JP2019034953A - 体重増加用化合物の長期使用のための組成物と方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、参照により全体が援用される、2015年1月28日に出願された「体重増加用化合物の長期使用のための組成物と方法(Compositions and Methods for Chronic Use of a Weight−gaining Compound)」という表題の米国特許仮出願第62/108902号の利益を米国特許法第119条(e)の下で主張する。
本開示は動物において体重を制御するための体重増加用化合物およびその化合物の長期使用のための方法に関する。特に、本開示は慢性的な食欲不振または8日以上の期間体重減少、虚弱、および/もしくは体力消耗を引き起こす他の慢性的な疾病もしくは障害に苦しんでいる動物において食物摂取量の増加、除脂肪筋肉成長、および体重増加の亢進を誘導する可能性がある体重増加用化合物の新しい使用法についてである。
定義
32匹のネコ(16匹の去勢されたオス、16匹のメス)が1群当たり各性別につき4匹の動物を含む4つの処置群に分けられた。それらのネコを試験開始前の10日間試験環境に順応させた。全てのネコに、プラセボ(第1群)または1mg/kg(第2群)、2mg/kg(第3群)もしくは3mg/kg(第4群)のカプロモレリン(30mg/mlの経口溶液、上記の製剤9)を、1日目に投与を開始して21日間経口投与した。身体検査を10日前に実施し、一般健康観察を毎日行った。体重を10日前、8日前、1日前、1日目、8日目、15日目および22日目に評価した。投与から約1時間後にネコに給餌した。市販の乾燥キャットフード(300g)を5時間与え、その後取り出し、消費された食物の量(g)をネコ毎に算出した。1日目、14日目および21日目に血液試料を一日用量の投与の前と投与から8時間後に採取し、そしてIGF−1レベルの測定のために血清に加工した。
この対照研究は、プラセボを91日間連日投与される4匹の成猫(第1群)とカプロモレリン(上で説明された製剤9)を91日間連日投与される8匹の成猫(第2群)を含む2つの処置群を含んだ。11日の順化期間の後、全てのネコに毎日6時間の間食物を提供した。11日前、1日前、1日目、14日目、30日目、59日目、75日目、および91日目に全てのネコの体重を量った。1日目から91日目まで、カプロモレリンを0mg/kgまたは6mg/kgの用量レベルで動物に1日に1回注射器によって経口投与した。投与から1時間後に全てのネコに6時間の間食物を提供した。目的の変数には体重増加/体重減少、摂食量、臨床病理学、およびIGF−1とGHについての血清分析が含まれた。
この多施設二重盲検無作為化プラセボ対照概念実証実地試験は、カプロモレリンがネコにおいて体重を維持または増加し、ボディ・コンディション・スコアを改善し、マッスル・コンディション・スコアを改善し、食欲を改善し、および/またはクオリティ・オブ・ライフを改善するという仮説を研究する。複数の試験施設が単一の試験プロトコルに従う。試験登録の資格があるネコを90±3日間にわたり体重に対して2mg/kgの用量のカプロモレリンか、またはプラセボ製剤で1日に1回処置する。
安全性評価の分析は、無作為に割り当てられ、且つ、少なくとも1回用量の試験薬を投与された全てのネコを含む集団(安全性解析対象集団)に対して実施される。有効性変数の分析はパープロトコル(PP)集団に対して実施される。そのPP集団は安全性解析対象集団の部分集団となり、投与を完了し、且つ、適切な試験記録を有する全てのネコを含むことになる。有害事象は、製品に関連すると考えられるにしても、考えられないにしても、好ましくなく、且つ、意図されておらず、且つ、カプロモレリンまたはプラセボの使用後に生じるネコにおけるあらゆる観察結果として定義される。30±2日目、60±3日目および90±3日目または最後の試験訪問(すなわち早期解任)時に検査結果が基準範囲の外にあり、且つ、臨床的に意味がある(好ましくなく、且つ、意図されていない)と考えられる場合、これらの結果は有害事象として報告されることになる。
この試験によりネコに経口投与されたときのカプロモレリンの安全性が決定された。3匹のオスと3匹のメス(n=6匹/群)の雑種ネコからなる群に対し、カプロモレリンを9mg/kg、15mg/kg、30mg/kgおよび60mg/kgの用量で経口カプセルとして1日に1回、14日間連日投与した。同様の群にミクロクリスタリンセルロースをプラセボ対照として投与した。全ての動物について毎日臨床徴候を観察し、摂食量を評価し、体重を投与の7日前に記録し、安楽死させる時に再び記録した。他の測定は血液学、血清化学および尿検査の定期的な臨床病理学評価である。投与期間の後にネコを安楽死させ、死体の解剖を行った。
この試験により、食物摂取量の増加および体重増加および付随する所望の血清中IGF−1レベルプロファイルをもたらすカプロモレリン経口溶液投与法が規定された。実験用成猫を個体毎に飼育し、5つの群(3匹/性別/群;n=6匹/群)に分けた。ネコに対してプラセボ、1mg/kgのAT−002、2mg/kgのAT−002、3mg/kgのAT−002または4mg/kgのAT−002のいずれかを1日に1回10日間連日投与した。その試験物品は最終製剤に非常によく類似している着香溶液製剤であった。試験活動が表5にまとめられている。
この試験により実験用ネコにおけるAT−002の経口製剤の有効性が研究され、食物摂取量の増加および体重増加を引き起こす用量が選択された。この試験は1mg/kg、2mg/kgまたは3mg/kgの用量を21日間投与されたネコにおけるカプロモレリン経口溶液の効果をプラセボと比較して調べた(n=8匹/群)。摂食量を10日前から21日目まで毎日測定した。各ネコについてベースライン摂食量を3日前、2日前、および1日前の平均として算出した。ベースラインから処置期間にかけてのパーセント変化率を100×(処置期間−ベースライン)/ベースラインとして算出した。体重を1日目、8日目、15日目および22日目に測定した。ベースライン体重を1日目(処置前)に収集された値として定義した。
この試験は腎機能が損なわれているネコの血清中のカプロモレリン薬物動態プロファイルを規定し、血清中でのカプロモレリンの蓄積が14日間の処置の後に生じるか判定し、且つ、正常なネコでは見られない処置のあらゆる潜在的な有害効果に関してネコを観察しようとした。カプロモレリン経口溶液の標的集団にはCKDのネコが含まれた。したがって、本試験は、腎臓のかなりの部分が外科的に除去され、その後血清中クレアチニンおよびBUNの増加によって示される腎機能の低下を有する実験用ネコを使用した。これらのネコはチャールズ・リバー社によってモデルとして開発されたものであり、アイルランドのバリーナにある施設においてコロニーで維持されている。
この試験は90日間1日1回連日投与される2mg/kgの用量を使用するフィールド条件下のネコにおけるAT−002(カプロモレリン)の安全性と有効性を確認するためのものであった。本試験はAT−002がネコにおいて体重を維持または増加し、ボディ・コンディション・スコア(BCS)を改善し、マッスル・コンディション・スコア(MCS)を改善し、食欲を改善し、および/またはクオリティ・オブ・ライフ(QoL)を改善するという仮説を研究した。この試験は多施設二重盲検無作為化プラセボ対照概念実証実地試験であった。
1− 痩せ衰えている−短毛のネコで肋骨が見える。触診で分かる脂肪が無い。深い腹部のひだ。腰椎骨と腸骨翼の触診が簡単である。
2− 非常に痩せている−短毛のネコで肋骨が簡単に見える。腰椎骨に付いている筋肉の量が明らかに最低限である。明らかな腹部のひだ。触診で分かる脂肪が無い。
3− 痩せている−最低限の脂肪が付いている肋骨が簡単に触診で分かる。腰椎骨がすぐに分かる。肋骨の下のウェストが明確。最低限の腹部の脂肪。
4− 標準体重未満−低限の脂肪が付いて肋骨が触診で分かる。肋骨の下のウェストが目立つ。わずかな腹部のひだ。腹部脂肪体が存在しない。
5− 理想的−均整がとれている。肋骨の下のウェストが観察される。わずかに脂肪が付いて肋骨が触診でわかる。腹部脂肪体が最低限である。
6− 標準体重超過−わずかに過剰な脂肪が付いて肋骨が触診でわかる。ウェストと腹部脂肪体の区別をつけることができるが明確ではない。腹部のひだが無い。
7− 太っている−中程度の脂肪が付いて肋骨が簡単に触診されない。ウェストをあまり認めることができない。丸々した腹部が明確である。中程度の腹部脂肪体。
8− 肥満−過剰な脂肪が付いて肋骨が触診でわからない。ウェストが無い。著しい腹部脂肪体が付いて丸々した腹部が明確である。腰部にわたって脂肪蓄積が存在する。
9− 極めて肥満−たっぷり脂肪が付いていて肋骨が触診でわからない。腰部、顔、および四肢にわたるたっぷりとした脂肪蓄積物。腹部が膨張してウェストが無い。広範囲の腹部脂肪蓄積。
3− 触診で脊椎骨、肩甲骨、頭蓋骨、または腸骨翼上での正常な筋肉量
2− 触診で脊椎骨、肩甲骨、頭蓋骨、または腸骨翼上でのわずかな筋肉の減少
1− 触診で脊椎骨、肩甲骨、頭蓋骨、または腸骨翼上での中程度の筋肉の減少
0− 触診で脊椎骨、肩甲骨、頭蓋骨、または腸骨翼上での重度の筋肉の減少
このプラセボ対照盲検非GCP試験はCKDと体重減少の履歴を有するネコにおいて2mg/kgの用量のAT−002(カプロモレリン)の1日に1回90日間の連日投与の安全性および有効性(体重増加)を確認するためのものであった。
Claims (37)
- コンパニオンアニマルの視床下部において成長ホルモン分泌促進レセプター(GHS−Rs)にカプロモレリンを結合させて体重減少を治療する方法であって、
治療有効量のカプロモレリン含有組成物を、それを必要とするコンパニオンアニマルに1日に少なくとも1回、少なくとも30日間投与することを含み、
前記カプロモレリン含有組成物が、1日当たり前記コンパニオンアニマルの体重1キログラムにつき0.5ミリグラムから7.5ミリグラムのカプロモレリンを含み、
前記コンパニオンアニマルがイヌ、ネコ、またはウマから選択され、
投与期間を通して前記結合が成長ホルモンの分泌とは独立して前記コンパニオンアニマルの空腹感を刺激する、方法。 - 前記コンパニオンアニマルの口腔を経由して前記治療有効量が投与される、請求項1に記載の方法。
- スプレー、丸剤、錠剤、およびフィルムのうちの少なくとも1つを用いて前記治療有効量が投与される、請求項2に記載の方法。
- 前記治療有効量が前記コンパニオンアニマルに1日に少なくとも2回投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記治療有効量が前記コンパニオンアニマルに1日に少なくとも3回投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記カプロモレリン含有組成物が、1日当たり前記コンパニオンアニマルの体重1キログラムにつき1ミリグラムから4ミリグラムのカプロモレリンを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記カプロモレリン含有組成物が、1日当たり前記コンパニオンアニマルの体重1キログラムにつき1.5ミリグラムから3ミリグラムのカプロモレリンを含む、請求項6に記載の方法。
- 前記カプロモレリン含有組成物が、1日当たり前記コンパニオンアニマルの体重1キログラムにつき2ミリグラムのカプロモレリンを含む、請求項6に記載の方法。
- 前記コンパニオンアニマルが慢性腎臓病(CKD)であると診断されており、前記投与は腎性の二次性副甲状腺機能亢進、尿毒性エピソード、またはCKD関連死亡率を増加させない、請求項2に記載の方法。
- 前記治療有効用量の前記カプロモレリン含有組成物が、化学療法レジメンと併せて投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記カプロモレリン含有組成物が乳化した液体である、請求項1に記載の方法。
- 非ヒト動物の視床下部において成長ホルモン分泌促進レセプター(GHS−Rs)にカプロモレリンを結合させて除脂肪筋肉量を増加させ、体重減少を軽減し、体重増加を亢進させる方法であって、
治療有効用量のカプロモレリン組成物を、それを必要とする非ヒト動物に1日に少なくとも1回、少なくとも30日間経口投与することを含み、
前記カプロモレリン組成物が、ソーマチン、スクラロース、ネオテーム、サッカリンナトリウム、ネオヘスペリジンジヒドロカルコン、レバウジオシドA、ステビオールグリコシド、カンゾウ、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸モノアンモニウム、ショ糖、グルコース、フルクトース、マルトデキストリン、ソルビトール、マルチトール、イソマルト、グリセロール、およびバニラ含有組成物からなる群より選択される少なくとも1種類の物質を含む1種類以上の着香剤または香味マスキング剤を含み、
前記カプロモレリン組成物が、1日当たり前記非ヒト動物の体重1キログラムにつき0.5ミリグラムと7.5ミリグラムの間のカプロモレリンを含み、
前記治療有効用量のカプロモレリン組成物によって前記非ヒト動物がより多量の食料を消費するようになり、
前記非ヒト動物がイヌ、ネコ、ウマ、または家畜から選択され、
投与期間を通して前記結合が成長ホルモンの分泌とは独立して非ヒト動物の空腹感を刺激して除脂肪筋肉量を増加させ、体重減少を軽減し、体重増加を亢進させる、方法。 - 前記治療有効用量の前記カプロモレリン組成物が、化学療法レジメンと併せて投与される、請求項12に記載の方法。
- 前記カプロモレリン組成物が少なくとも1種類の乳化剤をさらに含む、請求項12に記載の方法。
- 注射、丸剤、錠剤、およびフィルムのうちの1つ以上を用いて前記カプロモレリン組成物が投与される、請求項12に記載の方法。
- 非ヒト動物の視床下部において成長ホルモン分泌促進レセプター(GHS−Rs)にカプロモレリンを結合させて体重減少を治療する方法であって、
非ヒト動物が体重を減少させている、または体重を減少させる1つ以上のリスク因子を有していると判定するステップ、
1日当たり非ヒト動物の体重1キログラムにつき0.5ミリグラムと7.5ミリグラムの間のカプロモレリンを含む少なくとも1回用量のカプロモレリン含有組成物を、前記非ヒト動物に1日に少なくとも1回、少なくとも30日間投与するステップ、
前記非ヒト動物から血液試料、血漿試料、または血清試料を含む試料を得るステップ、
インスリン様成長因子1、コルチゾール、成長ホルモン、およびカプロモレリンのうちの少なくとも1つを含むマーカーである、少なくとも1種類の薬効マーカーの前記試料中の量を測定するステップ、および、
前記試料中の前記マーカーの量を考慮して前記カプロモレリン含有組成物の用量を、前記結合が成長ホルモンの分泌とは独立して非ヒト動物の空腹感を刺激するように調節するステップを含む、方法。 - 前記カプロモレリン含有組成物の用量を増加して、前記試料中のインスリン様成長因子1の量を増加させる、請求項16に記載の方法。
- 前記カプロモレリン含有組成物の用量を減らして、前記試料中のコルチゾールの量を減少させる請求項16に記載の方法。
- 前記カプロモレリン含有組成物の1回目の投与と8回目の投与のおよそ8時間後に前記非ヒト動物から前記試料を得る、請求項16に記載の方法。
- 前記非ヒト動物が体重減少しており、且つ、慢性腎臓病(CKD)であると診断されており、腎性の二次性副甲状腺機能亢進、尿毒性エピソード、またはCKD関連死亡率を増加させず、治療有効量が前記非ヒト動物の口腔を経由して投与される、請求項16に記載の方法。
- コンパニオンアニマルおよび家畜のうちの少なくとも一方の視床下部において成長ホルモン分泌促進レセプター(GHS−Rs)にカプロモレリンを結合させて体重減少を治療する方法であって、
コンパニオンアニマルまたは家畜が体重を減少させている、または体重を減少させる1つ以上のリスク因子を有していると判定するステップ、
少なくとも一日用量のカプロモレリン含有組成物を、前記コンパニオンアニマルまたは家畜に1日に少なくとも1回少なくとも30日間投与するステップ、
コンパニオンアニマルまたは家畜における体重の変化、コンパニオンアニマルまたは家畜における食物摂取量の変化、およびコンパニオンアニマルまたは家畜における除脂肪筋肉量の変化を含む、体重減少に関連するコンパニオンアニマルまたは家畜における1種類以上の薬効マーカーを評価するステップ、および
前記1種類以上の薬効マーカーの評価を考慮して前記カプロモレリン含有組成物の用量を、前記結合が成長ホルモンの分泌とは独立して前記コンパニオンアニマルまたは家畜の少なくとも一方の空腹感を刺激するように調節するステップ、を含む方法。 - 前記1種類以上の薬効マーカーの評価が、前記カプロモレリン含有組成物の1回目の投与から1週間以内に少なくとも1回行われる、請求項21に記載の方法。
- 前記カプロモレリン含有組成物が経口投与される、請求項21に記載の方法。
- 前記コンパニオンアニマルまたは家畜が慢性腎臓病(CKD)であると診断されており、腎性の二次性副甲状腺機能亢進、尿毒性エピソード、またはCKD関連死亡率が増加しない、請求項23に記載の方法。
- コンパニオンアニマルまたは家畜の視床下部において成長ホルモン分泌促進レセプター(GHS−Rs)にカプロモレリンを結合させて体重減少を治療する方法であって、
カプロモレリン含有医薬組成物を、それを必要とするコンパニオンアニマルまたは家畜に1日に少なくとも1回、少なくとも30日間経口投与すること、および
コンパニオンアニマルまたは家畜の体重およびコンパニオンアニマルまたは家畜の食物摂取量のうちの少なくとも1つを含む、コンパニオンアニマルまたは家畜における1種類以上の薬効マーカーを観察することにより前記医薬組成物の有効性を決定すること、
を含み、
前記医薬組成物が、1日当たり前記コンパニオンアニマルまたは家畜の体重1キログラムにつき0.5ミリグラムと7.5ミリグラムの間のカプロモレリンを含み、
前記結合が成長ホルモンとは独立してコンパニオンアニマルまたは家畜の空腹感を刺激する、方法。 - 非ヒト動物の視床下部において成長ホルモン分泌促進レセプター(GHS−Rs)にカプロモレリンを結合させて体重減少を治療する方法であって、
カプロモレリンを含む医薬組成物を含む容器を提供すること、
前記容器から1回用量の前記医薬組成物を取り出すこと、および
シリンジを用いて前記医薬組成物を、投与期間を通して前記結合が成長ホルモンの分泌とは独立して非ヒト動物の空腹感を刺激するように、それを必要とする非ヒト動物に1日に少なくとも1回少なくとも30日間投与すること、
を含む、方法。 - 前記医薬組成物が前記非ヒト動物に経口投与される、請求項26に記載の方法。
- 前記医薬組成物が溶液を含む、請求項26に記載の方法。
- 前記医薬組成物が乳化した液体を含む、請求項26に記載の方法。
- 前記医薬組成物が前記非ヒト動物に1日に少なくとも2回投与される、請求項26に記載の方法。
- 前記医薬組成物が前記非ヒト動物に1日に少なくとも3回投与される、請求項26に記載の方法。
- 前記非ヒト動物が慢性腎臓病(CKD)であると診断されており、前記投与は腎性の二次性副甲状腺機能亢進、尿毒性エピソード、またはCKD関連死亡率が増加させない、請求項27に記載の方法。
- 慢性腎臓病(CKD)のネコの視床下部において成長ホルモン分泌促進レセプター(GHS−Rs)にカプロモレリンを結合させて体重減少を治療する方法であって、
治療有効量のカプロモレリン含有組成物を、それを必要とし、慢性腎臓病と診断されたネコに1日に少なくとも1回少なくとも30日間経口投与することを含み、
前記カプロモレリン含有組成物が、1日当たり前記ネコの体重1キログラムにつき0.5ミリグラムから7.5ミリグラムのカプロモレリンを含み、
前記結合が成長ホルモンの分泌とは独立して前記ネコの空腹感を刺激するが、腎性の二次性副甲状腺機能亢進、尿毒性エピソード、またはCKD関連死亡率を増加させない、方法。 - スプレー、丸剤、錠剤、およびフィルムのうちの少なくとも1つを用いて前記治療有効量が投与される、請求項33に記載の方法。
- 前記治療有効量が前記ネコに1日に少なくとも2回投与される、請求項33に記載の方法。
- 前記カプロモレリン含有組成物が1日当たり前記ネコの体重1キログラムにつき1ミリグラムから4ミリグラムのカプロモレリンを含む、請求項33に記載の方法。
- 治療有効用量の前記カプロモレリン含有組成物が、化学療法レジメンと併せて投与される、請求項33に記載の方法。
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