TWI429436B - 使用生長激素促泌素治療或預防嘔吐之方法 - Google Patents

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Description

使用生長激素促泌素治療或預防嘔吐之方法 相關申請案
本申請案主張2007年4月10日所申請之美國臨時申請案第60/922,742號之優先權。前述該申請案之全部內容係特意以引用形式併入本文。
本發明係有關藉由將有效量之生長激素促泌素化合物或其醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物投予至個體而治療或預防嘔吐並改善個體之ASAS積分之方法。
嘔吐為癌症化學治療劑例如西伯拉丁(cisplatin)之習知且常見的副作用。嘔吐已於癌症化學治療造成嚴重問題，某些病患會嚴重嘔吐到必須中斷治療。因此，為了減輕癌症化學治療劑的副作用，往往會投予止吐劑。所使用之止吐劑通常為具有多巴胺拮抗劑活性之苯甲醯胺衍生物，例如甲氧氯普胺(metoclopramide)。考量它們的多巴胺拮抗劑活性，苯甲醯胺衍生物(例如，甲氧氯普胺)本身即會顯現嚴重且非所欲之副作用，例如椎體外作用，亦即遲發性不自主運動、急性肌張力不全、靜坐不能以及震顫。其他止吐藥包含5－HT3拮抗劑，例如恩丹西酮(ondansetron)；皮質類固醇(corticosteroid)如地塞米松(dexamethasone)；以及NK1拮抗劑，例如阿瑞匹坦(aprepitant)。此等治療仍無法充分地滿足病患的需求。
鑑於上述問題，高度希望能有嘔吐的有效處理以將現 有治療之一種或多種副作用減至最低或予以消除。
本發明係有關用於治療患有嘔吐或處於患有嘔吐風險之個體的方法及組成物。本發明亦提供用於治療經ASAS試驗評量為癌症症狀負荷(cancer symptom burden)的方法及組成物。該方法包括將治療有效量之生長激素促泌素化合物或其醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物投予(下文中也有稱為「投藥」的情形)至有需要之個體。
本發明組成物及方法有助於對經歷致嘔性病症之病患或經歷癌症症狀之病患提供緩解。本發明組成物對於治療下述病患特別有效：經歷致命疾病(例如癌症)之化學治療的患者、即將經歷致命疾病(例如癌症)之化學治療的患者、或自致命疾病(例如癌症)之化學治療復原的患者。然而，其他病症例如眩暈症、動暈症、AIDS、食物中毒、以及其他造成噁心、嘔吐或其相關症狀之急性或慢性疾病與感染亦可藉由本文所揭示之組成物及方法有效地治療。
具體而言，本發明係藉由將有效量之生長激素促泌素投予至個體而對有需要之個體提供治療嘔吐之方法。例示性生長激素促泌素係由式I至V或其醫藥上可接受之鹽、水合物、醯胺類或溶劑合物表示。
一種生長激素促泌素係由結構式I或其醫藥上可接受之鹽表示： 式中：R1 為氫、或視需要經一個或多個芳基或雜芳基取代之C1－6 烷基；a及d係獨立地為0、1、2或3；b及c係獨立地為0、1、2、3、4或5，惟b＋c為3、4或5；D為R2 －NH－(CR3 R4 ) e －(CH2 ) f －M－(CHR5 ) g －(CH2 ) h －其中：R2 、R3 、R4 及R5 係獨立地為氫、或視需要經一個或多個鹵素、胺基、羥基、芳基或雜芳基取代之C1－6 烷基；或R2 與R3 或R2 與R4 或R3 與R4 可視需要形成－(CH2 ) i －U－(CH2 ) j －，其中，i及j係獨立地為1或2，以及U為－O－、－S－或價鍵(valence bond)；h及f係獨立地為0、1、2或3；g及e係獨立地為0或1；M為價鍵、－CR6 ＝＝CR7 －、伸芳基、伸雜芳基(hetarylene)、－O－或－S－；R6 及R7 係獨立地為氫、或視需要經一個或多個芳基或雜芳基取代之C1－6 －烷基； G為－O－(CH2 ) k －R8 、 J為－O－(CH2 ) l －R13 、 其中：R8 、R9 、R10 、R11 、R12 、R13 、R14 、R15 、R16 及R17 係獨立地為氫、鹵素、芳基、雜芳基、C1－6 －烷基或C1－6 －烷氧基；k及l係獨立地為0、1或2；E為－CONR18 R19 、－COOR19 、－(CH2 ) m －NR18 SO2 R20 、 －(CH2 ) m －NR18 －COR20 、－(CH2 ) m －OR19 、－(CH2 ) m －OCOR20 、－CH(R18 )R19 、－(CH2 ) m －NR18 －CS－NR19 R21 或－(CH2 ) m －NR18 －CO－NR19 R21 ；或E為－CONR22 NR23 R24 ，其中，R22 為氫、視需要經一個或多個芳基或雜芳基取代之C1－6 －烷基、或視需要經一個或多個C1－6 －烷基取代之芳基或雜芳基；R23 為視需要經一個或多個芳基或雜芳基取代之C1－6 －烷基、或C1－7 －醯基；以及R24 為氫、視需要經一個或多個芳基或雜芳基取代之C1－6 －烷基、或視需要經一個或多個C1－6 －烷基取代之芳基或雜芳基；或R22 及R23 可與其所附接之氮原子一起形成視需要經一個或多個C1－6 －烷基、鹵素、胺基、羥基、芳基或雜芳基取代之雜環系；或R22 及R24 可與其所附接之氮原子一起形成視需要經一個或多個C1－6 －烷基、鹵素、胺基、羥基、芳基或雜芳基取代之雜環系；或R23 及R24 可與其所附接之氮原子一起形成視需要經一個或多個C1－6 －烷基、鹵素、胺基、羥基、芳基或雜芳基取代之雜環系；其中，m為0、1、2或3，R18 、R19 及R21 係獨立地為氫或視需要經鹵素取代之C1－6 －烷基、－N(R25 )R26 (其中R25 及R26 係獨立地為氫或C1－6 烷基)、羥基、C1－6 －烷氧基、C1－6 －烷氧基羰基、C1－6 －烷基羰基氧基或芳基； 或R19 為 其中Q為－CH<或－N<，K及L係獨立地為－CH2 －、－CO－、－O－、－S－、－NR27 －或價鍵，其中，R27 為氫或C1－6 烷基；n及o係獨立地為0、1、2、3或4；R20 為C1－6 烷基、芳基或雜芳基；惟若M為價鍵，則E為－CONR22 NR23 R24 。
式I化合物係完整描述於頒予Hansen等人之美國專利案第6,303,620號中，該案之全部內容特此以引用形式併入本文。
一種式I之生長激素促泌素係更具體地以結構式II或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物表示：
式II化合物係完整描述於頒予Hansen等人之美國專利案第6,303,620號中，該案之全部內容特此以引用形式併入本文。
另一種生長激素促泌素係以結構式III或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物表示：
式III化合物係完整描述於頒予Hansen等人之美國專利案第6,576,648號中，該案之全部內容特此以引用形式併入本文。式III化合物之化學名稱為2－胺基－N－{(1R)－2－[3－苯甲基－3－(N,N’,N’－三甲基肼基羰基)哌啶－1基]－1－((1H－吲哚－3－基)－2－側氧基乙基)－2－甲基丙醯胺，且係稱為RC－1291以及納莫瑞林(anamorelin)。
另一種生長激素促泌素係以結構式IV或其醫藥上可接受之鹽表示： 式中R1 為氫或C1－6 －烷基；R2 為氫或C1－6 －烷基；L為 其中R4 為氫或C1－6 烷基；p為0或1；q、s、t、u係獨立地為0、1、2、3或4；r為1；q＋r＋s＋t＋u的總和為0、1、2、3或4；R9 、R10 、R11 及R12 係獨立地為氫或C1－6 烷基；Q為>N－R13 或 其中：o為0、1或2；T為－N(R15 )(R16 )或羥基；R13 、R15 及R16 係獨立地為氫或C1－6 烷基；R14 為氫、芳基或雜芳基；或L為 其中p為0或1；q、s、t、u係獨立地為0、1、2、3或4；r為0或1；q＋r＋s＋t＋u的總和為0、1、2、3或4；R9 、R10 、R1 及R12 係獨立地為氫或C1－6 烷基；Q為>N－R13 或 其中o為0、1、或2；T為－N(R15 )(R16 )或羥基；R13 、R15 及R16 係相互獨立地為氫或C1－6 烷基；R14 為氫、芳基或雜芳基；G為－O－(CH2 )－R17 、 其中：R17 、R18 、R19 、R20 及R21 係獨立地為氫、鹵素、芳基、雜芳基、C1－6 －烷基或C1－6 －烷氧基；K為0、1或2；J為－O－(CH2 )1 －R22 、 其中：R22 、R23 、R24 、R25 及R26 係獨立地為氫、鹵素、芳基、雜芳基、C1－6 －烷基或C1－6 －烷氧基；1為0、1或2；a為0、1或2；b為0、1或2；c為0、1或2； d為0或1；e為0、1、2或3；f為0或1；R5 為氫或視需要經一個或多個羥基、芳基或雜芳基取代之C1－6 －烷基；R6 及R7 係獨立地為氫或視需要經一個或多個鹵素、胺基、羥基、芳基或雜芳基取代之C1－6 －烷基；R8 為氫或視需要經一個或多個鹵素、胺基、羥基、芳基或雜芳基取代之C1－6 －烷基；R6 與R7 或R6 與R8 或R7 與R8 可視需要形成－(CH2 )i －U－(CH2 )j －，其中，i及j係獨立地為1、2或3，以及U為－O－、－S－或價鍵；M為伸芳基、伸雜芳基、－O－、－S－或－CR27 ＝CR28 －；R27 及R28 係獨立地為氫或視需要經一個或多個芳基或雜芳基取代之C1－6 －烷基。
式IV化合物係完整敘述於頒予Peschke等人之美國專利案第6,919,315號中，該案之全部內容特此以引用形式併入本文。
另一種式IV之生長激素促泌素係更具體地以結構式VI或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物表示：
式VI化合物之化學名稱為：(2E)－4－(1－胺基環丁基)丁－2－烯酸N－((1R)－1－{N－[(1R)－1－苯甲基－2－(4－羥基哌啶－1－基)－2－側氧基乙基]－N－甲基胺甲醯基]－2－(聯苯－4－基)乙基)－N－甲基醯胺。
式VI化合物係完整敘述於頒予Peschke等人之美國專利案第6,919,315號中，該案之全部內容特此以引用形式併入本文。
本發明復提供包括本發明之生長激素促泌素以用於治療嘔吐、噁心或噁吐的套組或醫藥組成物。該套組或醫藥組成物可進一步包括一種或多種額外之抗致嘔性或抗噁心組成物。本發明較佳之醫藥組成物包括調配為經口投予以用於治療嘔吐之式III化合物。
本發明係以下述不可預期之發現為基礎：當將經口投予之飢餓激素(ghrelin)受體促效劑投予至癌症病患時，可減少噁心感，並減輕患有癌症及/或經歷癌症治療之個體的 癌症症狀負荷。因此，本發明提供用於治療或預防噁心及嘔吐症狀以及用於減輕個體之癌症症狀負荷的方法及組成物。該方法包括對有需要之個體投予治療有效量之生長激素促泌素化合物或其醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。生長激素促泌素為藉由式I至XVI中之任一者或其醫藥上可接受之鹽、水合物、醯胺或溶劑合物所表示之化合物。
本發明亦提供藉由投予治療有效量之生長激素促泌素化合物或其醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物以用於治療或預防噁心或嘔吐病症之方法，該方法復包括投予一種或多種額外之止吐劑。本發明之方法及組成物係適用於例如治療或預防接受化學治療法以治療細胞增生性疾病(例如，癌症)之個體的噁心感。
生長激素促泌素/飢餓激素促效劑
本文所使用之「生長激素促泌素」係指促進(誘發或增強)生長激素促泌素受體(GHS receptor)的至少一種功能特性之物質(例如，分子、化合物)。例示性之生長激素促泌素為飢餓激素模倣物(ghrelins mimetic)，諸如飢餓激素促效劑。於一具體實施例中，生長激素促泌素化合物或飢餓激素促效劑係結合於GHS受體或飢餓激素受體(亦即，為飢餓激素或GHS受體促效劑)並誘發生長激素的分泌。具有GHS受體促效劑活性之化合物(例如，GHS受體或飢餓激素受體促效劑)可經由任何適當方法予以界定並評估活性。例如，GHS受體促效劑結合至GHS受體的親和力 可使用受體結合試驗測定，而生長激素刺激作用則可如美國專利案第6,919,315號所描述加以評估，該美國專利案係以引用方式併入本文。
除了其他組織外，GHS受體或飢餓激素(GRLN)受體亦表現於下視丘、腦下垂體以及胰臟。此等受體於腦下垂體的活化作用會誘發生長激素分泌。除了誘發生長激素分泌外，近期研究亦顯示生長激素促泌素可使食慾及體重增加。此外，亦知生長激素促泌素於典型劑量會誘發IGF－1分泌。例示性之生長激素促泌素化合物為彼等描述於美國專利案第6,303,620、6,576,648、5,977,178、6,566,337、6,083,908、6,274,584號以及美國專利案第6,919,315號者，所有前述該等專利案之全部內容皆以引用形式併入本文。
另一種生長激素促泌素係以結構式I或其醫藥上可接受之鹽表示： 式中：R1 為氫、或視需要經一個或多個芳基或雜芳基取代之C1－6 －烷基；a及d係獨立地為0、1、2或3； b及c係獨立地為0、1、2、3、4或5，惟b＋c為3、4或5；D為R2 －NH－(CR3 R4 ) e －(CH2 ) f －M－(CHR5 ) g －(CH2 ) h －其中：R2 、R3 、R4 及R5 係獨立地為氫或視需要經一個或多個鹵素、胺基、羥基、芳基或雜芳基取代之C1－6 烷基；或R2 與R3 或R2 與R4 或R3 與R4 可視需要形成－(CH2 ) i －U－(CH2 ) j －，其中，i及j係獨立地為1或2，以及U為－O－、－S－或價鍵；h及f係獨立地為0、1、2或3；g及e係獨立地為0或1；M為價鍵、－CR6 ＝＝CR7 －、伸芳基、伸雜芳基、－O－或－S－；R6 及R7 係獨立地為氫、或視需要經一個或多個芳基或雜芳基取代之C1－6 －烷基；G為－O－(CH2 )k －R8 、 J為－O－(CH2 ) l －R13 、 其中：R8 、R9 、R10 、R11 、R12 、R13 、R14 、R15 、R16 及R17 係獨立地為氫、鹵素、芳基、雜芳基、C1－6 －烷基或C1－6 －烷氧基；k及l係獨立地為0、1或2； E為－CONR18 R19 、－COOR19 、－(CH2 ) m －NR18 SO2 R20 、－(CH2 ) m －NR18 －COR20 、－(CH2 ) m －OR19 、－(CH2 ) m －OCOR20 、－CH(R18 )R19 、－(CH2 ) m －NR18 －CS－NR19 R21 或－(CH2 ) m －NR18 －CO－NR19 R21 ；或E為－CONR22 NR23 R24 ，其中，R22 為氫、視需要經一個或多個芳基或雜芳基取代之C1－6 －烷基、或視需要經一個或多個C1－6 －烷基取代之芳基或雜芳基；R23 為視需要經一個或多個芳基或雜芳基取代之C1－6 －烷基、或C1－7 －醯基；以及R24 為氫、視需要經一個或多個芳基或雜芳基取代之C1－6 －烷基、或視需要經一個或多個C1－6 －烷基取代之芳基或雜芳基；或R22 及R23 可與其所附接之氮原子一起形成視需要經一個或多個C1－6 －烷基、鹵素、胺基、羥基、芳基或雜芳基取代之雜環系；或R22 及R24 可與其所附接之氮原子一起形成視需要經一個或多個C1－6 －烷基、鹵素、胺基、羥基、芳基或雜芳基取代之雜環系；或R23 及R24 可與其所附接之氮原子一起形成視需要經一個或多個C1－6 －烷基、鹵素、胺基、羥基、芳基或雜芳基取代之雜環系；其中，m為0、1、2或3，R18 、R19 及R21 係獨立地為氫或視需要經鹵素取代之C1－6 －烷基、－N(R25 )R26 (其中R25 及R26 係獨立地為氫或C1－6 烷基)、羥基、C1－6 －烷氧基、C1－6 －烷氧基羰基、C1－6 －烷基羰 基氧基或芳基；或R19 為 其中Q為－CH<或－N<，K及L係獨立地為－CH2 －、－CO－、－O－、－S－、－NR27 －或價鍵，其中，R27 為氫或C1－6 烷基；n及o係獨立地為0、1、2、3或4；R20 為C1－6 烷基、芳基或雜芳基；惟若M為價鍵時，則E為－CONR22 NR23 R24 。
R1 可為C1－6 －烷基，而a可為1。
d可為1，或b＋c為4。
D為R2 －NH－(CR3 R4 ) e －(CH2 ) f －M－(CHR5 ) g －(CH2 ) h －其中R2 、R3 、R4 以及R5 係獨立地為氫或視需要經鹵素、胺基、羥基、芳基或雜芳基取代之C1－6 烷基；或R2 與R3 或R2 與R4 或R3 與R4 可視需要形成－(CH2 ) i －U－(CH2 ) j －，其中，i及j係獨立地為1或2，以及U為－O－、－S－或價鍵；h及f係獨立地為0、1、2或3；g及e係獨立地為0或1；M為－CR6 ＝CR7 －、伸芳基、伸雜芳基、－O－或－S－； 以及R6 及R7 係獨立地為氫、或C1－6 －烷基。
於另一具體實施例中，D為R2 －NH－(CR3 R4 ) e －(CH2 ) f －M－(CHR5 ) g －(CH2 ) h －其中R2 、R3 、R4 及R5 係獨立地為氫或視需要經鹵素、胺基、羥基、芳基或雜芳基取代之C1－6 烷基；或R2 與R3 或R2 與R4 或R3 與R4 可視需要形成－(CH2 ) i －U－(CH2 ) j －，其中，i及j係獨立地為1或2，以及U為－O－、－S－或價鍵；h及f係獨立地為0、1、2或3；g及e係獨立地為0或1；M為價鍵。
G可為 其中： R8 、R9 、R10 、R11 及R12 係獨立地為氫、鹵素、芳基、雜芳基、C1－6 －烷基或C1－6 烷氧基；以及k為0或2。
J可為 其中：R13 、R14 、R15 、R16 及R17 係獨立地為氫、鹵素、芳基、雜芳基、C1－6 －烷基或C1－6 －烷氧基。
E可為－CONR18 R19 、－COOR19 或－(CH2 ) m －OR19 ，其中：m為0、1、2或3；R18 及R19 係獨立地為氫或視需要經鹵素取代之C1－6 －烷基、－N(R25 )R26 (其中R25 及R26 係獨立地為氫或C1－6 烷基)、羥基、C1－6 －烷氧基、C1－6 －烷氧基羰基、C1－6 －烷基羰基氧基或芳基。
E亦可為－CONR22 NR23 R24 其中：R22 為氫、視需要經芳基或雜芳基之C1－6 －烷基、或視需要經C1－6 －烷基取代之芳基或雜芳基；R23 為視需要經一個或多個芳基或雜芳基取代之C1－6 －烷基、或C1－7 －醯基；以及R24 為氫、視需要經芳基或雜芳基取代之C1－6 －烷基；或 視需要經C1－6 －烷基取代之芳基或雜芳基；或R22 及R23 可與其所附接之氮原子一起形成視需要經C1－6 －烷基、鹵素、胺基、羥基、芳基或雜芳基取代之雜環系；或R22 及R24 可與其所附接之氮原子一起形成視需要經C1－6 －烷基、鹵素、胺基、羥基、芳基或雜芳基取代之雜環系；或R23 及R24 可與其所附接之氮原子一起形成視需要經C1－6 －烷基、鹵素、胺基、羥基、芳基或雜芳基取代之雜環系。
另一種生長激素促泌素係以結構式II表示：
式II之一個例示性化合物係於對掌碳(於式II中以星號(＊)所標示者)具有(R)構形。於所標示之對掌碳具有(R)構形之該式II化合物的化學名稱為：2－胺基－N－{(1R)－2－[3－苯甲基－3－(N,N’,N’－三甲基肼基羰基)哌啶－1－基]－1－((1H－吲哚－3－基)－2－側氧基乙基)－2－甲基丙醯胺，係以結構式III或其醫藥上可接受之鹽表示：
另一種生長激素促泌素係以結構式IV或其醫藥上可接受之鹽表示： 式中R1 為氫或C1－6 －烷基；R2 為氫或C1－6 －烷基；L為 其中R4 為氫或C1－6 烷基；p為0或1； q、s、t、u係獨立地為0、1、2、3或4；r為1；q＋r＋s＋t＋u的總和為0、1、2、3或4；R9 、R10 、R11 及R12 係獨立地為氫或C1－6 烷基；Q為>N－R13 或 其中：o為0、1或2；T為－N(R15 )(R16 )或羥基；R13 、R15 及R16 係獨立地為氫或C1－6 烷基；R14 為氫、芳基或雜芳基；或L為 其中p為0或1；q、s、t、u係獨立地為0、1、2、3或4；r為0或1；q＋r＋s＋t＋u的總和為0、1、2、3或4；R9 、R10 、R11 及R12 係獨立地為氫或C1－6 烷基； Q為>N－R13 或 其中o為0、1或2；T為－N(R15 )(R16 )或羥基；R13 、R15 及R16 係相互獨立地為氫或C1－6 烷基；R14 為氫、芳基或雜芳基；G為－O－(CH2 )－R17 、 其中：R17 、R18 、R19 、R20 及R21 係獨立地為氫、鹵素、芳基、雜芳基、C1－6 －烷基或C1－6 －烷氧基；K為0、1或2；J為－O－(CH2 )1 －R22 、 其中：R22 、R23 、R24 、R25 及R26 係獨立地為氫、鹵素、芳基、雜芳基、C1－6 －烷基或C1－6 －烷氧基；1為0、1或2；a為0、1或2；b為0、1或2；c為0、1或2；d為0或1；e為0、1、2或3；f為0或1；R5 為氫或視需要經一個或多個羥基、芳基或雜芳基取代之C1－6 －烷基；R6 及R7 係獨立地為氫或視需要經一個或多個鹵素、胺基、羥基、芳基或雜芳基取代之C1－6 －烷基；R8 為氫或視需要經一個或多個鹵素、胺基、羥基、芳基或雜芳基取代之C1－6 －烷基； R6 與R7 或R6 與R8 或R7 與R8 可視需要形成－(CH2 )i －U－(CH2 )j －，其中，i及j係獨立地為1、2或3，以及U為－O－、－S－或價鍵；M為伸芳基、伸雜芳基、－O－、－S－或－CR27 ＝CR28 －；R27 及R28 係獨立地為氫或視需要經一個或多個芳基或雜芳基取代之C1－6 －烷基。
R1 可為C1－6 －烷基。
R2 可為C1－6 －烷基。
L可為 其中，R4 為氫或C1－6 烷基；p為0或1；q、s、t、u係相互獨立地為0、1、2、3或4；r為0或1；q＋r＋s＋t＋u的總和為0、1、2、3或4；R9 、R10 、R11 及R12 係相互獨立地為氫或C1－6 烷基；Q為>N－R13 或 其中： o為0、1或2；T為－N(R15 )(R16 )或羥基；R13 、R15 及R16 係相互獨立地為氫或C1－6 烷基；以及R14 為氫、芳基或雜芳基。
L可為 其中：q、s、t、u係相互獨立地為0、1、2、3或4；r為0或1；q＋r＋s＋t＋u的總和為0、1、2、3或4；R9 、R10 、R11 及R12 係相互獨立地為氫或C1－6 烷基；Q為>N－R13 或
其中：o為0、1或2；T為－N(R15 )(R16 )或羥基；R13 、R15 及R16 係相互獨立地為氫或C1－6 烷基；以及R14 為氫、芳基或雜芳基。
G可為 其中：R17 、R18 、R19 、R20 及R21 係相互獨立地為氫、鹵素、芳基、雜芳基、C1－6 －烷基或C1－6 －烷氧基。
J可為 其中：R22 、R23 、R24 、R25 及R26 係相互獨立地為氫、鹵素、芳基、雜芳基、C1－6 －烷基或C1－6 －烷氧基。
M可為伸芳基或－CR27 ＝CR28 －，其中，R27 及R28 係相互獨立地為氫或視需要經芳基或雜芳基取代之C1－6 －烷基。
R6 及R7 可相互獨立地為氫或C1－6 －烷基。
R6 及R7 亦可形成－(CH2 )i －U－(CH2 )j －，其中，i及j係相互獨立地為1、2或3，以及U為－O－、－S－或價鍵。
R8 可為氫或C1－6 －烷基。
另一種生長激素促泌素化合物係以結構式V表示。該式V化合物之化學名稱為(2E)－5－胺基－5－甲基己－2－烯酸N－((1R)－1－{N－[(1R)－1－苯甲基－2－(4－羥基哌啶－1－基)－2－側氧基乙基]－N－甲基胺甲醯基}－2－(聯苯－4－基)乙基)－N－甲基醯胺且係以結構式V表示或其醫藥上可接受之鹽：
其他感興趣之化合物包括下列各者及其醫藥上可接受之鹽：1－{(2R)－2－[N－((2E)－5－胺基－5－甲基己－2－烯醯基)－N－甲基胺基]－3－(2－萘基)丙醯基]－4－苯甲基哌啶－4－羧酸甲基醯胺 1－{(1R)－2－[N－((2E)－5－胺基－3,5－二甲基己－2－烯醯基)－N－甲基胺基]－3－(2－萘基)丙醯基}－4－苯甲基哌啶－4－羧酸甲基醯胺 1－{(2R)－2－[N－((2E)－5－胺基－5－甲基己－2－烯醯基)－N－甲基胺基]－3－(聯苯－4－基)丙醯基}4－苯甲基哌啶－4－羧酸甲基醯胺 1－{(2R)－2－[N－((2E)－5－胺基－3,5－二甲基己－2－烯醯基)－N－甲基胺基]－3－(聯苯－4－基)丙醯基}4－苯甲基哌啶－4－羧酸甲基醯胺 1－((2R)－2－{N－[(2E)4－(1－胺基環丁基)丁－2－烯醯基]－N－甲基胺基}－3－(聯苯－4－基)丙醯基)4－苯甲基哌啶－4－羧酸甲基醯胺 2－胺基－N－[(1R)－2－[4－苯甲基－4－(N’,N’－二甲基肼基羰基)哌啶－1－基]－1－((1H－吲哚－3－基)甲基)－2－側氧基乙基]－2－甲基丙醯胺 2－胺基－N－{(1R)－2－[(3R)－3－苯甲基－3－(N’,N’－二甲基－肼基羰基)－哌啶－1－基]－1－苯甲基氧基甲基－2－側氧基－乙基}－2－甲基－丙醯胺 2－胺基－N－[(1R)－2－[(3R)－3－苯甲基－3－(N’N’－二甲基肼基羰基)－哌啶－1－基]－1－((1H－吲哚－3－基)甲基)－2－側氧基乙基]－2－甲基丙醯胺 1－{(2R)－2－[N－((2E)－5－胺基－5－甲基己－2－烯醯基)－N－甲基胺基]－3－(聯苯－4－基)丙醯基}－4－苯甲基哌啶－4－羧酸乙基酯 1－{(2R)－2－[N－((2E)－5－胺基－3,5－二甲基己－2－烯醯基)－N－甲基胺基]－3－(聯苯－4－基)丙醯基}－4－苯甲基哌啶－4－羧酸乙基酯 1－{(2R)－2－[N－((2E)－5－胺基－3,5－二甲基己－2－烯醯基)－N－甲基胺基]－3－(2－萘基)丙醯基}－4－苯甲基哌啶－4－羧酸乙基酯 1－{(2R)－2－[N－((2E)－5－胺基－5－甲基己－2－烯醯基)－N－甲基胺基]－3－(2－萘基)丙醯基}－4－苯甲基哌啶－4－羧酸乙基酯 (3S)－1－[(2R)－2－((2E)－5－胺基－5－甲基己－2－烯醯基胺基)－3－(1H－吲哚－3－基)丙醯基]－3－苯甲基哌啶－3－羧酸乙基酯 (3S)－1－[(2R)－2－((2E)－5－胺基－3,5－二甲基己－2－烯醯基胺基)－3－(1H－吲哚－3－基)丙醯基]－3－苯甲基哌啶－3－羧酸乙基酯 (3S)－1－[(2R)－2－(3－(胺基甲基)苯甲醯基胺基)－3－(1H－吲哚－3－基)丙醯基]－3－苯甲基哌啶－3－羧酸乙基酯 (2E)－5－胺基－5－甲基己－2－烯酸N－{(1R)－2－[4－苯甲基－4－(N’,N’－二甲基－肼基羰基)哌啶－1－基]－1－((2－萘基)甲基)－2－側氧基乙基}－N－甲基醯胺 (2E)－5－胺基－5－甲基己－2－烯酸N－[(1R)－2－[3－苯甲基－3－(N’,N’－二甲基－肼基羰基)－哌啶－1－基]－1－((1H－吲哚－3－基)甲基)－2－側氧基乙基]醯胺 (2E)－5－胺基－5－甲基己－2－烯酸N－{(1R)－2－[3－苯甲基－3－(N’,N’－二甲基－肼基羰基)－哌啶－1－基]－1－((2－萘基)甲基)－2－側氧基乙基}－N－甲基醯胺 (2E)－5－胺基－5－甲基己－2－烯酸{(1R)－2－[3－苯甲基－3－N’,N’－二甲基－肼基羰基]哌啶－1－基}－1－(苯甲基氧基甲基)－2－側氧基乙基}醯胺 2－胺基－N－{2－[3－苯甲基－3－(N’,N’－二甲基肼基羰基)哌啶－1－基]－1－((2－萘基)甲基)－2－側氧基－乙基}－2－甲基丙醯胺 2－胺基－N－{(1R)－2－[3－苯甲基－3－(N’,N’－二甲基肼基羰基)哌啶－1－基]－1－((聯苯－4－基)甲基)－2－側氧基乙基}－2－甲基丙醯胺 2－胺基－N－{(1R)－2－[3－苯甲基－3－(N’,N’－二甲基肼基羰基)哌啶－1－基]－1－((1H－吲哚－3－基)甲基)－2－側氧基乙基}－2－甲基丙醯胺 2－胺基－N－{2－[3－苯甲基－3－(N’－二甲基肼基羰基)哌啶－1－基]－1－(苯甲基氧基甲基)－2－側氧基乙基}－2－甲基丙醯胺 2－胺基－N－{(1R－2－[3－苯甲基－3－(N’,N’－二甲基肼基羰基)哌啶－1－基]－1－(苯甲基氧基甲基)－2－側氧基乙基)－2－甲基丙醯胺 1－[(2R)－2－(2－胺基－2－甲基丙醯基胺基)－3－(1－H－吲哚－3－基)丙醯基]－3－苯甲基哌啶－3－羧酸(吡咯啶－1－基)醯胺 (2E)－5－胺基－5－甲基己－2－烯酸N－((1R)－1－{N－[(1R)－1－苯甲基－2－(4－((二甲基胺基)甲基)哌啶－1－基)－2－側氧基乙基]－N－甲基胺甲醯基}－2－(2－萘基)乙基)－N－甲基醯胺 (2E)－5－胺基－5－甲基己－2－烯酸N－((1R)－1－{N－[(1R)－1－苯甲基－2－((3S)－3－(二甲基胺基甲基)哌啶－1－基)－2－側氧基乙基]－N－甲基胺甲醯基}－2－(2－萘基)乙基)－N－甲基醯胺 (2E)－4－(1－胺基環丁基)丁－2－烯酸N－((1R)－1－{N－[(1R)－1－苯甲基－2－((3S)－3－(二甲基胺基甲基)哌啶－1－基)－2－側氧基乙基]－N－甲基胺甲醯基}－2－(2－萘基)乙基)－N－甲基醯胺 (2E)－5－胺基－5－甲基己－2－烯酸N－((1R)－1－{N－[(1R)－1－苯甲基－2－((2S)－2－((二甲基胺基)甲基)吡咯啶－1－基)－2－側氧基乙基]－N－甲基胺甲醯基}－2－(2－萘基)乙基)－N－甲基醯胺 N－((1R)－1－{N－[(1R)－1－苯甲基－2－((2S)－2－((二甲基胺基)甲基)吡咯啶－1－基)－2－側氧基乙基]－N－甲基胺甲醯基}－2－(2－萘基)乙基)－N－甲基－3－((甲基胺基)甲基)苯甲醯胺 (2E)－5－胺基－5－甲基己－2烯酸N－((1R－1－{N－[(1R)－1－苯甲基－2－(4－(二甲基胺基)哌啶－1－基)－2－側氧基乙基]－N－甲基胺甲醯基}－2－(2－萘基)乙基)－N－甲基醯胺 (2E)－5－胺基－5－甲基己－2－烯酸N－甲基－N－[(1R)－1－(N－甲基－N－{(1R)－1－[N－甲基－N－(1－甲基哌啶－4－基)胺甲醯基]－2－苯基乙基}胺甲醯基)－2－(2－萘基)乙基]醯胺 3－胺基甲基－N－((1R)－1－{N－[(1R)－1－苯甲基－2－(4－甲基哌－1－基)－2－側氧基乙基]－甲基胺甲醯基}－2－(2－萘基)乙基)－N－甲基苯甲醯胺 (2E)－5－胺基－5－甲基己－2－烯酸N－((1R)－1－{N－[(1R)－1－苯甲基－2－(4－甲基哌－1－基)－2－側氧基乙基]－N－甲基胺甲醯基}－2－(2－萘基)－N－甲基醯胺 (2E)－5－胺基－5－甲基己－2－烯酸N－甲基－N－((1R)－1－{N－甲基－N－[(1R)－2－苯基－1－((2,2,6,6－四甲基哌啶－4－基)胺甲醯基)乙基]胺甲醯基}－2－(2－萘基)乙基)醯胺 3－胺基甲基－N－甲基－N－((1R)1－{N－甲基－N－[(1R)－2－苯基－1－((2,2,6,6－四甲基哌啶－4－基)胺甲醯基)乙基]胺甲醯基}－2－(2－萘基)乙基)苯甲醯胺 (2E)－5－胺基－3,5－二甲基己－2－烯酸N－甲基－N－((1R－1－{N－甲基－N－[(1R)－2－苯基－1－((2,2,6,6－四甲基哌啶－4－基)胺甲醯基)乙基]胺甲醯基}－2－(2－萘基)乙基)醯胺 (2E)－4－(1－胺基環丁基)丁－2－烯酸N－((1R)1－{N－[(1R)1－苯甲基－2－(4－甲基哌－1－基)－2－側氧基乙基]－N－甲基胺甲醯基}－2－(2－萘基)乙基)－N－甲基醯胺 (2E)－5－胺基－3,5－二甲基己－2－烯酸N－((1R)1－{N－[(1R)1－苯甲基－2－(4－甲基哌－1－基)－2－側氧基乙基]－N－甲基胺甲醯基}－2－(2－萘基)乙基)－N－甲基醯胺 (2E)－4－(1－胺基環丁基)丁－2－烯酸N－((1R)－1－{N－[(1R)－1－苯甲基－2－(4－羥基哌啶－1－基)－2－側氧基乙基]－N－甲基胺甲醯基}－2－(聯苯－4－基)乙基)－N－甲基醯胺 (2E)－5－胺基－3,5－二甲基己－2烯酸N－((1R)－1－{N－[(1R)－1－苯甲基－2－(4－羥基哌啶－1－基)－2－側氧基乙基]－N－甲基胺甲醯基}－2－(聯苯－4－基)乙基)－N－甲基醯胺 (2E)－5－胺基－5－甲基己－2－烯酸N－((1R)－1－{N－[(1R)－1－苯甲基－2－(4－羥基哌啶－1－基)－2－側氧基乙基]－N－甲基胺甲醯基}－2－(2－萘基)乙基)－N－甲基醯胺 (2E)－5－胺基－3,5－二甲基己－2－烯酸N－((1R)－1－{N－[(1R)－1－苯甲基－2－(4－羥基哌啶－1－基)－2－側氧基乙基]－N－甲基胺甲醯基}－2－(2－萘基)乙基)－N－甲基醯胺 (2E)－4－(1－胺基環丁基)丁－2－烯酸N－((1R)－1－{N－[(1R)－1－苯甲基－2－(4－羥基哌啶－1－基)－2－側氧基乙基]－N－甲基胺甲醯基}－2－(2－萘基)乙基)－N－甲基醯胺 (2E)－5－胺基－5－甲基己－2－烯酸N－((1R)－1－{N－[(1R)－1－(4－氟苯甲基)－2－(4－羥基哌啶－1－基)－2－側氧基乙基]－N－甲基胺甲醯基}－2－(2－萘基)乙基)－N－甲基醯胺 (2E)－5－胺基－3,5－二甲基己－2－烯酸N－((1R)－1－{N－[(1R)－1－(4－氟苯甲基)－2－(4－羥基哌啶－1－基)－2－側氧基乙基]－N－甲基胺甲醯基}－2－(2－萘基)乙基)－N－甲基醯胺 (2E)－5－胺基－5－甲基己－2－烯酸N－((1R)－1－{N－[(1R)－1－苯甲基－2－(4－羥基－4－(2－噻吩基)哌啶－1－基)－2－側氧基乙基]－N－甲基胺甲醯基}－2－(2－萘基)乙基)－N－甲基醯胺 (2E)－5－胺基－5－甲基己－2－烯酸N－((1R)－1－{N－[(1R)－1－(3－羥基環己基胺甲醯基)－2－苯基乙基]－N－甲基胺甲醯基}－2－(2－萘基)乙基)－N－甲基醯胺 (2E)4－(1－胺基環丁基)丁－2－烯酸N－((1R)－1－{N－[(1R)－1－苯甲基－2－(4－(二甲基胺基)哌啶－1－基)－2－側氧基乙基]－N－甲基胺甲醯基}－2－(2－萘基)乙基)－N－甲基醯胺 (2E)－5－胺基－5－甲基己－2－烯酸N－((1R)－1－{N－[(2R)－2－(4－羥基哌啶－1－基)－2－側氧基－1－((2－噻吩基)甲基)乙基]－N－甲基胺甲醯基}－2－(2－萘基)乙基)－N－甲基醯胺 (2E)－5－胺基－3,5－二甲基己－2－烯酸N－((1R)－1－{N－[(2R)－2－(4－羥基哌啶－1－基)－2－側氧基－1－((2－噻吩基)甲基)乙基]－N－甲基胺甲醯基}－2－(2－萘基)乙基)－N－甲基醯胺 (2E)－5－胺基－5－甲基己－2－烯酸N－((1R)－2－(聯苯－4－基)－1－{N－[(2R)－2－(4－羥基哌啶－1－基)－2－側氧基－1－((2－噻吩基)甲基)乙基]－N－甲基胺甲醯基}乙基)－N－甲基醯胺 (2E)－5－胺基－3,5－二甲基己－2－烯酸N－((1R)－2－(聯苯－4－基)－1－{N－[(1R)－2－(4－羥基哌啶－1－基)－2－側氧基－1－((2－噻吩基)甲基)乙基]－N－甲基胺甲醯基}乙基)－N－甲基醯胺 (2E)－5－甲基－5－(甲基胺基)己－2－烯酸N－((1R)－1－{N－[(1R)－1－苯甲基－2－(4－羥基哌啶－1－基)－2－側氧基乙基]－N－甲基胺甲醯基}－2－(聯苯－4－基)乙基)－N－甲基醯胺 (2E)－4－(1－胺基環丁基)丁－2－烯酸((1R)－1－{N－[(1R)－1－苯甲基－2－(4－羥基哌啶－1－基)－2－側氧基乙基]－N－甲基胺甲醯基}－2－(聯苯－4－基)乙基)醯胺
另一種生長激素促泌素係以結構式VI或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物表示。結構式VI所表示之化合物的化學名稱為：(2E)－4－(1－胺基環丁基)丁－2－烯酸N－((1R)－1－{N－[(1R)－1－苯甲基－2－(4－羥基哌啶－1－基)－2－側氧基乙基]－N－甲基胺甲醯基}－2－(聯苯－4－基)乙基)－N－甲基醯胺。
另一種生長激素促泌素係以結構式VII或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物表示。結構式VII所表示之 化合物的化學名稱為：(2E)－5－胺基－5－甲基己－2－烯酸N－甲基－N－((1R)－1－{N－甲基－N－[(1R)－2－苯基－1－(N,N’,N’－三甲基肼基羰基)乙基]胺甲醯基}－2－(2－萘基)乙基)醯胺。
另一種生長激素促泌素係以結構式VIII或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物表示。
結構式VIII所表示之化合物的化學名稱為：(2E)－5－胺基－5－甲基己－2－烯酸N－甲基－N－((1R)－1－{N－甲基－N－[(1R)－2－苯基－1－(N,N’,N’－三甲基肼基羰基)乙基]胺甲醯基}2－(2－萘基)乙基)醯胺。
另一種生長激素促泌素係以結構式IX或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物表示。結構式IX所表示之化 合物的化學名稱為：2－胺基－N－(2－(2－(N－((2R)－2－(N－((2E)－5－胺基－5－甲基己－2－烯醯基)－N－甲基胺基)－3－(2－萘基)丙醯基)－N－甲基胺基)乙基)苯基)乙醯胺。
其他例示性生長激素促泌素可選自GHRP－1(式X)、GHRP－2(式XI)、GHRP－6(式XII)、NN703(式XIII)、伊帕瑞林(Ipamorelin)(式XIV)、卡莫瑞林(Capromorelin)(式XV)及MK－677(式XVI)以及上述任一者之類似物。
本文所使用之術語「嘔吐症狀」、「嘔吐病症」、「噁吐」、「噁心」及「嘔吐」可互換使用且意指相同意思。嘔吐症狀為彼等具有下述特徵者：經由口將胃內物質吐出之反射行為(reflexive act)，或可能發生此種反射行為之感覺。嘔吐病症通常與化學治療處理(化學治療引發之噁心及噁吐(CINV))或外科手術(手術後噁心及噁吐(PONV))有關。由 化學治療處理所引起之嘔吐症狀可歸類為三種類型(1)急性、(2)延遲性、以及(3)預期性。急性嘔吐是在接受化學治療的約24小時內發生，延遲性嘔吐是在接受化學治療的約24小時至約120小時之間發生(Grunberg et al.(2004)Cancer 100：2261－8)。
本文所使用之術語「癌症症狀負荷」係用作為癌症個體之生活品質或晚期癌症症狀改善量之測量。於一具體實施例中，個體之癌症症狀負荷係藉由安德森症狀評估系統(Anderson Symptom Assessment System(ASAS))測量。
總體癌症症狀負荷或嘔吐病症之嚴重程度可由此技藝習知之級數來訂定。例如，安德森症狀評估系統(ASAS)為艾德蒙吞症狀評估系統(Edmonton Symptom Assessment System)之改良形式，其包含疼痛、疲勞、噁心、沮喪、焦慮、嗜眠、呼吸短促、食慾、睡眠以及幸福感的評估(參見，Palmer et al.(2005)J.Pain and Symptom Management 6：565－571)。ASAS要求病患將此等症狀之各者的嚴重程度以0至10級來界定，其中，0＝無(或最佳)，而10＝對大程度(或可想像的最壞的情況)。個體之ASAS積分為其針對10種症狀所回答之數值的總合。
或者，可使用赫斯基斯量表(Hesketh scale)來將癌症化學治療之急性致嘔性(emetogenicity)分級(Hesketh et al.(1997)J.Clin.Oncology 15：103－109)。該赫斯基斯量表提出五個致嘔性級別。級別1是由非致嘔性試劑所構成；級別2是由導致10至30%之病患噁吐之試劑所構 成；級別3是由30至60%之病患經歷嘔吐之中度致嘔性試劑所構成；級別4是由引起60至90%之病患嘔吐之試劑所構成；以及程度5是由導致>90%之病患噁吐之試劑所構成。
本文所使用之「個體」意指動物，例如哺乳動物，包含但不限於，靈長類動物(例如，人類)、乳牛、羊、山羊、馬、豬、狗、貓、兔、天竺鼠、大鼠、小鼠或其他牛科動物、綿羊、馬科動物、犬科動物、貓科動物、齧齒目動物、或鼠科動物物種。於較佳具體實施例中，該哺乳動物為人類。
本文所使用之「治療」或「處理」意指治療、減輕、或預防個體嘔吐。
本文所使用之「治療有效量」意指足以引起所欲之生物反應的量。於本發明中，所欲之生物反應為治療或預防嘔吐。
治療有效量或劑量係取決於病患的年齡、性別及體重以及病患現行的醫療狀況。熟習該項技藝者可依據此等及其他因子而決定劑量，以達到所欲之生物反應。
生長激素促泌素之每日適當劑量可介於下述範圍：約1 ng至約10,000 mg；約5 ng至約9,500 mg；約10 ng至約9,000 mg；約20 ng至約8,500 mg；約30 ng至約7,500 mg；約40 ng至約7,000 mg；約50 ng至約6,500 mg；約100 ng至約6,000 mg；約200 ng至約5,500 mg；約300 ng至約5,000 mg；約400 ng至約4,500 mg；約500 ng 至約4,000 mg；約1 μ g至約3,500 mg；約5 μ g至約3,000 mg；約10 μ g至約2,600 mg；約20 μ g至約2,575 mg；約30 μ g至約2,550 mg；約40 μ g至約2,500 mg；約50 μ g至約2,475 mg；約100 μ g至約2,450 mg；約200 μ g至約2,425 mg；約300 μ g至約2,000 mg；約400 μ g至約1,175 mg；約500 μ g至約1,150 mg；約0.5 mg至約1,125 mg；約1 mg至約1,100 mg；約1.25 mg至約1,075 mg；約1.5 mg至約1,050 mg；約2.0 mg至約1,025 mg；約2.5 mg至約1,000 mg；約3.0 mg至約975 mg；約3.5 mg至約950 mg；約4.0 mg至約925 mg；約4.5 mg至約900 mg；約5 mg至約875 mg；約10 mg至約850 mg；約20 mg至約825 mg；約30 mg至約800 mg；約40 mg至約775 mg；約50 mg至約750 mg；約100 mg至約725 mg；約200 mg至約700 mg；約300 mg至約675 mg；約400 mg至約650 mg；約500 mg；或約525 mg至約625 mg。
生長激素促泌素之其他每日適當劑量包含下述劑量：約1 ng或大於1 ng；約5 ng；約10 ng；約20 ng；約30 ng；約40 ng；約50 ng；約100 ng；約200 ng；約300 ng；約400 ng；約500 ng；約1 μ g；約5 μ g；約10 μ g；約20 μ g；約30 μ g；約40 μ g；約50 μ g；約100 μ g；約200 μ g；約300 μ g；約400 μ g；約500 μ g(0.5 mg)；約1 mg；約1.25 mg；約1.5 mg；約2.0 mg；約2.5 mg；約3.0 mg；約3.5 mg；約4.0 mg；約4.5 mg；約5 mg；約10 mg；約20 mg；約30 mg；約40 mg；約50 mg；約100 mg；約200 mg；約300 mg；約400 mg；約500 mg；約600 mg；約625 mg；約650 mg；約675 mg；約700 mg；約725 mg；約750 mg；約775 mg；約800 mg；約825 mg；約850 mg；約875 mg；約900 mg；約925 mg；約950 mg；約975 mg；約1000 mg；約1025 mg；約1050 mg；約1075 mg；約1100 mg；約1125 mg；約1150 mg；約1175 mg；約1200 mg；約1225 mg；約1250 mg；約1275 mg；約1300 mg；約1325 mg；約1350 mg；約1375 mg；約1400 mg；約1425 mg；約1450 mg；約1475 mg；約1500 mg；約1525 mg；約1550 mg；約1575 mg；約1600 mg；約1625 mg；約1650 mg；約1675 mg；約1700 mg；約1725 mg；約1750 mg；約1775 mg；約1800 mg；約1825 mg；約1850 mg；約1875 mg；約1900 mg；約1925 mg；約1950 mg；約1975 mg；約2000 mg；約2025 mg；約2050 mg；約2075 mg；約2100 mg；約2125 mg；約2150 mg；約2175 mg；約2200 mg；約2225 mg；約2250 mg；約2275 mg；約2300 mg；約2325 mg；約2350 mg；約2375 mg；約2400 mg；約2425 mg；約2450 mg；約2475 mg；約2500 mg；約2525 mg；約2550 mg；約2575 mg；約2600 mg；約3,000 mg；約3,500 mg；約4,000 mg；約4,500 mg；約5,000 mg；約5,500 mg；約6,000 mg；約6,500 mg；約7,000 mg；約7,500 mg；約8,000 mg；約8,500 mg；約9,000 mg；或約9,500 mg。
生長激素促泌素之適當劑量可介於下述範圍：每日約1至150 mg，諸如約10 mg至約100 mg，例如，約20 mg 至約80 mg，諸如每日約30 mg至約60 mg，諸如每日約50 mg。該劑量可呈單一劑量(single dosage)投予；或呈多劑量(multiple dosages)投予，例如，每日投予1至4次或更多次。當使用多劑量時，各劑量的量可相同或不相同。
額外治療劑之適當劑量可與上文有關生長激素促泌素所討論之範圍相同。生長激素促泌素之劑量與額外試劑之劑量可相同或不相同。額外試劑之適當劑量可於文獻中找到。
投藥
可視需要進行投藥以預防或治療嘔吐病症。當該化學治療劑可能造成噁心或噁吐時，生長激素促泌素的投予可在化學治療劑投予之前或之後進行，或與該化學治療劑同時進行。
醫藥組成物及投予方法
本發明之生長激素促泌素(於本文中亦稱為「活性化合物」)可合併於醫藥組成物中。此種醫藥組成物典型包含生長激素促泌素以及醫藥上可接受之載劑。本文所使用之術語「醫藥上可接受之載劑」包含可與醫藥投藥相容之溶劑、懸浮介質、塗覆(coating)、抗菌劑及抗真菌劑、等滲壓劑及吸收延遲劑等。輔助之活性化合物亦可合併於該組成物中。
醫藥組成物可與投藥說明書一起內含於容器、包裝或配量器(dispenser)中。
醫藥組成物係經調配以適合於其所欲之投藥途徑。投藥途徑之實例包含非口服，例如，靜脈內、皮內、皮下；口服(例如，吸入)；經皮(局部)；經黏膜；以及直腸投藥。用於非口服、皮內、或皮下之溶液或懸浮液可包含下列成分：無菌稀釋劑，諸如注射用水、生理食鹽水、非揮發性油、聚乙二醇、甘油、丙二醇、或其他合成溶劑；抗菌劑，諸如苯甲醇或對羥基苯甲酸甲酯；抗氧化劑，諸如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑，諸如乙二胺四乙酸；緩衝劑，諸如乙酸鹽、檸檬酸鹽、或磷酸鹽；以及用於調整張力之試劑，諸如氯化鈉或葡萄糖。pH值可使用酸或鹼予以調整，諸如鹽酸或氫氧化鈉。非口服製劑可封裝於玻璃製或塑膠製之安瓿、拋棄式注射器或多劑量藥瓶(vial)中。本發明方法所使用之化合物可經調配以藉由任何適當之途徑投藥，該等途徑為例如口服或非口服，例如經皮、經黏膜(例如，舌下、舌、(經)頰、陰道(例如，經陰道以及近陰道周圍)、鼻(內)、(經)直腸)、皮下、肌內、皮內、動脈內、靜脈內、吸入、以及局部投藥。於較佳具體實施例中，生長激素促泌素係經口服投藥。
適當之組成物及劑型包含錠劑、膠囊劑、膜衣錠劑(caplet)、丸劑、軟膠囊、口含錠、分散液、懸浮液、溶液、糖漿、細粒、顆粒、經皮貼片、凝膠、粉末、小丸劑、乳漿劑、菱形錠劑、乳霜、糊劑、硬膏劑、洗劑、片劑、栓劑、液體噴霧劑、乾燥粉末、或氣霧化調劑。
化合物較佳係經口投予。適當之口服劑型包含，例如， 藉由習知方法使用醫藥上可接受之賦形劑所製備之錠劑、膠囊劑、或膜衣錠劑，該等賦形劑為例如黏結劑(例如，聚乙烯吡咯烷酮或羥基丙基甲基纖維素)；填充劑(例如，乳糖、微晶纖維素或磷酸鈣)；潤滑劑(例如，硬脂酸鎂、滑石或氧化矽)；崩散劑(例如，乙醇酸澱粉鈉)；或濕潤劑(十二烷基硫酸鈉)。若需要，可例如使用適當方法將錠劑包衣，以使其易於吞服或使活性化合物延遲釋放。用於口服投藥之液體製劑可呈溶液、糖漿、或懸浮液形式。液體製劑(例如，溶液、糖漿及懸浮液)亦適用於口服投藥且可藉由習知方法使用醫藥上可接受之添加劑製備，該等添加劑為例如懸浮劑(例如，山梨醇漿、甲基纖維素或氫化食用脂肪)；乳化劑(例如，卵磷脂或阿拉伯膠)；非水性媒劑(例如，杏仁油、油性酯(oily ester)或乙醇)；以及防腐劑(例如，對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯或山梨酸)。
本文所使用之術語「醫藥上可接受之鹽」意指欲投予之化合物之鹽，其係由醫藥上可接受之非毒性酸所製備，該非毒性酸包含無機酸、有機酸、其溶劑合物、水合物或晶籠化合物。此種無機酸之實例為鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、及磷酸。適當之有機酸可選自，例如，有機酸之脂族酸類、芳族酸類、羧酸類及磺酸類，其實例為甲酸、乙酸、丙酸、丁二酸、樟腦磺酸、檸檬酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、2－羥乙磺酸、乳酸、蘋果酸、黏酸、酒石酸、對甲苯磺酸、乙醇酸、葡萄糖醛酸、順丁烯二酸、糠酸、麩胺酸、苯甲酸、鄰胺苯甲酸、水楊酸、苯乙酸、苦 杏仁酸、亞甲基雙羥萘酸(樸酸)((embonic acid(pamoic acid))、甲磺酸、乙磺酸、泛酸、苯磺酸(苯磺酸鹽)、硬脂酸、對胺苯磺酸、海藻酸、半乳糖醛酸等。
所揭示之生長激素促泌素可製備為其水合物形式(例如，半水合物、單水合物、二水合物、三水合物、四水合物等)，以及溶劑合物形式。
咸了解生長激素促泌素化合物可藉由，例如，使用適當方法篩選分子庫或分子集而予以界定。感興趣之化合物的另一個來源為組合庫(combinatorial library)，該組合庫可包括許多結構上可區分之分子物種。組合庫可用於界定先導化合物或用於將先前所界定之先導化合物最適化。此種組合庫可藉由組合化學(combinatorial chemistry)之習知方法予以製造並藉由適當方法篩選。
立體化學
本文所描述之許多化合物可具有一個或多個對掌中心，因此可呈不同鏡像異構物形式存在。視需要，對掌碳可使用星號(＊)予以標示。本發明結構式中，當鍵結於對掌碳的鍵是以直線描繪時，應理解為包含對掌碳之(R)及(S)構形兩者，因此兩種鏡像異構物及其混合物均包含於該結構式中。如此技術領域所使用，當欲明確說明對掌碳周圍之絕對構形時，結合於該對掌碳的一個鍵可描繪為楔形(在平面上方鍵結於原子)而另一鍵可描繪為連續短平行線之楔形(在平面下方鍵結於原子)。可使用凱恩－英格爾德－波萊勞格(Cahn－Ingold－Prelog)系統來指定對掌碳之(R)或 (S)構形。
當本發明化合物具有兩個或更多個對掌碳時，其可具有兩種以上之光學異構物且可呈非對映異構物形式存在。例如，當具有兩個對掌碳時，化合物可具有高達4種光學異構物以及兩對對映異構物((S,S)/(R,R)以及(R,S)/(S,R))。對映異構物對(例如，(S,S)/(R,R))彼此相互為鏡像立體異構物。非對映之立體異構物(例如，(S,S)以及(R,S))為非鏡像異構物。非對映異構物對可藉由熟習該項技藝者所知之方法(例如，層析法或結晶法)予以分離，以及各對中之個別的鏡像異構物可如前所述予以分離。本發明包含此等化合物之各個非鏡像異構物以及其混合物。
變數之定義
於上述結構式及本說明書全文中，下列術語具有所指明之含義： 上文所列之C1－6 －烷基、C1－6 －伸烷基、C1－4 －烷基或C1－4 －伸烷基係意欲包含彼等於直鏈或分支鏈或環狀構形中具有所容許之指定長度的烷基或伸烷基。直鏈烷基之實例為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基及己基，以及其相對應之二價部份(moiety)，例如伸乙基。分支鏈烷基之實例為異丙基、第二丁基、第三丁基、異戊基及異己基，以及其相對應之二價部份，例如伸異丙基。環狀烷基之實例為C3－6 －環烷基，例如環丙基、環丁基、環戊基及環己基，以及其相對應之二價部份，例如伸環丙基。
上文所列之C1－6 －烷氧基係意欲包含彼等於直鏈或分 支鏈或環狀構形中具有所指定之長度的烷氧基。直鏈烷氧基之實例為甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基及己氧基。分支鏈烷氧基之實例為異丙氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、異戊氧基及異己氧基。環狀烷氧基之實例為環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基及環己氧基。
上文所列之C1－7 －醯基係意欲包含彼等於直鏈或分支鏈或環狀構形中具有所指定之長度的醯基。直鏈醯基之實例為甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、戊醯基等。分支鏈醯基之實例為異丁醯基、異戊醯基、新戊醯基等。環狀醯基之實例為環戊基羰基、環己基羰基等。
於本文中，術語「芳基」係意欲包含單價碳環芳香族環部分，該環部分為單環、雙環或多環，例如，苯基及萘基，且可視需要經一個或多個C1－6 烷基、C1－6 烷氧基、鹵素、胺基或芳基取代。
於本文中，術語「伸芳基」係意欲包含二價碳環芳香族環部分，該環部分為單環、雙環或多環，例如，係選自伸苯基及伸萘基所組成之群組，且可視需要經一個或多個C1－6 烷基、C1－6 烷氧基、鹵素、胺基或芳基取代。
於本文中，術語「雜芳基」係意欲包含單價雜環芳香族環部分，該環部分為單環、雙環或多環，例如，係選自吡啶基、1－H－四唑－5－基、噻唑基、咪唑基、吲哚基、嘧啶基、噻二唑基、吡唑基、唑基、異唑基、二唑基、噻吩基、喹啉基、吡嗪基(pyrazinediyl)、或異噻唑基所組成之群組，且可視需要經一個或多個C1－6 烷基、C1－6 烷 氧基、鹵素、胺基或芳基取代。
於本文中，術語「伸雜芳基」係意欲包含二價雜環芳香族環部分，該環部分為單環、雙環或多環，例如，係選自吡啶二基、1－H－四唑二基、噻唑二基、咪唑二基、吲哚二基、嘧啶二基、噻二唑二基、吡唑二基、唑二基、異唑二基、二唑二基、噻吩二基、喹啉二基、吡二基、或異噻唑二基所組成之群組，且可視需要經一個或多個C1－6 烷基、C1－6 烷氧基、鹵素、胺基或芳基取代。
於本文中，術語「雜環系」係意欲包含芳香族以及非芳香族環部分，該環部分可為單環、雙環或多環，且於其環結構內含有至少一個(例如，一個、兩個、或三個)氮原子以及視需要之一個或多個(例如，一個或兩個)其他雜原子，例如，硫或氧原子。雜環系較佳係選自吡唑、嗒、三、吲唑、酞、噌啉(cinnoline)、吡唑啶、吡唑啉、氮丙啶、二噻嗪(dithiazine)、吡咯、咪唑、吡唑、異吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、吡咯啶、吡咯啉、咪唑啶、吡唑啶、吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚啉、異吲哚啉、或嗎啉。
術語「鹵素」係意欲包含氯(Cl)、氟(F)、溴(Br)及碘(I)。
範例
現在將藉由下列實施例來說明本發明，該等實施例並非意欲以任何方式限制本發明。
實施例1
設計雙盲、安慰劑對照組、隨機化研究來調查生長激 素促泌素用於治療嘔吐病症之能力。
紀錄82位人類個體於12週之平行研究。於82位個體中，將74位個體歸為意向治療組(intent to treat group；ITT)。此74位個體皆患有進展中之癌症，接受至少一種劑量之研究藥物，且進行至少一種給藥後之功效測量。將74位個體分為兩組：安慰劑組以及RC－1291組。36位安慰劑組個體中有30位以及38位RC－1291組個體中有33位係接受某種形式之化學治療。RC－1291組每日接受50 mg(2個25 mg膠囊)之RC－1291。安慰劑組每日接受2個膠囊。
將投予至癌症病患之RC－1291的功效以及投予至相似組病患之安慰劑的功效進行比較。為了測定RC－1291於減輕個體之癌症症狀負荷(亦即，生活品質(Quality－of－Life))的能力，個體係於研究之前、研究期間、以及研究完成時實施安德森症狀評估系統(Anderson Symptom Assessment System(ASAS))試驗。ASAS試驗是經由要求個體對下列10個症狀的嚴重程度以0至10的級別加以評分而進行：疼痛、疲勞、噁心、沮喪、焦慮、嗜眠、呼吸短促、食慾、睡眠以及幸福感(參見Palmer et al.(2005)J.Pain and Symptom Management 6：565－571)。下文反映將ASAS積分倒置，因此，較高之數值反映較佳之生活品質。
在12週之研究後(病患於研究期間接受標準的噁心症狀照護)，據報告，投予RC－1291之病患的總ASAS積分相對於基線係增加1.52，而投予安慰劑之病患的總ASAS積分相對於基線係降低5.13。兩組間之總ASAS積分的總體 差異為6.66，在統計上係顯著的(p＝0.0287)，顯示經RC－1291治療之病患相對於接受安慰劑之病患具有顯著增加之生活品質且減輕了癌症症狀負荷。尤其，相對於接受安慰劑之病患，以RC－1291治療之癌症病患於ASAS噁心症狀等級呈現統計學上顯著之降低(處理組間之總體差異＝1.46，p＝0.0046)。
於個別之交叉研究中，16位癌症病患係如上述以RC－1291或安慰劑處理3天，停藥至5天，接著再投予安慰劑或RC－1291(病患在起始的3天期間並未接受的那一種)。在16位安慰劑組個體中有12位以及在16位RC－1291組個體中有11位係接受某種形式之化學治療。
觀察兩處理組間於ASAS噁心症狀等級之總體差異：以RC－1291處理，觀察到噁心感降低；以安慰劑處理則觀察到噁心感增加。兩處理組間之總體差異為0.71，接近統計顯著性(p＝0.0756)。此等結果證實RC－1291可快速產生抗噁心效用，該抗噁心效用係於3天內發生。
總體而言，此等結果證實，不同於飢餓激素胜肽(其已顯示僅在經側腦室投予時止吐)，飢餓激素受體促效劑諸如RC－1291在經全身性投予(例如，口服投予)時顯現止吐性質。
實施例2
伊帕瑞林(Ipamorelin)於雪貂(ferret)之止吐活性評估的藥理學研究
此研究之目的在於評估以西伯拉丁(cisplatin)對雪 貂處理後進行單劑靜脈內注射(緩釋丸)伊帕瑞林(Ipamorelin)之止吐反應。
方法及實驗設計
此實驗使用30隻雄性雪貂(24週大)。到達後，由合格之獸醫人員對所有動物進行一般性身體檢查，以確保正常之健康狀態。為了使動物習慣實驗適環境，在收到動物至開始處理間係提供至少一週的環境適應期。
使動物個別居住在具有條狀地面且配備有自動給水閥之不鏽鋼籠子中。各籠子皆以彩色編碼之籠卡予以清楚標記，籠卡中指明研究計畫、群組、動物編號以及性別。各動物皆獨特地以耳標識別。
將動物隨機分配為下列群組：
劑量調劑之製備
在按劑量給藥之前，先將適當量之試驗組物品溶解於媒劑中以製備4 mg/mL之原液(stock solution)，於調配該原液(4 mg/mL)時，係添加兩當量之冰醋酸，並(視需要)藉由添加1N NaOH將pH值調整至7.5±0.2。接著使用0.22 μm PVDF過濾器將原液進行無菌過濾，再等分為每日給藥劑量並冷凍(約－20℃)保存至用於製備劑量調劑為止。
試驗組物品劑量調劑係於每日給藥時製備。將適當等分之試驗組物品原液(4 mg/mL)於室溫解凍。接著將適當量之原液(4 mg/mL)以適當體積之媒劑(0.9%氯化鈉注射液)稀釋，以達到所欲之最終濃度。
飢餓激素調劑係於每日給藥時製備。將參考組物品之所需量與適當體積之媒劑(0.9%氯化鈉注射液)混合以達到所欲之最終濃度。
西伯拉丁調劑係於一次製備以供兩天給藥。將所需量之西伯拉丁與適當體積之媒劑(0.9%氯化鈉注射液)混合以達到所欲之最終濃度。西伯拉丁調劑係保存於冷藏(2至8℃)並避光至使用為止。
試驗動物之準備
投藥
給藥前使雪貂禁食一夜，約16小時的時間。
在開始給藥前約15分鐘，讓所有動物接受約50 g(半罐)之市售貓食。
每日對各組約相等數量之動物給藥，連續給藥數天。 在西伯拉丁之單劑腹胺注射後，立即經由頭靜脈或隱靜脈以緩慢靜脈注射方式投予對照組物品/參考組物品/試驗組物品。三十分鐘後，再經由頭靜脈或隱靜脈以緩慢靜脈注射方式進行對照組物品/參考組物品/試驗組物品之第二次緩慢靜脈注射投予。於各次投予時，劑量體積為5 mL/kg(西伯拉丁以及對照組物品/參考組物品/試驗組物品)且實際投予劑量係以各動物之最近實際體重為基礎。
止吐反應分析試驗
給藥後，監測並觀察雪貂之嘔吐事件達大約四個小時，該四個小時係以10分鐘為間隔再細分。在總觀察期(給藥後4個小時)期間，紀錄第一次乾嘔或噁吐事件前之時間(潛伏期)，以及於每10分鐘之間隔紀錄乾嘔及噁吐期的總次數。
為達此研究之目的，嘔吐事件係定義為與自胃腸道將固體或液體物質由口排出(亦即，噁吐)有關或與物質通過(亦即，乾嘔)無關之節律性腹部收縮。當動物於籠子中改變姿勢或當乾嘔及/或噁吐間之間隔超過約5秒的時間，乾嘔及/或噁吐事件係視為獨立的。
統計方法
計算由動物所得到之數據資料的群組平均值及平均標準誤差(SEM；standard errors of the mean)。接著進行統計學比較。
止吐反應係藉由個別觀察下列各者而進行評估：潛伏期、每10分鐘間隔中發生乾嘔之乾嘔事件平均值、每10 分鐘間隔中發生噁吐之噁吐事件平均值、觀察期間之乾嘔事件總頻率、觀察期間之噁吐事件總頻率、10分鐘間隔中發生乾嘔之總次數、以及10分鐘間隔中發生噁吐之總次數。於整個動物觀察期間都沒有乾嘔或噁吐事件時，潛伏期係設為4小時以及每間隔中發生乾嘔/噁吐之乾嘔/噁吐事件平均值係設為0。這七個參數係分別提供於下列統計學比較。
使用非參數克魯斯凱－沃利斯試驗(non－parametric Kruskal－Wallis test)來比較所有考慮之群組。若克魯斯凱－沃利斯試驗為顯著的(p0.05)，則使用杜納試驗(Dunn’s tests)將生理食鹽水對照組與各處理組做比較。
結果
死亡率及臨床症狀(Clinical Signs)
此研究並無給藥相關之死亡與臨床症狀。
止吐反應
生理食鹽水對照組動物於4個小時之觀察期期間分別展現4.89與1.78之乾嘔與噁吐事件平均值。
經飢餓激素處理之動物於4個小時之觀察期期間分別展現7.00與1.06之乾嘔與噁吐事件平均值。乾嘔或噁吐之起始時間和次數在統計學上與生理食鹽水對照組動物並無差異。
反之，經伊帕瑞林處理之動物於4個小時之觀察期期間分別展現1.14與0.75之乾嘔與噁吐事件平均值。在投予西伯拉丁之後，經伊帕瑞林處理之動物於嘔吐反應之起 始時間展現了幅度不大、非統計學上顯著的延遲(p>0.05)。相較於生理食鹽水對照組動物，乾嘔事件次數減少了82%，已達到統計顯著性(p<0.05)。相對於生理食鹽水對照組，噁吐事件之減少並未到達統計顯著性(p>0.05)。
結論
總之，相較於經生理食鹽水處理之對照組(p0.05)，經靜脈投予伊帕瑞林(1.0 mg/kg/劑)之雄性雪貂顯著降低了乾嘔事件之次數。相較於經生理食鹽水處理之對照組動物，伊帕瑞林於降低噁吐事件次數之效用並未到達統計顯著性。
相較於對照組動物，經靜脈投予劑量為0.25 mg/kg/劑(i.v.)之飢餓激素並未展現顯著之功效。

Claims (11)

  1. 一種選自式III及式XIV所成群組之生長激素促泌素的用途，係用於製造用以治療患有嘔吐或處於患有嘔吐風險之個體之藥物：
  2. 如申請專利範圍第1項之用途，其中，該個體係接受化學治療。
  3. 如申請專利範圍第1項之用途，其中，該生長激素促泌素的投予量係介於約25mg/天至150mg/天之間。
  4. 如申請專利範圍第3項之用途，其中，該生長激素促泌素之投予量係介於約50mg/天至100mg/天之間。
  5. 如申請專利範圍第4項之用途，其中，該生長激素促泌素之投予量為約50mg/天。
  6. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之用途，其中，該生長激素促泌素係經口投予。
  7. 一種選自式III及式XIV所成群組之生長激素促泌素的用途，係用於製造用以增加患有癌症的個體之ASAS積分之藥物：
  8. 如申請專利範圍第7項之用途，其中，該個體係接受化學治療。
  9. 如申請專利範圍第7項之用途，其中，該生長激素促泌素之投予量係介於約25mg/天至150mg/天之間。
  10. 如申請專利範圍第9項之用途，其中，該生長激素促泌素之投予量係介於約50mg/天至100mg/天之間。
  11. 如申請專利範圍第10項之用途，其中，該生長激素促泌素之投予量為約50mg/天。
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