KR20170097212A - 체중-증량 화합물의 장기 사용을 위한 조성물 및 방법 - Google Patents

체중-증량 화합물의 장기 사용을 위한 조성물 및 방법 Download PDF

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린다 로데스
마리-폴 레이차드
빌 졸러스
에른스트 하이넨
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아라타나 세라퓨틱스, 인크.
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Abstract

본 출원은 하나 이상의 반려 동물 또는 가축에서의 체중 감소 치료 방법을 제공한다. 이 방법은 치료적 유효량의 카프로모렐린-함유 조성물을 이를 필요로 하는 반려 동물 또는 가축에게 최소한 30일의 기간 동안 투여하는 것을 포함할 수 있다. 선택적으로, 반려 동물 또는 가축을 위해 하나 이상의 착향제 또는 향-차단제가 카프로모렐린-함유 조성물에 추가되어 상기 조성물의 향을 개선 또는 차단할 수 있다.

Description

체중-증량 화합물의 장기 사용을 위한 조성물 및 방법
상호-참조
본 출원은 2015년 1월 28일 출원된, 발명의 명칭 "체중-증량 화합물의 장기 사용을 위한 조성물 및 방법(Compositions and Methods for Chronic Use of a Weight-gaining Compound)"의 미국 가출원 번호 제 62/108,902에 대해 35 U.S.C. § 119(e)의 이익을 주장하며, 이 문헌은 온전히 참고문헌으로 포함된다.
기술 분야
본 출원은 체중을 조절하기 위한 체중-증량 화합물(weight-gaining compound) 및 동물에서 이 화합물의 장기적 사용 방법에 관한 것이다. 특히, 본 출원은 만성 식욕부진 또는 8일 또는 그 이상의 기간 동안 체중 감소, 허약함, 및/또는 쇠약함을 유도하는 기타 만성 질병 또는 장애를 겪고 있는 동물에서 잠재적으로 식품 섭취 증가, 순수(lean) 근육 성장, 및 증가된 체중 증량을 유도하기 위한 체중-증량 화합물의 신규한 용도에 관한 것이다.
배경
인간과 유사하게, 반려 동물 및 가축은 순수 근육의 감소, 신체 활동 참여 불능, 체중 감소, 및 반려 동물과 소유자에게 기타 원치않는 결과를 가져올 수 있는 만성 식욕부진 및 기타 장애들을 겪을 수 있다. 예를 들어, 화학요법 치료중이거나 암, 심장병, 또는 만성 신장 질환으로 고생하고 있는 반려 동물 및/또는 가축은 만성 식욕부진, 체중 감소, 전신 허약함, 및/또는 악액질을 겪을 수 있다. 더욱이, 만성 식욕부진, 체중 감소, 전신 허약함, 및/또는 악액질을 비롯한 상태 또는 고통은, 이러한 동물들의 식사가 식품 섭취 감소로 인해 보다 적은 열량, 비타민, 미네랄, 단백질 및 기타 필수 영양 성분들로 이루어져있다는 사실에 의해 적어도 부분적으로 악화될 수 있다. 결과적으로, 이들 동물들은 순수 근육의 감소, 약화된 면역계를 비롯한 전신 쇠약을 보일 수 있으며, 이는 동물들을 감염에 취약하게 만들 수 있다.
더욱이, 일반적으로 식품 소비 증가가 동물들에게 도움이 될 수 있지만, 이들 동물들이 상당한 지방 조직 침착 증가를 경험하지 않게 하는 것이 중요하다. 따라서, 체중 감소를 조절하면서도 지방 조직의 상당한 증가를 유도하지 않는 조성물 및 이러한 조성물의 사용방법을 보유하는 것이 바람직할 것이다. 지금까지, 만성 식욕부진, 원치않은 체중 감소, 전신 허약함, 쇠약함, 및 기타 관련된 고통, 합병증 및 질병의 치료를 위해 승인된 수의학적 활성의 제약학적 성분은 없다. 이에, 반려 동물 및 가축을 비롯한 동물에서 체중을 조절하는데 사용하기 위한 화합물 또는 치료법을 보유하는 것이 바람직하다.
요약
본 출원은 체중-증량 화합물의 장기 사용을 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 예를 들면, 체중-증량 화합물은 그렐린 효능제, 가령, 카프로모렐린-함유 조성물을 포함할 수 있으며 체중 감소를 치료하기 위해 최소한 8일의 기간 동안 치료적 유효량으로 하나 이상의 반려 동물 (예컨대, 개, 고양이 또는 말) 또는 가축에 투여될 수 있다. 발명자들은 놀랍게도 최소한 8일, 가령, 최소한 15일, 또는 최소한 21일간의 카프로모렐린 투여 기간 후 평균 체중 변화 백분율이 위약그룹에 비해 통계적으로 유의하게 증가되었음을 발견하였다. 간단히, 최소한 8일간의 카프로모렐린-함유 제제 투여는 단 7일 또는 그 미만 동안 동일한 것을 투여한 것 그리고 4일의 치료 후 IGF-1을 포함한 약물 활성에 관한 임상 관련 표지자들의 일정한 기준선에 비해 체중 증량에 있어서 예상밖의, 놀라운, 그리고 통계적으로 유의한 증가를 가져온다.
카프로모렐린-함유 조성물은 구강 또는 정맥내를 비롯한 여러가지 상이한 경로들을 통해 이를 필요로하는 반려 동물 또는 가축에게 투여될 수 있으며, 치료 요법을 진행하는 동안 1일 최소한 1회 또는 2회 투여될 수 있다.
본 출원에 개시된 바와 같이, 카프로모렐린-함유 조성물은 동물의 체중 1 킬로그램 당 1일 약 0.5 밀리그램 내지 60 밀리그램의 카프로모렐린 투여량을 포함할 수 있다. 상기 화합물은 알약 또는 액체일 수 있으며 임의의 불쾌한 또는 쓴 맛을 감추기 위하여 향을 입힐 수 있다. 더욱이, 카프로모렐린-함유 조성물은 암을 치료하기 위한 화학요법과 관련된 체중 감소를 적어도 부분적으로 예방, 억제, 조절 및/또는 완화시키기 위해 화학치료 요법과 함께 반려 동물 또는 가축에 투여될 수 있다.
구체적으로, 본 출원은 치료적 유효량의 카프로모렐린 조성물을 최소한 8일의 기간 동안 경구 투여함으로써 비-인간 동물에서 순수 근육 질량을 증가, 체중 증량을 증가, 그리고 체중 감소를 완화시키는 방법을 제공하며, 이 조성물은 하나 이상의 착향제 또는 향-차단제(flavor-masking agents)를 추가로 포함할 수 있다. 치료적 유효량의 카프로모렐린 조성물은 이를 필요로 하는 비-인간 동물 또는 가축이 카프로모렐린 조성물을 투여받지 않은 "환자들"에 비해 더 많은 양의 식품을 소비하도록 유도할 수 있다. 카프로모렐린 조성물은 비-인간 동물의 체중 1 킬로그램 당 1일 약 0.5 밀리그램 내지 60 밀리그램의 카프로모렐린 투여량을 포함할 수 있다. 더욱이, 카프로모렐린 조성물은 암을 치료하기 위한 화학요법과 관련된 체중 감소를 적어도 부분적으로 예방, 억제, 조절 및/또는 완화시키기 위해 화학치료 요법과 함께 비-인간 동물에 투여될 수 있다.
본 출원은 또한 체중 감소된 비-인간 동물의 치료방법을 제공한다. 이 방법은 비-인간 동물이 체중 감소를 겪고 있는지 결정하는 단계 및 이러한 비-인간 동물에 최소한 8일의 기간 동안 최소한 하나의 1일 투여량의 카프로모렐린-함유 조성물을 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 이 방법은 비-인간 동물로부터 약물 효과의 표지자 (예컨대, 식품 소비, 체중, 순수 근육 질량 등) 또는 샘플을 얻는 단계 및 샘플에서의 최소한 하나의 약물 효과 표지자의 양(예컨대, 인슐린-유사 성장 인자, 성장 호르몬, 코르티솔 등의 수준)을 측정하는 단계를 추가로 제공할 수 있다. 예를 들면, 카프로모렐린-함유 조성물의 투여량을 증가시켜 샘플에서의 인슐린-유사 성장 인자-1의 양을 이에 상응하게 증가시킬 수 있다. 카프로모렐린-함유 조성물의 투여량을 감소시켜 샘플 내 코르티솔의 양을 이에 상응하게 감소시킬 수 있다. 더욱이, 샘플은 비-인간 동물의 혈액, 혈장, 또는 혈청 샘플을 포함할 수 있다.
본 출원은 또한 반려 동물 또는 가축에서의 또다른 체중 감소 치료방법을 제공한다. 이 방법은 반려 동물 또는 가축이 체중 감소를 겪고 있는지 결정하는 단계 및 이러한 동물에게 최소한 8일의 기간 동안 주사기를 이용하여 최소한 1 일일 투여량의 카프로모렐린-함유 조성물을 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 이 방법은 체중 감소와 관련된 동물의 하나 이상의 표지자들을 평가하는 단계 및 상기 하나 이상의 표지자들을 고려하여 카프로모렐린-함유 조성물의 투여량을 조절하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 상기 제약학적 조성물은 반려 동물에게 1일 최소한 1회 또는 2회 투여될 수 있다. 이 조성물은 상기 반려 동물의 체중 1 킬로그램 당 1일 약 0.5 밀리그램 내지 약 60 밀리그램의 카프로모렐린 투여량을 포함할 수 있다. 또한, 상기 하나 이상의 표지자들은 반려 동물의 체중 또는 반려 동물의 식품 섭취를 포함할 수 있다. 더욱이, 상기 조성물은 다음 투여 경로들 중 최소한 하나를 통해 반려 동물 또는 가축에 투여될 수 있다: 경구, 정맥내, 근육내, 피하, 또는 복강내.
또다른 양태에서, 본 출원은 또한 반려 동물 또는 가축에서의 체중 감소 치료방법을 제공한다. 이 방법은 치료적 유효량의 카프로모렐린-함유 조성물을 이를 필요로하는 반려 동물 또는 가축에게 최소한 30일, 가령, 최소한 90일의 기간 동안 1일 최소한 1회 투여하는 것을 포함한다. 상기 카프로모렐린-함유 조성물은 반려 동물 또는 가축의 체중 1 킬로그램 당 1일 약 0.5 밀리그램 내지 약 7.5 밀리그램의 카프로모렐린 투여량을 포함한다. 반려 동물 또는 가축은 개, 고양이 또는 말에서 선택된다.
또한 또다른 양태에서, 본 출원은 비-인간 동물에서 순수 근육 질량을 증가, 체중 감소를 완화, 및 체중 증량을 증가시키는 방법을 제공한다. 이 방법은 치료적 유효 투여량의 카프로모렐린 조성물을 이를 필요로하는 비-인간 동물에게 최소한 30일, 가령, 최소한 90일의 기간 동안 1일 최소한 1회 경구 투여하는 것을 포함한다. 상기 카프로모렐린 조성물은 타우마틴, 수크랄로스, 네오탐, 소듐 사카린, 네오헤스페리딘 다이하이드로찰콘(neohesperidin dihydrochalcone), 레바우디오사이드 A(rebaudioside A), 스테비올 글리코시드, 리코리스, 글리시리진산(glycyrrhizic acid), 모노암모늄 글리시리지네이트, 수크로스, 글루코스, 프럭토스, 말토덱스트린, 소르비톨, 말티톨, 이소말트, 글리세롤, 및 바닐라-함유 조성물로 구성된 그룹에서 선택된 최소한 하나의 제제를 포함하는 하나 이상의 착향제 또는 차단제를 포함한다. 상기 카프로모렐린 조성물은 비-인간 동물의 체중 1 킬로그램 당 1일 약 0.5 밀리그램 내지 약 7.5 밀리그램의 카프로모렐린 투여량을 포함한다. 상기 치료적 유효량의 카프로모렐린 조성물은 동물이 더 많은 양의 식품을 소비하도록 유발하며; 여기서 비-인간 동물은 개, 고양이, 말 또는 가축에서 선택된다.
기타 양태들에서, 본 출원은 다음 단계들을 포함하는, 비-인간 동물에서의 체중 감소 치료 방법을 제공한다: 비-인간 동물이 체중 감소를 겪고 있는지를 결정하는 단계; 최소한 1 투여량의 카프로모렐린-함유 조성물을 비-인간 동물에게 최소한 30일, 가령, 최소한 90일의 기간 동안 1일 최소한 1회 투여하는 단계; 비-인간 동물의 혈액, 혈장 또는 혈청 샘플을 포함하는 샘플을 수득하는 단계; 샘플에서, 인슐린-유사 성장 인자-1, 코르티솔, 성장 호르몬 및/또는 카프로모렐린 중 최소한 하나를 포함하는, 약물 효과에 관한 최소한 하나의 표지자의 양을 측정하는 단계; 그리고 상기 샘플에서의 표지자의 양을 고려하여 카프로모렐린-함유 조성물의 투여량을 조절하는 단계. 카프로모렐린-함유 조성물의 투여량은 비-인간 동물의 체중 1 킬로그램 당 1일 약 0.5 밀리그램 내지 약 7.5 밀리그램의 카프로모렐린 투여량을 포함한다.
또한 기타 양태들에서, 본 출원은 다음 단계들을 포함하는, 반려 동물 및 가축 중 최소한 하나에서의 체중 감소 치료 방법을 제공한다: 반려 동물 또는 가축이 체중 감소를 겪고 있는지를 결정하는 단계; 최소한 하나의 1일 투여량의 카프로모렐린-함유 조성물을 반려 동물 또는 가축에게, 최소한 30일, 가령, 최소한 90일의 기간 동안 1일 최소한 1회 투여하는 단계; 체중 감량과 관련된 반려 동물 또는 가축의 하나 이상의 표지자들을 평가하는 단계, 여기서 표지자들은 반려 동물 또는 가축의 체중 변화, 반려 동물 또는 가축의 식품 섭취의 변화, 및 순수 근육 질량의 변화를 포함하며; 그리고 하나 이상의 표지자들의 평가를 고려하여 카프로모렐린-함유 조성물의 투여량을 조절하는 단계.
또한 기타 양태들에서, 본 출원은 다음을 포함하는, 반려 동물 또는 가축에서의 체중 감소 치료방법을 제공한다: 카프로모렐린을 포함하는 제약학적 조성물을 이를 필요로하는 반려 동물 또는 가축에게 최소한 30일, 가령, 최소한 90일의 기간 동안 1일 최소한 1회 경구 투여하는 단계; 그리고 반려 동물 또는 가축의 하나 이상의 표지자들을 관찰하여 제약학적 조성물의 유효성을 결정하는 단계, 여기서 표지자들은 반려 동물의 체중 및 반려 동물 또는 가축의 식품 섭취 중 최소한 하나를 포함함. 상기 제약학적 조성물은 반려 동물 또는 가축의 체중 1 킬로그램 당 1일 약 0.5 밀리그램 내지 7.5 밀리그램의 카프로모렐린의 투여량을 포함한다.
또한 기타 양태들에서, 본 출원은 다음을 포함하는 비-인간 동물에서의 체중 감소 치료방법을 제공한다: 카프로모렐린을 포함하는 제약학적 조성물을 포함하는 용기를 제공하는 단계; 용기로부터 약 1 투여량의 제약학적 조성물을 꺼내는(withdrawing) 단계; 그리고 제약학적 조성물을 이를 필요로 하는 비-인간 동물에게 주사기를 사용하여 최소한 30일, 가령, 최소한 90일의 기간 동안 1일 최소한 1회 투여하는 단계.
또한 본 출원은 만성 신장 질환을 보유한 고양이에서의 체중 감소 관리 방법을 제공한다. 이 방법은 치료적 유효량의 카프로모렐린-함유 조성물을 만성 신장 질환을 진단받은 그리고 이를 필요로하는 고양이에게 최소한 30일의 기간 동안 1일 최소한 1회 투여하는 단계를 포함한다. 상기 카프로모렐린-함유 조성물은 고양이의 체중 1 킬로그램 당 1일 약 0.5 밀리그램 내지 약 7.5 밀리그램의 카프로모렐린을 포함한다.
본 출원은 또한 비-인간 동물, 가령, 반려 동물 및 가축에서의 악액질, 가령, 심장 악액질 치료방법을 제공한다. 이 방법은 치료적 유효량의 카프로모렐린-함유 조성물을 악액질 (가령, 심장 악액질)을 진단받은 그리고 이를 필요로 하는 비-인간 동물에게 최소한 30일의 기간 동안 1일 최소한 1회 투여하는 단계를 포함한다.상기 카프로모렐린-함유 조성물은 고양이의 체중 1 킬로그램 당 1일 약 0.5 밀리그램 내지 약 7.5 밀리그램의 카프로모렐린을 포함한다.
달리 정의되지 않는 한, 본 출원에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 발명의 출원시 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 기술자가 통상적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 가진다. 구체적으로 정의되는 경우, 본 출원에 제공되는 정의가 임의의 사전적 또는 외부 정의에 우선한다. 더욱이, 내용에서 달리 필요하지 않는 한, 단수형 용어들은 복수형을 포함하며, 복수형 용어들은 단수형을 포함한다. 본 출원에서, "또는"의 사용은 달리 언급되지 않는 한 "및/또는"을 의미한다. 본 출원에서 인용되는 모든 특허들 및 문헌들은 참고문헌으로 포함된다.
도면의 간단한 설명
상기 설명한 예시적 양태들 및 구체예들 이외의, 추가 양태들 및 구체예들이 도면을 참고하여 그리고 하기 설명으로부터 자명해질 것이다.
도 1은 실시예 2에 설명되어 있는, 고양이 투여량 적정 연구에 있어 시간에 따른 평균 식품 소비를 그램으로 도시한다. 평균 식품 소비는 위약 및 1 mg/kg, 2 mg/kg, 및 3 mg/kg의 카프로모렐린 (AT-002) 투여량에 관하여 비교된다.
도 2는 실시예 2에 설명되어 있는, 고양이 투여량 적정 연구에 있어 시간에 따른 기준선으로부터의 체중 변화를 그램으로 도시한다. 체중 변화는 위약 및 1 mg/kg, 2 mg/kg, 및 3 mg/kg의 카프로모렐린 (AT-002) 투여량에 관하여 비교된다.
도 3은 실시예 2에 설명되어 있는 그리고 도 2에 도시된, 고양이 투여량 적정 연구에 있어 시간에 따른 기준선으로부터의 체중 변화를 그램으로 도시하는데, 고양이 4M4를 분석에서 제외시켰다.
도 4는 실시예 2에 기재되어 있는 고양이 투여량 적정 연구에서 1, 14 및 21일에 대한 0시간 및 8시간에서의 그룹 1 (위약) 인슐린-유사 성장 인자 1 (IGF-1) 수준을 ng/mL로 도시한다.
도 5는 실시예 2에 기재되어 있는 고양이 투여량 적정 연구에서 1, 14 및 21일에 대한 0시간 및 8시간에서의 그룹 2 (1 mg/kg 카프로모렐린) 인슐린-유사 성장 인자 1 (IGF-1) 수준을 ng/mL로 도시한다.
도 6은 실시예 2에 기재되어 있는 고양이 투여량 적정 연구에서 1, 14 및 21일에 대한 0시간 및 8시간에서의 그룹 3 (2 mg/kg 카프로모렐린) 인슐린-유사 성장 인자 1 (IGF-1) 수준을 ng/mL로 도시한다.
도 7은 실시예 2에 기재되어 있는 고양이 투여량 적정 연구에서 1, 14 및 21일에 대한 0시간 및 8시간에서의 그룹 4 (3 mg/kg 카프로모렐린) 인슐린-유사 성장 인자 1 (IGF-1) 수준을 ng/mL로 도시한다.
도 8은 실시예 3에 기재된 바와 같은 위약- 및 카프로모렐린 (AT-002)-치료된 고양이들에 있어 시간에 따른 평균 체중을 도시한다. 연구일 상호작용에 의한 치료는 통계적으로 유의하였다 (p < 0.0001). 별표 (*)는 기준선으로부터의 변화가 카프로모렐린 대 위약에 있어 유의하게 상이하였음을 나타낸다 (p < 0.01). 캐럿(carat)(^)은 기준선으로부터의 변화가 카프로모렐린 대 위약에 있어 유의하게 상이하였음을 나타낸다 (p < 0.0001).
도 9는 실시예 3에 기재된 바와 같은 위약- 및 카프로모렐린-치료된 고양이들에 있어 시간에 따른 식품 소비를 그램으로 도시한다.
도 10은 실시예 3에 기재된 바와 같은 위약- 및 카프로모렐린-치료된 고양이들에 있어 시간에 따른 평균 성장 호르몬 (GH) 수준을 ng/mL로 도시한다. 별표 (*)는 카프로모렐린-치료된 고양이들이 0 시간 대 8 시간에서 유이하게 상이한 GH를 가졌음을 나타낸다 (p < 0.05). 캐럿(^)은 0 시간 내지 8 시간까지의 변화가 카프로모렐린 대 위약에 있어 유의하게 상이하였음을 나타낸다 (p < 0.05).
도 11은 실시예 3에 기재된 바와 같은 위약- 및 카프로모렐린-치료된 고양이들에 있어 시간에 따른 인슐린-유사 성장 인자-1 (IGF-1) 수준을 ng/mL로 도시한다. 연구일 상호작용에 의한 치료는 통계적으로 유의하였다 (p < 0.05). 별표 (*)는 카프로모렐린-치료된 고양이들이 0 시간 대 8 시간에서 유의하게 상이한 IGF-1을 가졌음을 나타낸다 (p < 0.05).
도 12는 실시예 3에 기재된 바와 같은 위약- 및 카프로모렐린-치료된 고양이들에 있어 시간에 따른 평균 혈액요소질소 (BUN) 수준을 ng/mL로 도시한다. 기준 범위는 14 mg/dL 내지 36 mg/dL 였다.
도 13은 실시예 3에 기재된 바와 같은 위약- 및 카프로모렐린-치료된 고양이들에 있어 시간에 따른 평균 크레아티닌 (CRE) 수준을 도시한다. 기준 범위 (정상 수준)는 0.6 mg/dL 내지 2.4 mg/dL였다. 연구일 상호작용에 의한 치료는 통계적으로 유의하였다 (p < 0.1).
도 14는 실시예 3에 기재된 바와 같은 위약- 및 카프로모렐린-치료된 고양이들에 있어 시간에 따른 평균 글루코스 (GLU) 수준을 도시한다. 기준 범위 (정상 수준)는 64 mg/dL 내지 170 mg/dL였다. 데이터는 통계적으로 유의한 치료 효과를 나타낸다 (p < 0.1).
도 15는 실시예 3에 기재된 바와 같은 위약- 및 카프로모렐린-치료된 고양이들에 있어 시간에 따른 평균 프럭토사민 수준을 도시한다. 기준 범위 (정상 수준)는 191 μmol/L 내지 349 μmol/L 였다. 이 데이터는 통계적으로 유의한 치료 효과를 나타낸다 (p < 0.1).
도 16은 고양이에서의 투여량 적정 연구에서 제 1일의 평균 카프로모렐린 혈청 수준을 보여준다.
도 17은 고양이에서의 투여량 적정 연구에서 제 13일의 평균 카프로모렐린 혈청 수준을 보여준다.
도 18은 고양이에서의 투여량 적정 연구에서 제 1일의 평균 카프로모렐린 혈청 수준을 보여준다.
도 19는 고양이에서의 투여량 적정 연구에서 제 10일의 평균 카프로모렐린 혈청 수준을 보여준다.
도 20은 CKD를 모델링한 실험용 고양이들에서의 안전성 예비 연구 제 0일의 평균 카프로모렐린 혈청 수준을 보여준다.
도 21은 CKD를 모델링한 실험용 고양이들에서의 안전성 예비 연구 제 13일의 평균 카프로모렐린 혈청 수준을 보여준다.
도 22는 CKD를 모델링한 실험용 고양이들에서의 안전성 예비 연구 제 0일의 평균 IGF-1 혈청 수준(ng/mL)을 보여준다.
도 23은 CKD를 모델링한 실험용 고양이들에서의 안전성 예비 연구 제 13일의 평균 IGF-1 혈청 수준(ng/mL)을 보여준다.
상세한 설명
본 출원에 제공된 방법들 및 조성물들은 반려 동물, 가축, 다양한 포유동물들, 및 조류종들을 비롯한 동물들에서 체중 감소를 치료, 예방, 완화 및/또는 조절하기 위하여 사용될 수 있다. 이에 따라, 이들 동물들에 투여시, 상기 조성물은 특히 최소한 8일의 치료 기간 동안 반려 동물로 하여금 배고픈 감각을 느끼도록 유발할 수 있는 하나 이상의 분자들의 생성을 유도할 수 있다. 더욱이, 특정 이론으로 제한하고자 하는 것은 아니지만, 상기 동물들에 대한 상기 조성물의 투여는 또한 순수 근육 질량을 증가시키는 하나 이상의 분자들을 유도하여, 배고픈 감각의 증가로 인해 소비되는 식품이 지방 침착 대신 순수 근육을 구성하는데 사용될 수 있도록 할 수 있다.
상기 조성물은 그렐린 효능제, 가령, 카프로모렐린을 포함할 수 있으며, 최소한 하나의 착향제 또는 향차단제를 포함할 수 있다. 또한, 본 출원은, 최소한 부분적으로, 최소한 8일간 1 투여량 이상의 조성물을 투여받은, 체중 감소를 겪는 반려 동물 및 가축의 치료가 통계적으로 유의한 체중 증가, 식품 소비 증가, 및 하나 이상의 관련 단백질들 및/또는 기타 분자들, 가령, 인슐린-유사 성장 인자-1 (본 출원에서 "IGF-1"), 성장 호르몬 (본 출원에서 "GH"), 및/또는 코르티솔 (그러나 이에 제한되는 것은 아님)의 혈청 수준 증가를 나타낸다는 발견에 기초한다. 구체적으로, 최소한 8일간의 카프로모렐린-함유 제제 투여는 단 7일 또는 그 미만 동안 동일한 것을 투여한 것 그리고 4일 후 혈청 IGF-1을 포함한 임상 관련 표지자들의 일정한 기준선에 비해 체중 증량에 있어서 예상밖의, 놀라운, 그리고 통계적으로 유의한 증가를 가져온다.
만성 체중 감소의 관리 또는 증가된 체중 증량을 위한 조성물은 카프로모렐린을 포함하며, 이는 카프로모렐린의 라세미체, 다형체, 용매화합물, 광학이성질체, 염, 및 임의의 적합한 기타 제약학적으로 허용가능한 유도체를 포함한다. 카프로모렐린은 또한 N-[(2R)-1-[(3aR)-2-메틸-3-옥소-3a-(페닐메틸)-6,7-디하이드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-1-옥소-3-(페닐메톡시)프로판-2-일]-2-아미노-2-메틸프로판아미드 L-타르트레이트로 공지되어 있다. 또한, 카프로모렐린은 다음 화학 구조를 가진다:
Figure pct00001
일부 반려 동물 및 가축에서, 그렐린은 선위(glandular stomach) 및 소화관의 기타 부위들에서 우세하게 생성되는 호르몬이고 그렐린 수용체의 내인성 리간드이며, 성장 호르몬 분비촉진 수용체 (GHS-R)로도 공지되어 있다. 이론으로 제한하고자 하는 것은 아니지만, GHS-R은 신경 조직들, 가령, 뇌하수체 및 시상하부 (그러나 이에 제한되는 것은 아님)를 비롯한 복수의 조직들에서 발현될 수 있다. 그렐린은 반려 동물 및 가축을 비롯한 동물들의 혈액에서 비교적 짧은 반감기 (예컨대, 대략 10분)를 보이며, 식사를 마친 후 곧바로 혈액에 축적되기 시작한다. 따라서, 동물이 마지막 식사를 한 이후 시간의 기간이 길수록, 혈액 중 그렐린의 농도가 커진다. 더욱이, 충분한 양의 그렐린이 시상하부에서 GHS-R와 결합하면, 동물들은 배고픔을 느끼기 시작하고, 이는 식품 섭취를 자극한다.
시상하부에서 GHS-R와 결합하는 것 이외에도, 순환하는 그렐린은 또한 뇌하수체에서 GHS-R과 결합하여 GH의 방출을 자극할 수 있다. 더욱이, 특정 이론으로 제한하고자 하는 것은 아니지만, GH의 방출이 뇌하수체에서 GHS-R과 결합한 그렐린으로부터 유래하는 것 이외에도, 동물들은 GH를 하루주기 리듬으로 자연적으로 분비한다. 이러한 자연적인 방출은 동물의 삶 전반에 걸쳐 존재하지만, GH의 방출 펄스의 크기는 동물의 삶의 과정 경과에 따라 감소한다. 방출된 GH는 반려 동물 전체를 통해 순환할 수 있고, 이는 IGF-1의 생성 및 순환으로의 분비를 유도할 수 있다. 순환하는 IGF-1 수준의 증가는 순수 근육 성장을 유도할 수 있으며, 이는 강도, 활력, 및 웰빙(well-being) 증가와 관련될 수 있다. 더욱이, GH 생성을 유도하는 것 이외에도, 그렐린은 또한 코르티솔 생성을 유도할 수 있으며, 이는 지방 조직에서의 지방 침착 가능성을 증가시키는 것으로 밝혀졌다.
동물, 가령, 반려 동물 또는 가축에 투여시, 카프로모렐린은 GHS-R 효능제로서 기능하여, 만성 식욕부진, 체중 감소, 식욕부진, 및/또는 악액질을 조절할 수 있다. 특히, 카프로모렐린은 악액질, 가령, 심장 악액질을 치료하기 위하여 사용될 수 있다. 구체적으로, 카프로모렐린의 투여는, 특히 최소한 8일간 투여시 식욕 자극 및 GH 분비를 유도할 수 있다. 내인성 그렐린과 달리, 카프로모렐린은 전형적으로 순환에 있어 보다 긴 반감기를 보이며, 외인성 그렐린과 달리, 카프로모렐린은 경구 투여시 생물학적으로 활성을 띤다.
카프로모렐린 조성물은 동물들에 경구 투여되어 식욕, 식품 섭취, GH 방출 등을 자극하는 생물학적 효과를 유발할 수 있다. 아래에서 더 상세히 논의되는 바와 같이, 카프로모렐린 조성물은 또한 기타 경로들 (예컨대, 정맥내, 복강내, 근육내, 척추강내, 피하, 및 기타 적합한 투여 경로)을 통해 투여될 수 있다.
더욱이, 상기 제약학적 조성물의 최소한 일부는, 카프로모렐린 이외에도 또는 카프로모렐린 대신에, 만성 체중 감소를 치료 및/또는 적어도 부분적으로 완화시키기 위한 기타 그렐린-유사 화합물들 (예컨대, GHS-R의 효능제)을 또한 포함할 수 있다. 예를 들면, 비-카프로모렐린 그렐린-유사 화합물들 중 최소한 일부는 이들 화합물들을 투여받은 동물들에서 유사하게 GHS-R에 결합하여 배고픈 감각을 유도하고 식품 섭취를 자극할 수 있다. 이들 화합물들은 GHS-R에 결합하는 임의의 기타 적합한 효능제일 수 있다.
카프로모렐린의 작용의 약학적 메커니즘은 그렐린의 메커니즘과 유사하게 작동한다. 예를 들면, 투여 후, 카프로모렐린은 GHS-R, G-단백질-결합 수용체에 결합하는데, 이는 단백질 키나아제 C를 활성화시켜 뇌하수체로부터의 GH 방출을 자극할 수 있으며, 순환하는 GH의 상승을 가져올 수 있다. 특정 이론으로 제한하고자 하는 것은 아니지만, 이후 GH는 IGF-1의 방출을 유발하고, 이는 뇌하수체로의 음성 피드백을 유도함으로써, GH 방출을 감소 또는 억제시킬 수 있다. 앞서 언급한 바와 같이, IGF-1은 또한 순수 체질량을 증가시키는 작용을 한다. 더욱이, 카프로모렐린의 투여는 동물의 삶 전반에 걸쳐 감소하는 GH의 자연적 방출을 보충할 수 있다. 또한, 순환하는 IGF-1로 인한 음성 피드백은 또한 순환하는 코르티솔 수준을 감소시킴으로써, 지방 침착 증가 가능성을 적어도 부분적으로 감소시킬 수 있다.
일반적으로, 카프로모렐린의 투여 기간은 달라질 수 있으며 달라질 것이다. 카프로모렐린은 이를 필요로 하는 비-인간 동물을 치료하기에 적합한 농도로 최소한 8일간 제공될 수 있다. 카프로모렐린은 이를 필요로 하는 비-인간 동물을 치료하기에 적합한 농도로 약 8일간, 약 9일간, 약 10일간, 약 11일간, 약 12일간, 약 13일간, 약 14일간, 약 15일간, 약 16일간, 약 17일간, 약 18일간, 약 19일간, 약 20일간, 약 21일간, 약 22일간, 약 23일간, 약 24일간, 약 25일간, 약 26일간, 약 27일간, 약 28일간, 약 29일간, 약 30일간, 약 31일간, 약 32일간, 약 33일간, 약 34일간, 약 35일간, 약 36일간, 약 37일간, 약 38일간, 약 39일간, 약 40일간, 약 41일간, 약 42일간, 약 43일간, 약 44일간, 약 45일간, 약 60일간, 약 75일간, 약 90일간, 약 120일간, 약 150일간, 약 180일간, 약 210일간, 약 240일간, 약 270일간, 약 300일간, 약 330일간, 약 360일간, 또는 약 365일간 제공될 수 있다.
카프로모렐린은 이를 필요로 하는 비-인간 동물을 치료하기에 적합한 농도로 약 8일 내지 약 365일간 제공될 수 있다. 카프로모렐린은 이를 필요로 하는 비-인간 동물을 치료하기에 적합한 농도로 최소한 14일간 제공될 수 있다. 카프로모렐린은 이를 필요로 하는 비-인간 동물을 치료하기에 적합한 농도로 최소한 21일간 제공될 수 있다. 카프로모렐린은 이를 필요로 하는 비-인간 동물을 치료하기에 적합한 농도로 최소한 30일간 제공될 수 있다. 카프로모렐린은 이를 필요로 하는 비-인간 동물을 치료하기에 적합한 농도로 최소한 90일간 제공될 수 있다.
카프로모렐린은 이를 필요로 하는 비-인간 동물을 치료하기에 적합한 농도로 365일 미만으로 제공될 수 있다. 카프로모렐린은 이를 필요로 하는 비-인간 동물을 치료하기에 적합한 농도로 90일 미만으로 제공될 수 있다. 카프로모렐린은 이를 필요로 하는 비-인간 동물을 치료하기에 적합한 농도로 30일 미만으로 제공될 수 있다. 카프로모렐린은 이를 필요로 하는 비-인간 동물을 치료하기에 적합한 농도로 21일 미만으로 제공될 수 있다.
카프로모렐린은 이를 필요로 하는 비-인간 동물을 치료하기에 적합한 농도로 약 1 개월, 약 2 개월, 약 3 개월, 약 4 개월, 약 5 개월, 약 6 개월, 약 7 개월, 약 8 개월, 약 9 개월, 약 10 개월, 약 11 개월, 약 12 개월, 약 13 개월, 약 14 개월, 약 15 개월, 약 16 개월, 약 17 개월, 약 18 개월, 약 19 개월, 약 20 개월, 약 21 개월, 약 22 개월, 약 23 개월, 또는 약 24 개월간 제공될 수 있다.
카프로모렐린은 체중-증량 조성물에 하나 이상의 농도로 포함될 수 있다. 카프로모렐린은 수성 용매 (예컨대, 탈이온수 및/또는 정제수)에 적어도 부분적으로 용해될 수 있다. 예를 들면, 체중-증량 조성물 내 카프로모렐린의 농도는 동물 체중 1 킬로그램 당 약 0.01 밀리그램 (이하 "mg/kg") 내지 약 75 mg/kg의 카프로모렐린 범위일 수 있다. 놀랍게도, 1년 전체 동안 매일 고 투여량(예컨대 40 mg/kg 초과)의 카프로모렐린 투여는 독성학 면에서 바람직하였다.
예를 들면, 카프로모렐린 농도는 약 0.1 mg/kg 내지 약 7.5 mg/kg 범위일 수 있다. 카프로모렐린 농도 범위는 약 1 mg/kg 내지 약 60 mg/kg 일 수 있다. 대안적으로, 카프로모렐린 농도 범위는 약 0.5 mg/kg 내지 약 7.5 mg/kg 일 수 있다. 카프로모렐린 농도 범위는 약 0.75 mg/kg 내지 약 6 mg/kg 일 수 있다.
[0059] 또다른 예로서, 카프로모렐린 농도는 0.75 mg/kg, 1.0 mg/kg, 2.0 mg/kg, 3.0 mg/kg, 4.0 mg/kg, 5.0 mg/kg, 6.0 mg/kg, 및 이들 사이의 임의의 농도 중 최소한 하나일 수 있다. 카프로모렐린 농도 범위는 약 2 mg/kg 내지 약 6 mg/kg 일 수 있다. 대안적으로, 카프로모렐린 농도 범위는 약 3 mg/kg 내지 약 4.5 mg/kg 일 수 있다. 카프로모렐린 농도는 약 2 mg/kg일 수 있다. 또한, 카프로모렐린 농도는 약 3 mg/kg 일 수 있다.
필요로 하는 동물에 대한 카프로모렐린-함유 조성물의 1일 투여 회수는 다를 수 있으며 다를 것이다. 치료적 유효량의 카프로모렐린-함유 조성물은 반려 동물 또는 가축에 1일 최소한 1회 투여된다. 치료적 유효량의 카프로모렐린-함유 조성물은 반려 동물 또는 가축에 1일 최소한 2회 투여된다. 대안적으로, 치료적 유효량의 카프로모렐린-함유 조성물은 반려 동물 또는 가축에 1일 최소한 3회 투여된다.
카프로모렐린은 수성 용매에 적어도 부분적으로 용해될 수 있으며 제약학적 조성물은 기타 비-활성 성분들, 가령, 보존제, 유화제 및/또는 점성화제, 감미제, 착향제, 및/또는 향-차단제를 포함할 수 있다.
더욱이, 체중-증량 조성물 내 카프로모렐린의 농도는 조성물이 반려 동물 또는 가축에 투여되는 예정된 시기내에서 투여 회수 및/또는 투여 경로에 따라 적어도 부분적으로 달라질 수 있다. 예를 들면, 주사가능한 투여를 위해 조성물의 하나 이상의 제제들이 설계될 수 있다. 그 결과, 조성물 내 카프로모렐린은 곧바로 순환에 전달되어 (예컨대, 정맥내 투여를 통해), 소화관에서 흡수할 필요성을 없앨 수 있다. 이에 따라 경구 제제들에 비해 더 많은 양의 카프로모렐린이 원하는 표적(예컨대, GHS-R)에 도달할 수 있으며, 이는 멸균 주사 방식에 필요한 카프로모렐린 농도를 더 낮출 수 있다.
체중-증량 조성물은 1일 1회 이상 경구 투여될 수 있다. 예를 들면, 조성물은 용액, 고체, 또는 바람직한 점성의 액체 제제로서 투여될 수 있다. 상대적으로, 조성물이 반려 동물에 투여되는 1일 투여 회수가 많아질 수록, 원하는 결과를 생성하는데 필요한 카프로모렐린의 양은 더 적어진다.
단지 예로서, 동물들의 투여량은 동물의 증후의 중증도에 따라 복수의 치료 요법(treatment regimens)으로 나뉘어질 수 있다. 동물들은 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4.5 mg/kg, 또는 6 mg/kg의 투여 요법을 투여받을 수 있다. 동물은 고양이일 수 있고, 고양이는 2 mg/kg 투여 요법을 투여받을 수 있다. 구체적으로, 동물은 개일 수 있고, 개는 3 mg/kg 투여 요법을 투여받을 수 있다.
더욱이, 이들 투여 요법들 중 일부는 고체 또는 액체 제제들의 형태일 수 있다. 일부 동물들 (예컨대, 개)는 캡슐, 겔 캡, 겔-유사 액체 (즉, 점성 액체), 알약, 당의정, 정제, 또는 기타 고체, 액체, 또는 분무되는(nebulized) 형태를 통한 투여를 위해 제제화된 하나 이상의 고체 경구 제제들, 가령, 체중-증량 조성물을 투여받을 수 있다. 캡슐 또는 기타 형태들은 상이한 농도의 카프로모렐린을 포함할 수 있으며, 이는 수많은 체중의 동물들에 대한 투여를 가능하게 한다 (즉, 카프로모렐린 투여량은 적어도 부분적으로 동물의 체중에 따라 달라지기 때문이다).
단지 예로서, 캡슐 당 20 mg, 캡슐 당 35 mg, 및 캡슐 당 75 mg의 카프로모렐린 농도를 보유하는 캡슐이 제조될 수 있다. 그 결과, 필요한 투여량의 카프로모렐린을 치료를 필요로 하는 동물들에게 제공하기 위해 상이한 조합들의 캡슐이 이들 동물들에 투여될 수 있다. 단지 예로서, 체중이 대략 15 kg이고 3 mg/kg 치료 요법을 진행중인 동물은 1 투여량 당 약 45 mg의 카프로모렐린을 필요로 할 것이다. 따라서, 동물은 45 mg에 근접한 (즉, 동물 체중에 기초하여 원하는 투여량의 5 내지 10 밀리그램 이내 또는 투여량 밴드 이내) 투여량의 카프로모렐린을 제공하기 위하여 2개의 20 mg 캡슐을 투여받을 수 있다. 기타 크기의 기타 치료 요법 진행중인 기타 동물들은 카프로모렐린의 유효량을 제공하기 위해 유사하게 치료될 수 있다.
또한, 체중-증량 조성물은 액체 경구 제제들을 포함할 수 있으며, 이는 상기 고체 경구 제제와 유사한 방식으로 사용될 수 있다. 예를 들면, 액체 제제들은 액체 제제내에 다음 농도의 카프로모렐린을 포함하도록 제조될 수 있다: 20 mg/mL, 30 mg/mL, 40 mg/mL, 또는 60 mg/mL. 상기 액체 제제는 30 mg/mL 카프로모렐린을 포함할 수 있다.
상기 논의한 고체 제제들과 유사하게, 수많은 체중의 동물들에 관한 투여를 가능하게 하기 위하여 상이한 농도들의 액체 제제가 사용될 수 있다. 그 결과, 필요한 투여량의 카프로모렐린을 제공하기 위하여 상기 동물들에 상이한 부피들의 상이한 용액들이 투여될 수 있다. 단지 예로서, 체중이 대략 15 kg이고 3 mg/kg 치료 요법을 진행중인 동물은 1 투여량 당 약 45 mg의 카프로모렐린을 필요로 할 것이다. 따라서, 45 mg에 근접한 투여량의 카프로모렐린을 제공하기 위하여 동물은 약 2.3 mL의 20 mg/mL 용액 또는 1.1 mL의 40 mg/mL 용액을 투여받을 수 있다. 유사하게, 동일한 동물이 4.5 mg/kg 치료 요법 진행중인 경우, 67.5 mg (즉, 15 kg 동물이 이 치료 요법에서 투여받아야 하는 투여량)에 근접한 투여량의 카프로모렐린을 제공하기 위하여 이 동물은 2.3 mL의 30 mg/mL 용액 또는 1.1 mL의 60 mg/mL 용액을 투여받을 수 있다. 기타 크기의 기타 치료 요법 진행중인 기타 동물들은 카프로모렐린의 유효량을 제공하기 위해 유사하게 치료될 수 있다.
체중-증량 조성물은 수많은 투여 경로들 중 임의의 하나를 이용하여 투여될 수 있다. 체중-증량 조성물은 경구로, 비경구로, 및/또는 국소로 투여될 수 있다.
체중-증량 조성물은 액체 및/또는 고체 제제로 경구 제제화될 수 있으며, 이 조성물은 스프레이, 알약, 정제, 당의정, 또는 그 외 액체 투여 계획 중 최소한 하나를 이용하여 투여될 수 있다.
상기 조성물은 피하, 진피내, 정맥내, 근육내, 두개내, 복강내, 또는 척추강내 투여에 의한 (예컨대, 주사 또는 조성물-정량 펌프에 의한) 투여를 위해 제제화될 수 있다.
상기 조성물은 경피 및/또는 (예컨대, 구강 막을 통한) 경점막 투여를 위해 제제화될 수 있다.
또한, 상기 체중-증량 조성물은 비강내 또는 하나 이상의 좌제 형태로 투여될 수 있다.
상기 체중-증량 조성물은 필요로 하는 반려 동물 또는 가축에 의해 섭취되는 식품에 처리함으로써 투여될 수 있다.
체중-증량 조성물은 해당 기술 분야에 공지된 임의의 기타 적합한 투여 경로를 위해 제제화될 수 있다.
단지 예로서, 상기 조성물은 하나 이상의 용기들 (예컨대, 멸균 병)에 보관될 수 있으며, 개체 (예컨대, 수의사 및/또는 동물의 관리인/소유자)는 이 용기들의 체중-증량 조성물을 이용할 수 있다. 예를 들어, 주사기를 이용하여, 동물에 투여하기 위하여 개체는 이 용기로부터 약 1 투여량의 조성물 (예컨대, 약 5 밀리리터)을 꺼낼 수 있다.
개체는 동물을 단단히 잡고 동물의 입 안(예컨대, 혀의 뒤쪽 근방에 있는 입의 뒤쪽 아귀)에 주사기를 둘 수 있다. 준비되면, 개체는 주사기의 플런저를 눌러 조성물을 동물의 입/구강 내에 방출시켜, 동물이 조성물을 삼킬 수 있게 한다. 입의 뒤쪽 근방에 주사기를 둠으로써, 동물은 거의 무의식적으로 조성물을 삼키게 되므로, 조성물의 일부 또는 전부가 동물의 소화관 안으로 투여될 것이다.
상기 용기로부터 체중-증량 조성물의 투여량을 꺼내기 전 및/또는 꺼낸 후, 바늘을 주사기에 고정시킬 수 있으며 상기 투여량은 상기 임의의 투여 경로들을 통해 동물에 투여될 수 있다.
상기 체중-유도 조성물은 고형 제제(solid-dosage formulation)를 포함할 수 있으므로, 조성물은 식품과 함께 또는 식품없이 기타 형태들 (예컨대, 알약, 당의정, 정제 등)로 제공될 수 있다.
상기 체중-증량 조성물은 "즉시 사용형(ready-to-use)" 제제로 개체에 제공될 수 있다. 예를 들면, 조성물은 개체가 용기에 조성물을 더 추가할 필요가 없도록 또는 개체가 상기 조성물을 동물에게 투여하기 위해 조성물을 임의의 방식으로 처리하여 준비할 필요가 없도록 용기에 제공될 수 있다.
상기 체중-증량 조성물은 유화된 액체 제제 또는 현탁액으로 제공될 수 있으므로, 동물에게 투여하기 위한 조성물을 준비하기 위해 하나 이상의 추가 화합물, 부형제, 기타 물질들 또는 준비 단계들이 추가되거나 실시될 필요가 있을 수 있다.
상기 조성물은 하나 이상의 제약학적으로 허용가능한 부형제를 포함할 수 있다. 가능한 부형제의 일부 예들에는 희석제, 결합제, 충전제, 완충제, pH 개질제, 붕해제, 분산제, 안정화제, 보존제, 및/또는 착색제가 포함된다. 부형제의 양과 유형은 공지된 제약 과학 원리에 따라 선택될 수 있다.
상기 조성물은 하나 이상의 착향제 및/또는 향-차단제를 포함할 수 있다.
상기 조성물은 불쾌한 또는 바람직하지 않은 향을 가질 수 있으므로, 기호성(palatability)을 증가시키기 위하여 하나 이상의 추가 화합물이 추가될 수 있다.
경구 투여를 위해 제제화될 수 있는 체중-증량 조성물은 다음 착향제 및/또는 향-차단제 (예컨대, 감미제) 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 수크랄로스; 리코리스, 리코리스 유도체, 및 리코리스 추출물 (글리시리진산/모노암모늄 글리시리지네이트)의 분산물; MagnaSweet®; 소듐 사카린과 네오헤스페리딘 다이하이드로찰콘 (Optisweet™ SD)의 블렌드, 수크로스와 말토덱스트린 (Di-Pac®)의 97:3 (w/w) 혼합물, 불활성 말토덱스트린 (타우마틴 T200X)과 블렌드된 타우마틴 7% (감미제), 순수 타우마틴 (Talin-Pure), 스테비아 추출물 레바우디오사이드 A (스테비올 글리코시드), 네오탐, 및/또는 폴리올 (당 알코올), 가령, 소르비톨, 말티톨, 이소말트, 자일리톨, 및 글리세린.
본 출원에서 사용되는 "MagnaSweet®"은 글리시리진산 (GA), 모노암모늄 글리시리지네이트 (MAG), 레바우디오사이드 A, 및 글리세린으로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 감미제로 본질적으로 구성된 조성물을 의미한다. MagnaSweet®은 본질적으로 글리시리진산 (GA), 모노암모늄 글리시리지네이트 (MAG), 레바우디오사이드 A, 및 글리세린으로 구성될 수 있다. MagnaSweet®는 글리시리진산 (GA), 모노암모늄 글리시리지네이트 (MAG), 및 글리세린으로 본질적으로 구성될 수 있다. MagnaSweet®는 약 0.5% 내지 약 25%의 GA/MAG, 약 0% 내지 약 15%의 레바우디오사이드 A, 및 약 75% 내지 약 99.5%의 글리세린을 포함할 수 있다. MagnaSweet®는 약 1.5% 내지 약 17%의 GA/MAG, 약 0% 내지 약 7.5%의 레바우디오사이드 A, 및 약 83% 내지 약 91%의 글리세린을 포함할 수 있다. MagnaSweet®는 약 1.5%의 GA/MAG, 약 7.5%의 레바우디오사이드 A, 및 약 91%의 글리세린을 포함할 수 있다. MagnaSweet®는 약 9%의 GA/MAG 및 약 91%의 글리세린을 포함할 수 있다. MagnaSweet®는 약 17%의 GA/MAG 및 약 83%의 글리세린을 포함할 수 있다.
특히, 일부 당-함유 감미제, 가령, 사카로스-함유 물질, 수크로스, 글루코스, 프럭토스, 및 말토덱스트린은, 조성물 내 카프로모렐린을 적어도 부분적으로 분해할 수 있다. 따라서, 큰 농도의 일부 당-함유 감미제는 피하여야 한다.
또한, 착향제 및/또는 향-차단제는 바닐라-함유 조성물, 가령, 에틸 바닐린, 바닐린 (바닐린-RHD), 천연 바닐라 향 (바닐린-Merck), 천연-같은 바닐라 향 (바닐라-TG-old), 및 적합한 용매들 (예컨대, 에탄올 및/또는 물)을 포함할 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
착향제 및/또는 향-차단제는 닭고기, 베이컨, 소고기, 돼지고기, 간, 생선, 꿀, 카라멜, 및 바나나에서 선택된 하나 이상을 포함할 수 있다.
착향제 또는 차단제는 타우마틴, 수크랄로스, 네오탐, 소듐 사카린, 네오헤스페리딘 다이하이드로찰콘, 레바우디오사이드 A, 스테비올 글리코시드, 리코리스, 글리시리진산, 모노암모늄 글리시리지네이트, 수크로스, 글루코스, 프럭토스, 말토덱스트린, 소르비톨, 말티톨, 이소말트, 글리세롤, 및 바닐라-함유 조성물 중 최소한 하나를 포함할 수 있다.
착향제 및/또는 향-차단제는 선택된 제제에 따라 최종 부피 당 약 50% 내지 약 0.001%의 중량 백분율의 체중-증량 조성물을 포함할 수 있다.
착향제 및/또는 향-차단제는 선택된 제제에 따라 체중-증량 조성물의 최종 부피 당 약 40% 내지 약 0.01%의 중량 백분율을 포함할 수 있다.
착향제 및/또는 향-차단제는 선택된 제제에 따라 최종 부피 당 약 30% 내지 약 0.01%의 중량 백분율의 체중-증량 조성물을 포함할 수 있다.
체중-증량 조성물은 상기 조성물을 안정화 또는 완충시키는 기능, 조성물의 구성성분들 중 최소한 하나 이상에 대하여 유화제 또는 점성화제로서 기능, 운반체로서 기능, 수크로스에 대한 대체 물질로서 기능, 용매로서 기능할 수 있는, 그리고 임의의 기타 바람직한 역할을 제공하는 기능을 할 수 있는 하나 이상의 불활성 성분들을 포함할 수 있다. 예를 들면, 체중-증량 조성물은 다음 물질들 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 시트르산, 소듐 시트레이트, 소듐 클로라이드; 보존제, 가령, 메틸 4-하이드록시벤조에이트 염 및 프로필 4-하이드록시벤조에이트 염; 네오소브, 소르비톨, 말티톨, 프로필렌 글리콜, 식물성 글리세린, 폴리비닐피롤리돈 (Kollidon™ 90F), 잔탄 검, Pluriol-E3350®, 폴리에틸렌 글리콜, 정제수/탈이온수, 마크로골글리세롤 하이드록시스테아레이트, 메틸셀룰로오스, 및 프로필렌 글리콜.
체중-증량 조성물은 하나 이상의 생리학적으로 허용가능한 담체, 가령, 친수성 용매, 소수성 용매, 예를 들면, 주사용수 (WFI), 글리세롤, 및 프로필렌 글리콜, 완충액, 가령, 시트레이트, 아세테이트, 및 포스페이트를 포함할 수 있다.
불활성 성분들은 선택된 제제들에 따라 최종 부피 당 약 80% 내지 약 0.001%의 중량 백분율의 체중-증량 조성물을 포함할 수 있다.
불활성 성분들은 선택된 제제들에 따라 최종 부피 당 약 40% 내지 약 0.01%의 중량 백분율의 체중-증량 조성물을 포함할 수 있다.
불활성 성분들은 선택된 제제들에 따라 최종 부피 당 약 25% 내지 약 0.01%의 중량 백분율의 체중-증량 조성물을 포함할 수 있다.
체중-증량 조성물은 용액에 다음과 같은 기제를 포함할 수 있다.
Figure pct00002
더욱이, 표 2, 3, 및 4에 나타나있는 바와 같이 다음과 같은 물질들, 용액들, 조성물, 및/또는 화합물의 조합을 상기 개시된 기제에 추가하여, 체중 감소를 치료하는데 투여하기 위한 하나 이상의 체중-증량 조성물을 형성할 수 있다.
[표 2]
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
*각 물질은 총 조성물에 대한 부피 당 중량 백분율로 열거된다. 소르비톨 및 말티톨은 제제에서 상호대체가능하다.
Figure pct00006
*각 물질은 총 조성물에 대한 부피 당 중량 백분율로 열거된다. 소르비톨 및 말티톨은 제제에서 상호대체 가능하다.
상기 조성물들은 체중 감소를 유도할 수 있는 또다른 치료 요법과 함께 사용될 수 있다.
예를 들면, 상기 조성물은 화학치료 또는 방사선 치료 요법의 일부로서 동물 (예컨대, 반려 동물 및/또는 가축)에 투여될 수 있다. 해당 분야의 통상의 기술자는 화학치료 또는 방사선 치료 요법이 상당한 식욕 감소, 체중 감소, 쇠약함, 근육 손실, 악액질 (가령, 심장 악액질), 또는 기타 부정적인 부작용들을 유발할 수 있으며, 이러한 부작용은 추가적인 식품 소비 및/또는 순수 근육 질량의 증가에 의해 적어도 부분적으로 개선되거나 없어질 수 있음을 이해할 것이다. 따라서, 카프로모렐린을 포함하는 치료적 유효량의 조성물 투여는 식품 섭취를 유도함으로써, 체중 증량 및 순수 근육 질량 증가를 가져올 수 있다. 결과적으로, 동물들은 활동을 위한 그리고 치료 요법들에 대처하는 보다 많은 에너지를 가질 수 있다.
더욱이, 상기 조성물은 맛없는 식품을 필요로 하는 기타 병태를 겪고 있는 동물들에게 투여될 수 있다. 예를 들면, 만성 신장 질환 (CDK)을 진단받은 일부 동물들은 이 병태를 개선하기 위해 특수 식이를 하게 된다. 그러나, 일부 동물들은 특수 식이 식품에서 입맛을 찾지 못하고, 그 결과, 만성 신장 질환을 치료 또는 생활을 유지하기에 충분한 특수 식이 식품을 소비하지 못한다. 따라서, 일부 동물들은 배고픔을 자극하여 특수 식이 식품의 소비를 유도하기 위해 특히 최소한 8일, 예를 들면, 최소한 30일, 최소한 45일, 또는 최소한 90일의 치료 기간 동안, 카프로모렐린을 포함하는 치료적 유효량의 체중-증량 조성물을 투여받을 수 있다. 그 결과, 만성 신장 질환은 특수 식이 식품에 의해 보다 잘 조절될 수 있으며 동물은 기분좋게 지내기에 충분한 열량을 소비할 수 있다.
CKD를 겪고 있는 고양이들에서, 체중 감소는 공통적이다. 특히 상기 질환이 진행함에 따라 CKD를 보유한 고양이에서 식욕부진 (Anorexia, 완전한 식욕 상실)이 발생할 수 있으나, 식욕감소(hyporexia, 감소된 식욕) 또는 식욕이상 (dysrexia, 식품 선호도 또는 식품 섭취 패턴의 변화)이 더 공통적이다. 임의의 식욕 변화는 체중 및 근육 감소의 원인이 될 수 있다. 인간에서, CKD 환자들에서 체중 및 근육 감소는 또한 힘과 면역 기능에 부정적으로 영향을 미치며, 이들 모집단에서 이환율 및 사망률에 원인을 제공할 수 있다. 고양이 소유자가 안락사를 선택할 수 있고, 소유자들이 자신의 동물들의 삶의 질을 평가하는 방식이 식욕이고 안락사 결정에 주 요인이 되기 때문에, 식욕 감소 또는 식욕 변화가 사망률에 간접적으로 원인을 제공할 수 있다. 역으로, 식욕 증가 및 체중 유지 또는 증가는 수의사 및 소유자에게 양성 징후이다. 증가된 식욕은 CKD를 보유한 고양이들을 위해 고안된 수의학적 식이를 더 잘 지킬 수 있게 하고, 이는 신장 이차성 부갑상선기능항진증을 감소시킬 수 있고, 요독증(uremic episodes) 및 CKD-관련 사망률을 감소시키고, 생존율을 증가시킬 수 있다.
체중 감소가 CKD를 보유한 고양이들에서 공통된 임상 징후이긴 하지만, 체중 감소의 세부내용 및 패턴은 좀처럼 연구되어 있지 않다. CKD를 보유한 고양이들을 연령 매치 대조군 그룹 (n = 1230/그룹)과 비교하는 한 후향적 사례-대조군 연구는 CKD를 보유한 고양이들이 대조군들과 비교하여 마른 것으로 분류될 가능성이 더 많았음을 보여주었다. 동일한 연구에서, 감소된 식욕은 또한 CKD를 보유한 고양이들에서 CKD 진단을 받기 전과 받을 때 모두에서 대조군에 비해 유의하게 더 공통적이었다. 이러한 고양이 모집단에서, 체중은 진단시에 대조군 (중위값 = 4.8, 범위 1.4-13.2 kg)에 비해 CKD를 보유한 고양이들에서 (중위값 = 4.0, 범위 1.6-11.7 kg) 현저히 더 낮았으나, 더욱 중요한 것은, CKD를 보유한 고양이들은 또한 진단받기 6-12 개월전 보다 현저히 더 많은 체중이 감소되었다는 것이다. CKD를 보유한 고양이들은 10.8% 중위값의 체중이 감소되었으나, 건강한 대조군들은 중위 체중 감소가 단지 2.1%였다 (p < 0.001). CKD 고양이들에서의 평균 체중 감소는 체중 감소 백분율에 기초하여 대조군의 약 5배였으며, 이는 "사례 그룹에서 더 많은 양의 체중 감소는 단순히 연령의 영향 보다는 CKD 발달과 더 관련이 있을 수 있었음"을 제시한다.
이러한 데이터는 CKD를 보유한 고양이들이 마르고, CKD 진단시에 이미 체중이 감소되어 있다는 통상적인 인식을 뒷받침하지만, 진단을 받기 전 및 받은 후 체중 감소에 관한 시간에 따른 경과 및 진행은 임의의 공지된 연구에서 철저히 조사된 바 없었다. 최근, CKD를 보유한 대형 그룹의 고양이들에 관한 의학 기록들로부터 수집된 데이터는 체중 감소가 CKD를 진단받기 오래 전에 시작되고 진단 받은 후 급속히 진행함을 나타낸다. 국제 신장 이익 단체(International Renal Interest Group Stage)의 시기 (IRIS)를 적용할 수 있는 CKD 보유 고양이들이 상기 분석에 포함될 수 있었다. 진단받기 전 및 진단받은 후 3년이내의 연령, CKD 진단일자, 및 체중 측정치들을 보유한 고양이들만이 분석에 포함되었다. 진단시 평균 연령이 14.5 ± 2.8령인 총 569마리 고양이들 (55.5%의 중성화시킨 암컷 및 44.5%의 거세시킨 수컷)을 평가하였다. 고양이들을 진단시 IRIS 시기 1 [n = 34 (6%)], 시기 2 [n = 345 (61%)], 시기 3 [n = 141 (25%)], 및 시기 4 [n = 49 (9%)]로 분류하였다. 진단시 중위 체중은 4.2 kg (범위, 1.6-9.9 kg)였다.
고양이들은 진단 12개월 전 8.9% 중위값의 체중이 감소되었으며, 체중 감소는 CKD 진단전 3년간 이미 존재하였으며 시간 경과에 따라 점진적으로 증가되었다. 체중 감소율은 더 나이든 CKD 보유 고양이들에서 훨씬 더 높았다. 이 분석에서 진단시 중위 체중 (4.2 kg) 미만의 고양이들은 진단시 >4.2 kg체중의 고양이들에 비해 생존 시간이 현저히 더 짧았다 (p < 0.0001). 울혈성 심부전을 보유한 고양이들의 연구에서와 같이, 이러한 CKD 보유 고양이들의 모집단에서 체중과 생존의 U-형 연관이 존재하였다; 즉, 최저 및 최고 체중 범주의 고양이들에서 생존이 가장 짧았으며, 보통 체중의 고양이들에서 가장 생존이 길었다.
그러므로 고양이들에서 체중 감소는 최소한 CKD 진단 3년 전에 발견될 수 있으며 시간경과에 따라 점진적으로 증가한다. 보다 적은 체중을 보유한 고양이들은 보다 짧은 생존 시간을 가졌으며, 이는 보다 이른 시기에서 세심한 모니터링으로 체중 감소 및 CKD 가능성을 발견할 수 있음을 의미한다. 이는 이미 체중이 감소된 이들 고양이들에서 조기 치료를 가능하게 하고, 고양이들이 먹도록 장려할 수 있고, 체중을 정상 수준으로 증가시킬 수 있으며, 그리고 고양이의 건강을 잠재적으로 이롭게 할 수 있을 것이다.
상기 조성물은 일반적인 체중 감소 상태를 치료하기 위하여 사용될 수 있다. 예를 들면, 일부 동물들은, 알려지지 않은 이유들로 인한 체중 감소를 경험하며, 이는, 앞서 언급한 바와 같이, 쇠약함, 악액질 (가령, 심장 악액질), 졸음증, 및 기타 불쾌한 결과들을 초래할 수 있다. 해당 분야의 숙련된 기술자, 가령, 수의사가 체중 감소를 진단한 후, 동물들은 식품 소비 및 순수 근육 질량을 증가시키기 위하여 카프로모렐린을 포함하는 하나 이상의 치료적 유효 투여량의 조성물을 투여받을 수 있다. 그 결과, 반려 동물은 건강한 체중 증량을 경험할 수 있고, 이는 삶의 질을 개선시킨다.
상기 조성물은 순수 근육 질량을 증가시키기 위하여 사용될 수 있다. 예를 들면, 일부 동물들 (예컨대, 가축, 가령, 소 또는 돼지 동물들)에서 순수 근육 질량을 증가시키는 것이 바람직할 수 있다. 이에 따라, 상기 조성물은 체중 감소를 치료할 필요 없이 순수 근육 질량을 증가시키기 위하여 치료적 유효량으로 1 투여량 이상 투여될 수 있다.
식욕부진-조절 조성물의 치료 요법은 치료 기간 동안 적어도 부분적으로 조정될 수 있다. 예를 들면, 동물이 (예컨대, 원인에 관계없이) 체중 감소를 경험한 것으로 진단받은 후, 치료적으로 유효할 것으로 생각되는 조성물의 양이 동물에 투여될 수 있다 (예컨대, 경구, 정맥내, 등). 예정된 시기 이후 (예컨대, 조성물 첫 투여 후 약 8시간 및 약 7일 후), 기술자, 수의사, 또는 기타 임의의 적합한 개체는 상기 동물로부터 샘플 (예컨대, 혈청 샘플)을 추출하여 샘플 내 하나 이상의 표지자들의 양을 측정할 수 있다.
상기 샘플들은 해당 분야의 통상의 기술자들에게 약물 효과에 관한 하나 이상의 표지자들을 측정하기에 적절할 것으로 공지된 기타 적절한 임의의 시점들에서 취할 수 있다. 예를 들면, 표지자들은 IGF-1, GH, 카프로모렐린, 및/또는 코르티솔 중 최소한 하나를 포함할 수 있다. 하나 이상의 이들 표지자들의 양을 알게 됨으로써 샘플 내 상기 표지자들의 양을 고려하여 조성물의 투여량을 조정할 수 있다. 이에 따라, 치료 과정 동안 조성물의 유효성을 결정하고 조정할 수 있다. 예를 들면, 샘플 내 IGF-1의 양이 충분히 많지 않은 경우, 조성물의 투여량은 반려 동물에 투여되는 카프로모렐린의 농도 또는 카프로모렐린의 양에 있어서 증가될 수 있다. 역으로, 지방 침착을 증가시킬 수 있는, 샘플 내 코르티솔의 양이 너무 많은 경우, 조성물의 투여 간격은 반려 동물에 투여되는 카프로모렐린의 농도 또는 카프로모렐린의 양에 있어서 감소될 수 있다.
상기 치료 요법은 혈액 샘플을 추출하지 않고 실시될 수 있다. 예를 들면, 동물에게 하나 이상의 치료적 유효 투여량 투여 후 (예컨대, 치료를 시작하고 약 7일 후), 체중 감소에 관한 기타 표지자들을 측정하여 상기 치료 요법의 유효성을 평가할 수 있다. 이들 표지자들은 체중 변화 (예컨대, 지속적인 체중 감소, 체중 증량, 체중 감소 안정화), 식품 섭취 변화 (예컨대, 치료전 시기에 비해 식품 섭취 증가), 및/또는 순수 근육 변화에 관한 측정치 (예컨대, 순수 근육 성장을 평가하기 위하여 동물의 순수 근육 지수값 점수화)를 포함할 수 있다. 그 결과, 동물은 외과적인 혈액 샘플 추출을 경험하지 않으며 치료 요법을 모니터링하는 개체들은 상기 치료 요법의 투여량을 이에 따라 조정할 수 있다.
본 출원에 기재된 발명은 다양한 변형 및 대안적 반복이 가능하나, 본 발명의 특정 구체예들을 보다 상세히 상기 기재하였다. 그러나, 정확한(spot-on) 조성물에 관한 상세한 설명이, 개시된 특정 구체예로 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아님을 이해하여야 한다. 그보다는, 본 발명은 본 발명의 사상 및 범위에 속하는 모든 변형예, 균등예, 및 대안예들을 청구범위에 정의된 바와 같이 포괄하고자 하는 것으로 이해되어야 한다.
정의
본 출원에서 사용되는 용어 "약" 및 "대략"은 해당 수치가 통계적으로 유의미한 범위에 속함을 지칭한다. 이러한 범위는 전형적으로 주어진 수치 또는 범위의 20% 이내, 더욱 전형적으로 또한 10% 이내, 그리고 더더욱 전형적으로 5% 이내일 수 있다. 상기 용어 "약" 및 "대략"에 의해 포함되는 가능한 변형은 연구중인 특정 시스템에 따라 달라지며 해당 분야의 통상의 기술자는 용이하게 이해할 수 있다.
본 출원에서 사용되는 용어 "동물"은 비-인간 동물들, 가령, "가축" 및 "반려 동물"을 지칭한다.
본 출원에서 사용되는 용어 "가축"은 소, 양, 돼지, 가금류 (예컨대, 닭, 칠면조, 메추라기 등), 염소, 라마, 및 기타 유사 동물들을 포함한다.
본 출원에서 사용되는 용어 "h"는 시간을 지칭한다.
본 출원에서 사용되는 용어 "조성물"은 앞서 언급한 그리고 이하에서 논의되는 특정 예정량 (투여량)의 특정 성분, 예를 들면, 활성 제약학적 성분을 함유하도록 고안된 임의의 고체 물건, 반-고체, 또는 액체 조성물에 적용된다. 적합한 조성물은 경구 투여, 구강 투여, 직장 투여, 국소 또는 점막 투여, 또는 피하 이식을 위한 시스템을 비롯한 제약학적 약물 전달 시스템, 또는 기타 이식된 약물 전달 시스템; 또는 미네랄, 비타민 및 기타 영양성분들, 구강관리제, 향미료, 향-차단제, 등을 전달하기 위한 조성물 일 수 있다. 상기 조성물은 일반적으로 액체일 수 있으나, 고체 또는 반-고체 성분들을 함유할 수 있다. 일반적으로, 투여 형태는 반려 동물의 소화관에 제약학적 활성 성분을 전달하기 위한 경구 투여 시스템이다.
본 출원에서 사용되는 용어 "mg/kg"은 체중 1 킬로그램 당 조성물의 밀리그램을 지칭한다.
본 출원에서 사용되는, 병태, 가령, 만성 식욕부진 또는 체중 감소에 관한 용어 "치료" 또는 "치료하는"은 존재하는 병태를 억제하는 것 또는 그 병태의 발달을 저지하는 것; 또는 그 병태를 개선하는 것 또는 그 병태의 퇴행을 유발하는 것을 포함한다. 용어 병태, 가령, 만성 식욕부진, 체중 감소, 또는 악액질을 "예방하는 것" 또는 병태의 "예방"은 병태가 시작하기 전 병태의 발달 또는 성장을 실질적으로 차단 또는 억제하는 것을 포함한다.
본 출원에서 사용되는 용어 "동물"은 개, 고양이, 토끼, 흰담비, 말 및 햄스터를 비롯한 (그러나 이에 제한되는 것은 아님) 포유동물, 특히 반려 동물을 의미한다.
반려 동물은 개일 수 있다. 반려 동물은 고양이일 수 있다. 반려 동물은 말일 수 있다.
본 출원에서 사용되는 문구 "치료적 유효량"은 원하는 치료 결과에 도달하는데 필요한 투여량에서 그리고 시기 동안 효과적인 양을 의미한다. 카프로모렐린의 치료적 유효량은 해당 분야의 통상의 기술자 (예컨대, 수의사)에 의해 결정될 수 있으며 요인들, 가령, 반려 동물의 임상 상태, 연령, 성별, 및 체중, 카프로모렐린의 생체이용률, 및 반려 동물에서 원하는 반응을 유도하기 위한 활성 제제(들)의 효능(ability)에 따라 달라질 수 있다. 치료적 유효량은 또한 상기 활성 제제(들)의 임의의 독성 또는 유해 효과들이 치료적 유익 효과들보다 더 커지는 양이다. 치료적 유효량은 또한 원하는 결과 (예컨대, 순수 근육 질량의 추가를 통한 체중 증량)에 도달하는데 필요한 투여량에서 그리고 시기동안 효과적인 양을 포함한다.
본 출원에서 사용되는 용어 "충분한 양(q.s.)"은 최종 양 (예컨대, 부피 또는 질량)이 도달될 때까지 일 성분의 양(예컨대, 부피 또는 질량)을 추가하는 것을 의미한다.
본 출원에서 사용되는 용어 "w/v"는 용액 또는 조성물의 부피 당 물질의 중량으로 측정되는 물질의 농도를 지칭한다.
다음 실시예들은 본 출원을 추가로 예시하고 설명하고자 하는 것이다. 그러므로, 이러한 본 출원의 개시내용은 이들 실시예들에 기재된 임의의 상세한 내용에 제한되는 것이 아니다.
실시예
실시예 1 - 1년간 비글견에게 매일 투여된 카프로모렐린의 안전성
본 연구는 개에서 카프로모렐린의 안전성을 평가하였다. 32마리의 비글견을 무작위로 4개 그룹들 (n = 4/성별/그룹)로 할당하고, 0 mg/kg, 0.39 mg/kg, 9.2 mg/kg, 또는 52.4 mg/kg 카프로모렐린(타르트레이트 염 당 계산된 투여량)을 연속 12개월간 경구 섭식으로 매일 한번 투여하였다. 임상 징후, 식품 소비, 체중, 임상 병리학, 소변검사, 안과학, 심전도 및 활력 징후를 비롯한 안전성 지표들을 평가하였다. 본 연구 동안 다양한 시점들에서 수집된 혈장 샘플들에서 카프로모렐린, GH 및 IGF-1을 측정하였다. 투여 기간 종결시에, 개들을 인도적으로 안락사시키고 부검하였다. 선택된 장기들을 계량하고 조직 샘플들을 수집하고 현미경 검사를 위해 가공하였다.
12개월간 최대 52.4 mg/kg (개에 대해 제시된 임상 투여량내 활성 성분 농도의 대략 17.5배)의 1일 투여량의 카프로모렐린은 식품 소비, 체중, 안구 검사, 활력 징후 또는 육안 병리소견에 대해 전혀 부정적인 영향을 미치지 않는 최소한의 독성을 생성하였다. 카프로모렐린과 관련된 임상 징후들은 연구동안 산발적으로 눈에띄는 침분비(salivation) 및 설사(활변)에 제한되었다. 가끔씩의 구토 발생이 관찰되었으며 이는 치료와 관련없는 것으로 생각되었다. 보다 높은 투여량의 치료는 빨개지는/퉁퉁 부은 발의 발생 빈도가 증가하는 것과 관계되어 있었다. 부검으로 확인된 바와 같이 위관영양을 하는 동안 카프로모렐린이 우연히 기도로 전달되었던 52.4 mg/kg 그룹의 개 한마리가 사망하였다.
심전도 데이터는 투여 1 내지 2시간 후 52.4 mg/kg 및 9.2 mg/kg 그룹들에서 심박수 지수(pressure rate quotient, PRQ) 간격이 약간 증가함을 나타내었다. 그러나, 심장에서 어떠한 조직학적 병소들도 관찰되지 않았다. 일반적으로, 임상 병리학 및 소변검사 지표들은 통상의 범위에 속하였거나 일관된 투여량/시간 관계가 없었다. 그러나 52.4 mg/kg 그룹에서 적혈구, 헤모글로빈 및 적혈구용적률에 있어서의 약간의 감소는 임상적으로 유의한 것으로 보이지 않았다.
콜레스테롤, 고밀도 지질단백질 (HDL) 및 알칼리 인산분해효소 혈청 수준들은 52.4 mg/kg 그룹에서 위약그룹에 비해 통계적으로 유의하게 증가하였으며 개개 동물 수치들은 정상적인 기준 범위의 상한에 있거나 그보다 약간 더 높은 경향을 보였다. 52.4 mg/kg 투여량의 카프로모렐린으로 치료받은 개에서의 절대 간 중량의 증가는 눈에 띄지 않았다. 모든 카프로모렐린 치료 그룹들에서 간세포 세포질내 공포형성에 있어 약간의 증가가 나타났다. 투여량 증가시 증가되는 카프로모렐린 혈장 수준들은 90, 181, 및 349일에 유사하였는데, 이는 약물이 전혀 축적되지 않으며 성별-관련 차이가 전혀 없음을 나타낸다. 카프로모렐린 치료 후 GH 혈장 수준들은 예상된 바와 같이 1, 170 및 351일에 보통으로 증가하였다. GH 반응은 생리학적 음성 피드백에 의해 조절되었으므로, 카프로모렐린 치료에 대한 GH 반응의 크기는 시간 경과에 따라 줄어들었다. 카프로모렐린 치료 후 IGF-1 혈장 수준들은 증가되었으며, -1, 1, 7, 14, 21, 28, 62, 121, 170, 및 351일에 수집된 혈장에서 입증된 바와 같이 증가된 수준들은 시간 경과에 따라 지속되었다.
본 연구 결과들은 카프로모렐린이 최대 52.4 mg/kg을 12 개월간 투여받은 개들에서 내약성이 우수하였음을 입증하였다. 또한 본 연구는 상기 고 투여량이 권고 임상 투여량의 약 17.5배이므로, 카프로모렐린에 대하여 광범위한 안전성 경계가 예상됨을 나타낸다.
실시예 2 - 고양이에서21일간 카프로모렐린 효능
32마리의 고양이들 (16마리의 중성화시킨 수컷, 16마리의 암컷)을 그룹 당 각 성별을 4마리 동물 포함하는 4개 치료 그룹들로 나누었다. 연구 시작 이전에 고양이들을 10일간 연구 환경에 순응시켰다. 1일에 투여를 시작하여 모든 고양이들에게 위약 (그룹 1) 또는 카프로모렐린 (30 mg/ml 경구 용액, 상기 제제 9) 1 mg/kg (그룹 2), 2 mg/kg (그룹 3) 또는 3 mg/kg (그룹 4)을, 21일간 경구 투여하였다. -10일에 신체 검사를 실시하였으며 매일 일반적인 건강을 관찰하였다. -10, -8, -1, 1, 8, 15 및 22일에 체중을 평가하였다. 고양이들은 투여 약 1시간 후 식사하였다. 시판 건식 고양이 식품 (300 g)을 5시간 동안 제공한 다음 제거하고, 소비된 식품의 양(g)을 각 고양이에 대해 계산하였다. 1, 14 및 21일에, 1일 투여량 투여 전 그리고 투여 8시간 후 혈액 샘플들을 수집하였으며 IGF-1 수준의 측정을 위해 혈청을 가공하였다.
12일에, 본 연구와 관련없음을 이유로 2마리의 연구 동물들 (그룹 1 및 4로부터 각 한마리 수컷)을 제거하였으며 데이터 분석에 포함시키지 않았다. 3 mg/kg 그룹의 고양이 4M4는 치료 첫 8일동안 상당한 체중이 감소되었으며-그 후 다시 체중이 증가하기 시작하였다. 이 고양이(4M4)의 데이터를 포함시키고 그리고 포함시키지 않고 체중 증량에 관한 통계적 분석을 완료하였다.
모든 치료 그룹들은 연구 기간 (1일 내지 21일의 평균)과 비교시 기준선 기간 (-3, -2 및 -1일의 평균)으로부터 평균 식품 소비가 증가된 것으로 관찰되었다. 도 1을 보면, 위약그룹 고양이들 (그룹 1)은 기준선 보다 평균 식품 섭취가 10.83% 증가하였으나, 3개의 카프로모렐린 그룹들 (그룹 2, 3 및 4)은 평균 식품 섭취가 기준선보다 각각 25.32%, 45.67% 및 29.59% 증가하였으며, 오직 그룹 3만이 위약 그룹에 비해 통계적으로 유의한(p < 0.01) 식품 소비 증가를 보였다.
식품 소비 수치들의 평균 분석에 있어, 1일 내지 21일 (p = 0.0066), 1일 내지 7일 (p = 0.0004) 및 8일 내지 14일 (p = 0.0164)의 기간 동안 종합적인 치료 효과는 통계적으로 유의한 것으로 밝혀졌다. 1일 내지 7일의 기간에서, 쌍대 비교는 위약 그룹과 비교시 각 활성 그룹에 있어서 통계적으로 유의하게 상이한 것으로 밝혀졌다 (1 mg/kg 그룹 (p = 0.0418); 2 mg/kg 그룹 (p = 0.0002); 및 3 mg/kg 그룹 (p = 0.0022)). 1일 내지 21일의 기간에서, 오직 2 mg/kg 그룹 (평균 = 45.67%, p = 0.0019)만이 위약그룹 (평균 = 10.83%)과 통계적으로 유의하게 상이한 것으로 밝혀졌다. 2 mg/kg 그룹 (평균 = 54.42%, p = 0.0052)은 또한 8일 내지 14일의 기간에서 위약그룹과 통계적으로 유의하게 상이한 것으로 밝혀졌다.
도 2 및 3을 보면, 카프로모렐린 치료 그룹들에 있어 평균 체중은 21일의 노출 기간 동안 증가하였다. 그룹 2, 3 및 4는 각각 5.41%, 6.61% 및 3.92% 증가한 반면, 위약그룹 그룹은 소량의 체중이 감소하였다 (마이너스 1.11%). 평균 체중 변화 백분율에 있어서 위약그룹과 통계적으로 유의한 차이(p < 0.05)가 그룹 3에 있어 3개 시점 모두에서 관찰되었는데 8일, 15일 및 22일에 각각 3.23%, 5.97% 및 6.61%의 증가가 측정되었다. 놀랍게도, 그룹 2는 8일에서를 제외하고 15일 (4.24%) 및 22일 (5.41%)에서 위약그룹과 비교하여 통계적으로 유의하게 증가된(p < 0.05) 평균 체중 변화 백분율을 가졌다.
성별에 의한 치료의 상호작용은 식품 소비 또는 체중 증량에 있어서 통계적으로 유의하지 않았는데(p>0.05), 이는 치료 효과가 수컷 및 암컷 고양이들에서 유사하였음을 나타낸다.
도 4-7을 보면, 그룹 1에서, IGF-1 수준은 연구 전반에 걸쳐 기준선 수준으로 유지되었다. 1일에, 투여 0 내지 8-시간 후 그룹 평균 혈청 IGF-1 수준은 그룹 2, 3 및 4에 있어서 각각 46.69%, 29.38% 및 36.77%만큼 증가하였다. 14일에, IGF-1 수준은 0시간에 보다 높은 수준으로 지속되었다. 그러므로, 혈청 IGF-1 수준의 그룹 평균 증가는 투여 0 내지 8시간 후 줄어들었다 (그룹 2, 3 및 4에 있어 각각 17.27%, 9.00% 및 18.56%). 21일에, 그룹 평균 IGF-1 수준이 투여 0 내지 8-시간 후 그룹 2, 3 및 4에 있어 각각 9.81%, 2.68% 및 5.17%만큼 증가한 바와 같이 보다 작은 IGF-1 반응 경향이 지속되었다. 카프로모렐린 치료 후 14일 및 21일에서 IFG-1 수준 증가가 보다 작은 것은 14일까지 매일 카프로모렐린 반복 치료로 인해 IFG-1의 지속적인 상승이 존재하였다는 사실로 인한 것이다.
결론적으로, 실험용 고양이들에 있어서 카프로모렐린은 식품 섭취를 증가시켰고, 체중 증량을 촉진시켰으며 지속적인 IGF-1 증가를 유발하였다.
실시예 3 - 91일간 1일 6 mg/kg 경구 투여시 고양이들에서 카프로모렐린의 안전성
연속 91일간의 본 대조 연구는 위약을 투여받는 4마리의 성체 고양이들 (그룹 1) 및 카프로모렐린 (상기 제제 #9)을 투여받은 8마리의 성체 고양이들 (그룹 2)의 2개 치료 그룹들을 포함하였다. 모든 고양이들은 11-일의 순응 단계 후 6시간의 기간 동안 매일 식품을 제공받았다. 모든 고양이들을 -11, -1, 1, 14, 30, 59, 75, 및 91일에 계량하였다. 1일부터 91일까지, 동물들에게 0 또는 6 mg/kg의 투여량 수준으로 주사기를 통해 매일 1회 카프로모렐린을 경구 투여하였다. 투여 1시간 후, 모든 고양이들은 6-시간 기간 동안 식품을 제공받았다. 관심 변수들에는 체중 증량/감소, 식품 소비, 임상 병리학, 및 IGF-1 및 GH의 혈청 분석이 포함되었다.
1, 30, 59, 및 91일에, 혈액 샘플들을 1일 투여량 투여 전 그리고 투여 8시간 후에 수집하고 IGF-1 및 GH 수준 분석을 위해 혈청으로 가공하였다. 혈액학 지표들은 백혈구 계수 (WBC), 헤모글로빈 (HgB), 적혈구 계수 (RBC), 혈소판 계수 (PLT), 혈소판 형태, 적혈구용적률 (HCT), 평균 적혈구 용적 (MCV), 평균 적혈구 헤모글로빈 (MCH), WBC 감별, RBC 및 WBC 형태, 평균 적혈구 헤모글로빈 농도 (MCHC), 망상적혈구, 및 혈액 도말표본을 포함하였다. 측정되는 혈청 화학 지표들은 알부민 (ALB), 크레아틴 키나아제 (CK), 알부민/글로불린 비율 (A\G), 글로불린 (GLOB), 알칼리 인산분해효소 (ALP), 글루코스 (GLU), 프럭토사민, 알라닌 아미노전달효소 (ALT), 혈액 요소 질소 (BUN), 인 (PHOS), 칼슘 (Ca), 칼륨 (K), 염소 (Cl), 나트륨 (Na), 콜레스테롤 (CHOL), 총 단백질 (TP), 크레아티닌 (CRE), 총 빌리루빈(TBIL), BUN/크레아티닌 비율, 및 나트륨/칼륨 비율을 포함하였다.
소변검사를 위해 모든 고양이들로부터 방광천자에 의해 및/또는 팬/트레이에 수집함으로써 소변 샘플들을 수집하였다. 혈액 수집 전, 모든 동물들을 최소한 8시간 금식시켰다. 측정되는 소변검사 지표들은 비중 (SG), pH (PH), 색 (COL), 투명도 (CLAR), 혈액 (BLO), 단백질 (UPRO), 빌리루빈 (UBIL), 글루코스 (UGLU), 케톤 (KET), 및 침전물의 RBC/hpf, WBC/hpf, 세균 (BACT), 상피 세포, 점액, 원주, 및 결정에 관한 현미경 검사를 포함하였다.
연구 동안, 가장 공통적인 임상적 관찰내용은 과다침분비 (침과다증), 입맛 다심, 구토, 및 머리 흔듬이었다. 이들은 투여 직후 발견되었으며, 보통 5분 이내 해결되었다. 일반적인 건강 또는 임상적 관찰내용들에 있어 기타 어떠한 이상도 관찰되지 않았다.
일반적으로, 모든 동물들은 상기 노출 기간 동안 체중이 유지되었거나 증가되었다 (1일부터 91일까지 체중 계산). 그룹 2 (카프로모렐린)의 수컷 동물들에 있어 평균 체중 수치들은 보통으로 증가된 반면, 그룹 1 (위약)의 수컷 동물들에서는 비교적 변화없이 유지되었다. 그룹 2의 암컷 동물들에 있어 평균 체중 수치들은 그룹 1의 암컷 동물들에 비해 약간 증가하였다.
카프로모렐린으로 치료된 고양이들은 뚜렷하게 체중이 증가하였다 (도 8). 위약 대조군 고양이들은 연구동안 일정한 체중을 유지하였다. 치료 효과 및 연구일 상호작용 기간에 의한 치료는 통계적으로 유의한 것으로 밝혀졌다 (p < 0.0001). 기준선(1일)으로부터의 변화는 14일 (p = 0.0026), 30일 (p = 0.0005), 59일 (p < 0.0001), 75일 (p < 0.0001) 및 91일 (p < 0.0001)에 치료 그룹들 사이에서 통계적으로 유의하였다. 카프로모렐린에 있어서의 평균 변화는 14, 30, 59, 75, 및 91일에 각각 0.26, 0.46, 0.64, 0.73, 및 0.80 kg였다. 위약그룹에 있어서 평균 변화는 14, 30, 59, 75, 및 91일에 각각 0.00, 0.11, 0.00, 0.00, 및 0.16 kg였다. 체중변화율의 분석에 있어서, 치료 효과는 통계적으로 유의하였다(p = 0.0011). 평균 변화율은 카프로모렐린에 대하여는 0.0086이었으며 위약 그룹에 대하여는 0.0010이었다 (8.6배).
카프로모렐린 치료된 고양이들은 위약 치료된 고양이들에 비해 식품 소비가 증가하였다 (도 9, P-값 = 0.0909). 이러한 식품 소비 경향은 강한 통계적 유의도를 보여주지 않았다. 특히, 6 mg/kg의 투여량의 카프로모렐린을 이용한 치료는 고양이의 식품 소비에 부정적인 영향을 미치지 않았다. 연구 동안 (-11일 내지 90일), 모든 동물들에 대하여 매일의 식품 소비를 계산하였다. 모든 동물에 대한 -3일 내지 -1일의 평균을 이용하여 순응 기간 동안 기준선 식품 소비 수치들을 계산하였다. 식품 소비에 있어서, 치료 효과의 p-값은 0.0909였다. (83일 및 84일은 분석에 포함되지 않았는데, 급식이 기타 연구일들과 일관되지 않았기 때문이다,) 기준선으로부터의 평균 변화는 카프로모렐린에 대하여 14.95 그램이고 위약에 대하여 11.84 그램이었다. 변화율의 분석에 있어서, 치료 효과의 p-값은 0.0565이었다. 평균 변화율은 카프로모렐린에 대하여 1.2396이었고 위약 그룹에 대하여 0.9590이었다. 변화율 1은 각 연구일에, 1 그램 이상의 식품이 소비되었음을 나타낸다. 카프로모렐린-치료 고양이들에서 나타나는 변화율이 1 보다 크기 때문에, 각 연구일에 1 그램 보다 약간 더 많은 식품이 소비되었다.
데이터는 카프로모렐린-치료 고양이들에서 GH가 위약 대조군에 비해 치료 후 증가되었음을 보여준다 (도 10). GH의 증가는 카프로모렐린 치료 첫째날에 매우 두드러졌다. 이러한 GH 증가는 매일의 카프로모렐린 치료가 30, 59, 및 91일에 걸쳐 진행됨에 따라 약화되었는데, 이는 GH 분비를 유발하는 호르몬 메커니즘 상의 음성 피드백을 나타내는 것이다.
데이터는 카프로모렐린-치료 고양이들에서 IGF-1이 위약 대조군에 비해 치료 후 증가되었음을 보여준다 (도 11). 매일의 카프로모렐린 치료가 계속됨에 따라 IGF-1의 증가는 유지되었다. 지속되는 IGF-1 증가는 30일에 최고에 달한 다음 시간 경과에 따라 감소하였다.
BUN 수준 (mg/dL)은 순응시부터 91일까지 대부분의 고양이들에서 약간 더 높은 경향이었다 (도 12). BUN 수준은 대조군 고양이들과 카프로모렐린 고양이들에서 유사하였다. 모든 관찰내용들은 정상 기준 범위에 속하였다. 크레아티닌 수준 (mg/dL)은 순응시부터 91일까지 대부분의 고양이들에서 편평한 경향을 보였다 (도 13). 크레아티닌 수준들은 대조군 고양이들 및 카프로모렐린 고양이들에서 유사하였다. 모든 관찰내용들은 정상 기준 범위에 속하였다. BUN 및 크레아티닌은 잠재적인 만성 신장 질환을 모니터링하기 위한 지표들이기 때문에, 본 연구에서 눈에 띈 경향들은 고무적인데, 이 경향들은 카프로모렐린-치료 고양이들이 위약 치료 고양이들과 상이함을 나타내기 때문이다.
일반적으로, 임상 병리학 안전성 지표들에 관한 통계적으로 유의한 차이들은 임상적으로 관련이 없었다. 혈청 글루코스 수준은 위약 그룹에 비해 카프로모렐린-그룹에서 증가되었으며 시간 경과에 따라 증가하는 경향이 있었다 (도 14). 어떠한 글루코스 값들도 정상 기준 범위를 넘지 않았다. 프럭토사민은 만성 고혈당증을 모니터링함에 사용되는 지표이다. 카프로모렐린-관련된 혈청 프럭토사민 수준 경향들은 전혀 존재하지 않았다 (도 15). 어떠한 프럭토사민 값들도 정상 기준 범위를 넘지 않았다. 소변 글루코스 수준은 한 카프로모렐린 치료된 고양이 및 한 위약 치료된 고양이에 있어서 미량의 판독결과를 제외하고는 음의 값이었다. 카프로모렐린 치료된 고양이들에서 만성 고혈당증은 전혀 없었음이 명확하다.
결론적으로, 체중은 위약 그룹에 비해 카프로모렐린 그룹에서 현저히 증가하였다. 위약 그룹보다 많은 식품을 소비하는 카프로모렐린 그룹에 있어서 식품 소비는 통계적 유의도에 근접하였다. 카프로모렐린을 이용한 치료는 GH의 증가를 유발하였으며, 이는 그 후 IGF-1 혈청 수준의 지속적인 증가를 초래하였다. 일부 혈청 화학 및 혈액학 지표들에 있어, 기준선으로부터 30/59/91일까지 통계적으로 유의한 변화가 눈에 띄었으며 종합적인 치료 효과들이 발견되었다. 글루코스는 카프로모렐린 그룹에서 시간경과에 따라 증가하였으나, 어떠한 값들도 기준 범위를 넘지 않았다. 프럭토사민 증가는 수반되지 않았다. 임상 병리학 지표들에 있어서 통계적으로 유의한 차이들은 임상적으로 관련이 없었다.
실시예 4 - 고양이들에서 90일의 카프로모렐린 임상적 안전성 & 유효성 연구
이러한 이중맹검의, 무작위, 위약-대조된, 다지점, 개념증명 분야 연구는 카프로모렐린이 고양이에서 체중을 유지 또는 증가시키고, 신체 상태 점수를 개선시키고, 근육 상태 점수를 개선시키고, 식욕을 개선시키고 및/또는 삶의 질을 개선시킬 것이라는 가설들을 테스트한다. 복수의 연구 지점들에서 단일 연구 프로토콜이 수반된다. 테스트 자격을 갖춘 고양이들은 2 mg/kg 체중 투여량의 카프로모렐린 또는 위약 제제로 매일 한번 90 ± 3일간 치료된다.
이전 6개월에 걸친 체중 감소가 보고된 임의의 연령, 체중, 품종 또는 난소적출/중성화시킨 성별의 의뢰인-소유 고양이들에게 테스트 자격이 있을 수 있다. 선별 활동들은 신체 검사, 직장 온도, 심혈관계, 심박수, 호흡계, 호흡수, 위장관계, 체중, 말초 림프절, 태도, 근골격계 점막/모세혈관 재충만 시간, 비뇨생식계, 눈, 수분공급 상태, 귀, 털(hair coat)의 외관, 구강, 피부, 및 신경계를 포함한다. 유효성 변수들은 체중, 신체 상태, 근육 상태, 소유자 식욕 평가 및 삶의 질에 관한 소유자 평가를 포함한다.
신체 상태 점수 (BCS) 및 근육 상태 점수 (MCS)는 0일, 14 ± 1일, 30 ± 2일, 60 ± 3일 및 90 ± 3일 또는 마지막 연구 방문시 (즉, 조기 제거)에 수의사에 의해 결정된다. 다음과 같은 혈청 화학 지표들이 0일, 30 ± 2일, 60 ± 3일 및 90 ± 3일 또는 마지막 연구 방문시에 취한 혈액 샘플들로부터 측정된다: 알부민, 크레아틴 키나아제 (CPK), 알부민/글로불린 비율, 글로불린, 알칼리 인산분해효소, 글루코스, 알라닌 아미노전달효소, 혈액 요소 질소 (BUN), 인, 칼슘, 칼륨, 염소, 나트륨, 콜레스테롤, 총 단백질, 크레아티닌, 총 빌리루빈, BUN/크레아티닌 비율, 및 나트륨/칼륨 비율. 다음과 같은 혈액학 지표들이 0일, 30 ± 2일, 60 ± 3일 및 90 ± 3일 또는 마지막 연구 방문시에 측정된다: 백혈구 계수 (WBC), 헤모글로빈 (HGB), 적혈구 계수 (RBC), 프럭토사민, 혈소판 계수, 혈소판 형태, 적혈구용적률 (HCT), 평균 적혈구 용적 (MCV), 평균 적혈구 헤모글로빈 (MCH), WBC 감별, RBC 및 WBC 형태, 및 평균 적혈구 헤모글로빈 농도 (MCHC). 소변 샘플들은 0일 및 90 ± 3일 또는 마지막 연구 방문시에 중량 측정 전 수집되고, 비중, pH, 색, 투명도, 혈액, 단백질, 빌리루빈, 글루코스, 케톤, 및 침전물의 RBC/hpf, WBC/hpf, 세균, 상피 세포, 점액, 원주 및 결정에 관한 현미경 검사에 관하여 테스트된다.
각 고양이는 0일, 30 ± 2일, 60 ± 3일 및 90 ± 3일 또는 마지막 연구 방문시 (즉, 조기 제거) 삶의 질 및 식욕에 관해 소유자가 평가한다. 각 연속 유효성 평가변수에 관해, 0일부터 14일, 30일, 60일 및 90일까지의 변화를 계산한다. 체중에 있어, 다양한 성공 기준이 정의된다 (가령, 체중 유지, 2% 증가 또는 그 이상, 3% 증가 또는 그 이상, 등). 안전성은 이상 사례, 신체 검사, IGF-1 혈청 수준, 및 혈청 화학, 혈액학 및 소변검사 지표들에 기초하여 평가된다.
안전성 평가에 관한 분석은 무작위 선택되고 최소한 1 투여량의 연구 약물을 투여받은 모든 고양이들을 포함하는 모집단에 대해 수행된다 (안전성 모집단). 유효성 변수들의 분석은 계획서 순응 (per protocol, PP) 모집단에 대해 수행될 것이다. PP 모집단은 안전성 모집단의 부분집합이 될 것이며 투약을 완료하고 적절한 연구 기록들을 보유한 모든 고양이들을 포함할 것이다. 이상 사례는 제품과 관련된 것으로 고려되는지에 관계없이, 바람직하지 않은 그리고 의도하지 않은, 그리고 카프로모렐린 또는 위약 사용 후 발생하는 고양이에서의 임의의 관찰내용으로 정의된다. 30 ± 2일, 60 ± 3일 및 90 ± 3일 또는 마지막 연구 방문일 (즉, 조기 제거)에, 실험 결과가 기준 범위 밖에 있는 것으로 그리고 임상적으로 관련있는 (바람직하지 않은 그리고 의도하지 않은) 것으로 고려되는 경우, 이들 결과들이 이상 사례로 보고될 것이다.
실시예 5 - 고양이에서 2주 경구 독성 연구
본 연구는 고양이에게 경구 투여시 카프로모렐린의 안전성을 결정하였다. 3마리 수컷 및 3마리 암컷 (n = 6/그룹)의 혼종 고양이들의 그룹들에게 카프로모렐린을 9, 15, 30 및 60 mg/kg의 투여량으로 연속 14일간 매일 1회 경구 캡슐로 제공하였다. 유사 그룹에게 마이크로결정질 셀룰로오스를 위약 대조군으로서 제공하였다. 모든 동물들을 임상 징후들에 관해 매일 관찰하고 식품 소비에 관하여 평가하였으며, 투여 7일 전 그리고 다시 안락사시에 체중을 기록하였다. 기타 측정들은 혈액학, 혈청 화학 및 소변검사에 관한 주기적 임상 병리학 평가를 포함하였다. 투여 기간 후, 고양이들을 안락사시키고 부검하였다.
고양이에서 카프로모렐린 경구 투여는 내약성이 우수하였다. 카프로모렐린 관련 임상 징후들은 30 및 60 mg/kg 치료 그룹들의 고양이들에 제한되었으며 구토, 산발적 침분비, 및 졸음증/우울증으로 이루어졌다. 임상 병리학 변화들은 15 내지 60 mg/kg 투약 그룹에서만 산발적으로 나타났으며 혈청 및 소변 글루코스의 증가에 제한되었다. 이들 변화들은, 카프로모렐린의 직접적인 독물학적 영향이 아니라, GH 분비촉진, 및/또는 혈액 채취와 관련한 스트레스 반응의 약학적 작용들에 기인한 것이었다. AT-002를 이용한 치료는 부검시 육안 그리고 현미경 수준 모두에 있어서 임의의 이상 조직 발견들과 관련이 없었다. 평균 절대 및 상대 간(liver) 중량은 30 및 60 mg/kg 치료 그룹들의 암컷들에서 그리고 평균 절대 간 중량은 모든 투여량의 수컷들에서 증가하였다. 상응하는 이상 현미경 발견이 전혀 없기 때문에, 이러한 간 중량의 변화는 독성으로 고려되지 않았다.
관찰된 임상 징후들에 기초하여, 본 연구에 있어 무독성 용량(no-observed-adverse-effect-level, NOAEL)은 15 mg/kg/일로 결정되었다. 치료-관련 이상 사례들은 우울증 및 위장관계(gastrointestinal system)에 제한되었으며 30 mg/kg 및 60 mg/kg 투약 그룹들에서만 관찰되었다. 30 mg/kg 투여량 수준은 권고되는 카프로모렐린의 임상 유효량보다 15배 많은 것이므로, 카프로모렐린의 투여는 고양이들에서 내약성이 우수할 것으로 예상된다.
실시예 6 - 투여량 적정 실험실 연구
본 연구는 증가된 식품 섭취 및 체중 증량을 원하는 프로파일의 IGF-1 혈청 수준들과 함께 제공하는 카프로모렐린 경구 용액 투여 요법을 정의하였다. 실험용 성체 고양이들을 개별적으로 수용시키고 5개 그룹들 (3/성별/그룹; n=6/그룹)로 나누었다. 고양이들에게 위약, 1 mg/kg AT-002, 2 mg/kg AT-002, 3 mg/kg AT-002 또는 4 mg/kg AT-002 중 하나를 연속 10일간 매일 1회 투여하였다. 테스트 제품은 최종 제제와 매우 유사한 향미된 용액 제제였다. 연구 활동들이 표 5에 요약되어 있다.
Figure pct00007
치료 기간 (1일 내지 10일의 평균)과 비교한, 기준선(-3일, -2일, 및 -1일의 평균)으로부터의 식품 소비 변화 백분율을 각 고양이에 대하여 계산하였으며, 이는 표 6에 요약되어 있다. 위약 그룹에 있어, 기준선으로부터 치료 기간까지의 상기 평균 변화 백분율은 13.0% 증가하였다. 4 mg/kg 그룹은 기준선 기간으로부터 치료 기간까지 식품 소비에 있어 평균 백분율 증가를 보였는데, 이는 위약 그룹과 비교시 통계적으로 유의하였다.
Figure pct00008
10일과 비교한 -1일로부터의 체중 백분율 변화를 각 고양이에 대해 계산하였으며 이는 표 7에 요약되어 있다. 위약 그룹에 대한 평균 백분율 변화는 -0.35%였으며, 이는 체중의 감소를 나타낸다. 2 mg/kg AT-002 그룹 및 3 mg/kg AT-002 그룹은 위약 그룹에 비해 통계적으로 유의한 평균 체중 백분율 증가를 보였다. 4 mg/kg AT-002 그룹은 통계적 유의도에 근접했다 (p = 0.0502)
Figure pct00009
카프로모렐린은 고양이에서 잘 흡수되었다. 최대 혈청 농도들은 일반적으로 투여 후 30분 이내에 나타났다. 예상한 바와 같이, 4 mg/kg 카프로모렐린 치료는 가장 높은 수준의 혈청 프로파일을 가졌다. 일반적으로, 모든 AT-002 치료 그룹들에서 카프로모렐린의 농도는 투여 후 8시간까지 매우 낮은 수준으로 감소되었다. 또한, 측정가능한 농도의 카프로모렐린은 AT-002로 치료된 고양이들의 10일째 0 시간 샘플에서 검출되지 않았거나 매우 낮았다. 혈청에서 카프로모렐린 축적 흔적은 전혀 없었다 (도 16 및 17).
1일 및 10일에 투여 후 테스트 제품으로 인한 혈청 IGF-1 수준의 변화가 수컷 및 암컷에서 관찰되었다. 위약 그룹의 IGF-1 혈청 프로파일은 1일 및 10일의 기준선에서 일정하게 유지되었다. 초기 IGF-1 반응 (증가)은 AT-002로 치료 후 약 4시간에 발생하였으며 1일 및 10일에 투여 후 8시간까지 그 최대 상대 항정 수준(maximum relatively steady level)에 도달하였다. IGF-1 수준들은, 대조군과 비교시, 이전 24시간의 기간에 비해 10일째에 지속적인 방식으로 상승되었다. IGF-1 지속적 상승의 크기는 3 mg/kg 투여 후가 기타 투여량 그룹들과 비교하여 가장 컸다 (도 18 및 19).
10일간의 AT-002 치료는 위약 그룹에 비해 평균 식품 소비 및 체중을 증가시켰다. 2 mg/kg AT-002 그룹 및 3 mg/kg AT-002 그룹은 체중 증량에 있어 가장 우수한 증가를 보였다. 향미된 용액 제제의 카프로모렐린은 우수하게 흡수되었으며 바람직한 지속적 혈청 IGF-1 수준으로 알 수 있는 바와 같이 혈청 GH에 있어 자명한 증가를 자극하기에 적절한 약물 혈청 수준을 가져왔다. IGF-1 수준은 모든 AT-002 치료 그룹들에서 10일까지 치료 동물에서 24시간의 기간에 걸쳐 지속적인 증가를 보였다.
종합적으로, AT-002의 일일 1회 투여는 투여 후 24시간 상승된 IGF-1 수준을 가져오기에 충분하였으며 이러한 상승된 수준은 GH 및 코르티솔의 과도한-자극을 억제하는데 바람직한 프로파일이다.
실시예 7. 고양이 투여량 적정 실험실 연구
본 연구는 실험용 고양이들에서 AT-002의 경구 제제의 유효성을 테스트하였으며 이는 증가된 식품 섭취 및 체중 증량을 유발하게 되는 투여량을 선택하기 위한 것이다. 본 연구는 카프로모렐린 경구 용액 1 mg/kg, 2 mg/kg 또는 3 mg/kg으로 21일간 투여한 고양이들에서의 효과를 위약 (n = 8 /그룹)과 비교하여 조사하였다. 식품 소비는 -10일부터 21일에 걸쳐 매일 측정되었다. 각 고양이에 있어, 기준선 식품 소비는 -3, -2 및 -1일의 평균으로 계산되었다. 기준선으로부터 치료 기간까지의 상기 백분율 변화는 100 x (치료 기간 - 기준선)/기준선으로 계산되었다. 체중은 1일, 8일, 15일 및 22일에 측정되었다. 기준선 체중은 1일 (치료 이전)에 수집된 값으로 정의되었다.
각 치료 그룹에 대한 기준선 (-3일 내지 -1일)으로부터 치료 기간 (1일 내지 21일)까지의 식품 소비에 있어서의 평균 백분율 변화는 표 8에 있다. 위약 그룹은 10.8% 증가를 보였다. 그룹 2, 3 및 4는 각각 25.3%, 45.7% 및 29.6% 증가하였다 (위약 그룹에 비해 모든 치료 그룹들에 있어 p = 0.0066).
Figure pct00010
각 치료 그룹에 대한 체중에 있어 기준선 (1일)로부터 22일까지의 평균 백분율 변화가 하기 표에 제공된다. 3개의 AT-002 치료 그룹들 각각을 위약 그룹과 비교시 체중에 있어 통계적으로 유의한 증가가 존재하였다 (위약 그룹에 비해 모든 치료 그룹들에 있어 p = 0.0103).
Figure pct00011
1 mg/kg으로의 치료는 평균 식품 소비의 증가를 보였으나, 위약과 비교시 통계적으로 유의하지는 않았다. 그러므로 위약 치료된 고양이들에 비해 식품 소비 및 체중에 있어 통계적으로 유의한 증가를 보였던 2 mg/kg의 치료 그룹이 고양이에서 권고되는 임상 투여량으로 선택되었다.
실시예 6 및 본 실시예 7의 연구는 건강한 실험용 고양이에서 매일 1회 2 mg/kg 내지 3 mg/kg의 투여량이 효과적임을 특징적으로 보여준다. 세 번의 선행 연구들에서 카프로모렐린이 고양이에 있어 광범위한 안전성 경계를 가짐을 고려하여, 2 mg/kg SID의 장기 투여 요법이 선택되었다. 이들 2개 연구들은 GLP 원리에 따라 수행되었다. 테스트 시설은 프로토콜에 따른 적절한 절차들 그리고 이들의 응용가능한 표준 작업 절차들을 엄격하게 실시하였다. 그러나 QA 요소가 전혀 없었으므로, 이들 연구들은 비-GLP이다.
실시예 8 - 실험용 고양이 모델링 CKD 안전성 예비 연구
본 연구는 손상된 신장 기능을 보유한 고양이들의 혈청에서 카프로모렐린 약동학 프로파일을 정의하고, 혈청에서의 카프로모렐린 축적이 치료 14일 후 발생하였는지를 결정하고, 그리고 정상 고양이들에서 나타나지 않는 임의의 잠재적인 치료 부작용에 관해 고양이들을 관찰하고자 하였다. 카프로모렐린 경구 용액에 관한 표적 모집단은 CKD를 보유한 고양이들을 포함하였다. 그러므로, 본 연구는 고양이들의 신장 상당 부분을 외과수술로 제거한 후 증가된 혈청 크레아티닌 및 BUN에 의해 나타나는 손상된 신장 기능을 보유한 실험용 고양이들을 사용하였다. 이들 고양이들은 Charles River사에 의해 모델로 개발되었으며, 아일랜드 Ballina에 있는 이 회사의 시설에서 집락으로 관리된다.
손상된 신장 기능을 보유한 16마리의 고양이들을 본 연구에 포함시키고 3개 그룹으로 무작위 추출하였다. 그룹 1 (n = 6)에 할당된 동물들은 AT-002를 고양이 한마리 당 0.75 mg/kg의 투여율로 0일에 1회 정맥내 카테터 투여받았다. 그룹 2 (n = 6)에 할당된 동물들은 AT-002를 2 mg/kg의 투여율로 매일 14일간 피하 주사로 투여받았다. 충분한 약물 노출이 발생하도록 하기 위하여 피하 및 정맥내 치료 경로가 사용되었다. 그룹 3 (n = 4)에 할당된 동물들은 치료되지 않은 대조군으로 기능하였다.
카프로모렐린 및/또는 IGF-1 분석을 위해 그룹 1에 할당된 동물들로부터 0 연구일에 혈액 샘플들을 수집하였다. 또한 혈액학 및 임상 화학 분석을 위해 그룹 2 및 3에 할당된 동물들로부터 -1 및 13 연구일 (투여전)에 혈액 샘플들을 수집하였다. 식욕은 식품 섭취 및 체중 증량으로 평가되었다. 체중 측정은 -7, -1일에 (모든 그룹들) 그리고 13일에 (그룹 2 및 3만) 실시되었다. 그룹 2 및 3에 할당된 동물들을 포함하여 -7일로부터 13일까지 식품 섭취를 모니터하였다. 동물들을 임상 징후에 관하여 매일 관찰하였다.
카프로모렐린 치료 (IV 또는 SC) 후 고양이들의 약동학 프로파일들은 약물 노출을 보였으며 약물 축적 흔적이 전혀 없음을 보여주었다 (도 20 및 21). 카프로모렐린은 2 mg/kg AT-002로 치료된 고양이들에서 0일에 IGF-1 수준을 증가시켰다 (도 22). 이러한 IGF-1 증가는 13일까지 지속되었다. 그룹 2 (SC) 및 그룹 3 (대조군)의 고양이들에서 임의의 카프로모렐린 치료 효과가 존재하는지를 평가하기 위하여, -1일 및 13일에 혈액학 및 임상 화학을 모니터하였다 (도 23).
혈액학 또는 임상 화학 지표에 관한 결과들이 기준 범위를 벗어났던 모든 경우에서, 임의의 발생률(incidence)과 연관된 임상 질병 징후들은 전혀 없었다. -1일 및 13일에 기준 범위를 벗어난 지표들은 유사하였으며 결과에 작은 편차만이 있었다. 어떠한 경우도 치료와 관련이 없다. 모든 경우에서 결과들은 기준 범위 보다 단지 약간 더 높았거나 약간 더 낮았다.
-7일부터 13일까지, 그룹 2 (2mg/kg/일의 AT-002; 피하) 및 그룹 3 (치료되지 않은 대조군)에 할당된 모든 동물들은 체중이 감소하였다. 모든 치료 그룹들에 할당된 모든 동물들은 식품을 모두 소비하지는 않았다. 이것은 식품이 제공되고 약 4시간 후 제거된 것으로 인한 가능성이 크다. 통계적 분석 없이, 작은 수치상의 편차가 있다 하더라도, 각 시점에서 그룹 2 (AT-002)에 할당된 동물들과 그룹 3 (치료되지 않은 대조군)에 할당된 동물들 간의 평균 식품 섭취는 상이하지 않았다.
손상된 신장 기능을 보유한 고양이들에게 피하 투여시 AT-002는 식품 섭취 또는 체중의 명확한 증가가 없었으므로 식욕을 자극할 수 없었다. 그렐린은 위에 의해 생성되는 호르몬이기 때문에 AT-002가 식욕을 자극하기 위해 경구 흡수 경로가 필요할 수도 있다. 카프로모렐린은 14일간 2 mg/kg AT-002 피하 주사로 치료된 고양이들에서 IGF-1 수준을 지속적으로 증가시켰다.
실시예 9 - CDK를 보유한 고양이들에서 매일 90일간 2 mg/kg 경구 투여량의 카프로모렐린에 관한 안전성 및 유효성
본 연구는 90일간 매일 1회 2 mg/kg 투여량으로 투여받은 필드 조건하의 고양이들에서 AT-002 (카프로모렐린)의 안전성 및 유효성을 확인하기 위한 것이었다. 이 연구는 AT-002가 고양이들에서 체중을 유지 또는 증가시키고, 신체 상태 점수 (BCS)를 개선시키고, 근육 상태 점수 (MCS)를 개선시키고, 식욕을 개선시키고 및/또는 삶의 질 (QoL)을 개선시킬 것이라는 가설을 테스트하였다. 이 연구는 이중맹검의, 무작위, 위약-대조된, 다지점, 개념증명 분야 연구였다.
이 연구는 만성 신장 질환 (CKD) 및 최소 6개월의 체중 감소 병력을 진단받은 고양이들을 포함시켰다. 포함대상은 AT-002 그룹에서 최소한 15마리의 평가가능 사례 및 대조군 제품(CP; 위약) 그룹에서 15마리의 평가가능 사례들이었다. 조사자 및 모든 연구 직원들은 치료 코드 (A 또는 B) 및 치료 그룹 (AT-002 또는 CP)에 대해 차단되었다. 공급자(Dispenser) 및 소유자는 치료 그룹 (AT-002 또는 CP)에 대해 맹검상태를 유지하였다.
고양이들은 90±3 일간 매일 1회 2 mg/kg체중 투여량의 AT-002 (AT-002) 또는 AT-002와 동일한 투여부피의 위약 (CP) 제제로 치료되었다. 0일은 투여 첫날이었다. 고양이들을 0일, 14±1일, 30±2일, 60±3일 및 90±3일에 평가하였다. 일차 유효성 변수는 0일로부터 90±3일까지의 체중 변화였다. 이차 유효성 변수들은 BCS, MCS, 소유자 식욕 평가 및 소유자 QoL 평가들을 포함하였다.
포함시킨 후, 각 사례는 AT-002 또는 CP에 1:1 비율로 무작위 할당되었다. 포함 대상은 모든 지점들에 걸쳐 연구 무작위 추출일정에 따라 최소한 30마리의 평가가능한 사례들 (15마리의 AT-002 및 15마리의 CP)이었다.
연구에 포함된 고양이들은 이전 6 개월에 걸쳐 기록된 체중 감소 병력을 가지며 만성 신장 질환 (IRIS 단계 II, III 또는 IV)을 진단받은 임의의 연령 및 품종의 난소적출된/중성화된 고양이들이었다. 안정한, 만성의 특정 병태에 대해 투약중인 고양이들도 허용되었다. 발작중이거나 빈사한 고양이들, 기록된 그리고 통제되지 않은 갑상선항진증 또는 염증성 장 질환을 보유한 고양이들, 식품 섭취가 금지된 고양이들 (즉, 의심되는 이물질, 위장관 수술), 식품 섭취를 악화시키기에 충분히 중증인 치과 질환을 보유한 고양이들, 당뇨를 보유한 고양이들, 및 현재 투약 금지중인 고양이들은 연구에서 제외되었다.
소유자는 고양이가 연구에 포함될 때의 급식 요법을 유지하였다. 특별한 식품 및 특별한 급식 일정은 전혀 필요없었다. 물은 임의로 먹을 수 있었다. 고양이들의 식이를 모니터하고 조사자가 선별/자격부여(qualification) (0일), 30±2일, 60±3일 및 90±3일 또는 마지막 연구 방문시 (즉, 조기 제거) 소유자를 인터뷰하여 "식이 이력"을 완성하였다.
연구중에, 고양이는 잘 안정화되어 있는 진행중인 기존의 의학적 병태를 통제하고 있었던 약물로 치료를 받는다. 항구토제 (예컨대 마로피턴트 시트레이트 (Cerenia™))는 연구를 시작하기 전 처방받고 치료가 안정하였던 경우 허용되었다 (즉, 고양이는 0일 이전 최소 2일간 변화없이 치료 요법을 받았다). 총 6마리의 고양이들이 연구 전, 연구 중 또는 연구 후 1 투여량 이상의 세레니아(Cerenia)를 투여받았다.
14±1일, 30±2일, 60±3일 및 90±3일 방문 전 대략 12시간 이내에 어떠한 비경구 유체의 투여도 허용되지 않았다. 전신성 코르티코스테로이드는 마지막 30일내 금지되었으나, 장기 치료로 안정화된 고양이들은 예외였다. 합성대사 스테로이드, 프로게스테론, 및 에포겐/다베포에틴(Epogen/darbepoetin)은 제 0일의 30일 이내 금지되었다. 미르타자핀(Mirtazapine), 드로나비놀(dronabinol), 시프로헵타딘(cyproheptadine) 및 디아자팜(diazapam)은 제 0일의 7일 이내 금지되었다.
체중은 파운드 단위로 거의 열번째 소수 자리까지 선별/자격부여/0일, 14±1일, 30±2일, 60±3일 및 90±3일 그리고 예정되지 않은 임의의 방문시에 또는 본 연구로부터 조기 제거시에 신체 검사의 일부로서 측정되었다.
신체 상태 점수 (BCS)는 조사자/검사 수의사에 의해 선별/자격부여 (0일), 14±1일, 30±2일, 60±3일 및 90±3일 또는 마지막 연구 방문시 (즉, 조기 제거)에 신체 검사의 일부로서 다음 9-점수 등급을 사용하여 결정되었다:
1 - 수척해짐 - 털짧은 고양이들에서 갈비뼈 관찰가능; 손에 만져지는 지방 없음; 심각한 복부 주름; 쉽게 손에 만져지는 요추 및 장골 날개.
2 - 매우 마름 - 털짧은 고양이들에서 갈비뼈 쉽게 관찰가능; 분명하게 보이는 최소 근육 질량의 요추; 두드러진 복부 주름; 손에 만져지는 지방 없음.
3 - 마름 - 최소한의 지방이 덮여 있으며 쉽게 손에 만져지는 갈비뼈; 분명하게 보이는 요추; 갈비뼈 뒤 분명하게 보이는 허리; 최소의 복부 지방.
4 - 체중미달 - 최소한의 지방이 덮여 있으며 손에 만져지는 갈비뼈; 갈비뼈 뒤 허리 눈에 잘 보임; 약간의 복부 주름; 복부 지방체(fat pad) 없음.
5 - 이상적 - 우수한 비례; 갈비뼈 뒤 허리 관찰됨; 약간의 지방이 덮여 있으며 손에 만져지는 갈비뼈; 복부 지방체 최소.
6 - 과체중 - 약간 과량의 지방이 덮여 있으며 손에 만져지는 갈비뼈; 허리 및 복부 지방체 구별가능하나 분명하게 보이지는 않음; 복부 주름 없음.
7 - 뚱뚱함 - 적당한 지방이 덮여 있으며 쉽게 손에 만져지지 않는 갈비뼈; 뚜렷하지 않은 허리; 분명하게 둥근 복부; 적당한 복부 지방체.
8 - 비만 - 과량의 지방이 덮여 있으며 손에 만져지지 않는 갈비뼈; 허리 없음; 복부 지방체가 돌출되어 있으며 분명하게 둥근 복부; 요추 부분 위에 지방 침착 존재.
9 - 고도 비만 - 많은 지방이 덮여 있으며 손에 만져지지 않는 갈비뼈; 요추 부분, 얼굴 및 사지에 지방 침착 많음; 허리가 없이 복부 팽만; 다량의 복부 지방 침착.
MCS는 조사자/검사 수의사에 의해 선별/자격부여 (0일), 14±1일, 30±2일, 60±3일 및 90±3일 또는 마지막 연구 방문시 (즉, 조기 제거)에 신체 검사의 일부로서 다음 4-점수 등급을 사용하여 결정되었다:
3 - 촉진시 (on palpation) 척추, 견갑골, 두개골, 또는 장골 날개 위 보통의 근육 질량
2 - 촉진시 척추, 견갑골, 두개골, 또는 장골 날개 위 약간의 근육 감소
1 - 척추, 견갑골, 두개골, 또는 장골 날개 위 적당한 근육 감소
0 - 촉진시 척추, 견갑골, 두개골, 또는 장골 날개 위 심각한 근육 감소
선별/자격부여/0일, 30±2일, 60±3일 및 90±3일의 방문시 또는 마지막 연구 방문시 (즉, 조기 제거) 혈청 화학을 위한 혈액 샘플들을 수집하였다. 이 혈액 샘플들을 알부민, 글루코스, 알칼리 인산분해효소 (ALP), 인, 알라닌 아미노전달효소 (ALT), 칼륨, 혈액 요소 질소 (BUN), 나트륨, 칼슘, 총 빌리루빈, 염소, 총 단백질, 콜레스테롤, 알부민/글로불린 비율, 크레아티닌 키나아제 (CPK), BUN/크레아티닌 비율, 크레아티닌, 나트륨/칼륨 비율, 글로불린, 백혈구 계수 (WBC), 혈소판 계수, 적혈구 계수 (RBC), 혈소판 형태, 헤모글로빈 (HGB), WBC 감별, 적혈구용적률 (HCT), RBC 및 WBC 형태, 평균 적혈구 용적 (MCV), 프럭토사민, 평균 적혈구 헤모글로빈 (MCH), 및 평균 적혈구 헤모글로빈 농도 (MCHC)에 관해 분석하였다.
선별/자격부여/0일, 30±2일, 60±3일 및 90±3일의 방문시 또는 마지막 연구 방문시 (즉, 조기 제거) 소변 샘플들을 수집하였다. 이 소변 샘플들을 색, 글루코스, 투명도, 케톤, 비중, 빌리루빈, pH, 혈액, 단백질, 및 침전물 (현미경 평가)에 관해 분석하였다.
선별/자격부여/0일, 30±2일, 60±3일 및 90±3일에 또는 마지막 연구 방문일에 (즉, 조기 제거) 항응고제를 전혀 함유하지 않은 진공채혈관에 1-mL 혈액 샘플을 수집하였다. 혈액 샘플들을 실온에 두어 약 1 시간 동안 응고되게 하였다. 응고된 샘플들을 대략 15분간 3000 RPM에서 원심분리하였다.
각 고양이를 선별/자격부여/0일, 30±2일, 60±3일 및 90±3일에 또는 마지막 연구 방문시 (즉, 조기 제거) 소유자가 식욕에 관하여 평가하였다. 각 고양이를 또한 수의학 진료소에서 선별/자격부여/0일, 30±2일, 60±3일 및 90±3일에 또는 마지막 연구 방문시 (즉, 조기 제거)에 소유자가 QoL에 관해 평가하였다.
고양이는 실험 단위였다. 통계적 유의도에 관한 모든 테스트들은 0.05의 양측 알파 수준에서 완료되었다. 안전성 변수들에 관한 유의 수준은 양측, 알파 = 0.10이었다. 연속 반응 측정 각각에 대한 잔차의 정규성 가정을 조사하였다. 샤피로-윌크 검정(Shapiro-Wilk test)으로 정규성 가정이 1% 수준에서 기각되었을 경우, 이 때 통계 모델을 실행하기 전 평균 순위를 부여한 값이 오름 차순으로 정렬되었다. 결측 데이터는 귀속되지 않았으며 오직 관찰된 데이터들만 통계 모델에 포함시켰다.
체중에 있어, 일차 유효성 변수는 AT-002 및 CP 그룹들에 관한 평균 백분율 변화와 비교되었다. AT-002 그룹에서, 0일로부터 통계적으로 유의한 변화는 14일 (p = 0.0013), 30일 (p = 0.0007), 60일 (p = 0.0144) 및 90일 (p = 0.0434)에 발견되었다. CP 그룹에서는 0일로부터 통계적으로 유의한 변화가 전혀 발견되지 않았다. 이는 AT-002로 치료받은 고양이들이 치료 기간 동안 체중이 증가했던 반면, CP 그룹은 체중이 증가하지 않았음을 밝히는 것이다. AT-002 그룹과 CP 그룹 간의 평균 백분율 체중 변화를 비교시, AT-002 그룹은 30일 (p = 0.0248), 60일 (p = 0.0018) 및 90일 (p = 0.0093)에 통계적으로 유의하게 더 높았다.
체중에 있어, 이차 유효성 변수는 몇가지 체중 증량 시나리오에 기초하여 개개의 고양이에 대한 성공을 정의하였다. "유지 또는 증량"의 성공 기준에 있어서, 0일로부터 14, 30, 60 및 90일까지의 백분율 변화는 그룹들간에 통계적으로 유의하게 상이하지 않았다. "0% 초과 증량"의 성공 기준에 있어서, 0일로부터 14일 (p = 0.0259), 30일 (p = 0.0083), 및 90일 (p = 0.0178)까지의 백분율 변화는 통계적으로 유의하게 상이하며 AT-002 그룹을 뒷받침하는 것으로 밝혀졌다. "1% 초과 증량"의 성공 기준에 있어서, 0일로부터 30일 (p = 0.0178) 및 90일 (p = 0.0178)까지의 백분율 변화는 통계적으로 유의하게 상이하며 AT-002 그룹을 뒷받침하는 것으로 밝혀졌다. "2% 초과 증량"의 성공 기준에 있어서, 0일로부터 14일 (p = 0.0401)까지의 백분율 변화는 통계적으로 유의하게 상이하며 AT-002 그룹을 뒷받침하는 것으로 밝혀졌다.
신체 상태 점수, 근육 상태 점수, 소유자 식욕 평가 및 삶의 질 지표에 있어서, 유의미한 통계적 편차는 전혀 관찰되지 않았다. 측정된 세개의 삶의 질 지표들 중에서, 평균 기술적(mean descriptive) (매달) 삶의 질 지표는 0일부터 90일까지 위약 그룹에서 증가(개선)를 보였으나, AT-002-치료 그룹 평균 점수는 동일하게 유지되었다. 이러한 차이는 유의하였다 (p = 0.0038).
본 연구는 AT-002가 고양이에서 내약성이 우수하였음을 입증하였다. 이들 고양이들에게 기존의 신장 질환, 최소한 이전 6 개월에 걸친 체중 감소, 및 기타 수반 병태들이 존재하는 경우, 이상 사례가 예상되었다. 신장 질환 및 이의 진행성 특성으로 인해 AT-002 치료 고양이들에서 임상 병리학 변화, 식욕부진, 탈수, 체중 감소 등을 비롯한 많은 것이 관찰될 수 있다.
AE는 위약 치료된 고양이에서보다 AT-002 치료된 고양이들에서 보다 빈번히 보고되었으나, 예상되지 않은 것은 없었으며, 5가지 SAE 중 1가지가 AT-002/CP 치료와 관련된 것으로 보였다. 수의사는 위장관과 연관되었던 식욕부진의 SAE에 관해 AT-002/CP 치료와 "개연성있는" 관계를 표시하였다. AT-002가 이러한 부작용을 유발하였는지 아니면 일부 기타 요인이 유발하였는지 여부는 불분명하다. 많은 AE들은 본 연구와 관련없는 기존의 병태들 또는 사건들과 연관되어 있었다. 전체 모집단의 10% 초과에서 보고된 AE는 식욕부진, 구토, 증가된 침분비 및 설사/활변(loose stool) 이었으나, AT-002 치료와 관계 가능성이 있는 증거는 오직 증가된 침분비 및 잠재적 구토였다. 신체 검사 소견의 일부 지표들은 그룹들 간에 상이하였으나, 임상적으로 유의하면서 AT-002 치료와 관련된 것은 전혀 없었다. 0일부터 연구 방문이 끝날 때까지 임상 병리학 데이터의 변화는 AT-002 그룹에서 보다 더 빈번하게 나타났다. 그러나 어떠한 임상 병리학 변화도 임상적으로 유의할 가능성이 있는 것으로 고려되지 않았다. AT-002 투여 후 IGF-1 혈청 수준들의 증가는 GH/IGF-1 축이 예상했던 바와 같이 작용하였음에 관한 생리학을 확인시켜주었다.
그러므로, 본 연구 결과들은 체중감소 상태의 CKD를 보유한 고양이들에서 매일 1회 2 mg/kg 투여량의 AT-002 장기 투여가 내약성이 우수하며 체중 유지/증가를 관리함을 확증한다. 중요한 일차 및 이차 유효성 변수들은 AT-002가 위약에 비해 통계적으로 유의하게 우수함을 보여주었다.
실시예 11 - 예비 임상 분야 연구
본 위약 대조, 차단 비-GCP 연구는 CKD 및 체중 감소 병력을 보유한 고양이들에서 매일 1회 90일간 투여된 2 mg/kg 투여량의 AT-002 (카프로모렐린)의 안전성 및 유효성 (체중 증량)을 확증하기 위한 것이었다.
총 42마리의 고양이들이 7개 수의학 진료소에서 선별되었다. 이들 42마리 고양이들 중에서, 1마리는 선별되지 못하였으며, 그 결과 41마리의 고양이들이 포함되었고 2가지 치료, 카프로모렐린 경구 용액 (AT-002) 또는 위약 (CP) 중 1가지에 무작위 추출되었다. 자격을 구비한 연구 후보개체들은 CKD를 진단받은 (IRIS 단계 II, III 또는 IV) 그리고 이전 6개월에 걸친 체중 감소가 보고된, 수의학 진료소에 제공되었던 고양이들을 포함하였다. 테스트 제품은 향미된 경구 용액들로서 제공되었으며 0일에 시작하여 90±3일간 2 mg/kg 투여량의 AT-002 및 AT-002와 동일한 투여부피의 CP가 매일 1회 경구 투여되었다. 조사자, 연구 직원 및 고양이 소유자는 치료에 차단되었다. 고양이들을 14±1일, 30±2일, 60±3일 및 90±3일에 진료소에서 재평가하였다.
유효성의 결정에 중요한 변수는 체중이었다. 측정된 기타 유효성 변수들은 신체 상태 점수, 근육 상태 점수, 삶의 질 평가 (불검증) 및 소유자 식욕 평가 (불검증)를 포함하였다. 안전성은 신체 검사, 임상 병리학 테스트 (혈액학 및 혈청 화학), 소변검사, 혈청 IGF-1 수준 및 이상 사례 모니터링에 의해 평가되었다.
카프로모렐린 치료 그룹에 대한 평균 체중은 위약 그룹에 비해 90-일 치료 기간 동안 증가하였다 (p = 0.0067) (PPP1을 사용하여 분석; 표 10). 30일까지, 평균 체중 (± SEM)은 위약 그룹의 0.20% ± 0.75%에 비해 카프로모렐린 그룹에서 3.86% ± 0.85% 증가되었다 (P=0.0248). 60일에, 평균 체중 (± SEM)은 위약 그룹의 -1.14% ± 1.20%에 비해 카프로모렐린 그룹에서 4.06% ± 1.42% 증가되었다 (p = 0.0018). 90일에, 평균 체중 (± SEM)은 위약 그룹의 -0.69% ± 1.23%에 비해 카프로모렐린 그룹에서 3.59% ± 1.59% 하였다 (p = 0.0093).
Figure pct00012
개개 환자의 성공이 "유지 또는 증량"으로 정의되며 성공이 각 치료 그룹에 대해 계수되는 경우, 카프로모렐린 그룹은 더 많은 "성공"을 포함하였으나; 그러나 이 그룹들은 임의의 연구일에 유의하게 상이하지 않았다 (분석은 PPP2를 사용하였다; 표 11). 개개 환자의 성공이 "0% 초과의 증량"으로 정의되고 성공이 각 치료 그룹에 대해 계수되는 경우, 카프로모렐린 치료 그룹은 위약 그룹에 비해 14일 (p = 0.0259), 30일 (p = 0.0083) 및 90일 (p = 0.0178)에 유의하게 더 많은 성공을 보유했다 (분석은 PPP2을 사용하였다; 표 12).
Figure pct00013
Figure pct00014
카프로모렐린 치료된 고양이들에서 평균 신체 상태 점수 (1 내지 9의 등급; 실시예 9 참고)는 약간 증가하였다. 위약 치료된 그룹에서의 평균 점수는 약간 감소하였으나, 이러한 차이는 통계적으로 유의하지 않았다(p = 0.4650) (PPP1을 사용하여 분석).
평균 근육 상태 점수 (0 내지 3의 등급; 실시예 9 참고)는 두 치료 그룹들 모두에서 증가되었으나, 증가는 위약 그룹에 비해 카프로모렐린 치료 그룹에서 약간 더 컸다. 그러나, 이러한 차이는 통계적으로 유의하지 않았다(p = 0.4095) (PPP1을 사용하여 분석).
위약 그룹에 대한 매달의 평균 기술적 삶의 질 점수(1 내지 5의 등급)는 90-일 치료 기간 동안 카프로모렐린 치료 그룹에 비해 증가하였다 (p = 0.0404) (PPP1을 사용하여 분석). 0일 (기준선)에, 매달의 평균 기술적 삶의 질 점수 (± SEM)는 위약 그룹의 3.35 ± 0.17에 비해 카프로모렐린 그룹에서 3.85 ± 0.19였다 (p = 0.0588). 90일에, 0일로부터의 매달의 평균 기술적 삶의 질 점수 (± SEM) 변화는 카프로모렐린 그룹의 0.00 ± 0.11에 비해 위약 그룹에서 0.76 ± 0.16 증가되었다 (P=0.0038). 이러한 매달의 측정에 의해 위약 그룹의 삶의 질은 연구하는 동안 개선되었던 반면, 카프로모렐린 그룹의 삶의 질은 동일하게 유지되었다.
매달의 평균 기술적 소유자 식욕 평가 점수들은 위약 그룹에 비해 카프로모렐린 그룹에 있어 30일 (p = 0.7300), 60일 (p = 0.1446) 또는 90일 (p = 0.8518)에 유의하게 변화하지 않았다 (PPP1을 사용하여 분석).
카프로모렐린 그룹에서 기준선의 평균 IGF-1 수준은 위약 그룹 고양이들에서보다 더 낮았으나, 변이성으로 인해 이러한 편차는 통계적으로 유의하지 않았다. 카프로모렐린 그룹의 평균 IGF-1 혈청 수준들은 90-일 치료 기간 동안 위약 그룹에 비해 기준선 이상으로 증가하였다 (p = 0.0202) (PPP1을 사용하여 분석; 표 13). 30일에, 평균 (± SEM) IGF-1 혈청 수준들은 기준선 (0일) 이상으로 위약 그룹에서의 28.62 ng/mL ± 43.46 ng/mL에 비해 카프로모렐린 그룹에서 274.60 ng/mL ± 49.06 ng/mL 만큼 증가되었다 (p = 0.0030).
Figure pct00015
안전성 관찰내용들은 이상 사례 모니터링 및 임상 병리학 지표 측정을 포함하였다 (혈청 화학, 혈액학 및 소변검사). 본 연구는 카프로모렐린이 고양이들에서 내약성이 우수하였음을 입증하였다. 이들 고양이들에게 기존의 신장 질환, 최소한 이전 6 개월에 걸친 체중 감소, 및 기타 수반 병태들이 존재하는 경우, 이상 사례가 예상되었다. 신장 질환 및 이의 진행상의 특성으로 인해 카프로모렐린 치료 고양이들에서 임상 병리학 변화, 식욕부진, 탈수, 체중 감소 등을 비롯한 많은 것이 관찰될 수 있다. AE는 위약-치료된 고양이에서보다 카프로모렐린-치료된 고양이들에서 보다 빈번히 보고되었으나, 예상되지 않은 것은 없었으며, 5가지 SAE 중 1가지가 AT-002/CP 치료와 관련된 것으로 보였다. 수의사는 위장관과 연관되었던 식욕부진의 SAE에 관해 AT-002/CP 치료와 "개연성있는" 관계를 표시하였다. 카프로모렐린이 이러한 부작용을 유발하였는지 아니면 일부 기타 요인이 유발하였는지 여부는 불분명하다. 많은 AE들은 본 연구와 관련없는 기존의 병태들 또는 사건들과 연관되어 있었다. 전체 모집단의 10% 초과에서 보고된 AE는 식욕부진, 구토, 증가된 침분비 및 설사/활변(loose stool) 이었으나, 카프로모렐린 치료와 관계 가능성이 있는 증거는 오직 증가된 침분비 및 잠재적 구토였다. 신체 검사 소견의 일부 지표들은 그룹들 간에 상이하였으나, 임상적으로 유의하면서 AT-002 치료와 관련된 것은 전혀 없었다. 0일부터 연구 방문이 끝날 때까지 임상 병리학 데이터의 변화는 AT-002 그룹에서 보다 더 빈번하였다. 그러나 어떠한 임상 병리학 변화도 임상적으로 유의할 가능성이 있는 것으로 고려되지 않았다. AT-002 투여 후 증가된 IGF-1 혈청 수준은 예상된 GH/IGF-1 축의 생리학을 확인시켜주었다.
개개 환자의 성공이 "유지 또는 증량"으로 정의되는 경우, 그룹들은 임의의 연구일에 유의하게 상이하지 않았다. 그러나, 카프로모렐린 그룹은 위약 그룹에 비해 유의하게 더 많은 "성공"을 보유하였으며 이러한 차이는 30일, 60일 및 90일에 유의도에 근접하였다. 개개 환자의 성공이 "0% 초과의 증량"으로 정의되는 경우, 위약 그룹에 비해 카프로모렐린 그룹이 14일 (p = 0.0259), 30일 (p = 0.0083), 및 90일 (p = 0.0178)에 유의하게 더 많은 "성공"을 보유하였다.
신체 상태 점수 및 근육 상태 점수는 0일부터 90일까지 위약 그룹에 비해 카프로모렐린-치료 그룹에서 증가하는 경향을 보였다. 이러한 경향은 통계적으로 유의하지 않았다.
치료하는 동안 IGF-1 혈청 수준들은 위약 그룹에 비해 카프로모렐린 그룹에서 기준선 이상으로 통계적으로 유의하게 증가하였다. 30일에, 카프로모렐린 그룹 대 위약 그룹에 관한 IGF-1 혈청 수준의 증가는 통계적으로 유의하였으나, 정상 생리학 범위 이내였다. 60일 및 90일에, IGF-1 혈청 수준들의 기준선 이상 증가 경향은 위약 그룹에 비해 카프로모렐린 그룹에 있어 지속되었으나; 이러한 경향은 통계적으로 상이하지 않았다. 예상했던 바와 같이, IGF-1 혈청 수준의 증가는 보다 어린 고양이에서 예상되는 수준으로 약간의 증가를 나타냈다.
그러므로, 체중 감소 상태에 있었던 CKD 보유 고양이들에서 매일 1회 2 mg/kg 투여량의 카프로모렐린 경구 용액 장기 투여는 내약성이 우수하며 체중 유지/증가를 관리한다. 위약 그룹에 대한 카프로모렐린 그룹의 체중 증가는 30일에 통계적으로 유의하였으며 60일 및 90일에는 유의함을 유지하였다. 치료를 비교시, 위약 그룹에 대한 카프로모렐린 그룹의 체중 증가는 30일에 통계적으로 유의하였으며 60일 및 90일에는 유의함을 유지하였다. 위약 그룹은 0일로부터 90일까지 체중이 감소하였다. 카프로모렐린 관련 안전성 프로파일은 위약의 프로파일과 유사하였다. 체중 측정은 임상 피벗 지표(pivotal parameter)였다. 체중 증량은 고양이의 종합적인 상태를 개선시키고 명확한 임상적 이점을 제공한다.
본 출원에 개시된 그리고 본 출원의 청구범위에 기재된 모든 조성물 및 방법들은 본 출원의 개시내용을 고려하여 과도한 실험없이 제조되고 실행될 수 있다. 바람직한 구체예들을 고려하여 본 발명의 조성물 및 방법들을 기재하였으나, 본 발명의 개념, 사상 및 범위에서 벗어나지 않고 이러한 조성물 및 방법들, 그리고 본 출원에 기재된 방법의 단계들 또는 일련의 단계들에 변형이 이루어질 수 있음은 당업자에게 자명할 것이다. 더욱 구체적으로, 화학적으로 그리고 생리학적으로 관련된 특정 제제들은 동일 또는 유사한 결과가 구현되는 한 본 출원에 기재된 제제들로 치환될 수 있음은 자명할 것이다. 해당 기술 분야의 통상의 기술자에게 자명한 이러한 모든 유사한 치환들 및 변형들은 하기 청구범위에 정의된 바와 같이 본 발명의 사상, 범위 및 개념에 속하는 것으로 고려된다.

Claims (38)

  1. 반려 동물의 체중 감소 치료 방법에 있어서,
    이 방법은 치료적 유효량의 카프로모렐린-함유 조성물을 이를 필요로 하는 반려 동물에게 최소한 30일의 기간 동안 1일 최소한 1회 투여하는 것을 포함하며;
    여기서 카프로모렐린-함유 조성물은 반려 동물 체중 1 킬로그램 당 1일 약 0.5 밀리그램 내지 약 7.5 밀리그램의 카프로모렐린을 포함하며; 그리고
    반려 동물은 개, 고양이 또는 말에서 선택되는, 체중 감소 치료 방법.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 치료적 유효량은 반려 동물의 구강을 통해 투여됨을 특징으로 하는, 체중 감소 치료 방법.
  3. 청구항 2에 있어서, 상기 치료적 유효량은 스프레이, 알약, 정제, 및 필름 중 최소한 하나를 사용하여 투여됨을 특징으로 하는, 체중 감소 치료 방법.
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 치료적 유효량은 1일 최소한 2회 반려 동물에게 투여됨을 특징으로 하는, 체중 감소 치료 방법.
  5. 청구항 1에 있어서, 상기 치료적 유효량은 1일 최소한 3회 반려 동물에게 투여됨을 특징으로 하는, 체중 감소 치료 방법.
  6. 청구항 1에 있어서, 상기 카프로모렐린-함유 조성물은 반려 동물 체중 1 킬로그램 당 1일 약 1 밀리그램 내지 약 4 밀리그램의 카프로모렐린을 포함함을 특징으로 하는, 체중 감소 치료 방법.
  7. 청구항 7에 있어서, 상기 카프로모렐린-함유 조성물은 반려 동물 체중 1 킬로그램 당 1일 약 1.5 밀리그램 내지 약 3 밀리그램의 카프로모렐린을 포함함을 특징으로 하는, 체중 감소 치료 방법.
  8. 청구항 8에 있어서, 상기 카프로모렐린-함유 조성물은 반려 동물 체중 1 킬로그램 당 1일 약 2 밀리그램의 카프로모렐린을 포함함을 특징으로 하는, 체중 감소 치료 방법.
  9. 청구항 1에 있어서, 상기 반려 동물은 만성 신장 질환을 진단받았음을 특징으로 하는, 체중 감소 치료 방법.
  10. 청구항 1에 있어서, 상기 치료적 유효량의 카프로모렐린-함유 조성물은 화학치료 요법과 함께 투여됨을 특징으로 하는, 체중 감소 치료 방법.
  11. 청구항 1에 있어서, 상기 카프로모렐린-함유 조성물은 유화된 액체임을 특징으로 하는, 체중 감소 치료 방법.
  12. 비-인간 동물에서 순수 근육 질량을 증가시키고, 체중 감소를 완화시키고, 체중 증량을 증가시키는 방법에 있어서,
    이 방법은 치료적 유효량의 카프로모렐린 조성물을 이를 필요로 하는 비-인간 동물에게 최소한 30일의 기간 동안 1일 최소한 1회 경구 투여하는 것을 포함하며,
    여기서 카프로모렐린 조성물은 타우마틴, 수크랄로스, 네오탐, 소듐 사카린, 네오헤스페리딘 다이하이드로찰콘, 레바우디오사이드 A, 스테비올 글리코시드, 리코리스, 글리시리진산, 모노암모늄 글리시리지네이트, 수크로스, 글루코스, 프럭토스, 말토덱스트린, 소르비톨, 말티톨, 이소말트, 글리세롤, 및 바닐라-함유 조성물로 구성된 그룹에서 선택된 최소한 하나의 제제를 포함하는 하나 이상의 착향제 또는 차단제를 포함하고;
    상기 카프로모렐린 조성물은 비-인간 동물의 체중 1 킬로그램 당 1일 약 0.5 밀리그램 내지 약 7.5 밀리그램의 카프로모렐린을 포함하며;
    상기 치료적 유효량의 카프로모렐린 조성물은 동물이 더 많은 양의 식품을 소비하도록 유발하고; 그리고
    상기 비-인간 동물은 개, 고양이, 말 또는 가축에서 선택되는, 방법.
  13. 청구항 12에 있어서, 상기 치료적 유효량의 카프로모렐린 조성물은 화학치료 요법과 함께 투여됨을 특징으로 하는 방법.
  14. 청구항 12에 있어서, 상기 카프로모렐린 조성물은 최소한 하나의 유화제를 추가로 포함함을 특징으로 하는 방법.
  15. 청구항 12에 있어서, 상기 카프로모렐린 조성물은 주사, 알약, 정제, 및 필름 중 하나 이상을 사용하여 투여됨을 특징으로 하는 방법.
  16. 다음 단계들을 포함하는, 비-인간 동물에서의 체중 감소 치료 방법:
    비-인간 동물이 체중 감소를 겪고 있는지 또는 체중 감소를 겪을 하나 이상의 위험 요인들을 보유하는지를 결정하는 단계;
    최소한 1 투여량의 카프로모렐린-함유 조성물을 비-인간 동물에게 최소한 30일의 기간 동안 1일 최소한 1회 투여하는 단계;
    비-인간 동물로부터 혈액, 혈장 또는 혈청 샘플을 포함하는 샘플을 수득하는 단계;
    인슐린-유사 성장 인자-1, 코르티솔, 성장 호르몬, 및 카프로모렐린 중 최소한 하나를 포함하는, 약물 효과에 관한 최소한 하나의 표지자의 양을 샘플에서 측정하는 단계; 그리고
    샘플내 상기 표지자의 양을 고려하여 카프로모렐린-함유 조성물의 투여량을 조절하는 단계;
    여기서 카프로모렐린-함유 조성물의 투여량은 비-인간 동물의 체중 1 킬로그램 당 1일 약 0.5 밀리그램 내지 약 7.5 밀리그램의 카프로모렐린을 포함함.
  17. 청구항 16에 있어서, 카프로모렐린-함유 조성물의 투여량은 샘플내 인슐린-유사 성장 인자-1의 양을 증가시키기 위해 증가됨을 특징으로 하는 방법.
  18. 청구항 16에 있어서, 카프로모렐린-함유 조성물의 투여량은 샘플내 코르티솔의 양을 감소시키기 위하여 감소됨을 특징으로 하는 방법.
  19. 청구항 16에 있어서, 카프로모렐린-함유 조성물의 제 1 투여 및 제 8 투여 후 대략 8시간에 비-인간 동물로부터 샘플들을 수득함을 특징으로 하는 방법.
  20. 청구항 16에 있어서, 비-인간 동물은 체중 감소를 겪고 있거나 만성 신장 질환을 진단받았음을 특징으로 하는 방법.
  21. 다음 단계들을 포함하는 반려 동물 및 가축 중 최소한 하나에서의 체중 감소 치료 방법:
    반려 동물 또는 가축이 체중 감소를 겪고 있는지 또는 체중 감소를 겪을 하나 이상의 위험 요인들을 보유하는지를 결정하는 단계;
    최소한 1 일일투여량의 카프로모렐린-함유 조성물을 반려 동물 또는 가축에게 최소한 30일의 기간 동안 1일 최소한 1회 투여하는 단계;
    약물 효과에 관한, 체중 감소와 관련된 하나 이상의 표지자들을 반려 동물 또는 가축에서 평가하는 단계, 여기서 표지자들은 반려 동물 또는 가축의 체중 변화, 반려 동물 또는 가축의 식품 섭취의 변화, 및 반려 동물 또는 가축에서 순수 근육 질량의 변화를 포함하며; 그리고
    하나 이상의 표지자들의 평가를 고려하여 카프로모렐린-함유 조성물의 투여량을 조절하는 단계.
  22. 청구항 21에 있어서, 하나 이상의 표지자들을 평가하는 단계는 카프로모렐린-함유 조성물의 제 1 투여 1주 이내에 최소한 1회 실시함을 특징으로 하는 방법.
  23. 청구항 21에 있어서, 상기 카프로모렐린-함유 조성물은 경구 투여됨을 특징으로 하는 방법.
  24. 청구항 21에 있어서, 상기 반려 동물 또는 가축은 만성 신장 질환을 진단받았음을 특징으로 하는 방법.
  25. 다음 단계를 포함하는, 반려 동물 또는 가축에서의 체중 감소 치료 방법:
    카프로모렐린을 포함하는 제약학적 조성물을 이를 필요로 하는 반려 동물 또는 가축에게 최소한 30일의 기간 동안 1일 최소한 1회 경구 투여하는 단계; 그리고
    반려 동물의 체중 및 반려 동물 또는 가축의 식품 섭취 중 최소한 하나를 포함하는, 약물 효과에 관한 최소한 하나의 표지자들을 관찰함으로써 반려 동물 또는 가축에서 제약학적 조성물의 유효성을 결정하는 단계;
    여기서 제약학적 조성물은 반려 동물 또는 가축의 체중 1 킬로그램 당 1일 약 0.5 밀리그램 내지 7.5 밀리그램의 카프로모렐린을 포함함.
  26. 다음 단계를 포함하는, 비-인간 동물에서의 체중 감소 치료 방법:
    카프로모렐린을 포함하는 제약학적 조성물을 포함하는 용기를 제공하는 단계;
    상기 용기로부터 약 1 투여량의 제약학적 조성물을 꺼내는 단계; 그리고
    상기 제약학적 조성물을 이를 필요로 하는 비-인간 동물에게 최소한 30일의 기간 동안 1일 최소한 1회 주사기를 사용하여 투여하는 단계.
  27. 청구항 26에 있어서, 제약학적 조성물은 비-인간 동물에게 경구 투여됨을 특징으로 하는 체중 감소 치료 방법.
  28. 청구항 26에 있어서, 제약학적 조성물은 용액을 포함함을 특징으로 하는 체중 감소 치료 방법.
  29. 청구항 26에 있어서, 제약학적 조성물은 유화된 액체를 포함함을 특징으로 하는 체중 감소 치료 방법.
  30. 청구항 26에 있어서, 제약학적 조성물은 비-인간 동물에게 1일 최소한 2회 투여됨을 특징으로 하는 체중 감소 치료 방법.
  31. 청구항 26에 있어서, 제약학적 조성물은 비-인간 동물에게 1일 최소한 3회 투여됨을 특징으로 하는 체중 감소 치료 방법.
  32. 청구항 26에 있어서, 비-인간 동물은 만성 신장 질환을 진단받았음을 특징으로 하는 체중 감소 치료 방법.
  33. 만성 신장 질환을 보유한 고양이들에서의 체중 감소 관리 방법에 있어서,
    이 방법은 치료적 유효량의 카프로모렐린-함유 조성물을 만성 신장 질환을 진단받은 그리고 이를 필요로하는 고양이에게 최소한 30일의 기간 동안 1일 최소한 1회 투여하는 단계를 포함하고;
    상기 카프로모렐린-함유 조성물은 고양이의 체중 1 킬로그램 당 1일 약 0.5 밀리그램 내지 약 7.5 밀리그램의 카프로모렐린을 포함하는, 체중 감소 관리 방법.
  34. 청구항 33에 있어서, 치료적 유효량은 고양이의 구강을 통해 투여됨을 특징으로 하는 체중 감소 관리 방법.
  35. 청구항 33에 있어서, 치료적 유효량은 스프레이, 알약, 정제, 및 필름 중 최소한 하나를 사용하여 투여됨을 특징으로 하는, 체중 감소 관리 방법.
  36. 청구항 33에 있어서, 치료적 유효량은 1일 최소한 2회 고양이에게 투여됨을 특징으로 하는, 체중 감소 관리 방법.
  37. 청구항 33에 있어서, 카프로모렐린-함유 조성물은 고양이 체중 1 킬로그램 당 1일 약 1 밀리그램 내지 약 4 밀리그램의 카프로모렐린을 포함함을 특징으로 하는, 체중 감소 관리 방법.
  38. 청구항 33에 있어서, 치료적 유효량의 카프로모렐린-함유 조성물은 화학치료 요법과 함께 투여됨을 특징으로 하는, 체중 감소 관리 방법.
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