ES2902795T3

ES2902795T3 - Composición para uso crónico como compuesto para aumentar de peso

Info

Publication number: ES2902795T3
Application number: ES16744044T
Authority: ES
Inventors: Linda Rhodes; Marie-Paul Lachaud; Bill Zollers; Ernst Heinen
Original assignee: Elanco Animal Health Inc
Current assignee: Elanco Animal Health Inc
Priority date: 2015-01-28
Filing date: 2016-01-27
Publication date: 2022-03-29
Anticipated expiration: 2036-01-27
Also published as: JP7120718B2; CN107205991A; KR20180132180A; TWI731241B; EP3250203A4; EP3250203B1; NZ742808A; CN109200268A; US20170281712A1; KR102256847B1; FR23C1045I1; NO2023044I1; AR103555A1; KR20180108916A; CA2974012C; JP2019034953A; US10064909B2; EP3250203A1; CA2974012A1; NL301251I2

Abstract

Una composición que contiene capromorelina para su uso en el tratamiento de la pérdida de peso en gatos con enfermedad renal crónica; en la que la composición que contiene capromorelina es para su administración a un gato diagnosticado con enfermedad renal crónica y que necesita la misma al menos una vez al día durante un periodo de al menos 30 días; en la que la composición que contiene capromorelina comprende desde 1,0 miligramos a 4,0 miligramos de capromorelina por kilogramo de peso corporal del gato al día; y en la que la composición que contiene capromorelina es para su administración a través de la cavidad oral del gato.

Description

DESCRIPCIÓN

Composición para uso crónico como compuesto para aumentar de peso

CAMPO TÉCNICO

La presente divulgación se refiere a un compuesto para ganar peso y a procedimientos para su uso crónico para controlar el peso en animales. En particular, la presente divulgación se dirige a un uso novedoso de un compuesto para aumentar el peso para inducir potencialmente un aumento de la ingesta de alimentos, el crecimiento de los músculos magros, y el aumento de peso en los animales que sufren de inapetencia crónica u otras enfermedades o trastornos crónicos que inducen la pérdida de peso, la fragilidad, y/o desgaste por períodos de ocho días o más.

La invención se define en las reivindicaciones adjuntas.

ANTECEDENTES

Al igual que los seres humanos, los animales de compañía y el ganado pueden sufrir de inapetencia crónica y otros trastornos que pueden resultar en la pérdida de músculo magro, la incapacidad de participar en la actividad física, la pérdida de peso y otros resultados indeseables para el animal de compañía y el propietario. Por ejemplo, los animales de compañía y/o el ganado, sometidos a quimioterapia o afectados por cáncer, enfermedades cardíacas o renales crónicas pueden sufrir inapetencia crónica, pérdida de peso, fragilidad general y/o caquexia. Además, las condiciones o afecciones que inducen la inapetencia crónica, la pérdida de peso, la fragilidad general y/o la caquexia pueden verse agravadas, al menos parcialmente, por el hecho de que las dietas de estos animales consisten en menos calorías, vitaminas, minerales, proteínas y otros componentes nutricionales necesarios, debido a la disminución de la ingesta de alimentos. Como resultado, estos animales pueden mostrar una disminución de la musculatura magra, debilidad general, incluyendo un sistema inmunológico debilitado, lo que posiblemente hace que los animales sean susceptibles a las infecciones.

Además, aunque un aumento general del consumo de alimentos podría ser útil para los animales, es importante que estos animales no experimenten un aumento significativo de la deposición de tejido adiposo. En consecuencia, sería deseable tener una composición y un procedimiento de uso de la composición para controlar la pérdida de peso sin inducir un aumento significativo del tejido adiposo. Hasta la fecha, no hay ingredientes farmacéuticos activos veterinarios aprobados para el tratamiento de la inapetencia crónica, la pérdida de peso no deseada, la fragilidad general, la emaciación y otras aflicciones, complicaciones y enfermedades relacionadas. Como tal, se desea tener un compuesto o tratamiento para su uso en el control del peso en los animales, incluyendo los animales de compañía y el ganado.

El documento US2014/088139 se refiere a un compuesto que controla la inapetencia y a procedimientos de uso del mismo para controlar la inapetencia en animales, en los que el compuesto que controla la inapetencia comprende un agonista de la grelina, tal como una capromorelina y se administra a uno o más animales de compañía o ganado.

SUMARIO

La invención se define en las reivindicaciones adjuntas.

La presente divulgación se refiere a composiciones y procedimientos de uso crónico de un compuesto para ganar peso. Por ejemplo, el compuesto para ganar peso puede comprender un agonista de la grelina, tal como una composición que contiene capromorelina, y puede administrarse a uno o más animales de compañía (por ejemplo, perros, gatos o caballos) o al ganado en una cantidad terapéuticamente eficaz durante un período de al menos 8 días para tratar la pérdida de peso. Los inventores han descubierto sorprendentemente que los cambios medios del porcentaje de peso corporal que se incrementaron de forma estadísticamente significativa en comparación con el placebo después de un período de administración de capromorelina durante al menos 8 días, tal como al menos 15 días, o al menos 21 días. En resumen, la administración de la formulación que contiene capromorelina durante al menos 8 días da lugar a un aumento inesperado, sorprendente y estadísticamente significativo de la ganancia de peso en comparación con la misma administración durante sólo 7 días o menos, y una línea de base consistente de los marcadores clínicamente relevantes de la actividad del fármaco después de 4 días de tratamiento, incluyendo el IGF-1.

La composición que contiene capromorelina puede administrarse a un animal de compañía o a un ganado que lo necesite a través de una variedad de vías diferentes, incluyendo la cavidad oral o la vía intravenosa, y puede administrarse al menos una o dos veces al día durante el régimen de tratamiento.

Como se divulga en el presente documento, la composición que contiene capromorelina puede incluir una dosis de entre aproximadamente 0,5 miligramos y 60 miligramos de capromorelina por kilogramo de peso corporal del animal por día. El compuesto puede ser una píldora o un líquido y puede ser aromatizado para cubrir cualquier sabor desagradable o amargo. Además, la composición que contiene capromorelina puede administrarse a los animales de compañía o al ganado junto con un régimen quimioterapéutico para tratar el cáncer, para prevenir, inhibir, controlar y/o aliviar, al menos parcialmente, la pérdida de peso asociada a la quimioterapia.

Específicamente, la presente divulgación proporciona un procedimiento para aumentar la masa muscular magra, aumentar la ganancia de peso y aliviar la pérdida de peso en un animal no humano mediante la administración oral de una dosis terapéuticamente eficaz de una composición de capromorelina durante un período de al menos 8 días, que puede incluir además uno o más agentes aromatizantes o agentes de enmascaramiento del sabor. La dosis terapéuticamente eficaz de la composición de capromorelina puede inducir al animal no humano o al ganado que la necesita a consumir mayores cantidades de alimento en relación con aquellos "pacientes" que no reciben la composición de capromorelina. La composición de capromorelina puede incluir una dosis de entre aproximadamente 0,5 miligramos y 60 miligramos de capromorelina por kilogramo de peso corporal del animal no humano al día. Además, la composición de capromorelina puede administrarse al animal no humano junto con un régimen quimioterapéutico para tratar el cáncer para prevenir, inhibir, controlar y/o aliviar, al menos parcialmente, la pérdida de peso asociada a la quimioterapia.

También se divulga en el presente documento un procedimiento para tratar a un animal no humano con pérdida de peso. El procedimiento puede incluir la determinación de que un animal no humano está experimentando una pérdida de peso y la administración de al menos una dosis diaria de una composición que contiene capromorelina al animal no humano durante un período de al menos 8 días. El procedimiento puede proporcionar además la obtención de un marcador del efecto del fármaco (por ejemplo, el consumo de alimentos, el peso corporal, la masa muscular magra, etc.) o una muestra del animal no humano y la medición de una cantidad de al menos un marcador del efecto del fármaco (por ejemplo, los niveles del factor de crecimiento similar a la insulina, la hormona del crecimiento, el cortisol, etc.) en la muestra. Por ejemplo, la dosis de la composición que contiene capromorelina puede aumentarse para incrementar de forma correspondiente la cantidad de factor-1 de crecimiento similar a la insulina en la muestra. La dosis de la composición que contiene capromorelina puede ser disminuida para reducir correspondientemente la cantidad de cortisol en la muestra. Además, la muestra puede comprender una muestra de sangre, plasma o suero del animal no humano.

La presente divulgación también proporciona otro procedimiento para tratar la pérdida de peso en un animal de compañía o ganado. El procedimiento puede incluir la determinación de que un animal de compañía o ganado está experimentando una pérdida de peso y la administración de al menos una dosis diaria de una composición que contiene capromorelina al animal utilizando una jeringa durante un período de al menos 8 días. El procedimiento puede incluir además la evaluación de uno o más marcadores del animal que se asocian con la pérdida de peso y el ajuste de la dosis de la composición que contiene capromorelina a la luz

de la evaluación de uno o más marcadores. La composición farmacéutica puede administrarse al animal de compañía al menos una o dos veces al día. La composición puede incluir una dosis de entre aproximadamente 0,5 miligramos y aproximadamente 60 miligramos de capromorelina por kilogramo de peso corporal del animal de compañía al día. Además, el uno o más marcadores pueden incluir el peso corporal del animal de compañía o la ingesta de alimentos del animal de compañía. Además, la composición puede administrarse al animal de compañía o al ganado a través de al menos una de las siguientes vías de administración: oral, intravenosa, intramuscular, subcutánea o intraperitoneal.

En otro aspecto, la presente divulgación también proporciona un procedimiento para tratar la pérdida de peso en un animal de compañía o en el ganado. El procedimiento comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que contiene capromorelina a un animal de compañía o a ganado que lo necesite, al menos una vez al día durante un periodo de al menos 30 días, tal como al menos 90 días. La composición que contiene capromorelina comprende una dosis de aproximadamente 0,5 miligramos a aproximadamente 7,5 miligramos de capromorelina por kilogramo de peso corporal del animal de compañía o del ganado por día. El animal de compañía o ganado se elige entre perro, gato o caballo.

En otro aspecto más, la presente divulgación proporciona un procedimiento para aumentar la masa muscular magra, aliviar la pérdida de peso y aumentar el aumento de peso en un animal no humano. El procedimiento comprende administrar por vía oral una dosis terapéuticamente eficaz de una composición de capromorelina a un animal no humano que necesite la misma al menos una vez al día durante un periodo de al menos 30 días, tal como por ejemplo al menos 90 días. La composición de capromorelina comprende uno o más agentes aromatizantes o enmascarantes que comprenden al menos un agente seleccionado del grupo que consiste en taumatina, sucralosa, neotamo, sacarina sódica, neohesperidina dihidrocalcona rebaudiósido A, glicósido de esteviol, regaliz, ácido glicirrícico, glicirrizinato monoamónico, sacarosa, glucosa, fructosa, maltodextrina, sorbitol, maltitol, isomalt, glicerol y una composición que contenga vainilla. La composición de capromorelina comprende una dosis de entre aproximadamente 0,5 miligramos y aproximadamente 7,5 miligramos de capromorelina por kilogramo de peso corporal del animal no humano al día. La dosis terapéuticamente eficaz de la composición de capromorelina hace que el animal consuma una mayor cantidad de alimento; y en la que el animal no humano se elige entre perro, gato, caballo o ganado.

En otros aspectos, la presente divulgación proporciona un procedimiento para tratar la pérdida de peso en un animal no humano que comprende los pasos de: determinar que un animal no humano está experimentando pérdida de peso; administrar al menos una dosis de una composición que contiene capromorelina al animal no humano al menos una vez al día durante un periodo de al menos 30 días, tal como al menos 90 días; obtener una muestra que comprende una muestra de sangre, plasma o suero del animal no humano; medir una cantidad de al menos un marcador del efecto del fármaco en la muestra, comprendiendo el marcador al menos uno de, el factor-1 de crecimiento similar a la insulina-1, el cortisol, la hormona del crecimiento y/o la capromorelina; y ajustar la dosis de la composición que contiene capromorelina en función de la cantidad del marcador en la muestra. La dosis de la composición que contiene capromorelina comprende una dosis de entre aproximadamente 0,5 miligramos y aproximadamente 7,5 miligramos de capromorelina por kilogramo de peso corporal del animal no humano al día.

En otros aspectos, la presente divulgación proporciona un procedimiento para tratar la pérdida de peso en al menos uno de los animales de compañía y el ganado que comprende los pasos de: determinar que un animal de compañía o ganado está experimentando pérdida de peso; administrar al menos una dosis diaria de una composición que contiene capromorelina al animal de compañía o al ganado al menos una vez al día durante un periodo de al menos 30 días, tal como al menos 90 días; evaluar uno o más marcadores del animal de compañía o del ganado que están asociados con la pérdida de peso, comprendiendo los marcadores el cambio de peso del animal de compañía o del ganado, el cambio en la ingesta de alimentos del animal de compañía o del ganado, y el cambio en la masa muscular magra; y ajustar la dosis de la composición que contiene capromorelina a la luz de la evaluación de uno o más marcadores.

En otros aspectos, la presente divulgación proporciona un procedimiento para tratar la pérdida de peso en un animal de compañía o ganado que comprende: administrar por vía oral una composición farmacéutica que comprende capromorelina al menos una vez al día a un animal de compañía o ganado que lo necesite al menos una vez al día durante un periodo de al menos 30 días, tal como al menos 90 días; y determinar la eficacia de la composición farmacéutica observando uno o más marcadores del animal de compañía o ganado, comprendiendo los marcadores al menos uno de los pesos corporales del animal de compañía y la ingesta de alimentos del animal de compañía o ganado. La composición farmacéutica comprende una dosis de entre aproximadamente 0,5 miligramos y 7,5 miligramos de capromorelina por kilogramo de peso corporal del animal de compañía o del ganado al día.

En otros aspectos más, la presente divulgación proporciona un procedimiento para tratar la pérdida de peso en un animal no humano que comprende: proporcionar un recipiente que comprende una composición farmacéutica que incluye capromorelina; extraer aproximadamente una dosis de la composición farmacéutica del recipiente; y administrar la composición farmacéutica utilizando la jeringa a un animal no humano que la necesita al menos una vez al día durante un periodo de al menos 30 días, tal como al menos 90 días.

Además, la presente divulgación proporciona un procedimiento de gestión de la pérdida de peso en gatos con enfermedad renal crónica. El procedimiento comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que contiene capromorelina a un gato al que se le ha diagnosticado una enfermedad renal crónica y que la necesita, al menos una vez al día durante un periodo de al menos 30 días. La composición que contiene capromorelina comprende desde aproximadamente 0,5 miligramos hasta aproximadamente 7,5 miligramos de capromorelina por kilogramo de peso corporal del gato al día.

La presente divulgación también proporciona un procedimiento para tratar la caquexia, como la caquexia cardíaca, en animales no humanos, tales como animales de compañía y ganado. El procedimiento comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que contiene capromorelina a un animal no humano al que se le ha diagnosticado caquexia (tal como caquexia cardíaca) y que la necesita, al menos una vez al día durante un periodo de al menos 30 días. La composición que contiene capromorelina comprende desde aproximadamente 0,5 miligramos hasta aproximadamente 7,5 miligramos de capromorelina por kilogramo de peso corporal del gato al día.

A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que se entiende comúnmente por un experto en la técnica a la que pertenece esta invención en el momento de su presentación. Si se define específicamente, la definición proporcionada en el presente documento prevalece sobre cualquier diccionario o definición extrínseca.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

Además de los aspectos y realizaciones ejemplares descritos anteriormente, otros aspectos y realizaciones de la presente divulgación se harán evidentes por referencia a los dibujos y por el estudio de las siguientes descripciones.

La FIG. 1 representa el consumo medio de alimentos en gramos a lo largo del tiempo para el estudio de titulación de dosis en gatos, como se describe en el Ejemplo 2. Se compara el consumo medio de alimentos para las dosis de placebo y capromorelina (AT-002) a 1 mg/kg, 2 mg/kg y 3 mg/kg.

La FIG. 2 representa el cambio de peso corporal desde la línea de base en gramos a lo largo del tiempo para el estudio de titulación de dosis en gatos, como se describe en el Ejemplo 2. Se comparan los cambios de peso corporal para las dosis de placebo y capromorelina (AT-002) a 1 mg/kg, 2 mg/kg y 3 mg/kg.

La FIG. 3 representa el cambio de peso corporal desde la línea de base en gramos a lo largo del tiempo para el estudio de titulación de dosis en gatos, como se describe en el Ejemplo 2 y como se muestra en la FIG. 2, pero con el gato 4M4 excluido del análisis.

La FIG. 4 representa los niveles del factor 1 de crecimiento similar a la insulina (IGF-1) del Grupo 1 (placebo) en ng/ml a las horas 0 y 8 para los Días 1, 14 y 21 en el estudio de titulación de dosis en gatos, como se describe en el Ejemplo 2.

La FIG. 5 representa los niveles del factor 1 de crecimiento similar a la insulina (IGF-1) del Grupo 2 (1 mg/kg de capromorelina) en ng/ml a las horas 0 y 8 para los Días 1, 14 y 21 en el estudio de titulación de dosis en gatos, como se describe en el Ejemplo 2.

La FIG. 6 representa los niveles del factor 1 de crecimiento similar a la insulina (IGF-1) del Grupo 3 (2 mg/kg de capromorelina) en ng/ml a las horas 0 y 8 para los Días 1, 14 y 21 en el estudio de titulación de dosis en gatos, como se describe en el Ejemplo 2.

La FIG. 7 representa los niveles del factor 1 de crecimiento similar a la insulina (IGF-1) del Grupo 4 (3 mg/kg de capromorelina) en ng/ml a las horas 0 y 8 para los Días 1, 14 y 21 en el estudio de titulación de dosis en gatos, como se describe en el Ejemplo 2.

La FIG. 8 representa el peso corporal medio a lo largo del tiempo para los gatos tratados con placebo y con capromorelina (AT-002), como se describe en el Ejemplo 3. La interacción entre el tratamiento y el día del estudio fue estadísticamente significativa (p < 0,0001). El asterisco (*) indica que el cambio respecto a la línea de base fue significativamente diferente para la capromorelina frente al placebo (p < 0,01). Los quilates (A) indican que el cambio con respecto a la línea de base fue significativamente diferente para la capromorelina frente al placebo (p < 0,0001).

La FIG. 9 representa el consumo de alimentos en gramos a lo largo del tiempo para los gatos tratados con placebo y con capromorelina, como se describe en el Ejemplo 3.

La FIG. 10 representa los niveles medios de la hormona del crecimiento (GH) en ng/ml a lo largo del tiempo para los gatos tratados con placebo y con capromorelina, como se describe en el Ejemplo 3. El asterisco (*) indica que los gatos tratados con capromorelina tenían una GH significativamente diferente a las 0 horas frente a las 8 horas (p < 0,05). Los quilates (A) indican que el cambio de 0 horas a 8 horas fue significativamente diferente para la capromorelina frente al placebo (p < 0,05).

La FIG. 11 representa los niveles medios del factor-1 de crecimiento similar a la insulina (IGF-1) en ng/ml a lo largo del tiempo para los gatos tratados con placebo y capromorelina, como se describe en el Ejemplo 3. La interacción entre el tratamiento y el día del estudio fue estadísticamente significativa (p < 0,05). El asterisco (*) indica que los gatos tratados con capromorelina tenían un IGF-1 significativamente diferente a las 0 horas frente a las 8 horas (p < 0,05).

La FIG. 12 representa los niveles medios de nitrógeno ureico en sangre (BUN) en mg/dl a lo largo del tiempo para los gatos tratados con placebo y capromorelina, como se describe en el Ejemplo 3. El intervalo de referencia era de 14 mg/dl a 36 mg/dl.

La FIG. 13 representa los niveles medios de creatinina (CRE) a lo largo del tiempo para los gatos tratados con placebo y capromorelina, como se describe en el Ejemplo 3. El intervalo de referencia (nivel normal) era de 0,6 mg/l a 2,4 mg/dl. La interacción entre el tratamiento y el día del estudio fue estadísticamente significativa (p < 0,1).

La FIG. 14 representa los niveles medios de glucosa (GLU) a lo largo del tiempo para los gatos tratados con placebo y con capromorelina, como se describe en el Ejemplo 3. El intervalo de referencia (nivel normal) era de 64 mg/l a 170 mg/dl. Los datos indican un efecto del tratamiento estadísticamente significativo (p < 0,1). La FIG. 15 representa los niveles medios de fructosamina a lo largo del tiempo para los gatos tratados con placebo y con capromorelina, como se describe en el Ejemplo 3. El intervalo de referencia (nivel normal) era de 191 pmol/l a 349 pmol/l. Los datos indican un efecto del tratamiento estadísticamente significativo (p < 0,1).

La FIG. 16 muestra los niveles séricos medios de capromorelina en el Día 1 en un estudio de titulación de dosis en gatos.

La FIG. 17 muestra los niveles séricos medios de capromorelina en el Día 13 en un estudio de titulación de dosis en gatos.

La FIG. 18 muestra los niveles séricos medios de capromorelina de un estudio de titulación de dosis en gatos en el día 1.

La FIG. 19 muestra los niveles séricos medios de capromorelina de un estudio de titulación de dosis en gatos en el día 10.

La FIG. 20 muestra los niveles séricos medios de capromorelina en gatos de laboratorio que modelan la ERC en el día 0 de un estudio piloto de seguridad.

La FIG. 21 muestra los niveles séricos medios de capromorelina en gatos de laboratorio que modelan la ERC en el día 13 de un estudio piloto de seguridad.

La FIG. 22 muestra los niveles séricos medios de IGF-1 (ng/ml) en gatos de laboratorio que modelan la ERC en el Día 0 de un estudio piloto de seguridad.

La FIG. 23 muestra los niveles séricos medios de IGF-1 (ng/ml) en gatos de laboratorio que modelan la ERC en el Día 13 de un estudio piloto de seguridad.

DESCRIPCIÓN DETALLADA

Los procedimientos y las composiciones de la presente divulgación pueden utilizarse para el tratamiento, la prevención, el alivio y/o el control de la pérdida de peso en animales, incluyendo los animales de compañía, el ganado, una variedad de mamíferos y las especies aviares. Así, al ser administradas a estos animales, las composiciones pueden inducir la producción de una o más moléculas que pueden hacer que el animal de compañía experimente una sensación de hambre, especialmente durante períodos de tratamiento de al menos 8 días. Además, sin querer estar limitado por la teoría, la administración de las composiciones a los animales también puede inducir una o más moléculas que aumenten la masa muscular magra, de modo que la comida consumida como resultado de la mayor sensación de hambre pueda utilizarse en la construcción de músculo magro en lugar de la deposición adiposa.

Las composiciones pueden comprender un agonista de la grelina, tal como la capromorelina, y pueden incluir al menos un agente aromatizante o un agente enmascarador del sabor. Además, la presente divulgación se basa, al menos en parte, en el hallazgo de que el tratamiento de animales de compañía y ganado afligido por la pérdida de peso que recibe una o más dosis de la composición durante al menos 8 días exhibe un aumento estadísticamente significativo del peso corporal, un mayor consumo de alimentos y un aumento de los niveles séricos de una o más proteínas relevantes y/u otras moléculas, tales como, pero no limitadas a, el factor-1 de crecimiento similar a la insulina (en adelante "iGf-1"), la hormona del crecimiento (en adelante "GH"), y/o el cortisol. En concreto, la administración de la formulación que contiene capromorelina durante al menos 8 días da lugar a un aumento inesperado, sorprendente y estadísticamente significativo de la ganancia de peso en comparación con la misma administración durante sólo 7 días o menos, y a una línea de base consistente de marcadores clínicamente relevantes después de 4 días, incluyendo el IGF-1 sérico.

Las composiciones para el manejo de la pérdida de peso crónica o el aumento de peso pueden incluir capromorelina, que incluye racematos, polimorfos, solvatos, enantiómeros, sales y cualquier otro derivado adecuado de la capromorelina que sea farmacéuticamente aceptable. La capromorelina también se conoce como N-[(2R)-1-[(3aR)-2-metil-3-(fenilmetil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-1-oxo-3-(fenilmetoxi)propan-2-il]-2-amino-2-metilpropanamida L-tartrato. Además, la capromorelina tiene la siguiente estructura química:

En algunos animales de compañía y en el ganado, la grelina es una hormona producida predominantemente en el estómago glandular y en otras porciones del canal alimentario y es el ligando endógeno del receptor de la grelina, que también se conoce como receptor secretagogo de la hormona del crecimiento (GHS-R). Sin querer ceñirse a la teoría, los GHS-R pueden expresarse en múltiples tejidos, incluyendo los tejidos neurológicos, tales como, por ejemplo, la hipófisis y el hipotálamo. La grelina presenta una vida media relativamente corta (por ejemplo, de aproximadamente diez minutos) en la sangre de los animales, incluyendo los animales de compañía y el ganado, y comienza a acumularse en la sangre poco después de terminar una comida. En consecuencia, cuanto más tiempo transcurra desde la última comida del animal, mayor será la concentración de grelina en la sangre. Además, una vez que cantidades suficientes de grelina se unen a los GHS-R en el hipotálamo, los animales empiezan a sentir hambre, lo que estimula la ingesta de alimentos.

Además de unirse a los GHS-R en el hipotálamo, la ghrelina circulante también puede unirse a los GHS-R en la glándula pituitaria para estimular la liberación de GH. Por otra parte, y sin querer ceñirse a la teoría, además de la liberación de GH originada por la unión de la ghrelina a los GHS-R en la hipófisis, los animales segregan naturalmente GH con un ritmo circadiano. Aunque esta liberación natural está presente durante toda la vida del animal, la magnitud de la liberación de pulsos de GH disminuye a lo largo de la vida del animal. La GH liberada puede circular por el animal de compañía, lo que puede inducir la producción y secreción de IGF-1 en la circulación. El aumento de los niveles de IGF-1 circulante puede inducir un crecimiento muscular magro, que puede correlacionarse con un aumento de la fuerza, la resistencia y el bienestar. Por otra parte, además de inducir la producción de GH, la grelina también puede inducir la producción de cortisol, que se ha demostrado que aumenta la probabilidad de deposición de grasa en el tejido adiposo.

Cuando se administra a un animal, tal como un animal de compañía o ganado, la capromorelina puede funcionar como un agonista de GHS-R para controlar la inapetencia crónica, la pérdida de peso, la anorexia y/o la caquexia. En particular, la capromorelina puede utilizarse para tratar la caquexia, tal como la caquexia cardíaca. En concreto, la administración de capromorelina puede inducir la estimulación del apetito y la secreción de GH, especialmente cuando se administra durante al menos 8 días. A diferencia de la grelina endógena, la capromorelina suele presentar una vida media más larga en la circulación y, a diferencia de la grelina exógena, la capromorelina es biológicamente activa cuando se administra por vía oral.

Las composiciones de capromorelina pueden administrarse por vía oral a los animales y causar los efectos biológicos de estimular el apetito, la ingesta de alimentos, la liberación de GH, etc. Como se discute en mayor detalle a continuación, las composiciones de capromorelina también pueden administrarse por otras vías (por ejemplo, intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, intratecal, subcutánea y cualquier otra vía de administración adecuada).

Adicionalmente, además de la capromorelina o en lugar de ella, al menos algunas de las composiciones farmacéuticas pueden incluir también otros compuestos similares a la grelina (por ejemplo, agonistas del GHS-R) para tratar y/o aliviar al menos parcialmente la pérdida de peso crónica. Por ejemplo, al menos algunos de los compuestos similares a la ghrelina que no son capromorelina pueden unirse de forma similar a los GHS-R para inducir una sensación de hambre y estimular la ingesta de alimentos en los animales que reciben estos compuestos. Estos compuestos pueden ser cualquier otro agonista adecuado que se una al GHS-R.

El mecanismo de acción farmacológica de la capromorelina opera de manera similar al mecanismo de la ghrelina. Por ejemplo, tras su administración, la capromorelina se une al GHS-R, un receptor acoplado a la proteína G que puede activar la proteína quinasa C y estimular la liberación de GH de la hipófisis, lo que puede dar lugar a la elevación de la GH circulante. Sin querer ceñirse a la teoría, la GH puede entonces provocar la liberación de IGF-1, que puede inducir una retroalimentación negativa a la hipófisis, reduciendo o inhibiendo así la liberación de GH. Como se ha mencionado anteriormente, el IGF-1 también actúa para aumentar la masa corporal magra. Además, la administración de capromorelina puede complementar la disminución de la liberación natural de GH a lo largo de la vida del animal. Además, la retroalimentación negativa derivada del IGF-1 circulante también puede reducir los niveles de cortisol circulante, con lo que se reduce, al menos parcialmente, la probabilidad de que aumente el depósito de grasa.

En general, el período de administración de la capromorelina puede variar y lo hará. La capromorelina puede proporcionarse a una concentración adecuada para tratar al animal no humano que necesite la misma durante al menos 8 días. La capromorelina puede proporcionarse a una concentración adecuada para tratar al animal no humano que la necesita durante aproximadamente 8 días, durante aproximadamente 9 días, durante aproximadamente 10 días, durante aproximadamente 11 días, durante aproximadamente 12 días, durante aproximadamente 13 días, durante aproximadamente 14 días, durante aproximadamente 15 días, durante aproximadamente 16 días, durante aproximadamente 17 días, durante aproximadamente 18 días, durante aproximadamente 19 días, durante aproximadamente 20 días, durante aproximadamente 21 días, durante aproximadamente 22 días, durante aproximadamente 23 días, durante aproximadamente 24 días, durante aproximadamente 25 días, durante aproximadamente 26 días, durante aproximadamente 27 días, durante aproximadamente 28 días, durante aproximadamente 29 días, durante aproximadamente 30 días, durante aproximadamente 31 días, durante aproximadamente 32 días, durante aproximadamente 33 días, durante aproximadamente 34 días, durante aproximadamente 35 días, durante aproximadamente 36 días, durante aproximadamente 37 días, durante aproximadamente 38 días, durante aproximadamente 39 días, durante aproximadamente 40 días, durante aproximadamente 41 días, durante aproximadamente 42 días, durante aproximadamente 43 días, durante aproximadamente 44 días durante aproximadamente 45 días, durante aproximadamente 60 días, durante aproximadamente 75 días, durante aproximadamente 90 días, durante aproximadamente 120 días, durante aproximadamente 150 días, durante aproximadamente 180 días, durante aproximadamente 210 días, durante aproximadamente 240 días, durante aproximadamente 270 días, durante aproximadamente 300 días, durante aproximadamente 330 días, durante aproximadamente 360 días o durante aproximadamente 365 días.

La capromorelina puede proporcionarse a una concentración adecuada para tratar al animal no humano que necesite la misma durante aproximadamente 8 días a aproximadamente 365 días. La capromorelina puede proporcionarse a una concentración adecuada para tratar al animal no humano que necesite la misma durante al menos 14 días. La capromorelina puede proporcionarse a una concentración adecuada para tratar al animal no humano que necesite la misma durante al menos 21 días. La capromorelina puede proporcionarse a una concentración adecuada para tratar al animal no humano que necesite la misma durante al menos 30 días. La capromorelina puede proporcionarse a una concentración adecuada para tratar al animal no humano que necesite la misma durante al menos 90 días.

La capromorelina puede proporcionarse a una concentración adecuada para tratar al animal no humano que necesite la misma durante menos de 365 días. La capromorelina puede proporcionarse a una concentración adecuada para tratar al animal no humano que necesite la misma durante menos de 90 días. La capromorelina puede proporcionarse a una concentración adecuada para tratar al animal no humano que necesite la misma durante menos de 30 días. La capromorelina puede proporcionarse a una concentración adecuada para tratar al animal no humano que necesite la misma durante menos de 21 días.

La capromorelina puede proporcionarse a una concentración adecuada para tratar al animal no humano que necesite la misma durante aproximadamente 1 mes, aproximadamente 2 meses, aproximadamente 3 meses, aproximadamente 4 meses, aproximadamente 5 meses, aproximadamente 6 meses, aproximadamente 7 meses, aproximadamente 8 meses, aproximadamente 9 meses, aproximadamente 10 meses, aproximadamente 11 meses, aproximadamente 12 meses, aproximadamente 13 meses, aproximadamente 14 meses, aproximadamente 15 meses, aproximadamente 16 meses, aproximadamente 17 meses, aproximadamente 18 meses, aproximadamente 19 meses, aproximadamente 20 meses, aproximadamente 21 meses, aproximadamente 22 meses, aproximadamente 23 meses o aproximadamente 24 meses.

La capromorelina puede incluirse en la composición para el aumento de peso en una o más concentraciones. La capromorelina puede estar al menos parcialmente disuelta en un disolvente acuoso (por ejemplo, agua desionizada y/o purificada). Por ejemplo, la concentración de capromorelina dentro de la composición de aumento de peso puede estar dentro del intervalo de aproximadamente 0,01 miligramos de capromorelina por kilogramo de peso corporal del animal (en adelante "mg/kg") a aproximadamente 75 mg/kg. Sorprendentemente, la administración de capromorelina a dosis elevadas (por ejemplo, mayores que 40 mg/kg) diariamente durante todo un año dio lugar a una toxicología favorable.

Por ejemplo, la concentración de capromorelina puede estar dentro del intervalo de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 7,5 mg/kg. El intervalo de concentración de capromorelina puede estar entre aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 60 mg/kg. Alternativamente, el intervalo de concentración de capromorelina puede estar entre aproximadamente 0,5 mg/kg a aproximadamente 7,5 mg/kg. El intervalo de concentración de capromorelina puede estar entre aproximadamente 0,75 mg/kg a aproximadamente 6 mg/kg.

A modo de ejemplo adicional, la concentración de capromorelina puede ser al menos una de las siguientes: 0,75 mg/kg, 1,0 mg/kg, 2,0 mg/kg, 3,0 mg/kg, 4,0 mg/kg, 5,0 mg/kg, 6,0 mg/kg, y cualquier concentración intermedia. El intervalo de concentración de capromorelina puede estar entre aproximadamente 2 mg/kg a aproximadamente 6 mg/kg. Alternativamente, el intervalo de concentración de capromorelina puede estar entre aproximadamente 3 mg/kg a aproximadamente 4,5 mg/kg. La concentración de capromorelina puede ser de aproximadamente 2 mg/kg. Además, la concentración de capromorelina puede ser de aproximadamente 3 mg/kg.

El número de administraciones diarias de la composición que contiene capromorelina a un animal que la necesita puede y será variable. Una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición que contiene capromorelina se administra al animal de compañía o al ganado al menos una vez al día. Una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición que contiene capromorelina se administra al animal de compañía o al ganado al menos dos veces al día. Alternativamente, una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición que contiene capromorelina se administra al animal de compañía o al ganado al menos tres veces al día.

La capromorelina puede estar disuelta, al menos parcialmente, en un disolvente acuoso y la composición farmacéutica puede comprender otros ingredientes no activos, tales como conservantes, agentes emulsionantes y/o viscosificantes, edulcorantes, agentes aromatizantes y/o agentes enmascaradores del sabor.

Además, la concentración de capromorelina dentro de la composición para aumentar de peso puede depender, al menos parcialmente, de la vía de administración y/o del número de veces en un período de tiempo predeterminado que se administra la composición a los animales de compañía o al ganado. Por ejemplo, una o más formulaciones de la composición pueden estar diseñadas para la administración inyectable. Como resultado, la capromorelina dentro de la composición puede ser entregada directamente a la circulación (por ejemplo, a través de la administración intravenosa), evitando así la necesidad de absorción en el canal alimentario. En consecuencia, mayores cantidades de capromorelina pueden alcanzar los objetivos deseados (por ejemplo, los GHS-R) en relación con las formulaciones orales, lo que conduce a una menor concentración necesaria de capromorelina en una versión inyectable estéril.

La composición para el aumento de peso puede administrarse por vía oral una o más veces al día. Por ejemplo, la composición puede administrarse como una solución, un sólido o una formulación líquida viscosa preferida. En consecuencia, cuanto mayor sea el número de veces al día que se administre la composición a los animales de compañía, menor será la cantidad de capromorelina necesaria para producir los resultados deseados.

Sólo a modo de ejemplo, la dosificación de los animales puede dividirse en múltiples regímenes de tratamiento, dependiendo de la gravedad de las indicaciones del animal. Los animales pueden recibir un régimen de dosificación de 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4,5 mg/kg o 6 mg/kg. El animal puede ser un gato, y el gato puede recibir un régimen de dosificación de 2 mg/kg. Específicamente, el animal puede ser un perro, y el perro puede recibir un régimen de dosificación de 3 mg/kg.

Además, algunos de estos regímenes de dosificación pueden ser en forma de formulaciones sólidas o líquidas. Algunos animales (por ejemplo, los perros) pueden recibir una o más formulaciones orales sólidas, tal como la composición para aumentar de peso formulada para su administración mediante cápsulas, tapones de gel, líquidos en forma de gel (es decir, líquidos viscosos), píldoras, cápsulas, comprimidos u otras formas sólidas, líquidas o nebulizadas. Las cápsulas u otras formas pueden incluir diferentes concentraciones de capromorelina para permitir la dosificación de animales de una pluralidad de pesos (es decir, porque la dosificación de capromorelina depende, al menos parcialmente, del peso del animal).

A modo de ejemplo solamente, se pueden fabricar cápsulas con una concentración de capromorelina de 20 mg por cápsula, 35 mg por cápsula y 75 mg por cápsula. Como resultado, se pueden administrar diferentes combinaciones de cápsulas a los animales que necesitan tratamiento para proporcionar la dosis necesaria de capromorelina al animal. Sólo a modo de ejemplo, un animal que pese aproximadamente 15 kg y esté sometido a un régimen de tratamiento de 3 mg/kg necesitaría aproximadamente 45 mg de capromorelina por dosis. En consecuencia, el animal puede recibir dos cápsulas de 20 mg para proporcionar una dosis de capromorelina cercana a los 45 mg (es decir, con entre 5 y 10 miligramos de la dosis deseada de acuerdo con el peso del animal o dentro de una banda de dosificación). Otros animales de otros tamaños y sometidos a otros regímenes de tratamiento pueden ser tratados de forma similar para proporcionar una cantidad eficaz de capromorelina.

Además, la composición para aumentar de peso puede comprender formulaciones orales líquidas que pueden utilizarse de manera similar a la formulación oral sólida anterior. Por ejemplo, las formulaciones líquidas pueden prepararse para comprender las siguientes concentraciones de capromorelina dentro de la formulación líquida: 20 mg/ml, 30 mg/ml, 40 mg/ml o 60 mg/ml. La formulación líquida puede comprender 30 mg/ml de capromorelina.

De manera similar a las formulaciones sólidas discutidas anteriormente, las diferentes concentraciones de la formulación líquida pueden utilizarse para permitir la dosificación de animales de una pluralidad de pesos. Como resultado, se pueden administrar diferentes volúmenes de las diferentes soluciones a los animales para proporcionar la dosis requerida de capromorelina. Sólo a modo de ejemplo, un animal que pese aproximadamente 15 kg y esté sometido a un régimen de tratamiento de 3 mg/kg necesitaría aproximadamente 45 mg de capromorelina por dosis. En consecuencia, el animal puede recibir aproximadamente 2,3 ml de la solución de 20 mg/ml o 1,1 ml de la solución de 40 mg/ml para proporcionar una dosis de capromorelina cercana a los 45 mg. De manera similar, si el mismo animal fuera colocado en un régimen de tratamiento de 4,5 mg/kg, el animal podría recibir 2,3 ml de la solución de 30 mg/ml o 1,1 ml de la solución de 60 mg/ml para proporcionar una dosis de capromorelina cercana a 67,5 mg (es decir, la dosis que un animal de 15 kg debe recibir en este régimen de tratamiento). Otros animales de otros tamaños y sometidos a otros regímenes de tratamiento pueden ser tratados de forma similar para proporcionar una cantidad eficaz de capromorelina.

La composición para el aumento de peso puede administrarse utilizando cualquiera de una pluralidad de vías de administración. La composición adelgazante puede administrarse por vía oral, parenteral y/o tópica.

La composición para el aumento de peso puede formularse por vía oral en una formulación líquida y/o sólida, de modo que la composición pueda administrarse utilizando al menos uno de los siguientes procedimientos: un aerosol, una píldora, una tableta, una cápsula o un esquema de administración líquida.

La composición puede estar formulada para su administración por vía subcutánea, intradérmica, intravenosa, intramuscular, intracraneal, intraperitoneal o intratecal (por ejemplo, a través de una inyección o bomba dispensadora de la composición).

La composición puede formularse para la administración transdérmica y/o transmucosa (por ejemplo, a través de una película bucal).

Además, la composición adelgazante puede administrarse por vía intranasal o en forma de uno o más supositorios.

La composición para aumentar de peso puede administrarse mediante su aplicación en los alimentos ingeridos por el animal de compañía o el ganado que necesite la misma.

La composición para el aumento de peso puede formularse para cualquier otra vía de administración adecuada conocida en la técnica.

Sólo a modo de ejemplo, la composición puede almacenarse en uno o más recipientes (por ejemplo, un frasco estéril) desde el que una persona (por ejemplo, un veterinario y/o un cuidador/propietario del animal) puede acceder a la composición para ganar peso. Por ejemplo, utilizando una jeringa, el individuo puede extraer aproximadamente una dosis de la composición (por ejemplo, aproximadamente cinco mililitros) del recipiente para su administración al animal.

El individuo puede asegurar el animal y colocar la jeringa dentro de la boca del animal (por ejemplo, una esquina trasera de la boca cerca de la parte posterior de la lengua). Una vez preparado, el individuo puede presionar el émbolo de la jeringa para liberar la composición en la boca/cavidad bucal del animal para que el animal se trague la composición. Como resultado de la colocación de la jeringa cerca de la parte posterior de la boca, el animal tragará casi involuntariamente la composición, de modo que una parte o la totalidad de la composición es recibida dentro del canal alimentario del animal.

Antes y/o después de retirar la dosis de la composición de aumento de peso del recipiente, se puede colocar una aguja en la jeringa y la dosis se puede administrar al animal a través de cualquiera de las vías de administración mencionadas anteriormente.

La composición inductora de peso puede comprender una formulación de dosificación sólida para que la composición pueda administrarse en otras formas (por ejemplo, píldoras, cápsulas, tabletas, etc.) con o sin alimentos.

La composición para el aumento de peso puede proporcionarse al individuo en una formulación "lista para usar". Por ejemplo, la composición puede proporcionarse en el recipiente de manera que el individuo no tenga que hacer ninguna adición adicional al recipiente ni tratar la composición de ninguna manera para preparar la composición para su administración al animal.

La composición para el aumento de peso puede proporcionarse en una formulación o suspensión líquida emulsionada, de modo que puede ser necesario añadir o llevar a cabo uno o más compuestos adicionales, excipientes, otros materiales o pasos preparatorios para preparar la composición para su administración al animal.

La composición puede incluir uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Algunos ejemplos de posibles excipientes incluyen diluyentes, aglutinantes, agentes de carga, agentes de tampón, agentes modificadores del pH, desintegrantes, agentes dispersantes, estabilizadores, conservantes y/o agentes colorantes. La cantidad y los tipos de excipientes pueden seleccionarse de acuerdo los principios conocidos de la ciencia farmacéutica.

La composición puede incluir uno o más agentes aromatizantes y/o agentes enmascaradores de sabor.

La composición puede tener un sabor desagradable o indeseable, por lo que se pueden añadir uno o más compuestos adicionales para aumentar la palatabilidad.

La composición adelgazante que puede formularse para su administración oral puede incluir uno o más de los siguientes agentes aromatizantes y/o agentes enmascaradores del sabor (por ejemplo agentes edulcorantes): sucralosa; una dispersión de regaliz, derivados de regaliz y extracto de regaliz (ácido glicirrícico/glicirrizinato de monoamonio); MagnaSweet®; una mezcla de sacarina sódica y neohesperidina dihidrocalcona (Optisweet™ SD), 973 (p/p) mezcla de sacarosa y maltodextrina (Di-Pac®), 7 % de taumatina (edulcorante) mezclada con una maltodextrina inactiva (Thaumatin T200X), taumatina pura (Talin-Pure), extracto de stevia rebaudiósido A (glucósidos de esteviol), neotamo, y/o polioles (alcoholes de azúcar), tales como sorbitol, maltitol, isomalt, xilitol y glicerina.

Tal y como se utiliza en el presente documento, "MagnaSweet®" se refiere a una composición que consiste esencialmente en uno o más edulcorantes seleccionados del grupo que consiste en ácido glicirrícico (GA), glicirrizinato monoamónico (MAG), rebaudiósido A y glicerina. El MagnaSweet® puede consistir esencialmente en ácido glicirrícico (AG), glicirrizinato monoamónico (MAG), rebaudiósido A y glicerina. El MagnaSweet® puede consistir esencialmente en ácido glicirrícico (GA), glicirrizinato monoamónico (MAG) y glicerina. El MagnaSweet® puede comprender desde aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 25 % de GA/MAG, desde aproximadamente 0 % a aproximadamente 15 % de rebaudiósido A y desde aproximadamente 75 % a aproximadamente 99,5 % de glicerina. El MagnaSweet® puede comprender desde aproximadamente 1,5 % a aproximadamente 17 % de GA/MAG, desde aproximadamente 0 % a aproximadamente 7,5 % de rebaudiósido A y desde aproximadamente 83 % a aproximadamente 91 % de glicerina. El MagnaSweet® puede comprender aproximadamente 1,5 % de GA/MAG, aproximadamente 7,5 % de rebaudiósido A y aproximadamente 91 % de glicerina. El MagnaSweet® puede comprender aproximadamente 9 % de GA/MAG y aproximadamente 91 % de glicerina. El MagnaSweet® puede comprender aproximadamente 17 % de GA/MAG y aproximadamente 83 % de glicerina.

En particular, algunos edulcorantes que contienen azúcar, tales como los materiales que contienen sacarosa, sacarosa, glucosa, fructosa y maltodextrina, pueden degradar al menos parcialmente la capromorelina dentro de la composición. En consecuencia, deben evitarse las grandes concentraciones de algunos edulcorantes que contienen azúcar.

Además, los agentes aromatizantes y/o los agentes enmascaradores del sabor pueden comprender una composición que contenga vainilla, tal como , pero sin limitarse a la etilvainillina, la vainillina (vainillina-RHD), el sabor natural de vainilla (vainillina-Merck), el sabor de vainilla idéntico al natural (vainilla-TG-vieja) y disolventes adecuados (por ejemplo, etanol y/o agua).

Los agentes aromatizantes y/o los agentes enmascaradores del sabor pueden comprender uno o más seleccionados entre el pollo, el tocino, la ternera, el cerdo, el hígado, el pescado, la miel, el caramelo y el plátano.

Los agentes aromatizantes o enmascarantes pueden comprender al menos uno de los siguientes: taumatina, sucralosa, neotamo, sacarina sódica, neohesperidina dihidrocalcona, rebaudiósido A, glucósido de esteviol regaliz, ácido glicirrícico, glicirrizinato monoamónico, sacarosa, glucosa, fructosa, maltodextrina, sorbitol, maltitol, isomalt, glicerol y una composición que contenga vainilla.

Los agentes aromatizantes y/o los agentes enmascaradores de sabor pueden comprender un porcentaje en peso por volumen final de la composición de aumento de peso de entre aproximadamente 50 % y aproximadamente 0,001 %, dependiendo del agente seleccionado.

Los agentes aromatizantes y/o los agentes enmascaradores de sabor pueden comprender un porcentaje en peso por volumen final de la composición de aumento de peso de entre aproximadamente 40 % y aproximadamente 0,01 %, dependiendo del agente seleccionado.

Los agentes aromatizantes y/o los agentes enmascaradores de sabor pueden comprender un porcentaje en peso por volumen final de la composición de aumento de peso de entre aproximadamente 30 % y aproximadamente 0,01 %, dependiendo del agente seleccionado.

La composición de aumento de peso puede incluir uno o más ingredientes inactivos que pueden funcionar para estabilizar o amortiguar la composición, funcionar como un emulsionante o agente viscosificador para al menos uno o más de los constituyentes de la composición, funcionar como un vehículo, funcionar como un material de reemplazo para la sacarosa, funcionar como un disolvente, y puede funcionar para servir cualquier otro papel deseable. Por ejemplo, la composición adelgazante puede incluir una o más de las siguientes sustancias ácido cítrico, citrato de sodio, cloruro de sodio; conservantes, tal como sal de 4-hidroxibenzoato de metilo y sal de 4-hidroxibenzoato de propilo; neosorb, sorbitol, maltitol, propilenglicol, glicerina vegetal, polivinilpirrolidona (Kollidon™ 90F), goma xantana, Pluriol-E3350®, polietilenglicol, agua purificada/desionizada, hidroxiestearato de macrogolglicerol, metilcelulosa y propilenglicol.

La composición de aumento de peso puede incluir uno o más portadores fisiológicamente aceptables, tales como disolventes hidrofílicos, disolventes hidrófobos, por ejemplo, agua para inyección (WFI), glicerol y propilenglicol, tampones, tales como citrato, acetato y fosfato.

Los ingredientes inactivos pueden comprender un porcentaje de peso por volumen final de la composición de aumento de peso de entre aproximadamente 80 % a aproximadamente 0,001 %, dependiendo del agente seleccionado.

Los ingredientes inactivos pueden comprender un porcentaje de peso por volumen final de la composición de aumento de peso de entre aproximadamente 40 % a aproximadamente 0,01 %, dependiendo del agente seleccionado.

Los ingredientes inactivos pueden comprender un porcentaje de peso por volumen final de la composición de aumento de peso de entre aproximadamente 25 % a aproximadamente 0,01 %, dependiendo del agente seleccionado.

La composición de aumento de peso puede incluir la siguiente formulación base en una solución.

T l 1: in rv l r r n iv l m n n l m i i n r l z r.

Además, las siguientes combinaciones de materiales, soluciones, composiciones y/o compuestos pueden añadirse a la formulación base divulgada anteriormente para formar una o más composiciones para ganar peso para su administración para tratar la pérdida de peso, como se muestra en las Tablas 2, 3 y 4.

-

continuación

Tabla 3: Al unas variaciones de la formulación número 9

Tabla 4: Al unas variaciones de los números de formulación 4 6.

(continuación)

Las composiciones pueden utilizarse junto con otro régimen de tratamiento que pueda inducir la pérdida de peso.

Por ejemplo, las composiciones pueden administrarse a animales (por ejemplo, animales de compañía y/o ganado) como parte de un régimen de tratamiento quimioterapéutico o de radiación. Un experto en la técnica reconocerá que los regímenes de tratamiento quimioterapéutico o de radiación pueden causar una pérdida significativa de apetito, pérdida de peso, desgaste, pérdida de músculo, caquexia (tale como caquexia cardíaca) u otros efectos secundarios negativos que pueden mejorarse o anularse, al menos parcialmente, mediante el consumo adicional de alimentos y/o el aumento de la masa muscular magra. En consecuencia, la administración de cantidades terapéuticamente eficaces de las composiciones que comprenden capromorelina puede inducir la ingesta de alimentos, lo que conduce a un aumento de peso y de la masa muscular magra. Como resultado, los animales pueden tener más energía para realizar actividades y hacer frente a los regímenes de tratamiento.

Además, las composiciones pueden administrarse a animales que padecen otras afecciones que requieren alimentos poco apetecibles. Por ejemplo, algunos animales a los que se les ha diagnosticado una enfermedad renal crónica (CDK) reciben una dieta especializada para mejorar esta condición. Sin embargo, algunos animales no encuentran apetitoso el alimento de la dieta especializada y, como resultado, no consumen suficiente alimento de la dieta especializada para el tratamiento de la enfermedad renal crónica o para su sustento. En consecuencia, algunos animales pueden recibir cantidades terapéuticamente eficaces de la composición para ganar peso que comprende capromorelina para estimular el hambre e inducir el consumo del alimento dietético especializado, especialmente durante períodos de tratamiento de al menos 8 días, por ejemplo, de al menos 30 días, al menos 45 días o al menos 90 días. Como resultado, la enfermedad renal crónica puede ser mejor controlada por el alimento de la dieta especializada y el animal puede consumir suficientes calorías para una existencia agradable.

En los gatos que sufren de ERC, la pérdida de peso es común. La anorexia (pérdida total del apetito) puede ocurrir en gatos con e Rc , especialmente a medida que la enfermedad progresa, pero son más comunes la hiporexia (disminución del apetito) o la disrexia (cambios en las preferencias alimentarias o en los patrones de ingesta de alimentos). Cualquier alteración del apetito puede contribuir a la pérdida de peso y de músculo. En los seres humanos, la pérdida de peso y de músculo en los pacientes con ERC también repercute negativamente en la fuerza y la función inmunitaria, y puede contribuir a la morbilidad y la mortalidad en esta población. Dado que la eutanasia es una opción para los propietarios de gatos, la disminución o alteración del apetito puede contribuir indirectamente a la mortalidad, ya que el apetito es una forma en que los propietarios evalúan la calidad de vida de su animal y, por tanto, es un factor importante en la decisión de la eutanasia. Por el contrario, el aumento del apetito y el mantenimiento o aumento del peso corporal es un signo positivo para los veterinarios y los propietarios. El aumento del apetito puede mejorar la adherencia a una dieta veterinaria diseñada para gatos con ERC, lo que puede reducir el hiperparatiroidismo renal secundario, minimizar los episodios urémicos y la mortalidad relacionada con la ERC, y aumentar la supervivencia.

Aunque la pérdida de peso es un signo clínico común en los gatos con ERC, los detalles y patrones de la pérdida de peso rara vez se estudian. Un estudio retrospectivo de casos y controles de gatos con ERC comparado con un grupo de control emparejado por edad (n = 1230/grupo) mostró que los gatos con ERC tenían más probabilidades de ser clasificados como delgados en comparación con los controles. En el mismo estudio, la reducción del apetito también fue significativamente más común en los gatos con ERC tanto antes como en el momento del diagnóstico de la ERC, en comparación con los controles. En esta población de gatos, el peso corporal era significativamente menor en los gatos con ERC (mediana = 4,0, intervalo 1,6-11,7 kg) en comparación con los controles (mediana = 4,8, intervalo 1,4 13,2 kg) en el momento del diagnóstico, pero, lo que es más importante, los gatos con ERC también habían perdido significativamente más peso en los 6-12 meses anteriores al diagnóstico. Los gatos con ERC habían perdido una mediana del 10,8 % del peso corporal, mientras que los controles sanos tenían una mediana de pérdida de peso de sólo el 2,1% (p < 0,001). La pérdida media de peso en los gatos con ERC fue aproximadamente 5 veces superior a la de los controles con base en un porcentaje de pérdida de peso, lo que sugiere que "la mayor pérdida de peso en el grupo de casos estaba probablemente más asociada al desarrollo de la e Rc que simplemente al efecto del envejecimiento"

Aunque estos datos apoyan la noción común de que los gatos con ERC son delgados y ya han perdido peso corporal en el momento del diagnóstico de la ERC, el curso temporal y la progresión de la pérdida de peso antes y después del diagnóstico no se han evaluado a fondo en ninguna investigación publicada. Recientemente, los datos recogidos de las historias clínicas de un gran grupo de gatos con ERC indican que la pérdida de peso comienza mucho antes del diagnóstico de la ERC y progresa rápidamente después del diagnóstico. Los gatos con ERC para los que se disponía del estadio del International Renal Interest Group Stage (IRIS) eran elegibles para ser incluidos en el análisis. Sólo se incluyeron en el análisis aquellos gatos con edad, fecha de diagnóstico de la ERC y mediciones de peso corporal disponibles en los 3 años anteriores y posteriores al diagnóstico. Se evaluaron 569 gatos (55,5 % hembras esterilizadas y 44,5 % machos castrados) con una edad media en el momento del diagnóstico de 14,5 ± 2,8 años. Los gatos se clasificaron en el momento del diagnóstico como IRIS Etapa1 [n = 34 (6 %)], Etapa 2 [n = 345 (61%)], Etapa 3 [n = 141 (25 %)] y Etapa 4 [n = 49 (9%)]. La mediana del peso corporal en el momento del diagnóstico era de 4,2 kg (intervalo, 1,6-9,9 kg).

Los gatos habían perdido una mediana del 8,9 % del peso corporal en los 12 meses anteriores al diagnóstico, y la pérdida de peso ya estaba presente durante los 3 años anteriores al diagnóstico de la ERC y aumentó progresivamente con el tiempo. La tasa de pérdida de peso fue incluso mayor en los gatos de edad avanzada con ERC. Los gatos de este análisis con un peso corporal inferior a la media (4,2 kg) en el momento del diagnóstico tuvieron un tiempo de supervivencia significativamente menor en comparación con los gatos con un peso corporal >4,2 kg en el momento del diagnóstico (p < 0,0001). Al igual que en un estudio de gatos con insuficiencia cardíaca congestiva, hubo una asociación en forma de U de la supervivencia con el peso corporal en esta población de gatos con ERC; es decir, la supervivencia fue más corta para los gatos en las categorías de peso corporal más bajo y más alto, con la supervivencia más larga para los gatos con pesos corporales moderados.

Así, la pérdida de peso puede detectarse al menos tres años antes del diagnóstico de la ERC en los gatos y aumenta progresivamente con el tiempo. Los gatos con un peso corporal más bajo tuvieron un tiempo de supervivencia más corto, lo que significa que una montorización cuidadosa puede detectar la pérdida de peso y posiblemente la ERC en una fase más temprana. Esto permitiría una intervención más temprana en estos gatos que ya tienen pérdida de peso, para animar a los gatos a comer, para aumentar el peso corporal a niveles normales, y para beneficiar potencialmente la salud felina.

Las composiciones pueden utilizarse para tratar un estado general de pérdida de peso. Por ejemplo, algunos animales, por razones desconocidas, experimentan una pérdida de peso, lo que, como se ha mencionado anteriormente, puede provocar emaciación, caquexia (tal como la caquexia cardíaca), letargo y otros resultados desagradables. Tras el diagnóstico de pérdida de peso por parte de un experto en la técnica, tal como un veterinario, los animales pueden recibir una o más dosis terapéuticamente eficaces de la composición que comprende capromorelina para aumentar el consumo de alimentos y la masa muscular magra. Como resultado, los animales de compañía pueden experimentar un aumento de peso saludable que les permite mejorar su calidad de vida.

La composición puede utilizarse para aumentar la masa muscular magra. Por ejemplo, puede ser deseable aumentar la masa muscular magra en algunos animales (por ejemplo, ganado como el bovino o el porcino). En consecuencia, la composición puede administrarse en una cantidad terapéuticamente eficaz en una o más dosis para aumentar la masa muscular magra sin necesidad de tratar la pérdida de peso.

El régimen de tratamiento de la composición que controla la inapetencia puede ajustarse al menos parcialmente durante el curso del tratamiento. Por ejemplo, después de que se diagnostique que el animal está experimentando una pérdida de peso (por ejemplo, independientemente de la causa), puede administrarse al animal una cantidad de la composición que se considera terapéuticamente eficaz (por ejemplo, por vía oral, intravenosa, etc.). Después de un período de tiempo predeterminado, (por ejemplo, aproximadamente ocho horas después de la primera administración de la composición y aproximadamente siete días después), un técnico, un veterinario o cualquier otra persona adecuada puede extraer una muestra (por ejemplo, una muestra de suero) del animal para medir las cantidades de uno o más marcadores dentro de la muestra.

Las muestras pueden tomarse en cualquier otro momento adecuado conocido por los expertos en la técnica que sea apropiado para medir uno o más marcadores del efecto del fármaco. Por ejemplo, los marcadores pueden comprender al menos uno de IGF-1, GH, capromorelina y/o cortisol. Como resultado de conocer las cantidades de uno o más de estos marcadores, la dosis de la composición puede ajustarse en función de las cantidades de los marcadores dentro de la muestra. De este modo, la eficacia de la composición puede determinarse y ajustarse durante el curso del tratamiento. Por ejemplo, si la cantidad de IGF-1 dentro de la muestra no es lo suficientemente grande, la dosis de la composición puede aumentarse tanto en la concentración de capromorelina como en la cantidad de capromorelina administrada al animal de compañía. Por el contrario, si la cantidad de cortisol dentro de la muestra es demasiado grande, lo que puede conducir a un aumento de la deposición adiposa, el intervalo de dosis de la composición puede ser disminuido ya sea en la concentración de capromorelina o en la cantidad de capromorelina administrada al animal de compañía.

El régimen de tratamiento anterior puede llevarse a cabo sin extraer una muestra de sangre. Por ejemplo, después de administrar una o más de las dosis terapéuticamente eficaces al animal (por ejemplo, después de aproximadamente siete días de recibir el tratamiento), se pueden medir otros marcadores de pérdida de peso para evaluar la eficacia del régimen de tratamiento. Estos marcadores pueden incluir un cambio en el peso corporal (por ejemplo, pérdida de peso continuada, aumento de peso, estabilización de la pérdida de peso), un cambio en la ingesta de alimentos (por ejemplo, aumento de la ingesta de alimentos en relación con el período de tiempo anterior al tratamiento), y/o una medición de un cambio en el músculo magro (por ejemplo, puntuación de un valor del índice de músculo magro del animal para evaluar el crecimiento del músculo magro). Como resultado, el animal no experimenta la extracción invasiva de una muestra de sangre y las personas que monitorizan el régimen de tratamiento pueden ajustar en consecuencia la dosis del régimen de tratamiento.

DEFINICIONES

Tal y como se utilizan en el presente documento, los términos "alrededor" y "aproximadamente" designan que un valor está dentro de un intervalo estadísticamente significativo. Dicho intervalo puede estar típicamente dentro del 20 %, más típicamente aún dentro del 10 %, y aún más típicamente dentro del 5 % de un valor o intervalo dado. La variación admisible que abarca los términos "alrededor" y "aproximadamente" depende del sistema particular que se estudie y puede ser fácilmente apreciada por un experto en la técnica.

Tal como se utiliza en el presente documento, el término "animal" designa a los animales no humanos, tales como el "ganado" y los "animales de compañía"

Tal y como se utiliza en el presente documento, el término "ganado" incluye ganado vacuno, ovino, porcino, aves de corral (por ejemplo, pollos, pavos, codornices, etc.), cabras, llamas y otros animales similares.

Tal como se utiliza en el presente documento, el término "h" designa las horas.

Tal y como se utiliza en el presente documento, el término "composición" se aplica a cualquier objeto sólido, semisólido o composición líquida diseñado para contener una cantidad específica predeterminada (dosis) de un determinado ingrediente, por ejemplo, un ingrediente farmacéutico activo, como se ha mencionado anteriormente y como se discute más adelante. Las composiciones adecuadas pueden ser sistemas de administración de fármacos, incluyendo los de administración oral, administración bucal, administración rectal, administración tópica o a través de las mucosas, o implantes subcutáneos, u otros sistemas de administración de fármacos implantados; o composiciones para el suministro de minerales, vitaminas y otros nutracéuticos, agentes de cuidado bucal, aromatizantes, agentes de enmascaramiento del sabor, y similares. Las composiciones pueden ser generalmente líquidas, aunque pueden contener componentes sólidos o semisólidos. Generalmente, la forma de dosificación es un sistema de administración oral para entregar un ingrediente activo farmacéutico al canal alimentario de un animal de compañía.

Tal como se utiliza en el presente documento, el término "mg/kg" designa miligramos de composición por kilogramo de peso corporal.

Tal y como se utiliza en el presente documento, el término "tratamiento" o "tratar" una condición, tal como la inapetencia crónica o la pérdida de peso, incluye inhibir una condición existente o detener su desarrollo; o mejorar o causar la regresión de la condición. El término "prevenir" o "evitar" una afección, tal como la inapetencia crónica, la pérdida de peso o la caquexia, incluye bloquear o inhibir sustancialmente el desarrollo o el crecimiento de una afección antes de que comience.

Tal y como se utiliza en el presente documento, el término "animal" se refiere a un mamífero, específicamente a un animal de compañía, incluyendo, pero sin limitarse a perros, gatos, conejos, hurones, caballos y hámsteres.

El animal de compañía puede ser un perro. El animal de compañía puede ser un gato. El animal de compañía puede ser un caballo.

Tal como se utiliza en el presente documento, la frase "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad eficaz, en las dosificaciones y durante los períodos de tiempo necesarios, para lograr el resultado terapéutico deseado. Una cantidad terapéuticamente eficaz de capromorelina puede ser determinada por un experto en la técnica (por ejemplo, un veterinario) y puede variar de acuerdo con de factores como el estado clínico, la edad, el sexo y el peso del animal de compañía, la biodisponibilidad de la capromorelina y la capacidad de los agentes activos para provocar una respuesta deseada en el animal de compañía. Una cantidad terapéuticamente eficaz es también aquella en la que cualquier efecto tóxico o perjudicial de los agentes activos, se ve compensado por los efectos terapéuticamente beneficiosos. Una cantidad terapéuticamente eficaz también abarca una cantidad que es efectiva, en las dosificaciones y durante los períodos de tiempo necesarios, para lograr el resultado deseado (por ejemplo, el aumento de peso mediante la adición de masa muscular magra).

Tal y como se utiliza en el presente documento, el término "q.s." significa añadir una cantidad (por ejemplo, volumen o masa) de un ingrediente hasta alcanzar la cantidad final (por ejemplo, volumen o masa).

Tal como se utiliza en el presente documento, el término "p/v" designa una concentración de una sustancia medida en peso de la sustancia por volumen de una solución o composición.

Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar y explicar la presente divulgación. La divulgación, por lo tanto, no debe limitarse a ninguno de los detalles de estos ejemplos.

EJEMPLOS

EJEMPLO 1 (no de acuerdo con la presente invención)

- Seguridad de la Capromorelina Administrada Diariamente a Perros Beagle Durante un Año

Este estudio evaluó la seguridad de la capromorelina en perros. Treinta y dos perros Beagle fueron asignados aleatoriamente a cuatro grupos (n = 4/sexo/grupo) y recibieron 0 mg/kg, 0,39 mg/kg, 9,2 mg/kg o 52,4 mg/kg de capromorelina (con la dosis calculada según la sal de tartrato) una vez al día por vía oral durante 12 meses consecutivos. Se evaluaron los parámetros de seguridad, incluyendo los signos clínicos, el consumo de alimentos, el peso corporal, la patología clínica, el análisis de orina, la oftalmología, el electrocardiograma y los signos vitales. Se midieron la capromorelina, la GH y el IGF-1 en muestras de plasma recogidas en diversos momentos del estudio. Al final del periodo de dosificación, los perros fueron eutanasiados de forma humanitaria y se les practicó la necropsia. Se pesaron los órganos seleccionados y se recogieron muestras de tejido que se procesaron para su examen microscópico.

La capromorelina en dosis diarias de hasta 52,4 mg/kg (aproximadamente 17,5 veces la concentración del ingrediente activo en la dosis clínica propuesta para perros) durante 12 meses dio lugar a una toxicidad mínima sin efectos negativos en el consumo de alimentos, el peso corporal, los exámenes oftálmicos, los signos vitales o la patología macroscópica. Los signos clínicos relacionados con la capromorelina se limitaron a la salivación y las heces blandas observadas esporádicamente durante el estudio. Se observaron episodios ocasionales de emesis que se consideraron no relacionados con el tratamiento. Los tratamientos con dosis más altas se asociaron con una mayor incidencia de patas enrojecidas/hinchadas. Un perro del grupo de 52,4 mg/kg murió cuando la capromorelina se introdujo accidentalmente en el tracto respiratorio durante la ingestión, como se confirmó en la necropsia.

Los datos del electrocardiograma indicaron ligeros aumentos en el intervalo del cociente de la frecuencia de la presión (PRQ) en los grupos de 52,4 mg/kg y 9,2 mg/kg entre 1 y 2 horas después de la dosificación. Sin embargo, no se observaron lesiones histológicas en el corazón. En general, la patología clínica y los parámetros de análisis de orina estaban dentro de los intervalos normales o carecían de una relación consistente entre dosis y tiempo. Sin embargo, las ligeras disminuciones de los glóbulos rojos, la hemoglobina y el hematocrito no parecían ser clínicamente significativas en el grupo de 52,4 mg/kg.

Los niveles séricos de colesterol, lipoproteína de alta densidad (HDL) y fosfatasa alcalina aumentaron de forma estadísticamente significativa en el grupo de 52,4 mg/kg en comparación con el placebo y los valores individuales de los animales tendieron a estar en el extremo superior o ligeramente por encima del intervalo de referencia normal. Se observó un aumento del peso absoluto del hígado en los perros tratados con la dosis de 52,4 mg/kg de capromorelina. Se observó un ligero aumento de la vacuolización citoplasmática hepatocelular en todos los grupos tratados con capromorelina. Los niveles plasmáticos de capromorelina aumentaron con el incremento de la dosis, y fueron similares en los días 90, 181 y 349, lo que indica que no hubo acumulación del fármaco y que no hubo diferencias relacionadas con el género. Los niveles plasmáticos de GH aumentaron modestamente como se esperaba en los días 1, 170 y 351 después del tratamiento con capromorelina. La respuesta de la GH fue controlada por una retroalimentación negativa fisiológica, de modo que la magnitud de la respuesta de la GH al tratamiento con capromorelina disminuyó con el tiempo. Los niveles plasmáticos de IGF-1 aumentaron tras el tratamiento con capromorelina y el aumento de los niveles se mantuvo a lo largo del tiempo, como se evidenció en el plasma recogido en los días -1, 1, 7, 14, 21, 28, 62, 121, 170 y 351.

Los resultados de este estudio demostraron que la capromorelina fue bien tolerada en perros con dosis de hasta 52,4 mg/kg durante 12 meses. Además, este estudio indica un amplio margen de seguridad esperado para la capromorelina, ya que la dosis alta es aproximadamente 17,5 veces la dosis clínica propuesta.

EJEMPLO 2 (no de acuerdo con la presente invención)

- Eficacia de la capromorelina en gatos durante 21 días

Treinta y dos gatos (16 machos castrados, 16 hembras) fueron divididos en 4 grupos de tratamiento, incluyendo 4 animales de cada sexo por grupo. Los gatos fueron aclimatados al entorno del estudio durante 10 días antes de su inicio. Todos los gatos fueron dosificados por vía oral con placebo (Grupo 1) o capromorelina (30 mg/ml de solución oral, Formulación 9 como se ha descrito anteriormente) a 1 mg/kg (Grupo 2), 2 mg/kg (Grupo 3) o 3 mg/kg (Grupo 4), durante 21 días, comenzando la dosificación el Día 1. Los exámenes físicos se realizaron el Día 10 y las observaciones generales de salud se hicieron diariamente. Los pesos corporales se evaluaron en los Días -10, -8, -1, 1, 8, 15 y 22. Los gatos fueron alimentados alrededor de 1 hora después de la dosificación. Se proporcionó comida seca comercial para gatos (300 g) durante 5 horas y luego se retiró y se calculó la cantidad de comida consumida (g) por gato. En los Días 1, 14 y 21, se tomaron muestras de sangre antes de la administración de la dosis diaria y a las 8 horas después de la dosis y se procesó el suero para medir los niveles de IGF-1.

En el Día 12, dos animales del estudio (un macho de cada uno de los Grupos 1 y 4) fueron retirados por razones no relacionadas con el estudio y no fueron incluidos en el análisis de datos. El gato 4M4 en el grupo de 3 mg/kg perdió mucho peso durante los primeros 8 días de tratamiento, pero luego se recuperó y empezó a ganar peso de nuevo. El análisis estadístico para el aumento de peso se completó con y sin los datos de este gato (4M4) incluidos.

Se observó que todos los grupos de tratamiento tenían un mayor consumo medio de alimentos desde el período de referencia (promedio de los Días -3, -2 y -1) en comparación con el período de estudio (promedio del Día 1 al Día 21). Refiriéndose a la FIG. 1, los gatos con placebo (Grupo 1) tuvieron un aumento medio de la ingesta de alimentos del 10,83 % con respecto a la línea de base, mientras que los tres grupos de capromorelina (Grupos 2, 3 y 4) tuvieron un aumento medio de la ingesta de alimentos con respecto a la línea de base del 25,32 %, 45,67 % y 29,59 %, respectivamente, y sólo el Grupo 3 mostró un aumento estadísticamente significativo (p < 0,01) en el consumo de alimentos en comparación con el grupo de placebo.

Para el análisis del consumo de alimentos del promedio de los valores, el efecto global del tratamiento para los intervalos del Día 1 al Día 21 (p = 0,0066), del Día 1 al Día 7 (p = 0,0004) y del Día 8 al Día 14 (p = 0,0164) resultó ser estadísticamente significativo. Para el intervalo entre el Día 1 y el Día 7, las comparaciones por pares resultaron ser estadísticamente significativas para cada grupo activo en comparación con el grupo placebo (grupo de 1 mg/kg (p = 0,0418); grupo de 2 mg/kg (p = 0,0002); y grupo de 3 mg/kg (p = 0,0022)). Para el intervalo entre el Día 1 y el Día 21, sólo el grupo de 2 mg/kg (media = 45,67 %, p = 0,0019) resultó ser estadísticamente significativo respecto al placebo (media = 10,83%). El grupo de 2 mg/kg (media = 54,42%, p = 0,0052) también resultó ser significativamente diferente del placebo en el intervalo del Día 8 al Día 14.

Refiriéndose a las FIGS. 2 y 3, los pesos corporales medios de los grupos de tratamiento con capromorelina aumentaron durante el período de exposición de 21 días. Los grupos 2, 3 y 4 tuvieron aumentos del 5,41 %, 6,61 % y 3,92 % respectivamente, mientras que el grupo de placebo perdió una pequeña cantidad de peso (menos 1,11 %). Se observaron diferencias estadísticamente significativas con respecto al placebo (p < 0,05) en el cambio medio del peso corporal del Grupo 3 en los tres puntos temporales medidos, con aumentos del 3,23 %, 5,97 % y 6,61 % en los días 8, 15 y 22, respectivamente. Sorprendentemente, el Grupo 2 tuvo cambios medios de peso corporal que fueron estadísticamente significativos (p < 0,05) en comparación con el placebo en el Día 15 (4,24%) y en el Día 22 (5,41%), pero no en el Día 8.

La interacción del tratamiento con el sexo no fue estadísticamente significativa (p>0,05) ni para el consumo de alimentos ni para el aumento de peso, lo que indica que el efecto del tratamiento fue similar en los gatos machos y hembras.

Refiriéndose a las FIGS. 4-7, en el Grupo 1, los niveles de IGF-1 se mantuvieron en los niveles iniciales durante todo el estudio. El Día 1, los niveles medios de IGF-1 en suero del grupo aumentaron de 0 a 8 horas después de la dosis en un 46,69 %, 29,38 % y 36,77 % para los grupos 2, 3 y 4, respectivamente. En el Día 14, los niveles de IGF-1 se mantuvieron en un nivel superior a la hora 0. Por lo tanto, el aumento medio del grupo en los niveles de IGF-1 en suero se redujo de 0 a 8 horas después de la dosis (17,27 %, 9,00 % y 18,56 % para los Grupos 2, 3 y 4, respectivamente). ^{En el Día 21, la tendencia a una menor respuesta de IGF-1 continuó, ya que los niveles medios de}iGF-1 ^{del grupo}aumentaron de 0 a 8 horas después de la dosis en un 9,81 %, 2,68 % y 5,17 % para los Grupos 2, 3 y 4, respectivamente. Los menores incrementos de los niveles de IGF-1 tras el tratamiento con capromorelina en el Día 14 y en el Día 21 se debieron a que en el Día 14 ya había una elevación sostenida del IGF-1 resultante del tratamiento diario repetido con capromorelina.

En conclusión, la capromorelina aumentó la ingesta de alimentos, promovió el aumento de peso y causó un aumento sostenido de IGF-1 en gatos de laboratorio.

EJEMPLO 3 (no de acuerdo con la presente invención)

- Seguridad de la Capromorelina Diaria en Gatos Durante 91 días a una Dosis Oral de 6 mg/kg

Este estudio controlado incluyó dos grupos de tratamiento con 4 gatos adultos que recibieron placebo (Grupo 1) y 8 gatos adultos que recibieron capromorelina (Formulación #9, como se ha descrito anteriormente) (Grupo 2) durante 91 días consecutivos. A todos los gatos se les ofreció comida diariamente durante un periodo de 6 horas tras una fase de aclimatación de 11 días. Todos los gatos fueron pesados en los Días -11, -1, 1, 14, 30, 59, 75 y 91. En los Días 1 a 91, se administró a los animales capromorelina por vía oral una vez al día a través de una jeringa a niveles de dosis de 0 o 6 mg/kg. Una hora después de la dosis, se ofreció comida a todos los gatos durante un periodo de 6 horas. Las variables de interés incluían el aumento/pérdida de peso, el consumo de alimentos, la patología clínica y el análisis sérico de IGF-1 y GH.

En los Días 1, 30, 59 y 91, se tomaron muestras de sangre antes de la administración de la dosis diaria y a las 8 horas después de la dosis y se procesaron en suero para analizar los niveles de IGF-1 y GH. Los parámetros hematológicos incluían el recuento de glóbulos blancos (WBC), la hemoglobina (HgB), el recuento de glóbulos rojos (RBC), el recuento de plaquetas (PLT), la morfología de las plaquetas, el hematocrito (HCT), el volumen corpuscular medio ^{(MCV), la hemoglobina corpuscular media (MCH), el diferencial de WBC, la morfología de}rBc ^{y WBC, la}concentración de hemoglobina corpuscular media (MCHC), los reticulocitos y el frotis de sangre. Los parámetros de química sérica medidos incluían la albúmina (ALB), la creatina quinasa (CK), la relación albúmina/globulina (A\G), la globulina (GLOB), la fosfatasa alcalina (ALP), la glucosa (GLU), la fructosamina, la alanina aminotransferasa (ALT), el nitrógeno ureico en sangre (BUN), el fósforo (PHOS), el calcio (Ca), el potasio (K), el cloruro (CI), el sodio (Na), el colesterol (CHOL), las proteínas totales (TP), la creatinina (CRE), la bilirrubina total (TBIL), la relación BUN/creatinina y la relación sodio/potasio.

Se recogieron muestras de orina mediante cistocentesis y/o por recogida en cacerolas/bandejas de todos los gatos para el análisis de orina. Antes de la extracción de sangre, todos los animales fueron ayunados al menos 8 horas. Los parámetros de análisis de orina medidos incluían la gravedad específica (SG), el pH (PH), el color (COL), la claridad ^{(CLAR), la sangre (BLO), las proteínas (UPRO), la bilirrubina}(UBⁱL), ^{la glucosa (UGLU), las cetonas (KET) y el examen}microscópico de los sedimentos para detectar RBC/hpf, WBC/hpf, las bacterias (BACT), las células epiteliales, la mucosidad, los cilindros y los cristales.

Durante el estudio, las observaciones clínicas más comunes fueron la hipersalivación (ptialismo), el chasquido de labios, la emesis y las sacudidas de cabeza. Estos hallazgos se observaron inmediatamente después de la dosis y generalmente se resolvieron en cinco minutos. No se observaron otras observaciones clínicas o de salud general anormales.

En general, todos los animales mantuvieron o aumentaron su peso corporal durante el período de exposición (cálculo del peso corporal desde el Día 1 hasta el Día 91). Los valores medios de los machos del Grupo 2 (capromorelina) aumentaron moderadamente su peso corporal, mientras que los machos del Grupo 1 (placebo) permanecieron relativamente sin cambios. Los valores medios de las hembras del Grupo 2 aumentaron ligeramente su peso corporal en comparación con las hembras del Grupo 1.

Los gatos tratados con capromorelina aumentaron claramente de peso (FIG. 8). Los gatos de control con placebo mantuvieron un peso corporal constante durante el estudio. Se encontró que el efecto del tratamiento y el término de interacción del tratamiento por día del estudio eran estadísticamente significativos (p <0,0001). Los cambios respecto a la línea de base (Día 1) fueron estadísticamente significativos entre los grupos de tratamiento en el Día 14 (p = 0,0026), el Día 30 (p = 0,0005), el Día 59 (p < 0,0001), el Día 75 (p < 0,0001) y el Día 91 (p < 0,0001). Los cambios medios de la capromorelina fueron de 0,26, 0,46, 0,64, 0,73 y 0,80 kg en los días 14, 30, 59, 75 y 91, respectivamente. Para el placebo, los cambios medios fueron de 0,00, 0,11, 0,00, 0,00 y 0,16 kg en los días 14, 30, 59, 75 y 91, respectivamente. Para el análisis de la tasa de cambio de peso corporal, el efecto del tratamiento fue estadísticamente significativo (p = 0,0011). La tasa media de cambio fue de 0,0086 para la capromorelina y de 0,0010 para el grupo de placebo (un factor de 8,6).

Los gatos tratados con capromorelina tuvieron un mayor consumo de comida en comparación con los gatos tratados con placebo (FIG. 9, valor P = 0,0909). Esta tendencia de consumo de alimentos no mostró una fuerte significación estadística. Ciertamente, el tratamiento con capromorelina a una dosis de 6 mg/kg no afectó negativamente al consumo de alimentos en el gato. Durante el estudio (Días -11 a 90), se calculó el consumo de alimentos diariamente para todos los animales. Durante el periodo de aclimatación se calcularon los valores de consumo de alimentos de referencia utilizando el promedio de los Días -3 a -1 de todos los animales. Para el consumo de alimentos, el valor p del efecto del tratamiento fue de 0,0909. (El Día 83 y el Día 84 no se incluyeron en los análisis porque la alimentación no era consistente con los otros días) El cambio medio con respecto a la línea base fue de 14,95 gramos para la capromorelina y de 11,84 gramos para el placebo. Para el análisis del índice de cambio, el valor p del efecto del tratamiento fue de 0,0565. La tasa media de cambio fue de 1,2396 para la capromorelina y de 0,9590 para el grupo de placebo. Una tasa de uno indica que por cada día se consumió un gramo más de alimento. Dado que la tasa observada en los gatos tratados con capromorelina es superior a uno, por cada día se consumió algo más de un gramo de alimento.

Los datos muestran que en los gatos tratados con capromorelina la GH aumentó tras el tratamiento en comparación con los controles con placebo (FIG. 10). El aumento de la GH fue muy pronunciado el primer día de tratamiento con capromorelina. El aumento de la GH se atenuó a medida que avanzaba el tratamiento diario con capromorelina durante los Días 30, 59 y 91, lo que indica una retroalimentación negativa en el mecanismo hormonal que provoca la secreción de GH.

Los datos muestran que en los gatos tratados con capromorelina el IGF-1 aumentó tras el tratamiento en comparación con los controles con placebo (FIG. 11). El aumento de IGF-1 se mantuvo a medida que se continuaba con el tratamiento diario de capromorelina. El aumento sostenido de IGF-1 alcanzó un máximo en el Día 30 y luego disminuyó con el tiempo.

Los niveles de BUN (mg/dl) tendieron a aumentar ligeramente en la mayoría de los gatos desde la aclimatación hasta el Día 91 (FIG. 12). Los niveles de BUN fueron similares en los gatos de control y en los de capromorelina. Todas las observaciones estaban dentro del intervalo de referencia normal. Los niveles de creatinina (mg/dl) tendieron a ser planos en la mayoría de los gatos desde la aclimatación hasta el Día 91 (FIG. 13). Los niveles de creatinina fueron similares en los gatos de control y en los de capromorelina. Todas las observaciones estaban dentro del intervalo de referencia normal. Dado que el BUN y la creatinina son parámetros para monitorizar una posible enfermedad renal crónica, las tendencias observadas en este estudio son alentadoras porque no indican que los gatos tratados con capromorelina sean diferentes a los tratados con placebo.

En general, las diferencias estadísticamente significativas para los parámetros de seguridad de la patología clínica no fueron clínicamente relevantes. Los niveles de glucosa sérica aumentaron en el grupo de capromorelina en comparación con el grupo de placebo y hubo una tendencia al aumento con el tiempo (FIG. 14). Ningún valor de glucosa superó el intervalo de referencia normal. La fructosamina es un parámetro utilizado en la monitorización de la hiperglucemia crónica. No hubo tendencias en los niveles de fructosamina en suero relacionadas con la capromorelina (FIG. 15). Ningún valor de fructosamina superó el intervalo de referencia normal. Los niveles de glucosa en orina fueron negativos, excepto las lecturas de trazas en un gato tratado con capromorelina y en otro tratado con placebo. Está claro que no hubo hiperglucemia crónica en los gatos tratados con capromorelina.

En conclusión, el peso corporal aumentó significativamente en el grupo de capromorelina en comparación con el placebo. El consumo de alimentos se acercó a la significación estadística con el grupo de capromorelina consumiendo más alimentos que el grupo de placebo. El tratamiento con capromorelina provocó un aumento de la GH, que a su vez condujo a un aumento sostenido de los niveles séricos de IGF-1. Para algunos parámetros de química sérica y hematología, se observaron cambios estadísticamente significativos desde la línea base hasta el día 30/59/91 y se encontraron efectos globales del tratamiento. La glucosa aumentó con el tiempo en el grupo de capromorelina, pero ningún valor superó el intervalo de referencia. No hubo un aumento paralelo de la fructosamina. Las diferencias estadísticamente significativas para los parámetros de patología clínica no fueron clínicamente relevantes.

EJEMPLO 4 (no de acuerdo con la presente invención)

- Estudio de Seguridad y Eficacia Clínica de 90 días de Capromorelin en Gatos

Este estudio de campo doblemente enmascarado, aleatorizado, controlado con placebo, con múltiples emplazamientos y de prueba de concepto, pone a prueba las hipótesis de que la capromorelina mantendrá o aumentará el peso corporal, mejorará la puntuación de la condición corporal, mejorará la puntuación de la condición muscular, mejorará el apetito y/o mejorará la calidad de vida en los gatos. Se sigue un único protocolo de estudio en múltiples centros de estudio. Los gatos elegibles para la inscripción son tratados con una dosificación de 2 mg/kg de peso corporal de capromorelina o una formulación de placebo una vez al día durante 90 ± 3 días.

Pueden inscribirse gatos propiedad de clientes de cualquier edad, peso, raza o sexo, esterilizados/castrados con una disminución documentada del peso corporal en los 6 meses anteriores. Las actividades de cribado incluyen un examen físico, temperatura rectal, sistema cardiovascular, frecuencia cardíaca, sistema respiratorio, frecuencia respiratoria, sistema gastrointestinal, peso corporal, ganglios linfáticos periféricos, actitud, sistema musculoesquelético, membranas mucosas/tiempo de llenado capilar, sistema genitourinario, ojos, estado de hidratación, oídos, aspecto del pelo, cavidad oral, piel y sistema neurológico. Las variables de eficacia incluyen el peso corporal, la condición corporal, la condición muscular, las evaluaciones del apetito del propietario y las evaluaciones de la calidad de vida del propietario.

Un veterinario determina la puntuación de la condición corporal (BCS) y la puntuación de la condición muscular (MCS) en el Día 0, el Día 14 ± 1, el Día 30 ± 2, el Día 60 ± 3 y el Día 90 ± 3 o en la última visita del estudio (es decir, la eliminación temprana). Los parámetros de química sérica se miden a partir de muestras de sangre tomadas el Día 0, el Día 30 ± 2, el Día 60 ± 3 y el Día 90 ± 3 o en la última visita del estudio: la albúmina, la creatina quinasa (CPK), la relación albúmina/globulina, la globulina, la fosfatasa alcalina, la glucosa, la alanina la aminotransferasa, el nitrógeno ureico en sangre (BUN), el fósforo, el calcio, el potasio, el cloruro, el sodio, el colesterol, las proteínas totales, la creatinina, la bilirrubina total, la relación BUN/creatinina y la relación sodio/potasio. Los parámetros hematológicos se miden en el Día 0, Día 30 ± 2, Día 60 ± 3 y Día 90 ± 3 o en la última visita del estudio: el recuento de glóbulos blancos (WBC), la hemoglobina (HGB), el recuento de glóbulos rojos (RBC), la fructosamina, el recuento de plaquetas, morfología de las plaquetas, el hematocrito (HCT), el volumen corpuscular medio (MCV), la hemoglobina corpuscular media (MCH), el diferencial de WBC, la morfología de RBC y WBC y la concentración de hemoglobina corpuscular media (MCHC). Las muestras de orina se recogen en el Día 0 y en el Día 90 ± 3 o en la última visita del estudio antes de la medición del peso, y se analizan para determinar la gravedad específica, el pH, el color, la claridad, la sangre, las proteínas, la bilirrubina, la glucosa, las cetonas y el examen microscópico de los sedimentos para detectar RBC/hpf, WBC/hpf las bacterias, las células epiteliales, la mucosidad, los cilindros y los cristales.

El propietario evalúa la calidad de vida y el apetito de cada gato en el Día 0, el Día 30 ± 2, el Día 60 ± 3 y el Día 90 ± 3 o en la última visita del estudio (es decir, la retirada temprana). Para cada criterio de valoración de eficacia continua, se calculan los cambios desde el Día 0 al Día 14, al Día 30, al Día 60 y al Día 90. Para el peso corporal, se definen diversos criterios de éxito (tales como el mantenimiento del peso corporal, el aumento del 2 % o más, el aumento del 3 % o más, etc.). La seguridad se evalúa con base en los acontecimientos adversos, la exploración física, los niveles séricos de IGF-1 y los parámetros de química sérica, la hematología y el análisis de orina.

El análisis para la evaluación de la seguridad se realiza en una población que incluye a todos los gatos que fueron aleatorizados y recibieron al menos una dosis de la medicación del estudio (población de seguridad). El análisis de las variables de eficacia se realizará sobre una población por protocolo (PP). La población del PP será un subconjunto de la población de seguridad y comprenderá todos los gatos que completen su dosificación y tengan registros adecuados del estudio. Un acontecimiento adverso se define como cualquier observación en un gato que sea desfavorable y no intencionada y que se produzca tras el uso de capromorelina o placebo, se considere o no relacionada con el producto. El Día 30 ± 2, el Día 60 ± 3 y el Día 90 ± 3 o en la última visita del estudio (es decir, la retirada anticipada), si un resultado de laboratorio está fuera del intervalo de referencia y se considera clínicamente relevante (desfavorable y no intencionado), estos resultados se notificarán como un acontecimiento adverso.

EJEMPLO 5 (no de acuerdo con la presente invención)

- Estudio de Toxicidad Oral de Dos Semanas en Gatos

Este estudio determinó la seguridad de la capromorelina cuando se administra por vía oral a los gatos. Grupos de 3 gatos machos y 3 hembras (n = 6/grupo) de raza mixta recibieron capromorelina en forma de cápsula oral una vez al día a dosis de 9, 15, 30 y 60 mg/kg durante 14 días consecutivos. Un grupo similar recibió celulosa microcristalina como control de placebo. Todos los animales fueron observados diariamente en busca de signos clínicos y evaluados en cuanto al consumo de alimentos, registrándose el peso corporal 7 días antes de la dosificación y de nuevo en el momento de la eutanasia. Otras mediciones incluyeron evaluaciones clínicas patológicas periódicas de la hematología, la química sérica y el análisis de orina. Tras el periodo de dosificación, los gatos fueron eutanasiados y se les practicó la necropsia.

La administración oral de capromorelina en gatos fue bien tolerada. Los signos clínicos relacionados con la capromorelina se limitaron a los gatos de los grupos de tratamiento de 30 y 60 mg/kg y consistieron en emesis, salivación esporádica y letargo/depresión. Sólo se observaron cambios patológicos clínicos de forma esporádica en los grupos de dosificación de 15 a 60 mg/kg y se limitaron a aumentos de la glucosa en suero y orina. Estos cambios se atribuyeron a las acciones farmacológicas de un secretagogo de GH, y/o a una respuesta de estrés asociada a la extracción de sangre, y no a un efecto toxicológico directo de la capromorelina. El tratamiento con AT-002 no se asoció a ningún hallazgo tisular anormal en la necropsia, tanto a nivel macroscópico como microscópico. Los pesos medio absoluto y relativo del hígado aumentaron en las hembras de los grupos de tratamiento de 30 y 60 mg/kg y los pesos medios absolutos del hígado en los machos en todas las dosificaciones. Al no haber hallazgos microscópicos anormales correspondientes, estos cambios en el peso del hígado no se consideraron tóxicos.

Con base en los signos clínicos observados, se determinó un nivel sin efectos adversos observados (NOAEL) de 15 mg/kg/día para este estudio. Los efectos adversos relacionados con el tratamiento se limitaron a la depresión y al sistema gastrointestinal y sólo se observaron en los grupos de dosificación de 30 mg/kg y 60 mg/kg. Dado que el nivel de dosis de 30 mg/kg es 15 veces mayor que la dosis propuesta de capromorelina clínicamente eficaz, se espera que la administración de capromorelina sea bien tolerada en los gatos.

EJEMPLO 6 (no de acuerdo con la presente invención)

- Estudio de Laboratorio de Titulación de Dosis

Este estudio definió un régimen de dosis de capromorelina en solución oral que proporciona un aumento de la ingesta de alimentos y de la ganancia de peso y el perfil deseado de los niveles séricos de IGF-1 que lo acompaña. Los gatos adultos de laboratorio fueron alojados individualmente y divididos en cinco grupos (3/sexo/grupo; n=6/grupo). Los gatos recibieron una dosis diaria durante 10 días consecutivos de placebo, 1 mg/kg de AT-002, 2 mg/kg de AT-002, 3 mg/kg de AT-002 o 4 mg/kg de AT-002. El artículo de prueba era una formulación de solución aromatizada muy similar a la formulación final. Las actividades del estudio se resumen en la Tabla 5.

Tabla 5: Actividades de estudio.

El cambio porcentual en el consumo de alimentos desde la línea de base (promedio del Día - 3, el Día -2 y el Día -1) en comparación con el período de tratamiento (promedio del Día 1 al Día 10) se calculó para cada gato, y se resume en la Tabla 6. El cambio porcentual medio desde la línea de base hasta el periodo de tratamiento para el grupo de placebo aumentó un 13,0 %. El grupo de 4 mg/kg mostró un incremento medio porcentual en el consumo de alimentos desde el periodo de referencia hasta el periodo de tratamiento que fue estadísticamente significativo en comparación con el grupo de placebo.

Tabla 6: Consumo de alimentos

Se calculó el cambio porcentual en el peso corporal desde el Día -1 en comparación con el Día 10 para cada gato, y se resume en la tabla 7. El cambio porcentual medio para el grupo de placebo fue de -0,35 %, lo que indica una disminución de peso. El grupo de 2 mg/kg de AT-002 y el grupo de 3 mg/kg de AT-002 mostraron un aumento medio de peso corporal estadísticamente significativo en comparación con el grupo de placebo. El grupo de 4 mg/kg de AT-002 se acercó a la significación estadística (p = 0,0502)

Tabla 7: Peso cor oral

La capromorelina se absorbió bien en los gatos. Las concentraciones séricas máximas se produjeron generalmente en los 30 minutos posteriores a la dosis. Como se esperaba, el tratamiento con 4 mg/kg de capromorelina tuvo un perfil sérico con los niveles más altos. En general, las concentraciones de capromorelina en todos los grupos tratados con AT-002 habían descendido a niveles muy bajos a las 8 horas después de la dosis. Además, no se detectaron concentraciones medibles de capromorelina o fueron muy bajas en las muestras de la hora 0 del Día 10 de los gatos tratados con AT-002. No hubo evidencia de acumulación de capromorelina en el suero (FIGS. 16 y 17).

Se observaron cambios en los niveles séricos de IGF-1 atribuibles al artículo de prueba en hombres y mujeres tras la dosificación en los Días 1 y 10. El perfil sérico de IGF-1 en el grupo de placebo se mantuvo estable en la línea de base en los Días 1 y 10. La respuesta inicial del IGF-1 (aumento) se produjo aproximadamente a las 4 horas del tratamiento con AT-002 y alcanzó su nivel máximo relativamente estable a las 8 horas después de la dosis en los Días 1 y 10. Los niveles de iGF-1 se elevaron, en comparación con los controles, de forma sostenida durante el periodo de 24 horas anterior al Día 10. La magnitud de la elevación sostenida de IGF-1 fue mayor tras la dosificación de 3 mg/kg en comparación con los otros grupos de dosis (FIGS. 18 y 19).

El tratamiento con AT-002 durante 10 días aumentó el consumo medio de alimentos y el peso corporal en comparación con el grupo placebo. El grupo de 2 mg/kg de AT-002 y el grupo de 3 mg/kg de AT-002 mostraron el mejor aumento de peso. La capromorelina se absorbió bien a partir de la formulación de la solución aromatizada y dio lugar a niveles séricos del fármaco adecuados para estimular un aparente aumento de la GH sérica, tal y como evidencian los niveles sostenidos de IGF-1 séricos deseados. Los niveles de IGF-1 mostraron un aumento sostenido durante un período de 24 horas en los animales tratados el Día 10 en todos los grupos de tratamiento con AT-002.

En general, la dosificación de una vez al día de AT-002 fue suficiente para dar lugar a 24 horas de niveles elevados de IGF-1 después de la dosis, el perfil deseado para suprimir la sobreestimulación de GH y cortisol.

EJEMPLO 7 (no de acuerdo con la presente invención) -

Estudio de Laboratorio de Titulación de Dosis en Gatos

Este estudio probó la eficacia de una formulación oral de AT-002 en gatos de laboratorio y seleccionar una dosis que causara un aumento de la ingesta de alimentos y de la ganancia de peso. Este estudio investigó los efectos de una solución oral de capromorelina en gatos con dosis de 1 mg/kg, 2 mg/kg o 3 mg/kg en comparación con placebo (n = 8 /grupo) durante 21 días. El consumo de alimentos se midió cada día desde el Día -10 hasta el Día 21. Para cada gato, el consumo de alimentos de línea de base se calculó como el promedio de los Días -3, -2 y -1. El porcentaje de cambio desde la línea de base hasta el periodo de tratamiento se calculó como 100 x (periodo de tratamiento menos línea de base)/línea de base. El peso corporal se midió el Día 1, el Día 8, el Día 15 y el Día 22. El peso corporal de línea de base se definió como el valor recogido el Día 1 (antes del tratamiento).

El cambio porcentual medio desde la línea de base (Día -3 a Día -1) hasta el período de tratamiento (Día 1 a Día 21) en el consumo de alimentos para cada grupo de tratamiento se encuentra en la Tabla 8. El grupo de placebo mostró un aumento del 10,8 %. Los grupos 2, 3 y 4 aumentaron 25,3 %, 45,7 % y 29,6 % respectivamente (p = 0,0066 para todos los grupos de tratamiento en comparación con el grupo de placebo).

Tabla 8: Consumo de alimentos

La media del cambio porcentual desde la línea de base (Día 1) hasta el Día 22 en el peso corporal para cada grupo de tratamiento se presenta en la siguiente tabla. Hubo aumentos estadísticamente significativos en el peso corporal al comparar cada uno de los tres grupos tratados con AT-002 con el grupo de placebo (p = 0,0103 para todos los grupos de tratamiento en comparación con el grupo de placebo).

Tabla 9: Peso cor oral

Aunque el tratamiento con 1 mg/kg mostró un aumento del consumo medio de alimentos, no fue estadísticamente significativo en comparación con el placebo. Por lo tanto, el grupo de tratamiento de 2 mg/kg que mostró un aumento estadísticamente significativo en el consumo de alimentos y en el peso corporal en comparación con los gatos tratados con placebo fue elegido como la dosis clínica propuesta en los gatos.

Los estudios del Ejemplo 6 y del presente Ejemplo 7 caracterizan una dosis diaria efectiva entre 2 mg/kg y 3 mg/kg en gatos de laboratorio sanos. Dado que la capromorelina tiene un amplio margen de seguridad en gatos en tres estudios piloto, se eligió un régimen de dosis crónica de 2 mg/kg SID. Estos dos estudios se realizaron de acuerdo con los principios de las BPL. El centro de pruebas realizó estrictamente los procedimientos adecuados según el protocolo y sus procedimientos operativos estándar aplicables. Sin embargo, no había ningún componente de control de calidad, por lo que estos estudios no son GLP.

EJEMPLO 8 (no de acuerdo con la presente invención)

- Estudio Piloto de Seguridad con Modelado de ERC de Gatos de Laboratorio

Este estudio pretendía definir un perfil farmacocinético de capromorelina en el suero de gatos con función renal comprometida, para determinar si se producía una acumulación de capromorelina en el suero tras 14 días de tratamiento, y para observar a los gatos en busca de cualquier efecto adverso potencial del tratamiento que no se observara en gatos normales. La población objetivo de la solución oral de capromorelina incluía gatos con ERC. Por lo tanto, en este estudio se utilizaron gatos de laboratorio con porciones significativas de sus riñones extirpados quirúrgicamente y, posteriormente, con una función renal comprometida indicada por el aumento de la creatinina sérica y el BUN. Estos gatos fueron desarrollados como modelo por Charles River, y se mantienen en una colonia en sus instalaciones de Ballina, Irlanda.

Dieciséis gatos con una función renal comprometida fueron incluidos en el estudio y distribuidos aleatoriamente en tres grupos. A los animales asignados al Grupo 1 (n = 6) se les administró AT-002 una vez el Día 0 por catéter intravenoso a una tasa de dosis de 0,75 mg/kg por gato. A los animales asignados al Grupo 2 (n = 6) se les administró AT-002 diariamente durante 14 días mediante inyección subcutánea a una tasa de dosis de 2 mg/kg. Se utilizaron las vías de tratamiento subcutánea e intravenosa para garantizar una exposición suficiente al fármaco. Los animales asignados al Grupo 3 (n = 4) sirvieron como controles no tratados.

Se tomaron muestras de sangre para el análisis de capromorelina y/o IGF-1 de los animales asignados al Grupo 1 el día 0 del estudio. También se tomaron muestras de sangre de los animales asignados a los Grupos 2 y 3 en los Días -1 y 13 de estudio (antes de la dosificación) para realizar análisis hematológicos y de química clínica. El apetito se evaluó mediante la ingesta de alimentos y el aumento de peso. Las mediciones del peso corporal se realizaron en los Días -7, -1 (todos los grupos) y en el Día 13 (sólo los grupos 2 y 3). La ingesta de alimentos se controló desde el Día 7 hasta el Día 13 inclusive para los animales asignados a los Grupos 2 y 3. Los animales fueron observados diariamente en busca de signos clínicos.

Los perfiles farmacocinéticos de los gatos tras el tratamiento con capromorelina (IV o SC) mostraron una exposición al fármaco y ninguna evidencia de acumulación del fármaco (FIGS. 20 y 21). La capromorelina aumentó los niveles de IGF-1 en los gatos tratados con 2 mg/kg de AT-002 el día 0 (FIG. 22). Este aumento de IGF-1 se mantuvo en el Día 13. En el Día 1 y en el Día 13, se monitorizaron la hematología y la química clínica en los gatos del Grupo 2 (SC) y del Grupo 3 (control) para evaluar si había algún efecto del tratamiento con capromorelina (FIG. 23).

En todos los casos donde los resultados de un parámetro de hematología o química clínica estaban fuera del intervalo de referencia, no había signos clínicos de enfermedad asociados a ninguna incidencia. Los parámetros fuera de los intervalos de referencia fueron similares en el Día -1 y en el Día 13, con sólo una pequeña variación en los resultados. Ninguna incidencia está relacionada con el tratamiento. En todos los casos, los resultados fueron sólo ligeramente mayores o menores que el intervalo de referencia.

Desde el Día -7 hasta el Día 13, todos los animales asignados al Grupo 2 (AT-002 a 2mg/kg/día; subcutáneo) y al Grupo 3 (control no tratado) perdieron peso corporal. Todos los animales asignados a todos los grupos de tratamiento no consumieron toda la comida. Lo más probable es que esto se deba a que la comida se retira aproximadamente 4 horas después de ser ofrecida. A falta de un análisis estadístico, incluso con una pequeña diferencia numérica, la ingesta media de alimentos entre los animales asignados al Grupo 2 (AT-002) y los animales asignados al Grupo 3 (control no tratado) en cada punto de tiempo no difirió.

El AT-002, cuando se administró por vía subcutánea a gatos con una función renal comprometida, fue incapaz de estimular el apetito, ya que no hubo un aumento aparente de la ingesta de alimentos o del peso corporal. Es posible que la vía de absorción oral sea necesaria para que el AT-002 estimule el apetito, ya que la grelina es una hormona producida por el estómago. La capromorelina produjo un aumento sostenido de los niveles de IGF-1 en gatos tratados con 2 mg/kg de AT-002 por inyección subcutánea durante 14 días.

EJEMPLO 9 - Seguridad y Eficacia de la Capromorelina Diaria en Gatos con ERC durante 90 días a una Dosis Oral de 2 mg/kg

Este estudio tenía por objeto confirmar la seguridad y la eficacia de AT-002 (capromorelina) en gatos bajo condiciones de campo utilizando una dosis de 2 mg/kg administrado una vez al día durante 90 días. El estudio puso a prueba las hipótesis de que AT-002 mantendrá o aumentará el peso corporal, mejorará la puntuación de la condición corporal (BCS), mejorará la puntuación de la condición muscular (MCS), mejorará el apetito y/o mejorará la calidad de vida (QoL) en los gatos. Se trata de un estudio de campo de prueba de concepto, doblemente enmascarado, aleatorizado y controlado con placebo.

En este estudio se incluyeron gatos diagnosticados con enfermedad renal crónica (ERC) y con un historial mínimo de 6 meses de pérdida de peso. El objetivo de inscripción era de un mínimo de 15 casos evaluables en el grupo de AT-002 y 15 casos evaluables en el grupo de Producto de Control (PC; placebo). El investigador y todo el personal del estudio estaban enmascarados para el código de tratamiento (A o B) y el grupo de tratamiento (AT-002 o CP). El Dispensador y el Propietario permanecieron ciegos al grupo de tratamiento (AT-002 o CP).

Los gatos fueron tratados con una dosificación de 2 mg/kg de peso corporal de AT-002 (AT-002) o una formulación de placebo (CP) en el mismo volumen de dosis que el AT-002 una vez al día durante 90±3 días. El Día 0 fue el primer día de dosificación. Los gatos fueron evaluados el Día 0, el Día 14±1, el Día 30±2, el Día 60±3 y el Día 90±3. La variable principal de eficacia fue el cambio en el peso corporal desde el Día 0 hasta el Día 90±3. Las variables de eficacia secundarias incluían BCS, MCS, las evaluaciones del apetito del propietario y las evaluaciones de la calidad de vida del propietario.

Después de la inscripción, cada caso fue asignado aleatoriamente a AT-002 o CP en una relación de 1:1. El objetivo de inscripción era de al menos 30 casos evaluables (15 AT-002 y 15 CP) según el programa de aleatorización del estudio en todos los centros.

Los gatos incluidos en el estudio eran gatos castrados/esterilizados de cualquier edad y raza con una disminución histórica documentada del peso corporal en los 6 meses anteriores y un diagnóstico de enfermedad renal crónica (etapas II, III o IV de IRIS). Se permitieron los gatos que tomaban medicamentos para ciertas condiciones estables y crónicas. Se excluyeron del estudio los gatos en crisis o moribundos, los gatos con hipertiroidismo documentado e incontrolado o enfermedad inflamatoria intestinal, los gatos en los que la ingesta de alimentos está contraindicada (es decir, sospecha de cuerpo extraño, cirugía gastrointestinal), los gatos con enfermedad dental lo suficientemente grave como para afectar a la ingesta de alimentos, los gatos con diabetes y los gatos que reciben actualmente medicamentos prohibidos.

El Propietario mantuvo el régimen de alimentación del gato en el momento de la inscripción en el estudio. No se necesitaron alimentos especiales ni un programa de alimentación especial. El agua estaba disponible ad libitum. La dieta del gato se monitorizó y se completó un "Historial de la Dieta" cuando el investigador entrevistó al Propietario en el momento de la selección/calificación (Día 0), el Día 30±2, el Día 60±3 y el Día 90±3 o en la última visita del estudio (es decir, la retirada temprana).

Durante el estudio, un gato fue tratado con medicamentos que estaba tomando para controlar una condición médica preexistente en curso que estaba bien estabilizada. Se permitió el uso de antieméticos (por ejemplo, citrato de maropitant (Cerenia™)) durante el estudio si se prescribían antes del inicio del estudio y el tratamiento era estable (es decir, el gato estaba en régimen de tratamiento sin cambios durante un mínimo de 2 días antes del Día 0). Un total de 6 gatos recibieron una o más dosis de Cerenia antes, durante o después del estudio.

No se permitió la administración de líquidos parenterales dentro de aproximadamente 12 horas anteriores a la visita del Día 14±1, el Día 30±2, el Día 60±3 y el Día 90±3. Los corticosteroides sistémicos estaban prohibidos en los últimos 30 días, con la excepción de los gatos estabilizados con tratamiento a largo plazo. Se prohibieron los esteroides anabólicos, la progesterona y el Epogen/darbepoetina en los 30 días siguientes al Día 0. Se prohibieron la mirtazapina, el dronabinol, la ciproheptadina y el diazapam dentro de los 7 días siguientes al Día 0.

El peso corporal se midió en libras, con una precisión de diez decimales, como parte del examen físico en el cribado/calificación/Día 0, el Día 14±1, el Día 30±2, el Día 60±3 y el Día 90±3 y en el momento de cualquier visita no programada o de la retirada anticipada del estudio.

La puntuación de la condición corporal (BCS) fue determinada por el Investigador/Veterinario Examinador como parte del examen físico en el momento de la selección/calificación (Día 0), el Día 14±1, el Día 30±2, el Día 60±3 y el Día 90±3 o en la última visita del estudio (es decir, la eliminación temprana) utilizando la siguiente escala de 9 puntos:

1 - Demacrado - Costillas visibles en los gatos de pelo corto; no hay grasa palpable; severo repliegue abdominal; las vértebras lumbares y las alas de los ilíacos son fácilmente palpables.

2 - Muy delgado - Costillas fácilmente visibles en los gatos de pelo corto; vértebras lumbares evidentes con una masa muscular mínima; pliegue abdominal pronunciado; sin grasa palpable.

3 - Delgado - Costillas fácilmente palpables con mínima cobertura de grasa; vértebras lumbares evidentes; cintura evidente detrás de las costillas; grasa abdominal mínima.

4 - Bajo peso - Costillas palpables con mínimo recubrimiento de grasa; cintura perceptible detrás de las costillas; ligero hundimiento abdominal; almohadilla de grasa abdominal ausente.

5 - Ideal - Bien proporcionado; nótese la cintura detrás de las costillas; costillas palpables con una ligera cobertura de grasa; almohadilla de grasa abdominal mínima.

6 - Sobrepeso - Costillas palpables con un ligero exceso de cobertura de grasa; cintura y bolsa de grasa abdominal distinguibles, pero no evidentes; pliegue abdominal ausente.

7 - Pesado - Costillas difícilmente palpables con cobertura de grasa moderada; cintura poco discernible; redondeo evidente del abdomen; almohadilla de grasa abdominal moderada.

8 - Obeso - Costillas no palpables con exceso de cobertura de grasa; cintura ausente; redondeo evidente del abdomen con almohadilla de grasa abdominal prominente; depósitos de grasa presentes sobre la zona lumbar.

9 - Obesidad macroscópica - Costillas no palpables bajo una gran cobertura de grasa; grandes depósitos de grasa en la zona lumbar, la cara y las extremidades; distensión del abdomen sin cintura; grandes depósitos de grasa abdominal.

El Investigador/Veterinario Examinador determinó el SCM como parte del examen físico en el momento del cribado/calificación (Día 0), el Día 14±1, el Día 30±2, el Día 60±3 y el Día 90±3 o en la última visita del estudio (es decir, la eliminación temprana) utilizando la siguiente escala de 4 puntos:

3 - Masa muscular normal a la palpación sobre la columna vertebral, las escápulas, el cráneo o las alas de los ilíacos

2 - Pérdida muscular leve a la palpación sobre la columna vertebral, las escápulas, el cráneo o las alas de los ilíacos

1 - Pérdida muscular moderada a la palpación sobre la columna vertebral, las escápulas, el cráneo o las alas de los ilíacos

0 - Pérdida muscular severa a la palpación sobre la columna vertebral, las escápulas, el cráneo o las alas de los ilíacos

Las muestras de sangre para la química del suero se recogieron en las visitas de cribado/calificación/ el Día 0, el Día 30±2, el Día 60±3 y el Día 90±3 o en la última visita del estudio (es decir, la retirada temprana). En las muestras de sangre se analizaron la albúmina, la glucosa, la fosfatasa alcalina (ALP), el fósforo, la alanina aminotransferasa (ALT), el potasio, el nitrógeno ureico en sangre (BUN), el sodio, el calcio, la bilirrubina total, el cloro, las proteínas totales, el colesterol, la relación albúmina/globulina, la creatinina quinasa (CPK), la relación BUN/creatinina, la creatinina relación sodio/potasio, las globulinas, el recuento de glóbulos blancos (WBC), el recuento de plaquetas, el recuento de glóbulos rojos (RBC), la morfología de las plaquetas, la hemoglobina (HGB), el diferencial de WBC, hematocrito (HCT), la morfología de RBC y WBC, el volumen corpuscular medio (MCV), la fructosamina, la hemoglobina corpuscular media (MCH) y la concentración de hemoglobina corpuscular media (MCHC).

Las muestras de orina se recogieron en las visitas de cribado/cualificación/ el Día 0, el Día 30±2, el Día 60±3 y el Día 90±3 o en la última visita del estudio (es decir, la retirada temprana). Las muestras de orina se analizaron para determinar el color, la glucosa, la claridad, las cetonas, la gravedad específica, la bilirrubina, el pH, la sangre, las proteínas y el sedimento (evaluación microscópica).

Se recogió una muestra de sangre de 1 ml en un tubo vacutainer sin anticoagulante en el cribado/calificación/ el Día 0, el Día 30±2, el Día 60±3 y el Día 90±3 o en la última visita del estudio (es decir, la retirada temprana). Las muestras de sangre se mantuvieron a temperatura ambiente y se dejaron coagular durante aproximadamente 1 hora. Las muestras coaguladas se centrifugaron durante aproximadamente 15 minutos a 3.000 RPM.

El Propietario evaluó el apetito de cada gato en el cribado/calificación/el Día 0, el Día 30±2, el Día 60±3 y el Día 90±3 o en la última visita del estudio (es decir, la retirada temprana). El Propietario también evaluó la calidad de vida de cada gato en la clínica veterinaria en el momento del cribado/calificación/el Día 0, el Día 30±2, el Día 60±3 y el Día 90±3 o en la última visita del estudio (es decir, la retirada temprana).

El gato fue la unidad experimental. Todas las pruebas de significación estadística se realizaron con un nivel alfa de dos caras de 0,05. El nivel de significación para las variables de seguridad fue de alfa = 0,10, a dos bandas. Se investigaron los supuestos de normalidad de los residuos para cada medida de respuesta continua. Si se rechazaba la hipótesis de normalidad al nivel del 1 % con la prueba de Shapiro-Wilk, entonces, los valores se clasificaron en orden ascendente con valores empatados a los que se les dio un rango medio antes de ejecutar modelos estadísticos. Los datos perdidos no se imputaron y sólo se incluyeron los datos observados en los modelos estadísticos.

Para el peso corporal, la variable de eficacia primaria comparó los cambios porcentuales medios de los grupos AT-002 y CP. Para el grupo AT-002, se encontraron cambios estadísticamente significativos respecto al Día 0 para el Día 14 (p = 0,0013), el Día 30 (p = 0,0007), el Día 60 (p = 0,0144) y el Día 90 (p = 0,0434). No se encontraron cambios ^{estadísticamente significativos desde el Día 0 para el grupo de}Cp. ^{Esto establece que los gatos tratados con AT-002}ganaron peso durante el periodo de tratamiento, mientras que el grupo CP no ganó peso. Al comparar los cambios porcentuales medios de peso entre el grupo de AT-002 y el grupo de CP, el grupo de AT-002 fue estadísticamente más alto en el Día 30 (p = 0,0248), el Día 60 (p = 0,0018) y el Día 90 (p = 0,0093).

Para el peso corporal, una variable de eficacia secundaria definió el éxito para un gato individual con base en varios escenarios de aumento de peso. Para el criterio de éxito de "Mantenimiento o Ganancia", el porcentaje de cambio desde el Día 0 hasta los Días 14, 30, 60 y 90 no fue estadísticamente significativo entre los grupos. Para el criterio de éxito de "Ganancia mayor que 0 %", los cambios porcentuales del Día 0 al Día 14 (p = 0,0259), al Día 30 (p = 0,0083) y al Día 90 (p = 0,0178) resultaron ser estadísticamente significativos y favorecieron al grupo AT-002. Para el criterio de éxito de "Ganancia mayor que 1 %", los cambios porcentuales desde el Día 0 hasta el Día 30 (p = 0,0178) y hasta el Día 90 (p = 0,0178) resultaron ser significativamente diferentes desde el punto de vista estadístico y favorecieron al grupo AT-002. Para el criterio de éxito de "Ganancia superior al 2%", el cambio porcentual desde el Día 0 al Día 14 (p = 0,0401) resultó ser estadísticamente significativo y favoreció al grupo AT-002.

Para la puntuación de la condición corporal, la puntuación de la condición muscular, la evaluación del apetito del propietario y los parámetros de calidad de vida, no se observaron diferencias estadísticas significativas. De los tres parámetros de calidad de vida medidos, la media del parámetro descriptivo (mensual) de calidad de vida mostró un aumento (mejora) en el grupo de placebo desde el Día 0 hasta el Día 90, pero la puntuación media del grupo tratado con AT-002 se mantuvo igual. Esta diferencia fue significativa (p = 0,0038).

Este estudio demostró que el AT-002 fue bien tolerado en los gatos. Dada la enfermedad renal preexistente, la pérdida de peso corporal durante al menos los 6 meses anteriores y otras condiciones concomitantes presentes en estos gatos, se esperaban acontecimientos adversos. La enfermedad renal y su naturaleza progresiva pueden explicar muchas observaciones en los gatos tratados con AT-002, incluyendo cambios en la patología clínica, inapetencia, deshidratación, pérdida de peso, etc.

Se notificaron EA con más frecuencia en los gatos tratados con AT-002 que, en los tratados con placebo, pero ninguno fue inesperado y sólo 1 de 5 EAE se consideró relacionado con el tratamiento con AT-002/c P. El veterinario indicó una relación "probable" con el tratamiento con AT-002/CP para un EAE por anorexia, que se asoció a un evento gastrointestinal. No está claro si el AT-002 causó este suceso o si lo hizo algún otro factor. Muchos EA se asociaron a condiciones preexistentes o a eventos no relacionados con el estudio. Los EA notificados en más del 10% de la población total fueron inapetencia, vómitos, aumento de la salivación y diarrea/heces blandas, aunque hubo pruebas de una posible relación con el tratamiento con AT-002 sólo para el aumento de la salivación y potencialmente los vómitos. Algunos parámetros de los hallazgos de la exploración física fueron diferentes entre los grupos, pero ninguno fue clínicamente significativo ni estuvo relacionado con el tratamiento con AT-002. Los cambios en los datos de patología clínica desde el Día 0 hasta la visita final del estudio se observaron con mayor frecuencia en el grupo de AT-002. Sin embargo, no se consideraron cambios de patología clínica que pudieran ser clínicamente significativos. Un aumento de los niveles séricos de IGF-1 tras la administración de AT-002 confirmó que la fisiología del eje GH/IGF-1 funcionaba como se esperaba.

Así pues, los resultados de este estudio confirman que la administración crónica de AT-002 a una dosis de 2 mg/kg una vez al día es bien tolerada y gestiona el mantenimiento/ganancia de peso en gatos con ERC que están perdiendo peso. Las variables clave de eficacia primaria y secundaria mostraron una superioridad estadísticamente significativa de AT-002 en comparación con el placebo.

EJEMPLO 11 - Estudio Clínico Piloto de Campo

Este estudio sin GPC enmascarado, controlado con placebo, fue para confirmar la seguridad y eficacia (aumento de peso) de AT-002 (capromorelin) a una dosis de 2 mg / kg administrado una vez al día durante 90 días en gatos con ERC y antecedentes de pérdida peso.

Un total de 42 gatos fueron examinados en 7 clínicas veterinarias. De estos 42 gatos, 1 fue un fallo de cribado, lo que dio lugar a que 41 gatos fueran inscritos y aleatorizados a 1 de 2 tratamientos, solución oral de capromorelina (AT-002) o placebo (CP). Los candidatos elegibles para el estudio fueron gatos que se presentaron en la clínica veterinaria con un diagnóstico de ERC (etapas II, III o IV de IRIS) y una disminución documentada del peso corporal durante los 6 meses anteriores. Los artículos de prueba se suministraron como soluciones orales aromatizadas y se administraron por vía oral una vez al día a partir del Día 0 durante 90±3 días, AT-002 a una tasa de dosis de 2 mg/kg y CP a un volumen de dosis equivalente a AT-002. El Investigador, el personal del estudio y los Propietarios de los gatos estaban enmascarados para el tratamiento. Los gatos fueron reevaluados en la clínica el Día 14±1, el Día 30±2, el Día 60±3 y el Día 90±3.

La variable clave para determinar la eficacia fue el peso corporal. Otras variables de eficacia medidas fueron la puntuación de la condición corporal, la puntuación de la condición muscular, las evaluaciones de la calidad de vida (no validadas) y las evaluaciones del apetito del propietario (no validadas). La seguridad se evaluó mediante los exámenes físicos, las pruebas de patología clínica (la hematología y la química sérica), el análisis de orina, los niveles séricos de IGF-1 y la monitorización de los acontecimientos adversos.

La media de los pesos corporales del grupo de tratamiento con capromorelina aumentó durante el período de tratamiento de 90 días en comparación con el grupo de placebo (p = 0,0067) (el análisis utilizó PPP1; Tabla 10). En el Día 30, el peso corporal medio (± SEM) aumentó 3,86 % ± 0,85 % en el grupo de capromorelina, en comparación con 0,20 % ± 0,75 % en el grupo de placebo (P=0,0248). En el Día 60, el peso corporal medio (± SEM) aumentó 4,06 % ± 1,42 % en el grupo de capromorelina, en comparación con -1,14 % ± 1,20 % en el grupo de placebo (p = 0,0018). En el Día 90, el peso corporal medio (± SEM) aumentó 3,59 % ± 1,59 % en el grupo de capromorelina, en comparación con -0,69 % ± 1,23 % en el grupo de placebo (p = 0,0093).

Tabla 10: Estudio Clínico Piloto de Campo - Peso Corporal - Comparación de Medios de Tratamiento

Si el éxito de un paciente individual se define como "mantenimiento o ganancia" y los éxitos se cuentan por grupo de tratamiento, el grupo de capromorelina incluyó más "éxitos"; sin embargo, los grupos no difirieron significativamente en ningún día (el análisis utilizó PPA2; Tabla 11). Si se define el éxito individual de los pacientes como "ganancia mayor que 0 %" y se cuentan los éxitos por grupo de tratamiento, el grupo de tratamiento con capromorelina tuvo significativamente más éxitos en comparación con el grupo de placebo en el Día 14 (p = 0,0259), en el Día 30 (p = 0,0083) y en el Día 90 (p = 0,0178) (el análisis utilizó PPA2; Tabla 12).

Tabla 11: Estudio Clínico Piloto de Cam o - Peso Cor oral - Éxito Definido como Mantenimiento o Ganancia

Tabla 12: Estudio Clínico Piloto de Cam o - Peso Cor oral - Éxito Definido como Ganancia Ma or ue 0 %

La puntuación media de la condición corporal (en una escala de 1 a 9; véase el Ejemplo 9) en los gatos tratados con capromorelina aumentó ligeramente. Aunque la puntuación media en el grupo tratado con placebo disminuyó ligeramente, estas diferencias no fueron estadísticamente significativas (p = 0,4650) (el análisis utilizó PPP1).

La puntuación media del estado muscular (en una escala de 0 a 3; véase el Ejemplo 9) aumentó en ambos grupos de tratamiento, pero el aumento fue ligeramente mayor en el grupo tratado con capromorelina en comparación con el placebo. Sin embargo, esta diferencia no fue estadísticamente significativa (p = 0,4095) (el análisis utilizó PPA1).

La media de las puntuaciones descriptivas mensuales de la calidad de vida (en una escala de 1 a 5) del grupo de placebo aumentó durante el período de tratamiento de 90 días en comparación con el grupo de tratamiento con capromorelina (p = 0,0404) (el análisis utilizó PPA1). En el Día 0 (línea de base), la puntuación media mensual descriptiva de la calidad de vida (± SEM) fue 3,85 ± 0,19 en el grupo de capromorelina en comparación con 3,35 ± 0,17 en el grupo de placebo (p = 0,0588). En el Día 90, el cambio en la puntuación media mensual descriptiva de la calidad de vida (± SEM) desde el Día 0 se incrementó en 0,76 ± 0,16 en el grupo de placebo en comparación con 0,00 ± 0,11 en el grupo de capromorelina (P=0,0038). De acuerdo con esta medida mensual, la calidad de vida del grupo de placebo mejoró durante el estudio, mientras que la calidad de vida del grupo de capromorelina se mantuvo igual.

Las puntuaciones medias mensuales de la evaluación descriptiva del apetito del propietario no cambiaron significativamente para el grupo de capromorelina en comparación con el grupo de placebo en el Día 30 (p = 0,7300), el Día 60 (p = 0,1446) o el Día 90 (p = 0,8518) (el análisis utilizó PPP1).

Los niveles medios de IGF-1 al inicio del estudio en el grupo de capromorelina fueron más bajos que los del grupo de placebo, pero debido a la variabilidad esta diferencia no fue estadísticamente significativa. Los niveles séricos medios de IGF-1 para el grupo de capromorelina aumentaron con respecto a la línea de base en comparación con el grupo de placebo durante el período de tratamiento de 90 días (p = 0,0202) (el análisis utilizó PPP1; Tabla 13). En el Día 30, la media (± SEM) de los niveles séricos de IGF-1 aumentó con respecto a la línea de base (Día 0) en 274,60 ng/ml ± 49,06 ng/ml en el grupo de capromorelina en comparación con 28,62 ng/ml ± 43,46 ng/ml en el grupo de placebo (p = 0,0030).

Tabla 13: Estudio Clínico Piloto de Cam o - Niveles Séricos de IGF-1

Las observaciones de seguridad incluyeron la monitorización de eventos adversos y la medición de parámetros de la patología clínica (la química sérica, la hematología y el análisis de orina). Este estudio demostró que la capromorelina fue bien tolerada en los gatos. Dada la enfermedad renal preexistente y la pérdida de peso corporal durante al menos los 6 meses anteriores y otras condiciones concomitantes presentes en estos gatos, se esperaban acontecimientos adversos. La enfermedad renal y su naturaleza progresiva pueden explicar muchas observaciones en los gatos tratados con capromorelina, incluyendo cambios patológicos clínicos, inapetencia, deshidratación, pérdida de peso, etc. Se notificaron los EA con más frecuencia en los gatos tratados con capromorelina que en los tratados con placebo, pero ninguno fue inesperado y sólo 1 de 5 EAE se consideró relacionado con el tratamiento con AT-002/CP. El veterinario indicó una relación "probable" con el tratamiento con AT-002/CP para un EAE por anorexia, que se asoció a un evento gastrointestinal. No está claro si la capromorelina causó este evento o si lo hizo algún otro factor. Muchos EA se asociaron a condiciones preexistentes o a eventos no relacionados con el estudio. Los EA notificados en más del 10 % de la población general fueron inapetencia, vómitos, aumento de la salivación y diarrea/heces blandas, aunque hubo pruebas de una posible relación con el tratamiento con capromorelina sólo para el aumento de la salivación y, potencialmente, los vómitos. Algunos parámetros de los hallazgos de la exploración física fueron diferentes entre los grupos, pero ninguno fue clínicamente significativo ni estuvo relacionado con el tratamiento con AT-002. Los cambios en los datos de patología clínica desde el Día 0 hasta la visita final del estudio fueron más frecuentes en el grupo AT-002. Sin embargo, no se consideraron cambios de patología clínica que pudieran ser clínicamente significativos. El aumento de los niveles séricos de IGF-1 tras la administración de AT-002 confirmó la fisiología esperada del eje GH/IGF-1.

Si el éxito del paciente individual se define como "mantenimiento o ganancia", los grupos no difirieron significativamente en ningún día. Sin embargo, el grupo de capromorelina tuvo significativamente más "éxitos" en comparación con el grupo de placebo y esta diferencia se acercó a la significación en el Día 30, el día 60 y el Día 90. Si se define el éxito individual de los pacientes como "una ganancia mayor que 0 %", el grupo de capromorelina tuvo significativamente más "éxitos" en comparación con el grupo de placebo en el Día 14 (p = 0,0259), el Día 30 (p = 0,0083) y el Día 90 (p = 0,0178).

La puntuación de la condición corporal y la puntuación de la condición muscular mostraron una tendencia creciente para el grupo tratado con capromorelina en comparación con el grupo de placebo desde el Día 0 hasta el Día 90. Estas tendencias no fueron estadísticamente significativas.

Los niveles séricos de IGF-1 aumentaron de forma estadísticamente significativa con respecto a la línea de base durante el tratamiento en el grupo de capromorelina en comparación con el grupo de placebo. En el Día 30, el aumento de los niveles séricos de IGF-1 para el grupo de capromorelina frente al grupo de placebo fue estadísticamente significativo, pero dentro de un intervalo fisiológico normal. En los Días 60 y 90, las tendencias de aumento de los niveles séricos de IGF-1con respecto a la línea de base continuaron en el grupo de capromorelina en comparación con el grupo de placebo; sin embargo, estas tendencias no fueron estadísticamente diferentes. Como era de esperar, los aumentos de los niveles séricos de IGF-1 representaron un modesto aumento hasta los niveles que cabría esperar en un gato más joven.

Por lo tanto, la administración crónica de capromorelina en solución oral a una dosis de 2 mg/kg una vez al día se tolera bien y consigue mantener/ganar peso en gatos con ERC que estaban perdiendo peso. El aumento del peso corporal del grupo de capromorelina frente al grupo de placebo fue estadísticamente significativo en el Día 30 y siguió siendo significativo en los Días 60 y 90. Al comparar los tratamientos, el aumento de peso corporal del grupo de capromorelina frente al grupo de placebo fue estadísticamente significativo en el Día 30 y siguió siendo significativo en los Días 60 y 90. El grupo de placebo perdió peso desde el Día 0 hasta el Día 90. El perfil de seguridad asociado a la capromorelina fue similar al del placebo. La medición del peso fue el parámetro clínico fundamental. El aumento de peso asegura una mejora del estado general del gato y proporciona un claro beneficio clínico.

Todas las composiciones y procedimientos divulgados en el presente documento pueden hacerse y ejecutarse sin experimentación indebida a la luz de la presente divulgación.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una composición que contiene capromorelina para su uso en el tratamiento de la pérdida de peso en gatos con enfermedad renal crónica; en la que la composición que contiene capromorelina es para su administración a un gato diagnosticado con enfermedad renal crónica y que necesita la misma al menos una vez al día durante un periodo de al menos 30 días;

en la que la composición que contiene capromorelina comprende desde 1,0 miligramos a 4,0 miligramos de capromorelina por kilogramo de peso corporal del gato al día; y

en la que la composición que contiene capromorelina es para su administración a través de la cavidad oral del gato.

2. La composición que contiene capromorelina para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la composición que contiene capromorelina es para su administración utilizando al menos uno de un aerosol, una píldora, un comprimido y una película.

3. La composición que contiene capromorelina para su uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en la que la composición que contiene capromorelina comprende desde 1,5 miligramos a 3 miligramos de capromorelina por kilogramo de peso corporal del gato.

4. La composición que contiene capromorelina para su uso de acuerdo con la reivindicación 3, en la que la composición que contiene capromorelina comprende 2 miligramos de capromorelina por kilogramo de peso corporal del gato.

5. La composición que contiene capromorelina para su uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en la que la composición que contiene capromorelina es para su administración junto con un régimen quimioterapéutico.

6. La composición que contiene capromorelina para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, que comprende además uno o más agentes aromatizantes o enmascarantes seleccionados del grupo que consiste en taumatina, sucralosa, neotamo, sacarina sódica neohesperidina dihidrocalcona, rebaudiósido A, glicósido de esteviol, regaliz, ácido glicirrícico, glicirrizinato monoamónico, sacarosa, glucosa, fructosa, maltodextrina, sorbitol, maltitol, isomalt, glicerol y una composición que contenga vainilla.