達至少90天之濃度提供。
卡普瑞林可以適於治療有需要之非人類動物達少於365天之濃度提供。卡普瑞林可以適於治療有需要之非人類動物達少於90天之濃度提供。卡普瑞林可以適於治療有需要之非人類動物達少於30天之濃度提供。卡普瑞林可以適於治療有需要之非人類動物達少於21天之濃度提供。
卡普瑞林可以適於治療有需要之非人類動物達以下時段之濃度提供：約1個月、約2個月、約3個月、約4個月、約5個月、約6個月、約7個月、約8個月、約9個月、約10個月、約11個月、約12個月、約13個月、約14個月、約15個月、約16個月、約17個月、約18個月、約19個月、約20個月、約21個月、約22個月、約23個月或約24個月。
卡普瑞林可以一或多個濃度包括在增重組合物內。卡普瑞林可至少部分地溶解於水性溶劑(例如，去離子水及/或純化水)中。例如，增重組合物內卡普瑞林之濃可在約每公斤動物體重0.01毫克卡普瑞林(在下文中「mg/kg」)至約75mg/kg之範圍內。令人驚訝的是，每日以高劑量(例如大於40mg/kg)投與卡普瑞林達一整年引起有利的毒理 學。
例如，卡普瑞林濃度可在約0.1mg/kg至約7.5mg/kg之範圍內。卡普瑞林濃度之範圍可介於約1mg/kg至約60mg/kg之間。或者，卡普瑞林濃度之範圍可介於約0.5mg/kg至約7.5mg/kg之間。卡普瑞林濃度之範圍可介於約0.75mg/kg至約6mg/kg之間。
藉助其他實例，卡普瑞林之濃度可為以下中之至少一者：0.75mg/kg、1.0mg/kg、2.0mg/kg、3.0mg/kg、4.0mg/kg、5.0mg/kg、6.0mg/kg及其間之任何濃度。莫瑞林濃度之範圍卡可介於約2mg/kg至約6mg/kg之間。或者，卡普瑞林濃度之範圍可介於約3mg/kg至約4.5mg/kg之間。卡普瑞林濃度可為約2mg/kg。同樣，卡普瑞林濃度可為約3mg/kg。
每日向有需要之動物投與含卡普瑞林組合物之數量可能且將會有所變化。每天至少一次將治療有效量之含卡普瑞林組合物投與伴侶動物或家畜。每天至少兩次將治療有效量之含卡普瑞林組合物投與伴侶動物或家畜。或者，每天至少三次將治療有效量之含卡普瑞林組合物投與伴侶動物或家畜。
卡普瑞林可至少部分地溶解於水性溶劑中且醫藥組合物可包含其他非活性成份，例如防腐劑、乳化劑及/或稠化劑、甜味劑、矯味劑及/或遮味劑。
此外，增重組合物內卡普瑞林之濃度可至少部分地端視投與途徑及/或組合物投與伴侶動物或家畜之預定時間段內的次數而定。例如，組合物之一或多種調配物可經設計用於可注射投與。因此，可將組合物內之卡普瑞林直接遞送至循環(例如，經由靜脈內投與)，藉此避開在消化道中吸收之需要。因此，相對於口服調配物更大量的卡普瑞林可達到期望靶標(例如，GHS-R)，從而使得呈無菌可注射型式之卡普瑞林之必需濃度更低。
可每天一或多次經口投與增重組合物。例如，組合物可作為溶液、固體或較佳黏性液體調配物來投與。相應地，每天將組合物投與伴侶動物之次數愈多，產生期望結果所需卡普瑞林之量愈少。
僅舉例而言，可端視動物適應症之嚴重性將動物之給藥分至多個治療方案中。動物可接受1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4.5mg/kg或6mg/kg的給藥方案。動物可為貓，且貓可接受2mg/kg的給藥方案。特定而言，動物可為狗，且狗可接受3mg/kg的給藥方案。
此外，該等給藥方案中之一些方案可呈固體或液體調配物之形式。一些動物(例如，狗)可接受一或多種固體口服調配物，例如經調配以經由以下形式投與之增重組合物：膠囊、凝膠帽、凝膠樣液體(即，黏性液體)、丸劑、囊片、錠劑或其他固體、液體或霧化形式。膠囊或其他形式可包括不同濃度之卡普瑞林以使得能夠對複數個重量之動物給藥(即，乃因卡普瑞林給藥至少部分地取決於動物之重量)。
僅舉例而言，可製造卡普瑞林濃度為20mg/膠囊、35mg/膠囊及75mg/膠囊之膠囊。因此，可將不同的膠囊組合投與需要治療之動物以為動物提供必需的卡普瑞林劑量。僅舉例而言，稱重大約15kg且進行3mg/kg治療方案之動物將需要約45mg卡普瑞林/劑量。因此，動物可接受兩個20mg的膠囊以提供接近45mg之卡普瑞林劑量(即，基於動物重量介於5毫克期望劑量與10毫克期望劑量之間或在給藥帶內)。可類似地治療具有其他大小且進行其他治療方案之其他動物以提供有效量之卡普瑞林。
另外，增重組合物可包含可以與上述固體口服調配物類似之方式使用之液體口服調配物。例如，液體調配物可經製備以在液體調配物內包含以下濃度之卡普瑞林：20mg/mL、30mg/mL、40mg/mL，或60mg/mL。液體調配物可包含30mg/mL卡普瑞林。
與上述固體調配物類似，可使用不同濃度之液體調配物以使得 能夠對複數個重量之動物給藥。因此，可將不同體積之不同溶液投與動物以提供所需劑量之卡普瑞林。僅舉例而言，稱重大約15kg且進行3mg/kg治療方案之動物將需要約45mg卡普瑞林/劑量。因此，動物可接受約2.3mL 20mg/mL溶液或1.1mL 40mg/mL溶液以提供接近45mg之卡普瑞林劑量。類似地，若同一動物進行4.5mg/kg治療方案，則該動物可接受2.3mL 30mg/mL溶液或1.1mL 60mg/mL溶液以提供接近67.5mg之卡普瑞林劑量(即，基於此治療方案15kg動物應接受之劑量)。可類似地治療具有其他大小且進行其他治療方案之其他動物以提供有效量之卡普瑞林。
可使用複數種投與途徑種之任一者來投與增重組合物。可經口、非經腸及/或局部的投與增重組合物。
可將增重組合物調配呈口服液體及/或固體調配物，使得該組合物可使用以下中之至少一者進行投與：噴霧劑、丸劑、錠劑、囊片劑或另外的液體投與方案。
可調配組合物用於經由皮下、真皮內、靜脈內、肌內、顱內、腹膜內或鞘內投與(例如，經由注射液或組合物分配幫浦)投與。
可調配組合物用於經皮及/或經黏膜投與(例如，經由頰膜劑)。
另外，可以鼻內方式或以一或多種栓劑形式投與增重組合物。
可藉由施加至被有需要之伴侶動物或家畜食用之食物投與增重組合物。
可調配增重組合物以用於業內已知之任何其他適宜投與途徑。
僅舉例而言，可將組合物儲存於一或多種器皿(例如，無菌瓶)中，個體(例如，獸醫及/或動物之管理員/所有者)自該等器皿可獲取增重組合物。例如，使用注射器，個體可自器皿抽取約一個劑量之組合物(例如，約五毫升)以投與動物。
個體可固定住動物並將注射器置於動物之口(例如，靠近舌後部 之口後角)內。在製備後，個體可按壓注射器之柱塞以將組合物釋放至動物之口/口腔中使得動物吞嚥組合物。由於將注射器放置在口後部附近，故動物將幾乎不知不覺地吞嚥組合物使得一些或所有組合物在動物之消化道內被接受。
在自器皿抽取增重組合物之劑量之前及/或之後，可將針形物固定至注射器且可經由前文所提及投與途徑中之任一者將劑量投與動物。
重量誘導性組合物可包含固體劑型調配物使得該組合物可以其他形式(例如，丸劑、囊片、錠劑等)伴隨或不伴隨食物給出。
可以「即用型」調配物將增重組合物提供給個體。例如，可在器皿中提供組合物使得個體無需向器皿中添加任何其他物質或以任一方式處理組合物來製備投與動物之組合物。
可以乳化液體調配物或懸浮液提供增重組合物，使得可能需要添加一或多種其他化合物、賦形劑、其他材料或實施一或多個預備步驟以使組合物準備好投與動物。
組合物可包括一或多種醫藥上可接受之賦形劑。可能賦形劑之一些實例包括稀釋劑、黏合劑、填充劑、緩衝劑、pH改變劑、崩解劑、分散劑、穩定劑、防腐劑及/或著色劑。賦形劑之量及類型可根據醫藥科學之已知原理來選擇。
組合物可包括一或多種矯味劑及/或遮味劑。
組合物可具有使人不愉快或不合意的風味使得可添加一或多種其他化合物以增加適口性。
可經調配供經口投與之增重組合物可包括以下各項中之一或多者：矯味劑及/或遮味劑(例如，甜味劑)：蔗糖素；甘草之分散液、甘草衍生物及甘草萃取物(甘草酸/甘草酸單銨)；MagnaSweet®；糖精鈉及新橘皮苷二氫查酮之摻合物(OptisweetTM SD)、蔗糖及麥芽糊精之 97：3(w/w)混合物(Di-Pac®)、摻和有無活性麥芽糊精之索馬甜7%(甜味劑)(索馬甜T200X)、純索馬甜(Talin-Pure)、甜菊萃取物甜菊雙糖苷A(甜菊糖苷)、紐甜及/或多元醇(糖醇)(例如山梨醇、麥芽糖醇、益壽糖、木糖醇及甘油)。
如本文所使用，「MagnaSweet®」係指基本上由一或多種選自由以下組成之群之甜味劑組成之組合物：甘草酸(GA)、甘草酸單銨(MAG)、甜菊雙糖苷A及甘油。MagnaSweet®可基本上由甘草酸(GA)、甘草酸單銨(MAG)、甜菊雙糖苷A及甘油組成。MagnaSweet®可基本上由甘草酸(GA)、甘草酸單銨(MAG)及甘油組成。MagnaSweet®可包含約0.5%至約25% GA/MAG、約0%至約15%甜菊雙糖苷A及約75%至約99.5%甘油。MagnaSweet®可包含約1.5%至約17% GA/MAG、約0%至約7.5%甜菊雙糖苷A及約83%至約91%甘油。MagnaSweet®可包含約1.5% GA/MAG、約7.5%甜菊雙糖苷A及約91%甘油。MagnaSweet®可包含約9% GA/MAG及約91%甘油。MagnaSweet®可包含約17% GA/MAG及約83%甘油。
具體而言，一些含糖甜味劑(例如含蔗糖材料、蔗糖、葡萄糖、果糖及麥芽糊精)可至少部分地降解組合物內之卡普瑞林。因此，應避免大濃度之一些含糖甜味劑。
另外，矯味劑及/或遮味劑可包含含香草組合物(例如(但不限於)乙香草醛、香草醛(香草醛-RHD)、天然香草香料(香草醛-Merck)、天然等同的香草香料(香草-TG-old))及適宜溶劑(例如，乙醇及/或水)。
矯味劑及/或遮味劑可包含選自雞、醃肉、牛肉、豬肉、肝、魚、蜂蜜、焦糖及香蕉中之一或多者。
矯味劑或遮蓋劑可包含以下各項中之至少一者：索馬甜、蔗糖素、紐甜、糖精鈉、新橘皮苷二氫查酮、甜菊雙糖苷A、甜菊糖苷、甘草、甘草酸、甘草酸單銨、蔗糖、葡萄糖、果糖、麥芽糊精、山梨 醇、麥芽糖醇、益壽糖、甘油及含香草組合物。
矯味劑及/或遮味劑可端視所選藥劑而包含介於約50%至約0.001%之間之重量%/最終體積增重組合物。
矯味劑及/或遮味劑可端視所選藥劑而包含介於約40%至約0.01%之間之重量%/最終體積增重組合物。
矯味劑及/或遮味劑可端視所選藥劑而包含介於之間約30%至約0.01%之重量%/最終體積增重組合物。
增重組合物可包括一或多種無活性成份，該等成份可用於穩定或緩衝組合物、用作組合物組份中至少一或多者之乳化劑或稠化劑、用作媒劑、用作蔗糖之替代材料、用作溶劑且可用於起任何其他合意作用。例如，增重組合物可包括以下物質中之一或多者：檸檬酸、檸檬酸鈉、氯化鈉；防腐劑，例如4-羥基苯甲酸甲酯及4-羥基苯甲酸丙酯；結晶山梨醇(neosorb)、山梨醇、麥芽糖醇、丙二醇、植物甘油、聚乙烯基吡咯啶酮(KollidonTM 90F)、黃原膠、Pluriol-E3350®、聚乙二醇、純化水/去離子水、聚乙烯二醇甘油羥基硬脂酸酯、甲基纖維素及丙二醇。
增重組合物可包括一或多種生理上可接受之載劑，例如親水溶劑、疏水溶劑例如注射用水(WFI)、甘油及丙二醇，緩衝液，例如檸檬酸鹽、乙酸鹽及磷酸鹽。
無活性成份可端視所選藥劑而包含介於約80%至約0.001%之間之重量%/最終體積增重組合物。
無活性成份可端視所選藥劑而包含介於約40%至約0.01%之間之重量%/最終體積增重組合物。
無活性成份可端視所選藥劑而包含介於約25%至約0.01%之間之重量%/最終體積增重組合物。
增重組合物可包括以下呈溶液之基礎調配物。
此外，可將材料、溶液、組合物及/或化合物之以下組合添加至上文所揭示之基礎調配物中以形成一或多種供投與之增重組合物以治療體重減輕，如表2、3及4下所顯示。
該等組合物可結合可誘導體重減輕之另一治療方案使用。
例如，可將該等組合物作為化學治療或輻射治療方案之一部分投與動物(例如，伴侶動物及/或家畜)。熟習此項技術者將認識到，化學治療或輻射治療方案可引起顯著食欲喪失、體重減輕、消瘦、肌肉減輕、惡病質(例如心臟惡病質)或其他負面副效應，該等可因額外食物消耗及/或瘦肌肉質量增加而至少部分地改良或消除。因此，投與治療有效量之包含卡普瑞林之組合物可誘導食物攝取，藉此引起增重及增加之瘦肌肉質量。因此，動物可具有更多能量用於活動及應付治療方案。
此外，可將組合物投與罹患需要引不起食欲的食物之其他病況 之動物。例如，使診斷患有慢性腎病(CDK)之一些動物進行專門飲食以改良此病況。然而，一些動物未發現專門減肥食物可促進食欲，且因此並不消耗足夠的專門減肥食物用於治療慢性腎病或用於供養。因此，一些動物可接受治療有效量之包含卡普瑞林之增重組合物來刺激饑餓並誘導消耗專門減肥食物，尤其達至少8天(例如至少30天、至少45天或至少90天)之治療時段。因此，慢性腎病可較好的受專門減肥食物控制，且動物可消耗充足的卡路里用於愉快的生活。
在罹患CKD之貓中，體重減輕較為常見。尤其在疾病有所進展時，厭食症(食欲完全喪失)可在患有CKD之貓中發生，但食欲減退(食欲降低)或攝食障礙(dysrexia)(食物偏好或食物攝取型式發生變化)更為常見。任何食欲改變均可促成重量及肌肉減輕。在人類中，CKD患者之重量及肌肉減輕亦負面地影響力量及免疫功能，且可在此人群中促成發病率及死亡率。由於安樂死係貓所有者之選項，故減少或改變之食欲可間接促成死亡率，因為食欲係所有者評價其動物生活品質之方式且因此係安樂死決定之主要因素。相反，增加之食欲及維持或增加之體重對於獸醫及所有者而言係正面體徵。增加之食欲可增強對經設計用於患有CKD之貓之獸醫飲食之依附，此可降低腎繼發性副甲狀腺高能症、最小化尿毒癥發作及CKD相關死亡率並延長存活。
儘管體重減輕係患有CKD之貓之常見臨床體徵，但極少研究體重減輕之細節及型式。與年齡匹配之對照組(n=1230/組)相比對患有CKD之貓之一種回顧性病例對照研究顯示，與對照相比患有CKD之貓更可能被歸類為瘦弱。在同一研究中，與對照相比，在患有CKD之貓中在CKD診斷之前及在CKD診斷時降低之食欲亦顯著更常見。在此貓群體中，在診斷時與對照(中值=4.8，範圍1.4-13.2kg)相比，患有CKD之貓(中值=4.0，範圍1.6-11.7kg)之體重顯著更低，但更為重要地，在診斷前6個月至12個月期間患有CKD之貓亦減輕顯著更多的重 量。患有CKD之貓減輕中值10.8%之體重，而健康對照僅具有2.1%之中值體重減輕(p<0.001)。基於體重減輕% CKD貓之平均體重減輕為對照之約5倍，表明「病例組中較大的重量減輕可能與CKD之發生相關而非僅與老化之效應相關」。
儘管該等數據支持患有CKD之貓較瘦弱且在診斷CKD時已減輕體重之普通觀念，但在診斷之前及之後體重減輕之時程及進展尚未在任何公開研究中得到充分評估。最近，自一大群患有CKD之貓之醫學記錄收集之數據指示，體重減輕早在CKD診斷之前即已開始且在診斷之後迅速進展。對腎利益集團國際舞臺(International Renal Interest Group Stage，IRIS)可用之患有CKD之貓有資格包括在分析中。僅彼等具有年齡、CKD診斷日期及在診斷之前及之後3年均獲取體重量測之貓可包括在分析中。評估總計569隻貓(55.5%卵巢經割除雌貓及44.5%經閹割雄貓)，且診斷時之平均年齡為14.5±2.8歲齡。在診斷時將貓分類為IRIS階段1[n=34(6%)]、階段2[n=345(61%)]、階段3[n=141(25%)]及階段4[n=49(9%)]。診斷時之中值體重為4.2kg(範圍1.6-9.9kg)。
貓在診斷前的12個月期間已減輕中值8.9%之體重，且在CKD診斷前的3年期間已呈現體重減輕且隨時間逐漸增加。在患有CKD之較年老貓中體重減輕之速率甚至更高。與診斷時體重4.2kg之貓相比，此分析中在診斷時低於中值體重(4.2kg)之貓之存活時間顯著更短(p<0.0001)。如在患有鬱血性心力衰竭之貓之研究中，在此患有CKD之貓群中存活與體重存在U形關聯；亦即最低及最高體重分類中貓之存活最短，且具有中等體重之貓之存活最長。
因此，在貓中體重減輕可在CKD診斷前的至少三年檢測到且隨時間逐漸增加。具有較低體重之貓具有較短存活時間，意味著在早期階段仔細監測可檢測體重減輕及可能CKD。此可容許較早幹預已具有 體重減輕之該等貓，以激發貓進食，從而使體重增加至正常水準且潛在地有益於貓健康。
可使用組合物來治療體重減輕之一般狀態。例如，一些動物不明原因的經歷體重減輕，如先前所提及，此可導致消瘦、惡病質(例如心臟惡病質)、嗜睡及其他使人不愉快的結果。熟習此項技術者(例如獸醫)在診斷出體重減輕之後，動物可接受包含卡普瑞林之組合物之一或多個治療有效劑量以增加食物消耗量及瘦肌肉質量。因此，伴侶動物可經歷健康增重從而改良生活品質。
可使用組合物來增加瘦肌肉質量。例如，可在一些動物(例如，家畜，例如牛或豬動物)中合意地增加瘦肌肉質量。因此，可以治療有效量且以一或多個劑量投與組合物以增加瘦肌肉質量而無需治療體重減輕。
在療程期間可至少部分地調節無食欲控制組合物之治療方案。例如，在診斷出動物經歷體重減輕(例如，無論原因如何)之後，可將據信治療有效之量之組合物投與動物(例如，經口、經靜脈內等)。在預定時間段之後(例如，在第一次投與組合物後約八小時及約七天之後)，技術員、獸醫或任何其他適宜個體均可自動物提取試樣(例如，血清試樣)以量測試樣內一或多種標記之量。
可在熟習此項技術者已知可適於量測一或多種藥物效應標記之任何其他適宜時間點取出試樣。例如，標記可包含IGF-1、GH、卡普瑞林及/或皮質醇中之至少一者。由於已知該等標記中之一或多者之量，故可根據試樣內標記之量來調節組合物之劑量。因此，在療程期間可測定並調節組合物之有效性。例如，若試樣內IGF-1之量不夠大，則可在卡普瑞林之濃度或投與伴侶動物之卡普瑞林之量方面增加組合物之劑量。相反，若試樣內皮質醇之量太大，此可致使脂肪沈積增加，則可在卡普瑞林之濃度或投與伴侶動物之卡普瑞林之量方面減 小組合物之劑量間隔。
可在不提取血液試樣之情況下實施上述治療方案。例如，在將一或多個治療有效劑量投與動物之後(例如，在接受治療約七天之後)，可量測體重減輕之其他標記以評價治療方案之有效性。該等標記可包括體重變化(例如，連續體重減輕、增重、體重減輕穩定)、食物攝取量變化(例如，相對於預治療時間段食物攝取量增加)及/或瘦肌肉變化之量測(例如，對動物瘦肌肉指數之值進行評分來評價瘦肌肉生長)。因此，動物不經歷侵入性血液試樣提取，且因此監測治療方案之個體可調節治療方案之劑量。
儘管本文中所闡述之本發明易受各種修改及交替迭代之影響，但上文已詳細闡述本發明之特定實施例。然而，應瞭解對點注組合物(spot-on compositio)之詳細闡述並非意欲將本發明限於所揭示之特定實施例。而是，應瞭解本發明意欲涵蓋歸屬於由申請專利範圍語言所定義之本發明精神及範圍內的所有修改、等效內容及替代方案。
定義
如本文所使用，術語「約」及「大約」指定至係在統計上有意義之範圍內。此一範圍通常可在給定值或範圍之20%內，更通常仍在其10%內，且甚至更通常在其5%內。術語「約」及「大約」所涵蓋之可容許變化卻居於研究下之具體系統且可為熟習此項技術者易於理解。
如本文所用術語「動物」指定非人類動物，例如「家畜」及「伴侶動物」。
如本文所用，術語「家畜」包括牛、綿羊、豬、家禽(例如，雞、火雞、鵪鶉等)、綿羊、駱馬及其他類似動物。
如本文所用，術語「h」指定小時。
如本文所用，術語「組合物」適用於如先前所提及且如下文所 論述經設計含有特定預定量(劑量)之某一成份(例如，活性醫藥成份)之任何固體物體、半固體或液體組合物。適宜組合物可為醫藥藥物遞送系統，包括彼等用於經口投與、經頰投與、經直腸投與、經局部或黏膜投與者，或皮下植入物或其他植入式藥物遞送系統；或用於遞送礦物質、維生素及其他營養製劑之組合物，口服護理劑、矯味劑、遮味劑及諸如此類。組合物通常可為液體，然而其可含有固體或半固體組份。通常，劑型為將醫藥活性成份遞送至伴侶動物之消化道之經口投與系統。
如本文所用術語「mg/kg」指定毫克組合物/公斤體重。
如本文所用術語對諸如長期無食欲或體重減輕等病況之「治療(treatment或treating)」包括抑制現有病況或抑制其發展；或改善該病況或使得該病況消退。術語對諸如長期無食欲、體重減輕或惡病質等病況之「預防(preventing或prevention)」包括在病況開始之前實質上阻斷或抑制其發生或生長。
如本文所用術語「動物」係指哺乳動物，特定而言伴侶動物，包括(但不限於)狗、貓、兔、雪貂、馬及倉鼠。
伴侶動物可為狗。伴侶動物可為貓。伴侶動物可為馬。
如本文所用，術語「治療有效量」係指可在所需時間段內且以所需劑型有效達成期望治療結果之量。卡普瑞林之治療有效量可由熟習此項技術者(例如，獸醫)來確定且可根據諸如以下等因素而變化：伴侶動物之臨床狀態、年齡、性別及重量、卡普瑞林之生物利用度及活性藥劑在伴侶動物中引發期望反應之能力。治療有效量亦為活性藥劑之治療有益效應勝過其任何毒性或有害效應的量。治療有效量亦涵蓋在所需時間段內且以所需劑型有效達成期望結果(例如，因瘦肌肉質量增加而增重)之量。
如本文所用，術語「補足量」意指添加一定量(例如，體積或質 量)之成份直至達成最終量(例如，體積或質量)。
如本文所用，術語「w/v」指定物質之濃度，其係如以每體積溶液或組合物該物質之重量所量測。
以下實例意欲進一步闡釋並解釋本發明。因此，該揭示內容不應限於該等實例中之任何細節。
實例 實例1-每日投與比格犬(Beagle dog)達一年之卡普瑞林之安全性
此研究評估狗中卡普瑞林之安全性。將三十二隻比格犬隨機化至四個組中(n=4/性別/組)，且每天一次藉由經口胃管灌食使其接受0mg/kg、0.39mg/kg、9.2mg/kg或52.4mg/kg卡普瑞林(其中劑量係根據酒石酸鹽計算)並保持保持連續12個月。評估安全性參數，包括臨床體徵、食物消耗量、體重、臨床病理學、尿分析、眼科學、心電圖及生命體徵。量測在研究期間各個時間點收集之血漿試樣中之卡普瑞林、GH及IGF-1。在給藥時段結束時，對狗實施人道安樂死且進行屍體剖檢。對所選器官稱重並收集組織試樣且加以處理用於顯微鏡檢查。
日劑量高達52.4mg/kg(在針對狗提出之臨床劑量之活性成份濃度之大約17.5倍)之卡普瑞林保持12個月產生之毒性最小，且對食物消耗量、體重、眼科檢查、生命體徵或肉眼病理學無負面效應。與卡普瑞林相關之臨床體徵限於在研究期間零星注意到的流涎症及稀糞。觀察到偶然嘔吐發作且認為其與治療不相關。較高劑量治療與增加之變紅/爪腫脹發病率相關。當在胃管灌食法期間將卡普瑞林偶然遞送至呼吸道中時，52.4mg/kg群組中之一隻狗死亡，如藉由驗屍所證實。
心電圖數據指示在給藥後1至2小時在52.4mg/kg及the 9.2mg/kg群組中壓力率商數(pressure rate quotient，PRQ)間隔略微增加。然 而，在心臟中未觀察到組織學病灶。一般而言，臨床病理學及尿分析參數在正常範圍內或缺乏一致劑量/時間關係。然而，在52.4mg/kg群組中紅血球、血紅素及血容比之略微減少似乎並非臨床顯著。
與安慰劑相比，在52.4mg/kg群組中膽固醇、高密度脂蛋白(HDL)及鹼性磷酸酶血清含量統計顯著的增加，且個別動物得值傾向於在高末端或略微高於正常參考範圍。在經52.4mg/kg之卡普瑞林劑量治療之狗中記錄增加之絕對肝重量。在所有卡普瑞林治療組中皆觀察到肝細胞細胞質空泡形成之略微增加。隨愈來愈多劑量增加之卡普瑞林血漿含量在第90天、第181天及第349天係類似的，此指示無藥物累積且無性別相關差異。如在卡普瑞林治療後的第1天、第170天及第351天所預料，GH血漿含量均適度增加。藉由生理負性反饋控制GH反應，使得對卡普瑞林治療之GH反應之數量隨時間減少。隨時間維持在卡普瑞林治療後增加之IGF-1血漿含量及增加之含量，如在第-1天、第1天、第7天、第14天、第21天、第28天、第62天、第121天、第170天及第351天收集之血漿中所證實。
此研究之結果證實在給予卡普瑞林高達52.4mg/kg達12個月之狗中之耐受性良好。此外，此研究指示在高劑量為所提出臨床劑量之約17.5倍時，卡普瑞林具有預料之寬安全性界限。
實例2-在貓中達21天之卡普瑞林效能
將三十二隻貓(16隻閹割雄貓，16隻雌貓)分至4個治療組中(包括4隻動物/性別/組)。在開始研究之前使貓適應研究環境達10天。利用安慰劑(群組1)或卡普瑞林(30mg/ml口服溶液，如上文所闡述之調配物9)以1mg/kg(群組2)、2mg/kg(群組3)或3mg/kg(群組4)經口給予所有貓達21天，且在第1天開始給藥。在第-10天實施體檢且每日做總體健康觀察。在第-10天、第-8天、第-1天、第1天、第8天、第15天及第22天評估體重。在給藥後約1小時飼餵貓。將市售乾貓糧(300g)提 供5小時且然後去除並計算每隻貓消耗的食物量(g)。在第1天、第14天及第21天，在日劑量投與前及在劑量後8小時收集血液試樣並處理血清用於量測IGF-1含量。
在第12天，出於與研究無關之原因去除兩隻研究動物(一隻雄性，各來自群組1及4)，且其並不包括在數據分析內。3mg/kg群組中之貓4M4在治療之前8天期間減輕顯著重量，然後反彈且開始獲得重量返回。在包括此貓(4M4)之數據及不包括此貓(4M4)之數據之情況下完成增重之統計分析。
與研究時段(第1天至第21天之平均值)相比，觀察到所有治療組皆自基線時段(第-3天、第-2天及第-1天之平均值)增加平均食物消耗量。參考圖1，安慰劑貓(群組1)具有超過基線10.83%之平均食物攝取量增加，而三個卡普瑞林群組(群組2、3及4)分別具有超過基線25.32%、45.67%及29.59%之平均食物攝取量增加，且當與安慰劑組相比時僅群組3顯示食物消耗量之統計顯著(p<0.01)增加。
對於食物消耗量平均值之分析，發現第1天至第21天(p=0.0066)、第1天至第7天(p=0.0004)及第8天至第14天(p=0.0164)間隔之總體治療效應具有統計顯著性。對於第1天至第7天之間隔，當與安慰劑組(1mg/kg群組(p=0.0418)；2mg/kg群組(p=0.0002)；及3mg/kg群組(p=0.0022))相比時，發現每一活性群組之成對比較均統計顯著的不同。對於第1天至第21天之間隔，發現僅2mg/kg群組(平均=45.67%,p=0.0019)與安慰劑(平均=10.83%)統計顯著不同。對於第8天至第14天之間隔，亦發現2mg/kg群組(平均值=54.42%,p=0.0052)與安慰劑統計顯著不同。
參考圖2及圖3，在21天的暴露時段期間卡普瑞林治療組之平均體重有所增加。群組2、3及4分別具有5.41%、6.61%及3.92%之增加，而安慰劑組減輕少量重量(減去1.11%)。群組3在所有三個時間點 皆觀察到平均體重變化%與安慰劑(p<0.05)統計顯著不同，在第8天、第15天、第22天量測分別具有3.23%、5.97%及6.61%之增加。令人驚訝的是，當在第15天(4.24%)及第22天(5.41%)而非在第8天與安慰劑相比時，群組2之平均體重變化%統計顯著的增加(p<0.05)。
對於食物消耗量或增重，治療×性別之相互作用並非統計顯著(p>0.05)，指示治療之效應在雄貓及雌貓中類似。
參考圖4至圖7，在群組1中，在整個研究中IGF-1含量保持為基線含量。在第1天，自劑量後1至8小時，群組2、3及4之群組平均血清IGF-1含量分別增加46.69%、29.38%及36.77%。在第14天，IGF-1含量在0小時維持為較高含量。因此，自劑量後0至8小時群組平均血清IGF-1含量增加有所減弱(群組2、3及4分別為17.27%、9.00%及18.56%)。在第21天，在自劑量後0至8小時群組2、3及4之群組平均IGF-1含量分別增加9.81%、2.68%及5.17%時，繼續更少IGF-1反應之趨勢。在第14天及第21天在卡普瑞林治療後IGF-1含量之較少增加係由於以下事實引起的：由重複的每日卡普瑞林治療引起的直至第14天IGF-1持續升高。
總之，在實驗室貓中，卡普瑞林增加食物攝取量、促進增重且IGF-1持續增加。
實例3-在貓中每日以6mg/kg之口服劑量投與卡普瑞林達91天之安全性
此受控研究包括具有接受安慰劑之4隻成年貓(群組1)及接受卡普瑞林之8成年貓(調配物編號9，如上文所闡述)(群組2)兩個治療組並持續連續91天。在11天的適應階段後每日給所有貓提供食物並保持6小時的時段。在第-11天、第-1天、第1天、第14天、第30天、第59天、第75天及第91天對所有貓稱重。在第1天至第91天，每天一次經由注射器以0或6mg/kg之劑量量經口投與動物卡普瑞林。在劑量後一 小時，給所有貓提供食物並保持6小時的時段。所關注變量包括增重/減重、食物消耗量、臨床病理學及IGF-1及GH之血清分析。
在第1天、第30天、第59天及第91天，在日劑量投與之前及在劑量後8小時收集血液試樣並處理成血清以分析IGF-1及GH之含量。血液學參數包括白血球計數(WBC)、血紅素(HgB)、紅血球計數(RBC)、血小板計數(PLT)、血小板形態、血容比(HCT)、平均紅血球體積(mean corpuscular volume，MCV)、平均紅血球血紅素(MCH)、白血球分類計數、RBC及WBC形態、平均紅血球血紅素濃度(MCHC)、網狀紅血球及血液抹片。所量測血清化學參數包括白蛋白(ALB)、肌酸激酶(CK)、白蛋白/球蛋白比率(A\G)、球蛋白(GLOB)、鹼性磷酸酶(ALP)、葡萄糖(GLU)、果胺糖、丙胺酸胺基轉移酶(ALT)、血液尿素氮(BUN)、磷(PHOS)、鈣(Ca)、鉀(K)、氯化物(Cl)、鈉(Na)、膽固醇(CHOL)、總蛋白(TP)、肌酸酐(CRE)、總膽紅素(TBIL)、BUN/肌酸酐比率及鈉/鉀比率。
自所有貓經由膀胱穿刺及/或藉由在盤/槽中收集來收集尿試樣用於尿分析。在血液收集之前，將所有動物禁食至少8小時。所量測之尿分析參數包括比重(SG)、pH(PH)、色彩(COL)、淨度(CLAR)、血液(BLO)、蛋白質(UPRO)、膽紅素(UBIL)、葡萄糖(UGLU)、酮(KET)，及RBC/hpf、WBC/hpf、細菌(BACT)、上皮細胞、黏液、脫落物及晶體之沈積物之顯微鏡檢查。
在研究期間，最常見之臨床觀察係流涎過多(流涎症(ptyalism))、唇動、嘔吐及搖頭。該等發現係在劑量後立即觀察到的且通常在五分鐘內消退。未觀察到其他異常整體健康狀況或臨床觀察結果。
一般而言，在暴露時段期間所有動物皆維持或增加體重(第1天至第91天之體重計算)。群組2(卡普瑞林)中雄性動物體重之平均值中等增加，而群組1(安慰劑)中之雄性動物相對未發生改變。如與群組1中 之雌性動物相比，群組2中之雌性動物體重之平均值略微增加。
經卡普瑞林治療之貓明顯增重(圖8)。安慰劑對照貓在研究期間維持一致體重。發現治療效應及治療×研究日相互作用項統計顯著(p<0.0001)。在第14天(p=0.0026)、第30天(p=0.0005)、第59天(p<0.0001)、第75天(p<0.0001)及第91天(p<0.0001)自基線(第1天)之變化在治療組之間統計顯著。卡普瑞林在第14天、第30天、第59天、第75天及第91天之平均變化分別為0.26kg、0.46kg、0.64kg、0.73kg及0.80kg。對於安慰劑而言，在第14天、第30天、第59天、第75天及第91天之平均變化分別為0.00kg、0.11kg、0.00kg、0.00kg及0.16kg。對於體重變化速率之分析，治療效應統計顯著(p=0.0011)。卡普瑞林之平均變化速率為0.0086且安慰劑組為0.0010(8.6倍)。
與安慰劑治療之貓相比，卡普瑞林治療之貓之食物消耗量有所增加(圖9,P值=0.0909)。此食物消耗趨勢並未顯示強統計顯著性。當然，卡普瑞林以6mg/kg之劑量之治療未負面地影響貓之食物消耗量。在研究(第-11天至第90天)期間，每日均計算所有動物之食物消耗量。在適應時段期間，使用第-3天至第-1天之平均值計算所有動物之基線食物消耗量值。對於食物消耗量，治療效應之P值為0.0909。(第83天及第84天不包括在分析內，乃因餵養與其他日期不一致)。自基線之平均變化對於卡普瑞林為14.95克且對於安慰劑為11.84克。對於變化速率之分析，治療效應之P值為0.0565。平均變化速率對於卡普瑞林為1.2396且對於安慰劑組為0.9590。該速率指示對於每一天，消耗掉多於1克的食物。由於在卡普瑞林治療之貓中所觀察到之速率大於1，故每一天消耗掉略多於1克的食物。
數據顯示在卡普瑞林治療之貓中，與安慰劑對照相比在治療後GH有所增加(圖10)。在卡普瑞林治療之第一天，GH之增加極其明顯。在每日卡普瑞林治療進展至第30天、第59天及第91天時，GH增 加有所減弱，指示對引起GH分泌之激素機制具有負性反饋。
數據顯示在卡普瑞林治療之貓中，與安慰劑對照相比，在治療後IGF-1有所增加(圖11)。在繼續每日卡普瑞林治療時，維持IGF-1之增加。IGF-1維持之增加在第30天達到峰值且然後隨時間減少。
在大多數貓中自適應至第91天，BUN含量(mg/dL)趨於略微更高(圖12)。對照貓及卡普瑞林貓之BUN含量係類似的。所有觀察結果皆在正常參考範圍內。在大多數貓中自適應至第91天，肌酸酐含量(mg/dL)趨於平坦(圖13)。對照貓及卡普瑞林貓之肌酸酐含量係類似的。所有觀察結果皆在正常參考範圍內。由於BUN及肌酸酐係監測潛在慢性腎病之參數，在此研究中注意到的趨勢係令人鼓舞的，乃因其並未指示卡普瑞林治療之貓與安慰劑治療之貓有所不同。
一般而言，臨床病理學安全性參數之統計顯著差異並非臨床相關。與安慰劑組相比在卡普瑞林組中血清葡萄糖含量有所增加，且趨勢隨時間愈來愈大(圖14)。葡萄糖值未超過正常參考範圍。果胺糖係用於監測慢性高血糖症之參數。不存在卡普瑞林相關之血清果胺糖含量趨勢(圖15)。果胺糖值未超過正常參考範圍。尿葡萄糖含量係陰性的，除在一隻卡普瑞林治療之貓及一隻安慰劑治療之貓中具有痕量讀數之外。顯然在卡普瑞林治療之貓中不存在慢性高血糖症。
總之，與安慰劑相比在卡普瑞林群組中體重顯著增加。食物消耗量接近統計顯著性，其中卡普瑞林群組消耗之食物多於安慰劑組。利用卡普瑞林之治療使得GH有所增加，此然後使得IGF-1血清含量維持增加。對於一些血清化學及血液學參數，注意到自基線至第30天/第59天/第91天統計顯著變化且發現總體治療效應。在卡普瑞林群組中葡萄糖隨時間增加，而值皆不超過參考範圍。果胺糖未伴隨增加。臨床病理學參數之統計顯著差異並非臨床相關。
實例4-在貓中卡普瑞林之90天的臨床安全性及有效性研究
此雙盲、隨機化、安慰劑對照、多位點、概念範疇驗證的研究測試以下假設：在貓中卡普瑞林將維持或增加體重、改良體況評分、改良肌肉狀況評分、改良食欲及/或改良生活品質。在多個研究位點遵循單一研究方案。每天一次利用2mg/kg體重劑量之卡普瑞林或安慰劑調配物治療有資格經招募之貓達90±3天。
在前6個月期間體重減少經文件記載具有任何年齡、重量、品種或性別、割除卵巢/閹割的持有者所有的貓均可被招募。篩選活性包括體檢、直腸溫度、心血管系統、心率、呼吸系統、呼吸率、胃腸系統、體重、外周淋巴結、態度、肌肉骨骼系統黏膜/微血管再充盈時間、泌尿生殖系統、眼、水合狀態、耳、被毛外觀、口腔、皮膚及神經系統。有效性變量包括體重、體病況、肌肉病況、所有者食欲評價及所有者生活品質評價。
由獸醫在第0天、第14±1天、第30±2天、第60±3天及第90±3天或在最後研究訪視(即提前離開)時確定體況評分(BCS)及肌肉狀況評分(MCS)。量測在第0天、第30±2天、第60±3天及第90±3天或在最後研究訪視時取得之血液試樣之血清化學參數：白蛋白、肌酸激酶(CPK)、白蛋白/球蛋白比率、球蛋白、鹼性磷酸酶、葡萄糖、丙胺酸胺基轉移酶、血液尿素氮(BUN)、磷、鈣、鉀、氯化物、鈉、膽固醇、總蛋白質、肌酸酐、總膽紅素、BUN/肌酸酐比率及鈉/鉀比率。在第0天、第30±2天、第60±3天及第90±3天或在最後研究訪視時量測血液學參數：白血球計數(WBC)、血紅素(HGB)、紅血球計數(RBC)、果胺糖、血小板計數、血小板形態、血容比(HCT)、平均紅血球體積(MCV)、平均紅血球血紅素(MCH)、白血球分類計數、RBC及WBC形態及平均紅血球血紅素濃度(MCHC)。在重量量測之前在第0天及第90±3天或在最後研究訪視時收集尿試樣，且測試比重、 pH、色彩、淨度、血液、蛋白質、膽紅素、葡萄糖、酮，及RBC/hpf、WBC/hpf、細菌、上皮細胞、黏液、脫落物及晶體之沈積物之顯微鏡檢查。
在第0天、第30±2天、第60±3天及第90±3天或在最後研究訪視(即提前離開)時由所有者評價每隻貓之生活品質及食欲。對於每一連續有效性終點，計算第0天至第14天、第30天、第60天及第90天之變化。對於體重，定義各種成功準則(例如體重之維持、增加2%或更多、增加3%或更多等)。基於不良事件、體檢、IGF-1血清含量及血清化學、血液學及尿分析參數評估安全性。
在包括經隨機化並接受至少一個劑量之研究醫藥之所有貓之群體(安全性群體)上實施安全性評估分析。將在依方案(PP)群體上實施有效性變量之分析。PP群體將為安全性群體之一個子集且將包含完成其給藥且具有足夠研究記錄之所有貓。將不良事件定義為在使用卡普瑞林或安慰劑後在貓中出現之任何不利且非預期的觀察結果，無論是否認為該觀察結果與產品相關。在第30±2天、第60±3天及第90±3天或在最後研究訪視(即提前離開)時，若實驗室結果超出參考範圍且認為其具有臨床相關性(不良及非預期的)，則該等結果將報告為不利事件。
實例5-在貓中兩週的口服毒性研究
此研究確定卡普瑞林在經口投與貓時之安全性。每天一次以口服膠囊形式以9mg/kg、15mg/kg、30mg/kg及60mg/kg之劑量給予3隻雄性及3隻雌性(n=6/組)混合品種貓之群組卡普瑞林達連續14天。作為安慰劑對照給予類似群組微晶纖維素。每日觀察所有動物之臨床體徵並評價食物消耗量，且在給藥前7天記錄體重且在安樂死時再次記錄。其他量測包括血液學、血清化學及尿分析之週期性臨床病理學評估。在給藥時段後，對貓實施安樂死且進行屍體剖檢。
在貓中卡普瑞林之經口投與耐受性良好。與卡普瑞林相關之臨床體徵限於30mg/kg及60mg/kg治療組中之貓且由嘔吐、零星流涎症及嗜睡/抑鬱症組成。臨床病理學變化僅在15mg/kg至60mg/kg的給藥群組中零星地觀察到且限於血清及尿液葡萄糖之增加。該等變化歸因於GH促分泌素之藥理學作用及/或與抽血相關之壓力反應，而非卡普瑞林之直接毒物學效應。利用AT-002之治療與驗屍時肉眼層面及顯微鏡層面之任何異常組織發現均不相關。在30mg/kg及60mg/kg治療組之雌貓中平均絕對肝重量及相對肝重量有所增加，且在所有劑量中在雄貓中平均絕對肝重量有所增加。由於無相應異常顯微鏡發現，故認為該等肝重量變化無毒性。
基於所觀察到之臨床體徵，針對此研究確定15mg/kg/天之無可觀察不利效應含量(no-observed-adverse-effect-level，NOAEL)。治療相關之不良事件限於抑鬱症及胃腸系統且僅在30mg/kg及60mg/kg給藥群組中觀察到。由於30mg/kg劑量量大於針對卡普瑞林所提出之臨床有效劑量之15倍，預期投與卡普瑞林將在貓中具有良好耐受性。
實例6-劑量調定實驗室研究
此研究定義提供增加之食物攝取量及增重及伴隨的期望IGF-1血清含量曲線之卡普瑞林口服溶液劑量方案。個別地圈養實驗室成年貓並將其分值五個群組中(3/性別/組；n=6/組)。每天一次利用安慰劑、1mg/kg AT-002、2mg/kg AT-002、3mg/kg AT-002或4mg/kg AT-002給予貓達連續10天。測試物品為與最終調配物極其類似之經矯味溶液調配物。研究活性概述於表5中。
對每隻貓計算自基線(第-3天、第-2天及第-1天之平均值)與治療時段(第1天至第10天之平均值)相比之食物消耗量變化%，且概述於表6中。對於安慰劑組自基線至治療時段之平均變化%增加13.0%。4mg/kg群組展現自基線時段至治療時段之平均食物消耗量增加%，其在與安慰劑組相比時統計顯著。
針對每隻貓計算第-1天與第10天相比之體重變化%，且概述於表7中。安慰劑組之平均變化%為-0.35%，指示重量有所減少。2mg/kg AT-002群組及3mg/kg AT-002群組展現與安慰劑組相比統計顯著的平均體重增加%。4mg/kg AT-002群組接近統計顯著性(p=0.0502)
卡普瑞林在貓中充分被吸收。最大血清濃度通常係在劑量後30min內出現。如所預期，4mg/kg卡普瑞林治療具有帶有最高含量之血清曲線。一般而言，所有AT-002治療組中卡普瑞林之濃度皆在劑量後8小時降低至極低含量。另外，在經AT-002治療之貓之第10天0小時試樣中，卡普瑞林之可量測濃度未檢測到或極低。證實血清中無卡普瑞林累積(圖16及圖17)。
在第1天及第10天在給藥後在雄貓及雌貓中觀察到可歸因於測試物品之血清IGF-1含量變化。安慰劑組之IGF-1血清曲線在第1天及第10天在基線時保持平穩。在第1天及第10天，初始IGF-1反應(增加)在利用AT-002治療後在約4小時時出現且在劑量後8小時達到其最大相對平穩水準。與對照相比，在第10天在前24小時時段期間IGF-1含量以持續方式升高。與其他劑量群組相比，在3mg/kg給藥後IGF-1持續升高之數量最大(圖18及圖19)。
與安慰劑組相比，AT-002治療10天使得平均食物消耗量及體重有所增加。2mg/kg AT-002群組及3mg/kg AT-002群組展現最好的增重增加。卡普瑞林自經矯味溶液調配物充分被吸收且產生足以刺激血清GH明顯增加之血清藥物含量，如藉由期望之持續血清IGF-1含量所證實。在所有AT-002治療組中在第10天在經治療動物中在24小時時 段期間，IGF-1含量均展現持續增加。
總之，每天一次的AT-002給藥足以引起劑量後24小時的IGF-1含量升高，此係阻抑GH及皮質醇之過度刺激之期望特性。
實例7.貓劑量調定實驗室研究
此研究測試實驗室貓中口服AT-002調配物之有效性且用來選擇可增加食物攝取量及增重之劑量。此研究研究與安慰劑相比在貓中以1mg/kg、2mg/kg或3mg/kg給予卡普瑞林口服溶液達21天之效應(n=8隻/組)。自第-10天至第21天每天量測食物消耗量。對於每隻貓，以第-3天、第-2天及第-1天之平均值計算基線食物消耗量。以100×(治療時段-基線)/基線計算自基線至治療時段之變化%。在第1天、第8天、第15天及第22天量測體重。將基線體重定義為在第1天(在治療之前)收集之值。
每一治療組自基線(第-3天至第-1天)至治療時段(第1天至第21天)之平均食物消耗量變化%見於表8。安慰劑組顯示10.8%之增加。群組2、3及4分別增加25.3%、45.7%及29.6%(與安慰劑組相比，對於所有治療組p=0.0066)。
每一治療組自基線(第1天)至第22天之平均體重變化%呈現於下表中。當將三個AT-002治療組中之每一者與安慰劑組相比時體重統計顯著的增加(與安慰劑組相比，對於所有治療組p=0.0103)。
儘管1mg/kg之治療顯示平均食物消耗量有所增加，但當與安慰劑相比時其並非統計顯著。因此，選擇與安慰劑治療之貓相比顯示食物消耗量及體重統計顯著增加之2mg/kg治療組作為貓中所提出之臨床劑量。
實例6及本實例7之研究描述在健康實驗室貓中每天一次的有效劑量介於2mg/kg與3mg/kg之間。鑒於卡普瑞林在三個試驗研究中在貓中具有寬安全性界限，選擇2mg/kg SID之長期劑量方案。該兩個研究係根據GLP之原理來執行。測試設施嚴格實施根據該方案之適當程序及其適用標準操作程序。然而，不存在QA分量，故該等研究係非GLP的。
實例8-實驗室貓建模之CKD安全性試驗研究
此研究尋求定義腎功能受損之貓之血清中之卡普瑞林藥物動力學曲線，以確定在治療14天後血清中是否出現卡普瑞林之累積，並針對在正常貓中未觀察到之任何潛在不利治療效應觀察貓。卡普瑞林口服溶液之靶標群體包括患有CKD之貓。因此，此研究使用腎之重要部分經手術去除及隨後由增加之血清肌酸酐及BUN指示之腎功能受損之實驗室貓。該等貓由Charles River發展為模型，且在Ballina,Ireland在其設施處以群落維持。
該研究十六隻腎功能受損之貓招募並將其隨機化至三個群組 中。在第0天藉由靜脈內導管以每隻貓0.75mg/kg之劑量率將AT-002投與分配至群組1(n=6)之動物一次。每日藉由皮下注射以2mg/kg之劑量率將AT-002投與分配至群組2(n=6)之動物達14天。使用皮下及靜脈內治療途徑確保暴露充足的藥物。分配至群組3(n=4)之動物用作未經治療之對照。
在第0研究日收集分配至群組1之動物之血液試樣用於卡普瑞林及/或IGF-1分析。亦在第-1及第13研究日(在給藥前)自分配至群組2及3之動物收集血液試樣用於血液學及臨床化學分析。藉由食物攝取量及增重評價食欲。在第-7天、第-1天(所有群組)及在第13天(僅群組2及3)實施體重量測。自第-7天至第13天監測食物攝取量(包括分配至群組2及3之動物)。每日觀察動物之臨床體徵。
在卡普瑞林治療(IV或SC)後貓之藥物動力學曲線顯示藥物暴露且證實無藥物累積(圖20及圖21)。卡普瑞林使得經2mg/kg AT-002治療之貓在第0天之IGF-1含量有所增加(圖22)。此IGF-1增加持續至第13天。在第-1天及第13天，監測群組2(SC)及群組3(對照)之貓之血液學及臨床化學以評價是否存在任何卡普瑞林治療效應(圖23)。
在血液學或臨床化學參數之結果超出參考範圍之所有情形下，皆不存在與任一發病率相關之臨床患病體徵。超出參考範圍之參數在第-1天及第13天係類似的，且結果僅具有較小變化。發病率與治療相關。在所有情形下，結果皆僅略高於或略低於參考範圍。
自第-7天至第13天，分配至群組2(AT-002在2mg/kg/天下；皮下)及群組3(未經治療之對照)之所有動物皆減輕體重。分配至所有治療組之所有動物皆未消耗完其所有食物。此最可能係由於食物在提供後約4小時去除引起的。不存在統計分析，即使具有小的數值差異，在每一時間點介於分配至群組2(AT-002)之動物與分配至群組3(未經治療之對照)之動物間之平均食物攝取量沒有差別。
AT-002在皮下投與腎功能受損之貓時無法刺激食欲，乃因食物攝取量或體重無明顯增加。對於AT-002可能需要經口吸收途徑來刺激食欲，乃因饑餓肽係由胃產生之激素。卡普瑞林使得藉由皮下注射經2mg/kg AT-002治療達14天之貓之IGF-1含量持續增加。
實例9-在患有CDK之貓中每日以2mg/kg之口服劑量的卡普瑞林達90天之安全性及有效性
此研究可證實AT-002(卡普瑞林)在貓中在現場條件下每天一次使用2mg/kg之劑量進行投與達90天之安全性及有效性。研究測試以下假設：在貓中AT-002將維持或增加體重、改良體況評分(BCS)、改良肌肉狀況評分(MCS)、改良食欲及/或改良生活品質(QoL)。此研究為雙盲、隨機化、安慰劑對照、多位點、概念範疇驗證的研究。
此研究招募診斷具有慢性腎病(CKD)及最短6個月的減輕重量史之貓。招募目標為AT-002群組中之最少15個可評估病例及對照產品(CP；安慰劑)群組中之15個可評估病例。對研究者及所有研究人員皆隱藏治療代碼(A或B)及治療組(AT-002或CP)。分配器及所有者不瞭解治療組(AT-002或CP)。
每天一次利用2mg/kg體重之AT-002(AT-002)或安慰劑(CP)調配物的劑量以與AT-002相同之劑量體積治療貓達90±3天。第0天was the first day of給藥。在第0天、第14±1天、第30±2天、第60±3天及第90±3天評估貓。主要有效性變量為第0天至第90±3天體重之變化。次要有效性變量包括BCS、MCS、所有者食欲評價及所有者QoL評價。
在招募後，以1：1比率將每一病例隨機化至AT-002或CP。在所有地點，根據研究隨機化時間表，招募目標為至少30個可評估病例(15個AT-002及15個CP)。
包括於研究中之貓為在前6個月具有經文件記載之體重減少史及慢性腎病(IRIS階段II、III或IV)診斷的具有任一年齡及品種之卵巢經 割除/經閹割貓。服用針對某些穩定的慢性病況之醫藥之貓係容許的。研究不包括處於危象中或垂死的貓、患有經文件記載且不受控之甲狀腺高能症或發炎性腸病的貓、食物攝取量有所禁忌(即懷疑異物、胃腸手術)的貓、患有嚴重牙齒疾病足以損害食物攝取的貓、患有糖尿病之貓及目前接受禁止醫藥之貓。
所有者維持貓在研究招募時採用之餵養方案。無需特殊食物且無需特殊餵養時間表。隨意飲水。當研究者在篩選/資格鑒定時(第0天)、第30±2天、第60±3天及第90±3天或在最後研究訪視(即提前離開)時採訪所有者時，監測貓之飲食且完成「飲食史」。
在研究期間，利用貓正服用以控制充分穩定之持續、預先存在的醫學病況的醫藥來治療貓。止吐劑(例如檸檬酸馬羅匹坦(maropitant citrate)(CereniaTM))若在開始研究之前開具且治療係穩定的(即貓採用治療方案且在第0天前的最少2天無變化)在研究期間係容許的。在研究之前、期間或之後，總計6隻貓接受一或多個劑量之止吐寧(Cerenia)。
在第14±1天、第30±2天、第60±3天及第90±3天訪視之前大約12小時內不容許給予非經腸流體。在最後30天內禁止全身性皮質類固醇，穩定於長期治療之貓除外。自第0天30天內禁止同化類固醇、助孕酮及依泊汀(Epogen)/達貝泊汀(darbepoetin)。自第0天7天內禁止米氮平(Mirtazapine)、屈大麻酚(dronabinol)、賽庚啶(cyproheptadine)及地西泮(diazapam)。
作為在篩選/資格鑒定/第0天、第14±1天、第30±2天、第60±3天及第90±3天及在任一非排程訪視或自研究提前離開時體檢之一部分，量測體重(磅)精確至小數點後一位。
作為在篩選/資格鑒定時(第0天)、第14±1天、第30±2天、第60±3天及第90±3天或在最後研究訪視(即提前離開)時體檢之一部分使用以 下9點量表由研究者/檢查獸醫確定體況評分(BCS)：
1-消瘦-短毛貓可見肋骨；觸摸不到脂肪；腹部褶襇嚴重；腰椎及髂骨翼易被觸摸。
2-極瘦弱-短毛貓可見肋骨；腰椎明顯且具有最少肌肉質量；腹部褶襇明顯；觸摸不到脂肪。
3-瘦弱-肋骨易被觸摸且具有最少脂肪覆蓋；腰椎明顯；肋骨後可見腰；腹部脂肪最少。
4-體重過輕-可觸摸肋骨且具有最少脂肪覆蓋；肋骨後可見腰；略有腹部褶襇；不存在腹部脂肪墊。
5-理想-比例恰當；肋骨後可見腰；可觸摸肋骨且具有少量脂肪覆蓋；腹部脂肪墊極少。
6-超重-可觸摸肋骨且具有略微過量的脂肪覆蓋；可辨別腰及腹部脂肪墊但不明顯；不存在腹部褶襇。
7-笨重-肋骨不易觸摸且具有中等脂肪覆蓋；無法充分辨別腰；腹部明顯圓滑；中等腹部脂肪墊。
8-肥胖-可觸摸肋骨且具有過量脂肪覆蓋；腰不明顯；腹部明顯圓滑且具有顯著腹部脂肪墊；遍及腰部區域存在脂肪沈積物。
9-嚴重肥胖-在厚重脂肪覆蓋下可觸摸肋骨；厚重脂肪沈積物遍及腰部區域、臉及四肢；腹部膨脹且沒有腰；大量腹部脂肪沈積物。
作為在篩選/資格鑒定時(第0天)、第14±1天、第30±2天、第60±3天及第90±3天或在最後研究訪視(即提前離開)時體檢之一部分使用以下4點量表由研究者/檢查獸醫確定MCS：
3-觸診時脊柱、肩胛骨、顱骨或髂骨翼上具有正常肌肉質量
2-觸診時脊柱、肩胛骨、顱骨或髂骨翼上具有輕度肌肉減輕
1-觸診時脊柱、肩胛骨、顱骨或髂骨翼上具有中等肌肉減輕
0-觸診時脊柱、肩胛骨、顱骨或髂骨翼上具有嚴重肌肉減輕
在篩選/資格鑒定/第0天、第30±2天、第60±3天及第90±3天訪視時或在最後研究訪視(即提前離開)時收集血液試樣用於血清化學。分析血液試樣之白蛋白、葡萄糖、鹼性磷酸酶(ALP)、磷、丙胺酸胺基轉移酶(ALT)、鉀、血液尿素氮(BUN)、鈉、鈣、總膽紅素、氯化物、總蛋白質、膽固醇、白蛋白/球蛋白比率、肌酸酐激酶(CPK)、BUN/肌酸酐比率、肌酸酐、鈉/鉀比率、球蛋白、白血球計數(WBC)、血小板計數、紅血球計數(RBC)、血小板形態、血紅素(HGB)、白血球分類計數、血容比(HCT)、RBC及WBC形態、平均紅血球體積(MCV)、果胺糖、平均紅血球血紅素(MCH)及平均紅血球血紅素濃度(MCHC)。
在篩選/資格鑒定/第0天、第30±2天、第60±3天及第90±3天訪視時或在最後研究訪視(即提前離開)時收集尿試樣。分析尿液試樣之色彩、葡萄糖、淨度、酮、比重、膽紅素、pH、血液、蛋白質及沈積物(顯微鏡評估)。
在篩選/資格鑒定/第0天、第30±2天、第60±3天及第90±3天或在最後研究訪視(即提前離開)時將1mL血液試樣收集至不含抗凝劑之真空試管中。在室溫下保持血液試樣並使其凝固約1小時。將凝固試樣以3000RPM離心大約15分鐘。
在篩選/資格鑒定/第0天、第30±2天、第60±3天及第90±3天或在最後研究訪視(即提前離開)時由所有者評價每隻貓之食欲。在篩選/資格鑒定/第0天、第30±2天、第60±3天及第90±3天或在最後研究訪視(即提前離開)時在獸醫診療所亦由所有者評價每隻貓之QoL。
貓為實驗單位。具有統計顯著性之所有測試皆在0.05之雙側α水準下完成。安全性變量之顯著性水準為雙側α=0.10。針對每一連續反應量測研究殘差正態性假設。若利用Shapiro-Wilk測試在1%水準下 拒絕正態假設，則在運行統計模型之前將值以升序排序，且同秩值給出平均等級。未輸入缺失數據且僅觀察到的數據包括於統計模型中。
對於體重，主要有效性變量比較AT-002群組及CP群組之平均變化%。對於AT-002群組，發現第14天(p=0.0013)、第30天(p=0.0007)、第60天(p=0.0144)及第90天(p=0.0434)自第0天具有統計顯著變化。發現對於CP群組自第0天無統計顯著變化。此確立經AT-002治療之貓在治療時段期間有所增重，CP群組未增重。當在AT-002群組與CP群組之間比較平均重量變化%時，在第30天(p=0.0248)、第60天(p=0.0018)及第90天(p=0.0093)AT-002群組統計顯著的更高。
對於體重，另一有效性變量基於若干增重情形定義個別貓之成功。對於「維持或增加」之成功準則，自第0天至第14天、第30天、第60天及第90天之變化%在群組之間並非統計顯著的不同。對於「大於0%增加」之成功準則，發現自第0天至第14天(p=0.0259)、至第30天(p=0.0083)及至第90天(p=0.0178)之變化%統計顯著的不同且支持AT-002群組。對於「大於1%增加」之成功準則，發現自第0天至第30天(p=0.0178)及至第90天(p=0.0178)之變化%統計顯著的不同且支持AT-002群組。對於「大於2%增加」之成功準則，發現自第0天至第14天(p=0.0401)之變化%統計顯著的不同且支持AT-002群組。
對於體況評分、肌肉狀況評分、所有者的食欲評價及生活品質參數，未觀察到有意義的統計差異。在所量測之三個生活品質參數中，平均闡述性(每月)生活品質參數顯示在安慰劑組中自第0天至第90天有所增加(改良)，但AT-002-治療組之平均得分相同。此差異係顯著的(p=0.0038)。
此研究證實AT-002在貓中耐受性良好。假定該等貓中存在預先存在的腎病、在至少前6個月期間體重減輕及其他伴隨病況，則預期具有不良事件。腎病及其進展性質可在AT-002治療之貓中導致許多 觀察結果，包括臨床病理學變化、無食欲、脫水、體重減輕等。
AE之報告在AT-002治療之貓中比在安慰劑治療之貓中更頻繁，但該等AE皆非意外的，且認為5個SAE中之僅1者與AT-002/CP治療相關。獸醫指示與針對厭食症SAE之AT-002/CP治療之「可能」關係，其與胃腸事件相關。尚不清楚AT-002是否會引起此事件或者其他某一因素是否會引起。許多AE均與預先存在之病況或與研究不相關之事件相關。在總體群體之大於10%中報告之AE為無食欲、嘔吐、增加之流涎症及腹瀉/稀糞，但證實僅增加之流涎症及潛在的嘔吐與AT-002治療具有潛在關係。體檢發現之一些參數在群組之間有所不同，但皆並非臨床顯著且與AT-002治療不相關。在AT-002群組中自第0天至研究訪視結束之臨床病理學數據變化之記錄更為頻繁。然而，認為臨床病理學變化可能皆不臨床顯著。在投與AT-002後IGF-1血清含量之增加證實GH/IGF-1軸之生理學如所預期運作。
因此，此研究之結果證實每天一次AT-002以2mg/kg之劑量進行長期投與在減輕重量之患有CKD之貓中耐受性良好且管控重量維持/增加。關鍵的主要及次要有效性變量顯示AT-002統計顯著的優於安慰劑。
實例11-試驗臨床領域研究
此安慰劑對照的盲化非GCP研究可證實在具有CKD及減重史之貓中每天一次以2mg/kg之劑量投與AT-002(卡普瑞林)達90天之安全性及有效性(增重)。
在7個獸醫診療所篩選出總計42隻貓。在該42隻貓中，1隻為篩選失敗，導致招募41隻貓，並將其隨機化至2個治療(卡普瑞林口服溶液(AT-002)或安慰劑(CP))中之1者中。有資格的研究候選者包括被送至獸醫診療所且具有CKD(IRIS階段H、III或IV)及在前6個月期間經文件記載之體重減輕之診斷的貓。測試物品作為經矯味口服溶液提供 且在第0天開始每天一次進行經口投與並保持90±3天，AT-002係以2mg/kg之劑量率投與且CP以與AT-002等效之劑量體積投與。對研究者、研究人員及貓所有者隱藏治療。在第14±1天、第30±2天、第60±3天及第90±3天在診療所再評估貓。
確定有效性之關鍵變量為體重。所量測之其他有效性變量包括體況評分、肌肉狀況評分、生活品質評價(未經驗證)及所有者之食欲評價(未經驗證)。藉由體檢、臨床病理學測試(血液學及血清化學)、尿分析、血清IGF-1含量及不良事件監測評價安全性。
當與安慰劑組相比時，在90天的治療時段期間卡普瑞林治療組之平均體重有所增加(p=0.0067)(分析使用PPP1；表10)。直至第30天，與安慰劑組中之0.20%±0.75%相比，在卡普瑞林群組中平均體重(±SEM)增加3.86%±0.85%(P=0.0248)。在第60天，與安慰劑組中之-1.14%±1.20%相比，在卡普瑞林群組中平均體重(±SEM)增加4.06%±1.42%(p=0.0018)。在第90天，與安慰劑組中之-0.69%±1.23%相比，在卡普瑞林群組中平均體重(±SEM)增加3.59%±1.59%(p=0.0093)。
若將個別患者之成功定義為「維持或增加」且成功數係根據治療組計數，則卡普瑞林群組包括更多「成功數」；然而，該等群組在任一天均並非顯著不同(分析使用PPP2；表11)。若個別患者之成功定義為「大於0%獲得」且成功數係根據治療組計數，則在第14天(p= 0.0259)、第30天(p=0.0083)及第90天(p=0.0178)與安慰劑組相比，卡普瑞林治療組具有顯著更多的成功數(分析使用PPP2；表12)。
在卡普瑞林治療之貓中平均體況評分(在1至9之量表上；參見實例9)略微增加。儘管安慰劑治療組之平均得分略微減少，但該等差異並非統計顯著(p=0.4650)(分析使用PPP1)。
在兩個治療組中平均肌肉狀況評分(在0至3之量表上；參見實例9)均有所增加，但卡普瑞林治療組之增加略微大於安慰劑。然而，此差異並非統計顯著(p=0.4095)(分析使用PPP1)。
當與卡普瑞林治療組相比時，在90天的治療時段期間安慰劑組之平均闡述性生活品質每月得分(在1至5之量表上)有所增加(p=0.0404)(分析使用PPP1)。在第0天(基線)，與安慰劑組中之3.35±0.17相比，在卡普瑞林群組中平均闡述性生活品質每月得分(±SEM)為3.85±0.19(p=0.0588)。在第90天，與卡普瑞林群組中之0.00±0.11相比，在安慰劑組中平均闡述性生活品質每月得分(±SEM)自第0 天之變化增加0.76±0.16(P=0.0038)。藉由此每月量測，在研究期間安慰劑組生活品質有所改良，而卡普瑞林群組生活品質保持不變。
在第30天(p=0.7300)、第60天(p=0.1446)或第90天(p=0.8518)與安慰劑組相比，卡普瑞林群組之平均闡述性的所有者食欲評價每月得分未發生顯著變化(分析使用PPP1)。
卡普瑞林群組中基線時之平均IGF-1含量低於安慰劑組貓，但由於變化性，此差異並非統計顯著。在90天的治療時段期間當與安慰劑組相比時，卡普瑞林群組之平均IGF-1血清含量增加超過基線(p=0.0202)(分析使用PPP1；表13)。在第30天，與安慰劑組中之28.62ng/mL±43.46ng/mL相比，在卡普瑞林群組中平均(±SEM)IGF-1血清含量超過基線(第0天)增加274.60ng/mL±49.06ng/mL(p=0.0030)。
安全性觀察包括監測不良事件及量測臨床病理學參數(血清化學、血液學及尿分析)。此研究證實卡普瑞林在貓中耐受性良好。假定該等貓中存在預先存在之腎病及在至少前6個月期間體重減輕及其他伴隨病況，則預期具有不良事件。腎病及其進展性性質可在卡普瑞林治療之貓中導致許多觀察結果，包括臨床病理學變化、無食欲、脫水、體重減輕等。AE之報告在卡普瑞林治療之貓中比在安慰劑治療 之貓中更頻繁，但該等AE皆非意外的且認為5個SAE中之僅1者與AT-002/CP治療相關。獸醫指示與針對厭食症SAE之AT-002/CP治療之「可能」關係，其與胃腸事件相關。尚不清楚卡普瑞林是否會引起此事件或者其他某一因素是否會引起。許多AE均與預先存在之病況或與研究不相關之事件相關。在總體群體之大於10%中報告之AE為無食欲、嘔吐、增加之流涎症及腹瀉/稀糞，但證實僅增加之流涎症及潛在的嘔吐與卡普瑞林治療具有潛在關係。體檢發現之一些參數在群組之間有所不同，但皆並非臨床顯著且與AT-002治療不相關。在AT-002群組中自第0天至研究訪視結束之臨床病理學數據變化更為頻繁。然而，認為臨床病理學變化可能皆不臨床顯著。在投與AT-002後增加之IGF-1血清含量證實GH/IGF-1軸之預期生理學。
若將個別患者之成功定義為「維持或增加」，則群組在任一天均並非顯著不同。然而，與安慰劑組相比卡普瑞林群組具有顯著更多的「成功數」，且在第30天、第60天及第90天此差異接近顯著性。若將個別患者之成功定義為「大於0%增加」，則在第14天(p=0.0259)、第30天(p=0.0083)及第90天(p=0.0178)與安慰劑組相比卡普瑞林群組具有顯著更多的「成功數」。
體況評分及肌肉狀況評分顯示自第0天至第90天與安慰劑組相比對於卡普瑞林治療組具有愈來愈大的趨勢。該等趨勢並非統計顯著。
與安慰劑組相比，在卡普瑞林群組中在治療期間IGF-1血清含量統計顯著的增加超過基線。在第30天，相對於安慰劑組卡普瑞林群組IGF-1血清含量之增加統計顯著，但在正常生理範圍內。在第60天及第90天，與安慰劑組相比卡普瑞林群組繼續IGF-1血清含量增加超過基線之趨勢；然而，該等趨勢並非統計不同。如所預期，IGF-1血清含量之增加代表適度增加回至可在較年幼貓中預期之含量。
因此，每天一次以2mg/kg之劑量長期投與卡普瑞林口服溶液在 減輕重量之患有CKD之貓中耐受性良好且管控重量維持/增加。相對於安慰劑組卡普瑞林群組之增加之體重在第30天統計顯著且在第60天及第90天依然顯著。當比較治療時，相對於安慰劑組卡普瑞林群組增加之體重在第30天統計顯著且在第60天及第90天依然顯著。安慰劑組自第0天至第90天減輕重量。與卡普瑞林相關之安全性特性與安慰劑類似。重量之量測係臨床關鍵參數。增重確保貓改良總體狀態且提供明顯臨床益處。
根據本發明，本文中所揭示及所主張之所有組合物及方法皆可在無需過度實驗之情形下進行及執行。儘管本發明之組合物及方法已根據較佳實施例予以闡述，但熟習此項技術者應明瞭，可改變該等組合物及方法及本文所述方法之步驟或步驟之順序，此並不背離本發明之概念、精神及範圍。更特定而言，應明瞭，某些在化學及生理上均相關之試劑可代替本文所述試劑且同時可達成相同或類似結果。熟習此項技術者顯而易見之所有該等類似替代物及修改皆被視為涵蓋於由隨附申請專利範圍所界定的本發明精神、範圍及概念內。

Claims (37)

  1. 一種卡普瑞林(capromorelin)之用途，其用於製造用以結合伴侶動物下丘腦中生長激素促分泌素受體(GHS-R)以治療體重減輕之藥劑，其中該藥劑係每天投與至少一次並持續至少30天之時段；其中該藥劑包含每天每公斤該伴侶動物之體重約0.5毫克至約7.5毫克之卡普瑞林；其中該伴侶動物係選自狗、貓或馬；且其中在整個時段中，該結合可引起該伴侶動物之飢餓而與生長激素之釋放無關。
  2. 如請求項1之用途，其中該藥劑係經由該伴侶動物之口腔投與。
  3. 如請求項2之用途，其中該藥劑係使用噴霧劑、丸劑、錠劑及膜劑中之至少一者投與。
  4. 如請求項1之用途，其中該藥劑係每天至少兩次投與該伴侶動物。
  5. 如請求項1之用途，其中該藥劑係每天至少三次投與該伴侶動物。
  6. 如請求項1之用途，其中該藥劑包含每天每公斤該伴侶動物之體重約1毫克至約4毫克之卡普瑞林。
  7. 如請求項6之用途，其中該藥劑包含每天每公斤該伴侶動物之體重約1.5毫克至約3毫克之卡普瑞林。
  8. 如請求項7之用途，其中該藥劑包含每天每公斤該伴侶動物之體重約2毫克之卡普瑞林。
  9. 如請求項2之用途，其中該伴侶動物已經診斷患有慢性腎病(CKD)，且其中該投與不增加腎繼發性副甲狀腺高能症、尿毒癥發作或CKD相關死亡率。
  10. 如請求項1之用途，其中該藥劑係結合化學治療方案進行投與。
  11. 如請求項1之用途，其中該藥劑係乳化液體。
  12. 一種卡普瑞林之用途，其用於製造用以結合非人類動物下丘腦中生長激素促分泌素受體(GHS-R)以增加瘦肌肉質量、緩和體重減輕及增加增重之藥劑，其中該藥劑係每天至少一次經口投與並持續至少30天之時段，其中該藥劑包含一或多種矯味劑或遮蓋劑，包含至少一種選自由以下組成之群之矯味劑或遮蓋劑：索馬甜(thaumatin)、蔗糖素、紐甜(neotame)、糖精鈉、新橘皮苷二氫查酮、甜菊雙糖苷A、甜菊糖苷、甘草、甘草酸、甘草酸單銨、蔗糖、葡萄糖、果糖、麥芽糊精、山梨醇、麥芽糖醇、益壽糖(isomalt)、甘油及含香草組合物；其中該藥劑包含每天每公斤該非人類動物之體重介於約0.5毫克與約7.5毫克之間之卡普瑞林；其中該藥劑使得該動物消耗較大量的食物；其中該非人類動物係選自狗、貓、馬或家畜；且其中在整個時段中，該結合可引起該非人類動物之飢餓而與生長激素之分泌無關，足以在該非人類動物中增加瘦肌肉質量、緩和體重減輕及增加增重。
  13. 如請求項12之用途，其中藥劑係結合化學治療方案進行投與。
  14. 如請求項12之用途，其中藥劑進一步包含至少一種乳化劑。
  15. 如請求項12之用途，其中該藥劑係使用注射器、丸劑、錠劑及膜劑中之一或多者進行投與。
  16. 一種卡普瑞林之用途，其用於製造用以結合非人類動物下丘腦中生長激素促分泌素受體(GHS-R)以治療體重減輕之藥劑，其中該非人類動物經確定正在經歷體重減輕或具有一或多種經歷體重減輕之風險因素；其中每天至少一次將至少一個劑量之該藥劑投與該非人類動物並持續至少30天之時段，其中該藥劑之劑量包含每天每公斤該非人類動物之體重介於約0.5毫克與約7.5毫克之間之卡普瑞林；且其中在投與後，自該非人類動物獲得包含血液、血漿或血清試樣之試樣，以用於量測該試樣中至少一種藥物效應標記之量，該標記包含胰島素樣生長因子-1、皮質醇、生長激素及卡普瑞林中之至少一者；及根據該試樣中該標記之該量調節該藥劑之劑量，使該結合可引起該非人類動物之飢餓而與生長激素之釋放無關。
  17. 如請求項16之用途，其中增加該藥劑之劑量以增加該試樣中胰島素樣生長因子-1之量。
  18. 如請求項16之用途，其中減少該藥劑之劑量以減少該試樣中皮質醇之量。
  19. 如請求項16之用途，其中在該藥劑之第一次投與及第八次投與後約8小時，自該非人類動物獲得該等試樣。
  20. 如請求項16之用途，其中該非人類動物正在經歷體重減輕且已經診斷患有慢性腎病(CKD)，且其中該投與不增加腎繼發性副甲狀腺高能症、尿毒癥發作或CKD相關死亡率，且其中該藥劑經由該非人類動物之口腔投與。
  21. 一種卡普瑞林之用途，其用於製造用以結合伴侶動物及家畜中之至少一者之下丘腦中生長激素促分泌素受體(GHS-R)以治療體重減輕之藥劑，其中該伴侶動物或家畜經確定正在經歷體重減輕或具有一或多種經歷體重減輕之風險因素；其中每天至少一次將至少一個日劑量之該藥劑投與該伴侶動物或家畜並持續至少30天之時段；其中該藥劑包含每天每公斤該伴侶動物或家畜之體重約0.5毫克至約7.5毫克之卡普瑞林；其中評價該伴侶動物或家畜中與體重減輕相關之一或多種藥物效應標記，該等標記包含該伴侶動物或家畜之體重變化、該伴侶動物或家畜之食物攝取量變化及該伴侶動物或家畜之瘦肌肉質量變化；且其中根據該一或多種標記之該評價調節該藥劑之劑量，使該結合可引起該伴侶動物或家畜中之至少一者之飢餓而與生長激素之釋放無關。
  22. 如請求項21之用途，其中該一或多種標記之評價係在該含卡普瑞林組合物之第一次投與之一週內進行至少一次。
  23. 如請求項21之用途，其中該藥劑係經口投與。
  24. 如請求項23之用途，其中該伴侶動物或家畜已經診斷患有慢性腎病(CKD)，且其中該投與不增加腎繼發性副甲狀腺高能症、尿毒癥發作或CKD相關死亡率。
  25. 一種卡普瑞林之用途，其用於製造用以結合伴侶動物或家畜之下丘腦中生長激素促分泌素受體(GHS-R)以治療體重減輕之藥劑，其中每天至少一次將該藥劑經口投與有需要之伴侶動物或家畜並持續至少30天之時段；其中藉由觀察該伴侶動物或家畜中一或多種藥物效應標記來確定該藥劑之有效性，該等標記包含該伴侶動物之體重及該伴侶動物或家畜之食物攝取量中之至少一者；其中該藥劑包含每天每公斤該伴侶動物或家畜之體重介於約0.5毫克與7.5毫克之間之卡普瑞林；且其中該結合可引起該伴侶動物之飢餓而與生長激素之釋放無關。
  26. 一種卡普瑞林之用途，其用於製造用以結合非人類動物下丘腦中生長激素促分泌素受體(GHS-R)以治療體重減輕之藥劑，其中該藥劑係以至少一個劑量裝於容器中，其中該藥劑係用於每天至少一次使用注射器投與有需要之非人類動物並持續至少30天之時段，且其中該藥劑包含每天每公斤該非人類動物之體重約0.5毫克至約7.5毫克之卡普瑞林；使在整個時段中，該結合可引起該非人類動物之飢餓而與生長激素之釋放無關。
  27. 如請求項26之用途，其中該藥劑係用於經口投與該非人類動物。
  28. 如請求項26之用途，其中該藥劑包含溶液。
  29. 如請求項26之用途，其中該藥劑包含乳化液體。
  30. 如請求項26之用途，其中該藥劑係每天至少兩次投與該非人類動物。
  31. 如請求項26之用途，其中該藥劑係每天至少三次投與該非人類動物。
  32. 如請求項27之用途，其中該非人類動物已經診斷患有慢性腎病(CKD)，且其中該投與不增加腎繼發性副甲狀腺高能症、尿毒癥發作或CKD相關死亡率。
  33. 一種卡普瑞林之用途，其用於製造用以結合患有慢性腎病(CKD)之貓之下丘腦中生長激素促分泌素受體(GHS-R)以治療體重減輕之藥劑，其中該藥劑係每天至少一次經口投與經診斷出慢性腎病且有需要之該貓並持續至少30天之時段；其中該藥劑包含每天每公斤該貓之體重約0.5毫克至約7.5毫克之卡普瑞林；且其中該結合可引起該貓之飢餓而與生長激素之釋放無關，且不增加腎繼發性副甲狀腺高能症、尿毒癥發作或CKD相關死亡率。
  34. 如請求項33之用途，其中該藥劑係使用噴霧劑、丸劑、錠劑及膜劑中之至少一者進行投與。
  35. 如請求項33之用途，其中該藥劑係每天至少兩次投與該貓。
  36. 如請求項33之用途，其中該藥劑包含每天每公斤該貓之體重約1毫克至約4毫克之卡普瑞林。
  37. 如請求項33之用途，其中該藥劑係結合化學治療方案投與。
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018089723A1 (en) * 2016-11-11 2018-05-17 Hill's Pet Nutrition, Inc. Compositions and methods of pet food
US11432776B2 (en) * 2019-06-13 2022-09-06 International Business Machines Corporation Medical device administration and interaction

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201417812A (zh) * 2012-09-27 2014-05-16 Aratana Therapeutics Inc 使用食慾喪失控制化合物之組合物及方法

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2095786A1 (en) 1992-05-08 1993-11-09 Franco J. Vaccarino Method of stimulating appetite
EP1181933A3 (en) 2000-06-29 2002-04-10 Pfizer Products Inc. Use of growth hormone secretagogues for stimulating or increasing appetite
US8309603B2 (en) 2004-06-07 2012-11-13 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
US7491695B2 (en) * 2003-06-18 2009-02-17 Tranzyme Pharma Inc. Methods of using macrocyclic modulators of the ghrelin receptor
US7476653B2 (en) 2003-06-18 2009-01-13 Tranzyme Pharma, Inc. Macrocyclic modulators of the ghrelin receptor
JP2009514824A (ja) 2005-11-02 2009-04-09 ネステク ソシエテ アノニム 雄の哺乳動物における体脂肪の蓄積を低減するためのイソフラボン組成物及びその使用方法
AU2007300526B2 (en) 2006-09-27 2011-07-21 Ipsen Pharma S.A.S. Analogs of ghrelin substituted at the N-terminal
EP2118080B1 (en) * 2007-02-09 2016-08-31 Ocera Therapeutics, Inc. Macrocyclic ghrelin receptor modulators and methods of using the same
TWI429436B (zh) 2007-04-10 2014-03-11 Helsinn Therapeutics Us Inc 使用生長激素促泌素治療或預防嘔吐之方法
RU2007129408A (ru) 2007-07-31 2009-02-10 Игорь Николаевич Жирков (RU) Способ выращивания поросят в период откорма
FR2920295B1 (fr) 2007-09-05 2009-12-11 Desvac Dispositif d'injection de produits veterinaires a des volailles, comprenant un element de contention presentant une forme anatomique incluant des moyens de calage d'un os reperable
EP2412713B1 (en) 2009-03-26 2016-11-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyrazole compound
WO2011105611A1 (ja) * 2010-02-26 2011-09-01 ラクオリア創薬株式会社 悪液質を治療するためのグレリン受容体作動物質
ES2703523T3 (es) * 2013-03-15 2019-03-11 Mars Inc Tratamiento de emesis idiopática crónica en felinos y cánidos

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201417812A (zh) * 2012-09-27 2014-05-16 Aratana Therapeutics Inc 使用食慾喪失控制化合物之組合物及方法

Also Published As

Publication number Publication date
PT3250203T (pt) 2021-11-30
WO2016123233A1 (en) 2016-08-04
AU2016211520A1 (en) 2017-08-03
JP7120718B2 (ja) 2022-08-17
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TW201636018A (zh) 2016-10-16
KR20180132180A (ko) 2018-12-11
ES2902795T3 (es) 2022-03-29
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AU2016211520B2 (en) 2018-07-26
FR23C1045I1 (fr) 2024-01-12
CN107205991A (zh) 2017-09-26
KR20180108916A (ko) 2018-10-04
JP2018503664A (ja) 2018-02-08
NL301251I2 (nl) 2024-03-13
US9700591B2 (en) 2017-07-11
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JP6467513B2 (ja) 2019-02-13
AR103555A1 (es) 2017-05-17
EP3250203B1 (en) 2021-11-10
CA2974012A1 (en) 2016-08-04
NZ733658A (en) 2018-07-27
EP3250203A1 (en) 2017-12-06
TWI731241B (zh) 2021-06-21
RU2680410C1 (ru) 2019-02-21
TW201906606A (zh) 2019-02-16
US10064909B2 (en) 2018-09-04
JP2019034953A (ja) 2019-03-07
CA2974012C (en) 2020-08-18
PL3250203T3 (pl) 2022-04-25
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