JPH10130144A - アルツハイマー病の治療および予防用の医薬を製造するための非ペプチドのブラジキニンアンタゴニストの使用 - Google Patents
アルツハイマー病の治療および予防用の医薬を製造するための非ペプチドのブラジキニンアンタゴニストの使用Info
- Publication number
- JPH10130144A JPH10130144A JP9293192A JP29319297A JPH10130144A JP H10130144 A JPH10130144 A JP H10130144A JP 9293192 A JP9293192 A JP 9293192A JP 29319297 A JP29319297 A JP 29319297A JP H10130144 A JPH10130144 A JP H10130144A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- hydrogen
- formula
- halogen
- alkoxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 アルツハイマー病の予防および治療用の医薬
の提供。 【解決手段】 非ペプチドのブラジキニンアンタゴニス
トまたはその生理学的に許容し得る塩を使用するもので
ある。
の提供。 【解決手段】 非ペプチドのブラジキニンアンタゴニス
トまたはその生理学的に許容し得る塩を使用するもので
ある。
Description
【０００１】ブラジキニンおよび関連したペプチドは、
炎症および苦痛を生ずる有力な血管活性の内因性物質で
ある。ＥＰ−Ａ ６２２３６１、ＵＳ ５,２１２,１８
２、ＵＳ ５,２１６,１６５、ＵＳ ５,４３８,０６４、
ＷＯ ９６０４２５１、ＷＯ ９６１３４８５および未公
告のドイツ特許出願Ｐ １９６１０７８４.９およびＰ１
９６２０５０８.５は、置換された縮合複素二環式系お
よびブラジキニン受容体アンタゴニストとしてのこれら
の化合物の使用およびブラジキニンにより仲介された、
誘発されたまたは支持された状態を抑制する組成物とし
てのこれらの化合物の使用を開示している。
炎症および苦痛を生ずる有力な血管活性の内因性物質で
ある。ＥＰ−Ａ ６２２３６１、ＵＳ ５,２１２,１８
２、ＵＳ ５,２１６,１６５、ＵＳ ５,４３８,０６４、
ＷＯ ９６０４２５１、ＷＯ ９６１３４８５および未公
告のドイツ特許出願Ｐ １９６１０７８４.９およびＰ１
９６２０５０８.５は、置換された縮合複素二環式系お
よびブラジキニン受容体アンタゴニストとしてのこれら
の化合物の使用およびブラジキニンにより仲介された、
誘発されたまたは支持された状態を抑制する組成物とし
てのこれらの化合物の使用を開示している。
【０００２】驚くべきことには、この構造型の非ペプチ
ドのブラジキニンアンタゴニストは、さらに、アルツハ
イマー病の治療および予防に対する適当な剤であること
が見出された。これは、疾患の進行を防止しおよびすで
に起こった病状を治療する両方の意図に関する。さら
に、予防的に投与に対する上述したブラジキニンアンタ
ゴニストは、また、将来、適当な診断操作によって疾患
の後の発生を予期することが可能である場合は、アルツ
ハイマー病の起因を予防するのにも適している。 適当な化合物は、単離された内皮細胞におけるアルツハ
イマー蛋白アミロイド(β／Ａ４)の作用を阻害する非ペ
プチドのブラジキニンアンタゴニストである。
ドのブラジキニンアンタゴニストは、さらに、アルツハ
イマー病の治療および予防に対する適当な剤であること
が見出された。これは、疾患の進行を防止しおよびすで
に起こった病状を治療する両方の意図に関する。さら
に、予防的に投与に対する上述したブラジキニンアンタ
ゴニストは、また、将来、適当な診断操作によって疾患
の後の発生を予期することが可能である場合は、アルツ
ハイマー病の起因を予防するのにも適している。 適当な化合物は、単離された内皮細胞におけるアルツハ
イマー蛋白アミロイド(β／Ａ４)の作用を阻害する非ペ
プチドのブラジキニンアンタゴニストである。
【０００３】適当な非ペプチドのブラジキニンアンタゴ
ニストは、とりわけ、式（Ｉ）
ニストは、とりわけ、式（Ｉ）
【化２４】 の化合物およびその生理学的に許容し得る塩である。上
記式において、Ｄは、１．式（II）
記式において、Ｄは、１．式（II）
【化２５】 の基または
【０００４】２．式（III）〜（VI）
【化２６】 の基であり；Ｅは、１．式（VII)
【化２７】 の基または
【０００５】２．水素、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ4）−アル
キル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルチオまたは（Ｃ1〜Ｃ4）
−アルコキシ（最後の３個の基において、１個または２
個以上の水素原子は弗素によって置換されていてもよ
い）であり；Ｘ1は、窒素またはＣ−Ｒ4であり；Ｘ
2は、窒素またはＣ−Ｒ5であり；Ｘ3は、窒素またはＣ
−Ｒ6であり；Ｘ4は、独立して酸素、硫黄、窒素または
Ｎ−Ｒ7であり；Ｒ1、Ｒ2は、同一または異なりそして
水素、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1
〜Ｃ4）−アルコキシであり；Ｒ3は、独立して水素、ハ
ロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−ア
リール、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキル−（Ｃ6〜Ｃ12）−ア
リール、（Ｃ3〜Ｃ5）−アルケニル、（Ｃ1〜Ｃ4）−ア
ルコキシまたはＣＯ2Ｒ11であり；Ｒ4は、水素、ハロゲ
ン、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ1〜
Ｃ4）−アルキルチオ、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキ
ルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ4）−ジアルキルアミノ、（Ｃ1〜
Ｃ4）−アルコキシ（ここで、前記置換基いずれかのア
ルキル部分は、場合によってはヒドロキシル、（Ｃ1〜
Ｃ4）−アルコキシ、アミノおよび（Ｃ1〜Ｃ4）−アル
キルアミノによって置換されていてもよい）または場合
によっては（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたはＣＯ2Ｒ11に
よって置換されていてもよい（Ｃ6〜Ｃ12）−アリール
であり；
キル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルチオまたは（Ｃ1〜Ｃ4）
−アルコキシ（最後の３個の基において、１個または２
個以上の水素原子は弗素によって置換されていてもよ
い）であり；Ｘ1は、窒素またはＣ−Ｒ4であり；Ｘ
2は、窒素またはＣ−Ｒ5であり；Ｘ3は、窒素またはＣ
−Ｒ6であり；Ｘ4は、独立して酸素、硫黄、窒素または
Ｎ−Ｒ7であり；Ｒ1、Ｒ2は、同一または異なりそして
水素、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1
〜Ｃ4）−アルコキシであり；Ｒ3は、独立して水素、ハ
ロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−ア
リール、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキル−（Ｃ6〜Ｃ12）−ア
リール、（Ｃ3〜Ｃ5）−アルケニル、（Ｃ1〜Ｃ4）−ア
ルコキシまたはＣＯ2Ｒ11であり；Ｒ4は、水素、ハロゲ
ン、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ1〜
Ｃ4）−アルキルチオ、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキ
ルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ4）−ジアルキルアミノ、（Ｃ1〜
Ｃ4）−アルコキシ（ここで、前記置換基いずれかのア
ルキル部分は、場合によってはヒドロキシル、（Ｃ1〜
Ｃ4）−アルコキシ、アミノおよび（Ｃ1〜Ｃ4）−アル
キルアミノによって置換されていてもよい）または場合
によっては（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたはＣＯ2Ｒ11に
よって置換されていてもよい（Ｃ6〜Ｃ12）−アリール
であり；
【０００６】Ｒ5は、１．水素、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキ
ルまたは２．
ルまたは２．
【化２８】 であり；Ｒ6は、１．水素、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ4）−
アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルチ
オ、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミノ、(Ｃ1〜Ｃ
4）−ジアルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ
（ここで、前記置換基いずれかのアルキル部分は、場合
によってはヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、
アミノおよび（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミノによって置
換されていてもよい）または場合によっては（Ｃ1〜
Ｃ4）−アルキルまたはＣＯ2Ｒ11によって置換されてい
てもよい（Ｃ6〜Ｃ12）−アリールまたは
アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルチ
オ、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミノ、(Ｃ1〜Ｃ
4）−ジアルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ
（ここで、前記置換基いずれかのアルキル部分は、場合
によってはヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、
アミノおよび（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミノによって置
換されていてもよい）または場合によっては（Ｃ1〜
Ｃ4）−アルキルまたはＣＯ2Ｒ11によって置換されてい
てもよい（Ｃ6〜Ｃ12）−アリールまたは
【０００７】２．式（VIII）
【化２９】 の基であり；Ｒ7は、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ6〜
Ｃ12）−アリールまたは(Ｃ1〜Ｃ3)アルキル−（Ｃ6〜
Ｃ12）−アリールであり；Ｒ8Ｒ9は、同一または異なり
そして水素、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルおよび
（Ｃ1〜Ｃ3）−アルコキシであり；Ａは、（Ｃ1〜Ｃ3）
−アルカンジイルであり；Ｑは、ＯまたはＮＲ11であ
り；Ｒ10は、式（IX）
Ｃ12）−アリールまたは(Ｃ1〜Ｃ3)アルキル−（Ｃ6〜
Ｃ12）−アリールであり；Ｒ8Ｒ9は、同一または異なり
そして水素、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルおよび
（Ｃ1〜Ｃ3）−アルコキシであり；Ａは、（Ｃ1〜Ｃ3）
−アルカンジイルであり；Ｑは、ＯまたはＮＲ11であ
り；Ｒ10は、式（IX）
【化３０】 の基であり；Ｒ11、Ｒ14は、独立して水素または（Ｃ1
〜Ｃ4）−アルキルであり；Ｗは、オキソまたは硫黄で
あり；Ｇは、ＯまたはＨ2であり；Ｒ12は、Ｇ＝Ｏであ
る場合は水素そしてＧ＝Ｈ2である場合は、水素または
Ｒ16ＣＯであり；
〜Ｃ4）−アルキルであり；Ｗは、オキソまたは硫黄で
あり；Ｇは、ＯまたはＨ2であり；Ｒ12は、Ｇ＝Ｏであ
る場合は水素そしてＧ＝Ｈ2である場合は、水素または
Ｒ16ＣＯであり；
【０００８】Ｒ13は、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、(Ｃ3〜
Ｃ7)−シクロアルキル、−(ＣＨ2)m−（Ｃ3〜Ｃ7）−シ
クロアルキル、−(ＣＨ2)m−ＣＯＮ(Ｒ11)2または
Ｃ7)−シクロアルキル、−(ＣＨ2)m−（Ｃ3〜Ｃ7）−シ
クロアルキル、−(ＣＨ2)m−ＣＯＮ(Ｒ11)2または
【化３１】 であり；ｍ、ｎは、同一または異なりて０〜６の数であ
り；ＡＡは、メチオニン、アラニン、フェニルアラニ
ン、２−クロロフェニルアラニン、３−クロロフェニル
アラニン、４−クロロフェニルアラニン、２−フルオロ
フェニルアラニン、３−フルオロフェニルアラニン、４
−フルオロフェニルアラニン、チロシン、Ｏ−メチルチ
ロシン、β−（２−チエニル）−アラニン、グリシン、
シクロヘキシルアラニン、ロイシン、イソロイシン、バ
リン、ノルロイシン、フェニルグリシン、セリン、シス
テイン、アミノプロピオン酸またはアミノ酪酸のような
アミノ酸であり；Ｙは、１．（Ｃ2〜Ｃ5）−アルケンジ
イル、２．（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイル、３．（Ｃ3
〜Ｃ10）−シクロアルカンジイルまたは４．−(ＣＨ2)p
−Ｔo−(ＣＨ2)q−（１．〜４．は、場合によっては、
Ｏ−Ｒ18、ＮＯ2、 ＣＮ、ＣＯ2Ｒ11、ＳＯ3Ｒ18、ＮＲ
20Ｒ21、ＳＯ2ＮＲ20Ｒ21、ＣＯＮＲ20Ｒ21のような１
個または２個以上の同一または異なる基によって置換さ
れていてもよい）であり；
り；ＡＡは、メチオニン、アラニン、フェニルアラニ
ン、２−クロロフェニルアラニン、３−クロロフェニル
アラニン、４−クロロフェニルアラニン、２−フルオロ
フェニルアラニン、３−フルオロフェニルアラニン、４
−フルオロフェニルアラニン、チロシン、Ｏ−メチルチ
ロシン、β−（２−チエニル）−アラニン、グリシン、
シクロヘキシルアラニン、ロイシン、イソロイシン、バ
リン、ノルロイシン、フェニルグリシン、セリン、シス
テイン、アミノプロピオン酸またはアミノ酪酸のような
アミノ酸であり；Ｙは、１．（Ｃ2〜Ｃ5）−アルケンジ
イル、２．（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイル、３．（Ｃ3
〜Ｃ10）−シクロアルカンジイルまたは４．−(ＣＨ2)p
−Ｔo−(ＣＨ2)q−（１．〜４．は、場合によっては、
Ｏ−Ｒ18、ＮＯ2、 ＣＮ、ＣＯ2Ｒ11、ＳＯ3Ｒ18、ＮＲ
20Ｒ21、ＳＯ2ＮＲ20Ｒ21、ＣＯＮＲ20Ｒ21のような１
個または２個以上の同一または異なる基によって置換さ
れていてもよい）であり；
【０００９】Ｔは、Ｏ、ＮＲ21またはＳであり；ｏは、
０または１の数であり；ｐ、ｑは、同一または異なりそ
して０〜６の数を示し；Ｒ15は、独立して１．水素、
２．（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキル、３．（Ｃ6〜Ｃ10）−ア
リールまたは４．（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリール〔３．
および４．は、場合によっては、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ
2、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）−アリー
ル、（Ｃ2〜Ｃ5）−アルケニル、（Ｃ1〜Ｃ5）−アルコ
キシ（最後の４個の基は、場合によっては部分的にまた
は完全にハロゲンによって置換されていてもよい）、
（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキルチオ、ＮＲ20Ｒ21、ＣＯ
2Ｒ19、ＳＯ3Ｒ18、ＳＯ2ＮＲ20Ｒ21、ＳＯ2Ｒ18、Ｏ−
Ｒ18、ＮＲ20ＣＯ−Ｒ15のような１個または２個以上の
同一または異なる基によって置換されていてもよい〕で
あり；
０または１の数であり；ｐ、ｑは、同一または異なりそ
して０〜６の数を示し；Ｒ15は、独立して１．水素、
２．（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキル、３．（Ｃ6〜Ｃ10）−ア
リールまたは４．（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリール〔３．
および４．は、場合によっては、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ
2、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）−アリー
ル、（Ｃ2〜Ｃ5）−アルケニル、（Ｃ1〜Ｃ5）−アルコ
キシ（最後の４個の基は、場合によっては部分的にまた
は完全にハロゲンによって置換されていてもよい）、
（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキルチオ、ＮＲ20Ｒ21、ＣＯ
2Ｒ19、ＳＯ3Ｒ18、ＳＯ2ＮＲ20Ｒ21、ＳＯ2Ｒ18、Ｏ−
Ｒ18、ＮＲ20ＣＯ−Ｒ15のような１個または２個以上の
同一または異なる基によって置換されていてもよい〕で
あり；
【００１０】Ｒ16は、独立して水素、（Ｃ1〜Ｃ4）−ア
ルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−アリール、（Ｃ1〜Ｃ4）−ア
ルキル−（Ｃ6〜Ｃ12）−アリールまたはペルフルオロ
−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり；Ｒ17は、水素、ハロ
ゲン、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコ
キシ、ペルフルオロ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、Ｎ
Ｏ2、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＯＮ(Ｒ16)2またはＮＲ16ＣＯＮ
(Ｒ16)2であり；Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20は、同一または異な
りそして水素、（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ5）
−アルケニル、（Ｃ6〜Ｃ12）−アリール−（Ｃ1〜
Ｃ3）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ10）−シクロアルキル、
（Ｃ3〜Ｃ10）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ3）−アル
キル、Ｃ(Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキルまたはＣ
(Ｏ)−ＮＨ−（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキルであり；Ｒ21は、
独立して水素、Ｃ(Ｏ)−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキルま
たはＣ(Ｏ)−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキル−（Ｃ6〜Ｃ
10）−アリールであり；Ｚは、−Ｎ(Ｒ14)(Ｒ22)であ
り；
ルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−アリール、（Ｃ1〜Ｃ4）−ア
ルキル−（Ｃ6〜Ｃ12）−アリールまたはペルフルオロ
−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり；Ｒ17は、水素、ハロ
ゲン、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコ
キシ、ペルフルオロ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、Ｎ
Ｏ2、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＯＮ(Ｒ16)2またはＮＲ16ＣＯＮ
(Ｒ16)2であり；Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20は、同一または異な
りそして水素、（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ5）
−アルケニル、（Ｃ6〜Ｃ12）−アリール−（Ｃ1〜
Ｃ3）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ10）−シクロアルキル、
（Ｃ3〜Ｃ10）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ3）−アル
キル、Ｃ(Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキルまたはＣ
(Ｏ)−ＮＨ−（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキルであり；Ｒ21は、
独立して水素、Ｃ(Ｏ)−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキルま
たはＣ(Ｏ)−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキル−（Ｃ6〜Ｃ
10）−アリールであり；Ｚは、−Ｎ(Ｒ14)(Ｒ22)であ
り；
【００１１】Ｒ22は、
【化３２】 であり；Ｒ23は、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、
【化３３】 である。
【００１２】アルキルおよびアルケニルは、直鎖状また
は分枝鎖状である。同じことは、アルコキシのようなそ
れから誘導された基に適用される。アルケニルは、1,4
−ブタジエニル、8,11−ヘプタジエニル、8,11,14−ヘ
プタトリエニルおよびブテニルのようなモノ−またはポ
リ不飽和基である。同じことは、シクロアルケニルに適
用される。シクロアルキルは、一環式または二環式基、
例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、ビシクロノニルである。同じことは、シクロアルケ
ニルに適用される。（Ｃ6−Ｃ12）−アリールは、例え
ばフェニル、ナフチルまたはビフェニリル、好ましくは
フェニルである。同じことは、アルアルキルのようなそ
れから誘導された基に適用される。
は分枝鎖状である。同じことは、アルコキシのようなそ
れから誘導された基に適用される。アルケニルは、1,4
−ブタジエニル、8,11−ヘプタジエニル、8,11,14−ヘ
プタトリエニルおよびブテニルのようなモノ−またはポ
リ不飽和基である。同じことは、シクロアルケニルに適
用される。シクロアルキルは、一環式または二環式基、
例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、ビシクロノニルである。同じことは、シクロアルケ
ニルに適用される。（Ｃ6−Ｃ12）−アリールは、例え
ばフェニル、ナフチルまたはビフェニリル、好ましくは
フェニルである。同じことは、アルアルキルのようなそ
れから誘導された基に適用される。
【００１３】ハロゲン（Hal）は、弗素、塩素、臭素ま
たは沃素、好ましくは塩素または弗素である。（Ｃ1−
Ｃ9）−ヘテロアリールは、１個または２個以上のＣＨ
基がＮによって置換されているおよび（または）少なく
とも２個の隣接ＣＨ基がＳ、ＮＨまたはＯによって置換
されている（５員の芳香族環の形成を伴う）フェニルま
たはナフチルから誘導された基を意味するものとして理
解されるべきである。さらに、二環式基の縮合部位の一
方または両方の原子は、また（インドリジニルのよう
に）窒素原子であってもよい。
たは沃素、好ましくは塩素または弗素である。（Ｃ1−
Ｃ9）−ヘテロアリールは、１個または２個以上のＣＨ
基がＮによって置換されているおよび（または）少なく
とも２個の隣接ＣＨ基がＳ、ＮＨまたはＯによって置換
されている（５員の芳香族環の形成を伴う）フェニルま
たはナフチルから誘導された基を意味するものとして理
解されるべきである。さらに、二環式基の縮合部位の一
方または両方の原子は、また（インドリジニルのよう
に）窒素原子であってもよい。
【００１４】ヘテロアリールは、特に、フラニル、チエ
ニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾ
リル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリ
ル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニ
ル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダ
ゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノ
キサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、ベンゾピラ
ノニル、クマリニル、ピラノニル、フランジオニルとみ
なされる。
ニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾ
リル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリ
ル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニ
ル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダ
ゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノ
キサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、ベンゾピラ
ノニル、クマリニル、ピラノニル、フランジオニルとみ
なされる。
【００１５】式（１）の化合物の生理学的に許容し得る
塩は、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences
(A.R. Gennard Editor, Mack Publishing Co., Easton
PA, 17th Edition, 1418頁(1985)）に記載されているよ
うな有機および無機塩の両方を意味するものとして理解
されるべきである。生理学的および化学的安定性および
溶解性のために、酸性基に対しては、とりわけ、ナトリ
ウム、カリウム、カルシウムおよびアンモニウム塩が好
ましく；そして塩基性に対しては、とりわけ、塩酸、硫
酸、燐酸の塩またはカルボン酸またはスルホン酸、例え
ば酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、
酒石酸およびｐ−トルエンスルホン酸の塩が好ましい。
塩は、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences
(A.R. Gennard Editor, Mack Publishing Co., Easton
PA, 17th Edition, 1418頁(1985)）に記載されているよ
うな有機および無機塩の両方を意味するものとして理解
されるべきである。生理学的および化学的安定性および
溶解性のために、酸性基に対しては、とりわけ、ナトリ
ウム、カリウム、カルシウムおよびアンモニウム塩が好
ましく；そして塩基性に対しては、とりわけ、塩酸、硫
酸、燐酸の塩またはカルボン酸またはスルホン酸、例え
ば酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、
酒石酸およびｐ−トルエンスルホン酸の塩が好ましい。
【００１６】適当な非ペプチドのブラジキニンアンタゴ
ニストおよびこれらの化合物の合成は、例えば特許出願
ＥＰ−Ａ ６２２３６１、ＵＳ ５,２１２,１８２、ＵＳ
５,２１６,１６５、ＵＳ ５,４３８,０６４、ＷＯ ９
６０４２５１、ＷＯ ９６１３４８５そしてまた未公告
のドイツ特許出願Ｐ １９６１０７８４.９およびＰ １
９６２０５０８.５に記載されている。
ニストおよびこれらの化合物の合成は、例えば特許出願
ＥＰ−Ａ ６２２３６１、ＵＳ ５,２１２,１８２、ＵＳ
５,２１６,１６５、ＵＳ ５,４３８,０６４、ＷＯ ９
６０４２５１、ＷＯ ９６１３４８５そしてまた未公告
のドイツ特許出願Ｐ １９６１０７８４.９およびＰ １
９６２０５０８.５に記載されている。
【００１７】未公告のドイツ特許出願Ｐ １９６１０７
８４.９は式（ＩＡ）
８４.９は式（ＩＡ）
【化３４】 〔式中、 (ａ) Ｘ1′〜Ｘ3′は、同一または異なりて、Ｎまたは
ＣＲ5′であり； (ｂ) Ｒ1′およびＲ2′は、同一または異なりて、 １．Ｈ ２．ハロゲンであり； (ｃ) Ｒ3′およびＲ4′は、同一または異なりて、 １．Ｈ ２．ハロゲン ３．(Ｃ1−Ｃ5)−アルキル ４．(Ｃ2−Ｃ5)−アルケニルであり； (ｄ) Ｒ5′は、 １．Ｈ ２．ハロゲン ３．(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル ４．Ｏ−Ｒ6′ ５．Ｓ−Ｒ6′ ６．ＮＨＲ6′ ７．(Ｃ6−Ｃ12)−アリール ８．(Ｃ6−Ｃ12)−アリール−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル ９．−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ6′ 10．−Ｃ(Ｏ)−Ｈ （３．７．８．は、場合によっては、例えばＯＲ6′、
ＳＲ6′、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨＲ6′、ハロゲンのような
１個または２個以上の基によって置換されていてもよ
い）であり；
ＣＲ5′であり； (ｂ) Ｒ1′およびＲ2′は、同一または異なりて、 １．Ｈ ２．ハロゲンであり； (ｃ) Ｒ3′およびＲ4′は、同一または異なりて、 １．Ｈ ２．ハロゲン ３．(Ｃ1−Ｃ5)−アルキル ４．(Ｃ2−Ｃ5)−アルケニルであり； (ｄ) Ｒ5′は、 １．Ｈ ２．ハロゲン ３．(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル ４．Ｏ−Ｒ6′ ５．Ｓ−Ｒ6′ ６．ＮＨＲ6′ ７．(Ｃ6−Ｃ12)−アリール ８．(Ｃ6−Ｃ12)−アリール−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル ９．−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ6′ 10．−Ｃ(Ｏ)−Ｈ （３．７．８．は、場合によっては、例えばＯＲ6′、
ＳＲ6′、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨＲ6′、ハロゲンのような
１個または２個以上の基によって置換されていてもよ
い）であり；
【００１８】(ｅ) Ｒ6′およびＲ8′は、同一または異
なりて、 １．Ｈ ２．(Ｃ1−Ｃ5)−アルキル ３．(Ｃ3−Ｃ5)−アルケニル ４．(Ｃ6−Ｃ12)−アリール−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキルで
あり； (ｆ) Ｒ7′は、独立して １．(Ｃ1−Ｃ5)−アルキル（水素は、部分的にまたは完
全に弗素または塩素によって置換されている） ２．(Ｃ1−Ｃ5)−アルコキシ（水素は、部分的にまたは
完全に弗素または塩素によって置換されている）であ
り； (ｇ) Ｂ′は、アミノカルボン酸、例えばメチオニン、
アラニン、フェニルアラニン、２−クロロフェニルアラ
ニン、３−クロロフェニルアラニン、４−クロロフェニ
ルアラニン、２−フルオロフェニルアラニン、３−フル
オロフェニルアラニン、４−フルオロフェニルアラニ
ン、チロシン、Ｏ−メチル−チロシン、β−（２−チエ
ニル）アラニン、グリシン、シクロヘキシルアラニン、
ロイシン、イソロイシン、バリン、ノルロイシンまたは
フェニルグリシン、セリンまたはシステイン、アミノプ
ロピオン酸、アミノ酪酸であり； (ｈ) Ｄ′は、 １．(Ｃ2−Ｃ5）−アルケンジイル ２．(Ｃ1−Ｃ5）−アルカンジイル ３．−(ＣＨ2)n′−Ｙ′p′−(ＣＨ2)m′−であり； (ｉ) Ｅ′は、 １．Ｏ ２．Ｓであり； (ｊ) Ｙ′は、 １．Ｏ ２．Ｓ ３．ＮＲ8′であり； (ｋ) ｎ′およびｍ′は、同一または異なりて０〜３の
数であり； (ｌ) ｏ′は、１〜３の数であり； (ｍ) ｐ′は、０または１の数である〕の複素環式フル
オロアルキル誘導体およびフルオロアルコキシ誘導体お
よびその生理学的に許容し得る塩を記載している。
なりて、 １．Ｈ ２．(Ｃ1−Ｃ5)−アルキル ３．(Ｃ3−Ｃ5)−アルケニル ４．(Ｃ6−Ｃ12)−アリール−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキルで
あり； (ｆ) Ｒ7′は、独立して １．(Ｃ1−Ｃ5)−アルキル（水素は、部分的にまたは完
全に弗素または塩素によって置換されている） ２．(Ｃ1−Ｃ5)−アルコキシ（水素は、部分的にまたは
完全に弗素または塩素によって置換されている）であ
り； (ｇ) Ｂ′は、アミノカルボン酸、例えばメチオニン、
アラニン、フェニルアラニン、２−クロロフェニルアラ
ニン、３−クロロフェニルアラニン、４−クロロフェニ
ルアラニン、２−フルオロフェニルアラニン、３−フル
オロフェニルアラニン、４−フルオロフェニルアラニ
ン、チロシン、Ｏ−メチル−チロシン、β−（２−チエ
ニル）アラニン、グリシン、シクロヘキシルアラニン、
ロイシン、イソロイシン、バリン、ノルロイシンまたは
フェニルグリシン、セリンまたはシステイン、アミノプ
ロピオン酸、アミノ酪酸であり； (ｈ) Ｄ′は、 １．(Ｃ2−Ｃ5）−アルケンジイル ２．(Ｃ1−Ｃ5）−アルカンジイル ３．−(ＣＨ2)n′−Ｙ′p′−(ＣＨ2)m′−であり； (ｉ) Ｅ′は、 １．Ｏ ２．Ｓであり； (ｊ) Ｙ′は、 １．Ｏ ２．Ｓ ３．ＮＲ8′であり； (ｋ) ｎ′およびｍ′は、同一または異なりて０〜３の
数であり； (ｌ) ｏ′は、１〜３の数であり； (ｍ) ｐ′は、０または１の数である〕の複素環式フル
オロアルキル誘導体およびフルオロアルコキシ誘導体お
よびその生理学的に許容し得る塩を記載している。
【００１９】式（ＩＡ）の化合物は、 (ａ) 式（XII）
【化３５】 （式中、Ｘ1′〜Ｘ3′およびＲ3′およびＲ4′は、式
（ＩＡ）において上述した通りである）の化合物を、不
活性溶剤、好ましくはＤＭＦまたはＮ−メチルピロリジ
ン中において、Ｃｓ2ＣＯ3またはＫ2ＣＯ3で脱プロトン
化し、そして室温で式
（ＩＡ）において上述した通りである）の化合物を、不
活性溶剤、好ましくはＤＭＦまたはＮ−メチルピロリジ
ン中において、Ｃｓ2ＣＯ3またはＫ2ＣＯ3で脱プロトン
化し、そして室温で式
【化３６】 （式中、Ｒ1′およびＲ2′は、式（ＩＡ）において上述
した通りである）の化合物と反応させ； (ｂ) このようにして得られた式（XIV）
した通りである）の化合物と反応させ； (ｂ) このようにして得られた式（XIV）
【化３７】 （式中、Ｒ1′、Ｒ2′、Ｒ3′、Ｒ4′、Ｘ1′、Ｘ2′お
よびＸ3′は、式（ＩＡ）において上述した通りであ
る）の化合物を、遷移金属ハライド、好ましくはＳｎＣ
ｌ2、ＦｅＣｌ3の助けによって還元して式（XV）
よびＸ3′は、式（ＩＡ）において上述した通りであ
る）の化合物を、遷移金属ハライド、好ましくはＳｎＣ
ｌ2、ＦｅＣｌ3の助けによって還元して式（XV）
【化３８】 （式中、Ｒ1′、Ｒ2′、Ｒ3′、Ｒ4′、Ｘ1′、Ｘ2′お
よびＸ3′は、式（ＩＡ）において上述した通りであ
る）の化合物を得； (ｃ) 式（XV）の化合物を、不活性溶剤、例えばＮＭＰ
中において場合によってはＤＭＡＰを添加して、Ｂ′
(Ｂ′−Prot）の活性化した適当に保護されたアミノカ
ルボン酸誘導体、好ましくはＢ′のフタロイル−保護さ
れたアミノカルボン酸誘導体の酸クロライドと反応させ
そしてこのようにして式（XVI）
よびＸ3′は、式（ＩＡ）において上述した通りであ
る）の化合物を得； (ｃ) 式（XV）の化合物を、不活性溶剤、例えばＮＭＰ
中において場合によってはＤＭＡＰを添加して、Ｂ′
(Ｂ′−Prot）の活性化した適当に保護されたアミノカ
ルボン酸誘導体、好ましくはＢ′のフタロイル−保護さ
れたアミノカルボン酸誘導体の酸クロライドと反応させ
そしてこのようにして式（XVI）
【化３９】 （式中、Ｂ′、Ｒ1′、Ｒ2′、Ｒ3′、Ｒ4′、Ｘ1′、
Ｘ2′およびＸ3′は、式（ＩＡ）において上述した通り
でありそしてProtは、T. W. Greene “Protective Grou
ps in Organic Synthesis"，Publishers John Wiley, 2
nd Edition 1991に記載されているようなアミノ保護
基、例えばフタロイル、ベンジルまたはｐ−メトキシベ
ンジルである）の化合物を得；
Ｘ2′およびＸ3′は、式（ＩＡ）において上述した通り
でありそしてProtは、T. W. Greene “Protective Grou
ps in Organic Synthesis"，Publishers John Wiley, 2
nd Edition 1991に記載されているようなアミノ保護
基、例えばフタロイル、ベンジルまたはｐ−メトキシベ
ンジルである）の化合物を得；
【００２０】(ｄ) 式（XVI）の化合物を、不活性溶
剤、好ましくはＤＭＦまたはＮＭＰ中でアルカリ金属の
水素化物、アルカリ金属の炭酸塩またはアルコキシドと
反応させた後次いでＲ6′Ｘ（式中、Ｒ6′は式（ＩＡ）
において上述した通りでありそしてＸは脱離基、例えば
ハロゲン、メシレートまたはトシレートである）で処理
して、式（XVII）
剤、好ましくはＤＭＦまたはＮＭＰ中でアルカリ金属の
水素化物、アルカリ金属の炭酸塩またはアルコキシドと
反応させた後次いでＲ6′Ｘ（式中、Ｒ6′は式（ＩＡ）
において上述した通りでありそしてＸは脱離基、例えば
ハロゲン、メシレートまたはトシレートである）で処理
して、式（XVII）
【化４０】 （式中、Ｂ′、Ｒ1′、Ｒ2′、Ｒ3′、Ｒ4′、Ｒ6′、
Ｘ1′、Ｘ2′およびＸ3′は、式（ＩＡ）において上述
した通りでありそしてProtは式（XVI）において上述し
た通りである）の化合物を得； (ｅ) 式（XVII）の化合物から保護基（Prot）を除去す
るために、フタロイル基の場合においては、好ましく
は、室温と沸点との間の温度、好ましくは室温で溶剤と
してのアルコール中でヒドラジンと反応させて、式（XV
III）
Ｘ1′、Ｘ2′およびＸ3′は、式（ＩＡ）において上述
した通りでありそしてProtは式（XVI）において上述し
た通りである）の化合物を得； (ｅ) 式（XVII）の化合物から保護基（Prot）を除去す
るために、フタロイル基の場合においては、好ましく
は、室温と沸点との間の温度、好ましくは室温で溶剤と
してのアルコール中でヒドラジンと反応させて、式（XV
III）
【化４１】 （式中、Ｂ′、Ｒ1′、Ｒ2′、Ｒ3′、Ｒ4′、Ｒ6′、
Ｘ1′、Ｘ2′およびＸ3′は、式（ＩＡ）において上述
した通りでありそしてProtは式（XVI）において上述し
た通りである）の化合物を得； (f1) 式（XVIII）の化合物を、式（XIX）
Ｘ1′、Ｘ2′およびＸ3′は、式（ＩＡ）において上述
した通りでありそしてProtは式（XVI）において上述し
た通りである）の化合物を得； (f1) 式（XVIII）の化合物を、式（XIX）
【化４２】 （式中、Ｒ7′、ｏ′およびＤ′は、式（ＩＡ）におい
て上述した通りである）の活性化カルボン酸誘導体、好
ましくはクロライドまたはペプチド合成において使用さ
れるような試薬によって活性化された式（XIX）のカル
ボン酸と反応させるか、または (f2) 式（XVIII）の化合物を、好ましくは、不活性溶
剤、好ましくはジクロロメタンまたはジメトキシエタン
中において０℃と室温との間の温度で式（XX)
て上述した通りである）の活性化カルボン酸誘導体、好
ましくはクロライドまたはペプチド合成において使用さ
れるような試薬によって活性化された式（XIX）のカル
ボン酸と反応させるか、または (f2) 式（XVIII）の化合物を、好ましくは、不活性溶
剤、好ましくはジクロロメタンまたはジメトキシエタン
中において０℃と室温との間の温度で式（XX)
【化４３】 （式中、Ｒ7′、ｏ′およびＤ′は、式（ＩＡ）におい
て定義した通りでありそしてＺ′はＯＨまたはＮＨ2で
ある）のアミンまたはアルコールと反応させるか（しか
しながら、はじめに、式（XVIII）または（XX）の化合
物は、二重に活性化されたカルボニル化合物、例えばカ
ルボジイミド、ホスゲンまたはクロロ炭酸エステル、好
ましくはホスゲンおよびカルボニルジイミダゾールと反
応させて尿素またはウレタン基を形成させる）、または (f3) 式（XVIII）の化合物を、不活性溶剤、好ましく
はジクロロメタンまたはジメトキシエタン中において０
℃と室温との間の温度で適当なイソシアネートまたはイ
ソチオシアネートと反応させ；そして (ｇ) 適当である場合は、得られた式(ＩＡ)の化合物
を、既知方法によって、その生理学的に許容し得る塩に
変換することからなる方法によって製造される。
て定義した通りでありそしてＺ′はＯＨまたはＮＨ2で
ある）のアミンまたはアルコールと反応させるか（しか
しながら、はじめに、式（XVIII）または（XX）の化合
物は、二重に活性化されたカルボニル化合物、例えばカ
ルボジイミド、ホスゲンまたはクロロ炭酸エステル、好
ましくはホスゲンおよびカルボニルジイミダゾールと反
応させて尿素またはウレタン基を形成させる）、または (f3) 式（XVIII）の化合物を、不活性溶剤、好ましく
はジクロロメタンまたはジメトキシエタン中において０
℃と室温との間の温度で適当なイソシアネートまたはイ
ソチオシアネートと反応させ；そして (ｇ) 適当である場合は、得られた式(ＩＡ)の化合物
を、既知方法によって、その生理学的に許容し得る塩に
変換することからなる方法によって製造される。
【００２１】ブロモメチル化合物への変換は、６０℃〜
沸点の温度で不活性溶剤、好ましくはブロモベンゼンま
たはシクロヘキサン中において相当するメチル誘導体
を、Ｎ−ブロモ−スクシンイミド、ジブロモヒダントイ
ンまたは臭素と反応させることによって実施される。ペ
プチド合成において使用されるすべての可能な活性化試
薬（例えばHouben-Weyl, Methosen der Organischen Ch
emie 〔Methoss of Organic Chemistry〕, Volume 15/
2, Georg Thieme Verlog, Stuttgart 1974参照）、特に
カルボジイミド、例えばＮ,Ｎ′−ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド、Ｎ,Ｎ′−ジイソプロピルカルボジイミ
ドまたはＮ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）−カルボジイミドをカップリング剤として使用す
ることができる。カップリングは、活性化試薬および適
当である場合は、添加剤、例えば１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール（ＨＯＢｔ）（W. Koenig, R. Geiger, Ch
em. Ber. 103, 708(1970)）または３−ヒドロキシ−４
−オキソ−３,４−ジヒドロベンゾトリアジン(ＨＯＯｂ
ｔ）（W. Koenig, R. Geiger, Chem. Ber. 103, 2054
(1970)）と一緒にカルボン酸誘導体を加えることによっ
て直接実施することができる、またはさもなければ、対
称無水物またはＨＯＢｔまたはＨＯＯｂｔエステルとし
てのカルボン酸誘導体の前活性化を別個に実施しそして
活性化化合物の溶液を、適当な溶剤中のアミンに加える
ことができる。
沸点の温度で不活性溶剤、好ましくはブロモベンゼンま
たはシクロヘキサン中において相当するメチル誘導体
を、Ｎ−ブロモ−スクシンイミド、ジブロモヒダントイ
ンまたは臭素と反応させることによって実施される。ペ
プチド合成において使用されるすべての可能な活性化試
薬（例えばHouben-Weyl, Methosen der Organischen Ch
emie 〔Methoss of Organic Chemistry〕, Volume 15/
2, Georg Thieme Verlog, Stuttgart 1974参照）、特に
カルボジイミド、例えばＮ,Ｎ′−ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド、Ｎ,Ｎ′−ジイソプロピルカルボジイミ
ドまたはＮ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）−カルボジイミドをカップリング剤として使用す
ることができる。カップリングは、活性化試薬および適
当である場合は、添加剤、例えば１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール（ＨＯＢｔ）（W. Koenig, R. Geiger, Ch
em. Ber. 103, 708(1970)）または３−ヒドロキシ−４
−オキソ−３,４−ジヒドロベンゾトリアジン(ＨＯＯｂ
ｔ）（W. Koenig, R. Geiger, Chem. Ber. 103, 2054
(1970)）と一緒にカルボン酸誘導体を加えることによっ
て直接実施することができる、またはさもなければ、対
称無水物またはＨＯＢｔまたはＨＯＯｂｔエステルとし
てのカルボン酸誘導体の前活性化を別個に実施しそして
活性化化合物の溶液を、適当な溶剤中のアミンに加える
ことができる。
【００２２】上述した活性化試薬の１種を使用したアミ
ノ酸誘導体のカップリングおよび活性化は、ジメチルホ
ルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンまたは塩化メチレン
またはこれらの溶剤の混合物中で実施される。フタロイ
ル基の代わりに、アミノ基の両プロトンを保護する保護
基、例えば２個のベンジル基を使用することもできる。
ノ酸誘導体のカップリングおよび活性化は、ジメチルホ
ルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンまたは塩化メチレン
またはこれらの溶剤の混合物中で実施される。フタロイ
ル基の代わりに、アミノ基の両プロトンを保護する保護
基、例えば２個のベンジル基を使用することもできる。
【００２３】未公告の特許出願Ｐ １９６２０５０８.５
は、式（ＩＢ）
は、式（ＩＢ）
【化４４】 ｛式中、 (ａ) Ｘ1″、Ｘ2″またはＸ3″の１個はＣ−Ｏ−Ｒ2″
でありそして他のＸ1″、Ｘ2″、Ｘ3″およびＸ4″は、
それぞれの場合において同一または異なりて、 １．Ｎ ２．ＣＲ1″ であり； (ｂ) Ｒ1″およびＲ3″は、同一または異なりて、 １．Ｈ ２．ハロゲン ３．(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル ４．Ｏ−Ｒ6″ ５．Ｓ−Ｒ6″ ６．ＮＨＲ6″ ７．(Ｃ6−Ｃ12)−アリール ８．(Ｃ6−Ｃ12)−アリール−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル ９．Ｃ(Ｏ)−ＯＲ6″ 10．Ｃ(Ｏ)−Ｈ 11．(Ｃ2−Ｃ5)−アルケニル 12．ＮＯ2 13．ＳＯ3Ｒ7″ 14．ＣＮ 15．Ｃ(Ｏ)−ＮＨＲ8″ （３、７、８、１１は、場合によっては、Ｃ(Ｏ)−(Ｏ)
ｏ″−(Ｃ1−Ｃ5)−アルキル、ＯＲ6″、ＳＲ7″、ＮＯ
2、ＣＮ、ＮＨＲ8″、ハロゲンのような１個または２個
以上の基によって置換されていてもよい）であり；
でありそして他のＸ1″、Ｘ2″、Ｘ3″およびＸ4″は、
それぞれの場合において同一または異なりて、 １．Ｎ ２．ＣＲ1″ であり； (ｂ) Ｒ1″およびＲ3″は、同一または異なりて、 １．Ｈ ２．ハロゲン ３．(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル ４．Ｏ−Ｒ6″ ５．Ｓ−Ｒ6″ ６．ＮＨＲ6″ ７．(Ｃ6−Ｃ12)−アリール ８．(Ｃ6−Ｃ12)−アリール−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル ９．Ｃ(Ｏ)−ＯＲ6″ 10．Ｃ(Ｏ)−Ｈ 11．(Ｃ2−Ｃ5)−アルケニル 12．ＮＯ2 13．ＳＯ3Ｒ7″ 14．ＣＮ 15．Ｃ(Ｏ)−ＮＨＲ8″ （３、７、８、１１は、場合によっては、Ｃ(Ｏ)−(Ｏ)
ｏ″−(Ｃ1−Ｃ5)−アルキル、ＯＲ6″、ＳＲ7″、ＮＯ
2、ＣＮ、ＮＨＲ8″、ハロゲンのような１個または２個
以上の基によって置換されていてもよい）であり；
【００２４】(ｃ) Ｒ2″は式（XXII）
【化４５】 の基であり； (ｄ) Ｒ4″およびＲ5″は、同一または異なりて、 １．Ｈ ２．ハロゲン ３．ＯＲ6″ ４．ＳＲ6″ ５．ＣＮ ６．(Ｃ1−Ｃ5)−アルキル であり； (ｅ) Ｒ6″、Ｒ7″およびＲ8″は、同一または異なり
て、 １．Ｈ ２．(Ｃ1−Ｃ5)−アルキル ３．(Ｃ3−Ｃ5)−アルケニル ４．(Ｃ6−Ｃ12)−アリール−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル ５．(Ｃ3−Ｃ10)−シクロアルキル ６．(Ｃ3−Ｃ10)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ3)−アル
キル ７．Ｃ(Ｏ)−(Ｏ)ｏ″−(Ｃ1−Ｃ5)−アルキル ８．Ｃ(Ｏ)−(ＮＨ)ｏ″−(Ｃ1−Ｃ5)−アルキル であり；
て、 １．Ｈ ２．(Ｃ1−Ｃ5)−アルキル ３．(Ｃ3−Ｃ5)−アルケニル ４．(Ｃ6−Ｃ12)−アリール−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル ５．(Ｃ3−Ｃ10)−シクロアルキル ６．(Ｃ3−Ｃ10)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ3)−アル
キル ７．Ｃ(Ｏ)−(Ｏ)ｏ″−(Ｃ1−Ｃ5)−アルキル ８．Ｃ(Ｏ)−(ＮＨ)ｏ″−(Ｃ1−Ｃ5)−アルキル であり；
【００２５】(ｆ) Ａ″は、アミノカルボン酸、例えば
メチオニン、アラニン、フェニルアラニン、２−クロロ
フェニルアラニン、３−クロロフェニルアラニン、４−
クロロフェニルアラニン、２−フルオロフェニルアラニ
ン、３−フルオロフェニルアラニン、４−フルオロフェ
ニルアラニン、チロシン、Ｏ−メチルチロシン、β−
（２−チエニル）アラニン、グリシン、シクロヘキシル
アラニン、ロイシン、イソロイシン、バリン、ノルロイ
シン、フェニルグリシン、セリン、システイン、アミノ
プロピオン酸またはアミノ酪酸であり； (ｇ) Ｒ9″は、 １．Ｈ ２．Ｃ(Ｏ)−(Ｏ)ｏ″−(Ｃ1−Ｃ5)−アルキル ３．Ｃ(Ｏ)−(Ｏ)ｏ″−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル−(Ｃ6−
Ｃ10)−アリール であり； (ｈ) Ｒ10″は、 １．−Ｃ(Ｏ）−Ｄ″−Ｅ″ ２．−Ｃ(Ｓ)−Ｄ″−Ｅ″ ３．−ＳＯ2−Ｄ″−Ｅ″ ４．水素 であり； (ｉ) Ｄ″は、 １．(Ｃ2−Ｃ5)−アルケンジイル ２．(Ｃ1−Ｃ8)−アルカンジイル ３．−(ＣＨ2)n″−Ｙ″ｏ″−(ＣＨ2)m″− ４．(Ｃ3−Ｃ10)−シクロアルカンジイル ５．(Ｃ3−Ｃ10)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ3)−アル
カンジイル ６．(Ｃ3−Ｃ10)−シクロアルケンジイル ７．(Ｃ3−Ｃ10)−シクロアルケニル−(Ｃ1−Ｃ3)−ア
ルカンジイル （１.〜７.は、場合によっては、例えばＯＲ6″、Ｎ
Ｏ2、ＣＮ、ＣＯ2Ｒ7″、ＮＲ8″Ｒ9″、ＳＯ2Ｒ6″、
ＳＯ2ＮＲ8″Ｒ9″、ＳＯ3Ｒ7″またはＣ(Ｏ)−ＮＲ8″
Ｒ9″のような１個または２個以上の基によって置換さ
れていてもよい)であり; (ｊ) Ｅ″は、 １．Ｈ ２．(Ｃ6−Ｃ10)−アリール ３．(Ｃ1−Ｃ9)−ヘテロアリール 〔２．および３．は、場合によっては、例えばＮＲ8″
Ｒ9″、ＣＮ、ＣＯ2Ｒ6″、ＳＯ3Ｒ7″、ＮＯ2、ＳＯ2
ＮＲ8″Ｒ9″、ＳＯ2Ｒ6″、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ5)−アルキ
ル、Ｓ−(Ｃ1−Ｃ5)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ5)−アルキ
ル、(Ｃ2−Ｃ5)−アルケニル（Ｏ−(Ｃ1−Ｃ5)−アルキ
ルおよび(Ｃ1−Ｃ5)−アルキルは場合によっては部分的
または完全にハロゲンによって置換されていてもよい）
のような１個または２個以上の基によって置換されてい
てもよい〕であり； (ｋ) Ｙ″は、 １．Ｏ ２．Ｓ ３．ＮＲ8″ であり； (ｌ) ｎ″およびｍ″は、同一または異なり、０〜６の
整数であり； (ｍ) ｏ″は、同一または異なり０、１である｝の硫黄
含有複素環式化合物およびその生理学的に許容し得る塩
を記載している。
メチオニン、アラニン、フェニルアラニン、２−クロロ
フェニルアラニン、３−クロロフェニルアラニン、４−
クロロフェニルアラニン、２−フルオロフェニルアラニ
ン、３−フルオロフェニルアラニン、４−フルオロフェ
ニルアラニン、チロシン、Ｏ−メチルチロシン、β−
（２−チエニル）アラニン、グリシン、シクロヘキシル
アラニン、ロイシン、イソロイシン、バリン、ノルロイ
シン、フェニルグリシン、セリン、システイン、アミノ
プロピオン酸またはアミノ酪酸であり； (ｇ) Ｒ9″は、 １．Ｈ ２．Ｃ(Ｏ)−(Ｏ)ｏ″−(Ｃ1−Ｃ5)−アルキル ３．Ｃ(Ｏ)−(Ｏ)ｏ″−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル−(Ｃ6−
Ｃ10)−アリール であり； (ｈ) Ｒ10″は、 １．−Ｃ(Ｏ）−Ｄ″−Ｅ″ ２．−Ｃ(Ｓ)−Ｄ″−Ｅ″ ３．−ＳＯ2−Ｄ″−Ｅ″ ４．水素 であり； (ｉ) Ｄ″は、 １．(Ｃ2−Ｃ5)−アルケンジイル ２．(Ｃ1−Ｃ8)−アルカンジイル ３．−(ＣＨ2)n″−Ｙ″ｏ″−(ＣＨ2)m″− ４．(Ｃ3−Ｃ10)−シクロアルカンジイル ５．(Ｃ3−Ｃ10)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ3)−アル
カンジイル ６．(Ｃ3−Ｃ10)−シクロアルケンジイル ７．(Ｃ3−Ｃ10)−シクロアルケニル−(Ｃ1−Ｃ3)−ア
ルカンジイル （１.〜７.は、場合によっては、例えばＯＲ6″、Ｎ
Ｏ2、ＣＮ、ＣＯ2Ｒ7″、ＮＲ8″Ｒ9″、ＳＯ2Ｒ6″、
ＳＯ2ＮＲ8″Ｒ9″、ＳＯ3Ｒ7″またはＣ(Ｏ)−ＮＲ8″
Ｒ9″のような１個または２個以上の基によって置換さ
れていてもよい)であり; (ｊ) Ｅ″は、 １．Ｈ ２．(Ｃ6−Ｃ10)−アリール ３．(Ｃ1−Ｃ9)−ヘテロアリール 〔２．および３．は、場合によっては、例えばＮＲ8″
Ｒ9″、ＣＮ、ＣＯ2Ｒ6″、ＳＯ3Ｒ7″、ＮＯ2、ＳＯ2
ＮＲ8″Ｒ9″、ＳＯ2Ｒ6″、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ5)−アルキ
ル、Ｓ−(Ｃ1−Ｃ5)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ5)−アルキ
ル、(Ｃ2−Ｃ5)−アルケニル（Ｏ−(Ｃ1−Ｃ5)−アルキ
ルおよび(Ｃ1−Ｃ5)−アルキルは場合によっては部分的
または完全にハロゲンによって置換されていてもよい）
のような１個または２個以上の基によって置換されてい
てもよい〕であり； (ｋ) Ｙ″は、 １．Ｏ ２．Ｓ ３．ＮＲ8″ であり； (ｌ) ｎ″およびｍ″は、同一または異なり、０〜６の
整数であり； (ｍ) ｏ″は、同一または異なり０、１である｝の硫黄
含有複素環式化合物およびその生理学的に許容し得る塩
を記載している。
【００２６】式（ＩＢ）の化合物は、 (ａ1)１．式（XXIII）
【化４６】 （式中、Ｒ3″、Ｘ2″、Ｘ3″およびＸ4″は式ＩＢにお
いて上述した通りである）の化合物を、はじめに、０〜
２０℃の間の温度で補助塩基、好ましくはトリエチルア
ミンまたはジイソプロピルエチルアミンを使用して、活
性化されたカルボン酸誘導体、好ましくはその酸クロラ
イドでアシル化し、 ２．このようにして得られた式（XXIV）
いて上述した通りである）の化合物を、はじめに、０〜
２０℃の間の温度で補助塩基、好ましくはトリエチルア
ミンまたはジイソプロピルエチルアミンを使用して、活
性化されたカルボン酸誘導体、好ましくはその酸クロラ
イドでアシル化し、 ２．このようにして得られた式（XXIV）
【化４７】 の化合物を、酢酸ブチルまたは他の不活性の高沸点溶剤
中においてLawessonの試薬または好ましくはＰ2Ｓ10と
一緒に加熱沸騰させそしてこのようにして式（XXV）
中においてLawessonの試薬または好ましくはＰ2Ｓ10と
一緒に加熱沸騰させそしてこのようにして式（XXV）
【化４８】 （式（XXIV）および（XXV）におけるＲ1″、Ｒ3″、
Ｘ2″、Ｘ3″およびＸ4″は、式ＩＢにおいて上述した
通りであるが、ただし、Ｘ2″またはＸ3″＝Ｃ−Ｏ−Ｒ
2″である場合には、Ｒ2″は上述した通りではなくＨま
たは（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル、好ましくはメチルまたは
エチルである）の化合物を得、 ３．このようにして得られた化合物（XXV）を、８０〜
１１０℃の間の温度で不活性溶剤、好ましくはＨ2Ｏ中
において、遊離基環化によって、遊離基−生成試薬、好
ましくはＫ3Ｆｅ(ＣＮ)6またはＢｒ2と反応させそして
この方法において式（XXVI）
Ｘ2″、Ｘ3″およびＸ4″は、式ＩＢにおいて上述した
通りであるが、ただし、Ｘ2″またはＸ3″＝Ｃ−Ｏ−Ｒ
2″である場合には、Ｒ2″は上述した通りではなくＨま
たは（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル、好ましくはメチルまたは
エチルである）の化合物を得、 ３．このようにして得られた化合物（XXV）を、８０〜
１１０℃の間の温度で不活性溶剤、好ましくはＨ2Ｏ中
において、遊離基環化によって、遊離基−生成試薬、好
ましくはＫ3Ｆｅ(ＣＮ)6またはＢｒ2と反応させそして
この方法において式（XXVI）
【化４９】 （式中、基Ｒ1″、Ｒ3″、Ｘ2″、Ｘ3″およびＸ4″
は、式ＩＢにおいて上述した通りであるが、ただし
Ｘ2″またはＸ3″＝Ｃ−Ｏ−Ｒ2″である場合には、
Ｒ2″は上述した通りではなくＨまたは（Ｃ1−Ｃ5）−
アルキル、好ましくはメチルまたはエチルである）の化
合物を得、
は、式ＩＢにおいて上述した通りであるが、ただし
Ｘ2″またはＸ3″＝Ｃ−Ｏ−Ｒ2″である場合には、
Ｒ2″は上述した通りではなくＨまたは（Ｃ1−Ｃ5）−
アルキル、好ましくはメチルまたはエチルである）の化
合物を得、
【００２７】４．式（XXVI）（式中、Ｘ2″またはＸ3″
は、Ｃ−Ｏ−Ｒ2″でありそして３において定義した通
りである）の化合物を、０℃と沸点との間の温度で不活
性溶剤中または溶剤なしにエーテル−開裂試薬、好適に
はＢＢｒ3、ＨＩ／赤燐、ＨＢｒ、ＨＢｒ／ＣＨ3ＣＯ2
Ｈと反応させてＸ2″またはＸ3″がＣＯＲ2″でありそ
してＲ2″＝水素である式（XXVI）の化合物を得、また
は (ａ2)１．式（XXVII）
は、Ｃ−Ｏ−Ｒ2″でありそして３において定義した通
りである）の化合物を、０℃と沸点との間の温度で不活
性溶剤中または溶剤なしにエーテル−開裂試薬、好適に
はＢＢｒ3、ＨＩ／赤燐、ＨＢｒ、ＨＢｒ／ＣＨ3ＣＯ2
Ｈと反応させてＸ2″またはＸ3″がＣＯＲ2″でありそ
してＲ2″＝水素である式（XXVI）の化合物を得、また
は (ａ2)１．式（XXVII）
【化５０】 （式中、Ｒ3″、Ｘ3″、Ｘ4″は、式ＩＢにおいて上述
した通りでありそしてＭはカリウム、ナトリウムまたは
セシウムである）の化合物を、増加した温度および圧
力、好ましくは１００気圧および２００℃におけるＣＯ
2およびそれからＮＨ3による連続処理によって、式（XX
VIII）
した通りでありそしてＭはカリウム、ナトリウムまたは
セシウムである）の化合物を、増加した温度および圧
力、好ましくは１００気圧および２００℃におけるＣＯ
2およびそれからＮＨ3による連続処理によって、式（XX
VIII）
【化５１】 （式中、Ｒ3″、Ｘ3″、Ｘ4″は、式ＩＢにおいて上述
した通りである）の化合物に変換し、
した通りである）の化合物に変換し、
【００２８】２．式（XXVIII）の化合物を、ジアゾ化お
よびＨＳ−ＣＨＲ1″−ＣＯ2Ｈによる次の処理によって
式（XXIX）
よびＨＳ−ＣＨＲ1″−ＣＯ2Ｈによる次の処理によって
式（XXIX）
【化５２】 （式中、Ｒ1″、Ｒ3″、Ｘ3″、Ｘ4″は、式ＩＢにおい
て上述した通りである）の化合物に変換し、 ３．式（XXIX）の化合物を、好ましくは〜１００℃で不
活性溶剤、好ましくはＨ2Ｏ中におけるまたは溶剤なし
での同時的脱カルボキシル化および水除去による環化に
よって、式（XXX）
て上述した通りである）の化合物に変換し、 ３．式（XXIX）の化合物を、好ましくは〜１００℃で不
活性溶剤、好ましくはＨ2Ｏ中におけるまたは溶剤なし
での同時的脱カルボキシル化および水除去による環化に
よって、式（XXX）
【化５３】 （式中、Ｒ1″、Ｒ3″、Ｘ3″、Ｘ4″は、式（ＩＢ）に
おいて上述した通りである）の化合物に変換し、 (ｂ) 式（XXVI）または（XXX）
おいて上述した通りである）の化合物に変換し、 (ｂ) 式（XXVI）または（XXX）
【化５４】 （式中、Ｘ2″、Ｘ3″、Ｘ4″、Ｒ1″およびＲ3″は、
式（ＩＢ）において上述した通りであり、式（XXVI）の
化合物の場合においては、Ｘ2″またはＸ3″＝Ｃ−Ｏ−
Ｈである）の化合物を、不活性溶剤、好ましくはＤＭＦ
またはＮ−メチルピロリジン中においてＣｓ2ＣＯ3また
はＫ2ＣＯ3で脱プロトン化しそして室温で式（XXXI）
式（ＩＢ）において上述した通りであり、式（XXVI）の
化合物の場合においては、Ｘ2″またはＸ3″＝Ｃ−Ｏ−
Ｈである）の化合物を、不活性溶剤、好ましくはＤＭＦ
またはＮ−メチルピロリジン中においてＣｓ2ＣＯ3また
はＫ2ＣＯ3で脱プロトン化しそして室温で式（XXXI）
【化５５】 （式中、Ｒ4″およびＲ5″は、式（XXII）において上述
した通りである）の化合物と反応させ、 (ｃ) このようにして得られた式（XXXII）または（XXX
II′）
した通りである）の化合物と反応させ、 (ｃ) このようにして得られた式（XXXII）または（XXX
II′）
【化５６】 （式中、Ｒ1″、Ｒ3″、Ｒ4″、Ｒ5″、Ｘ2″、Ｘ3″、
Ｘ4″は、式（ＩＢ）および（XXII）において上述した
通りである）の化合物を、遷移金属ハライド、好ましく
はＳｎＣｌ2、ＦｅＣｌ3の助けによって還元して、式
（XXXIII）または（XXXIII′）
Ｘ4″は、式（ＩＢ）および（XXII）において上述した
通りである）の化合物を、遷移金属ハライド、好ましく
はＳｎＣｌ2、ＦｅＣｌ3の助けによって還元して、式
（XXXIII）または（XXXIII′）
【化５７】 （式中、Ｒ1″、Ｒ3″、Ｒ4″、Ｒ5″、Ｘ2″、Ｘ3″お
よびＸ4″は、式（ＩＢ）および（XXII）において上述
した通りである）の化合物を得、
よびＸ4″は、式（ＩＢ）および（XXII）において上述
した通りである）の化合物を得、
【００２９】(ｄ) 式（XXXIII）または（XXXIII′）の
化合物を、適当である場合はＤＭＡＰを添加して不活性
溶剤、例えばＮＭＰ中で、(Ａ″)(Ａ″−Prot)の活性化
した適当に保護されたアミノカルボン酸誘導体、好まし
くはＡ″のフタロイル−保護されたアミノカルボン酸誘
導体の酸クロライドと反応させそしてそれによって式
（XXXIV）または（XXXIV′）
化合物を、適当である場合はＤＭＡＰを添加して不活性
溶剤、例えばＮＭＰ中で、(Ａ″)(Ａ″−Prot)の活性化
した適当に保護されたアミノカルボン酸誘導体、好まし
くはＡ″のフタロイル−保護されたアミノカルボン酸誘
導体の酸クロライドと反応させそしてそれによって式
（XXXIV）または（XXXIV′）
【化５８】 （式中、Ａ″、Ｒ1″、Ｒ3″、Ｒ4″、Ｒ5″、Ｘ2″、
Ｘ3″およびＸ4″は、式（ＩＢ）および（XXII）におい
て上述した通りでありそしてProtは、T.W. Greene, “P
rotective Groups in Organic Synthesis", Publishers
John Wiley, 2ndedition 1991に記載されているような
アミノ保護基（アミノ保護基の両プロトンが保護され
る）、例えばベンジル、ｐ−メトキシベンジルまたはフ
タロイルである）の化合物を得、 (ｅ) 式（XXXIV）または（XXXIV′）の化合物を、不活
性溶剤、好ましくはＤＭＦまたはＮＭＰ中におけるアル
カリ金属の水素化物、アルカリ金属の炭酸塩またはアル
コキシドの作用後に、次いでＲ6″Ｘ（式中、Ｒ6″は式
（ＩＢ）において上述した通りでありそしてＸは脱離
基、例えばハロゲン、メシレートまたはトシレートであ
る）で処理して、式（XXXV）または（XXXV′）
Ｘ3″およびＸ4″は、式（ＩＢ）および（XXII）におい
て上述した通りでありそしてProtは、T.W. Greene, “P
rotective Groups in Organic Synthesis", Publishers
John Wiley, 2ndedition 1991に記載されているような
アミノ保護基（アミノ保護基の両プロトンが保護され
る）、例えばベンジル、ｐ−メトキシベンジルまたはフ
タロイルである）の化合物を得、 (ｅ) 式（XXXIV）または（XXXIV′）の化合物を、不活
性溶剤、好ましくはＤＭＦまたはＮＭＰ中におけるアル
カリ金属の水素化物、アルカリ金属の炭酸塩またはアル
コキシドの作用後に、次いでＲ6″Ｘ（式中、Ｒ6″は式
（ＩＢ）において上述した通りでありそしてＸは脱離
基、例えばハロゲン、メシレートまたはトシレートであ
る）で処理して、式（XXXV）または（XXXV′）
【化５９】 （式中、Ａ″、Ｒ1″、Ｒ3″、Ｒ4″、Ｒ5″、Ｒ6″、
Ｘ2″、Ｘ3″およびＸ4″は、式（ＩＢ）において上述
した通りでありそしてProtは、式（XXXIV）において上
述した通りである）の化合物を得、 (ｆ) 式（XXXV）または（XXXV′）の化合物から保護基
（Prot）を除去するために、フタロイル基の場合におい
ては、室温と沸点との間の温度、好ましくは室温で溶剤
としてのアルコール中でヒドラジンと反応させて、式
（XXXVI）または（XXXVI′）
Ｘ2″、Ｘ3″およびＸ4″は、式（ＩＢ）において上述
した通りでありそしてProtは、式（XXXIV）において上
述した通りである）の化合物を得、 (ｆ) 式（XXXV）または（XXXV′）の化合物から保護基
（Prot）を除去するために、フタロイル基の場合におい
ては、室温と沸点との間の温度、好ましくは室温で溶剤
としてのアルコール中でヒドラジンと反応させて、式
（XXXVI）または（XXXVI′）
【化６０】 （式中、Ａ″、Ｒ1″、Ｒ3″、Ｒ4″、Ｒ5″、Ｒ6″、
Ｘ2″、Ｘ3″およびＸ4″は、式（ＩＢ）および（XXI
I）において上述した通りでありそしてProtは式（XXXI
V）において上述した通りである）の化合物を得、
Ｘ2″、Ｘ3″およびＸ4″は、式（ＩＢ）および（XXI
I）において上述した通りでありそしてProtは式（XXXI
V）において上述した通りである）の化合物を得、
【００３０】(g1) 式（XXXVI）または（XXXVI′）の化
合物を、式（XXXVII）、(XXXVIII）または（XXXIX） Ｅ″−Ｄ″−Ｃ(Ｏ)−ＯＨ （XXXVII） Ｅ″−Ｄ″−Ｃ(Ｓ)−ＯＨ （XXXVIII） Ｅ″−Ｄ″−ＳＯ2−ＯＨ （XXXIX） （式中、Ｄ″およびＥ″は、式（XXII）において上述し
た通りである）の活性化された酸誘導体、好ましくはこ
れらの酸クロライド、無水物またはペプチド合成におい
て使用されているような試薬により活性化された式（XX
XVII)、(XXXVIII)または（XXXIX）のカルボン酸と反応
させるか、または (g2) 式（XXXVI）または（XXXVI′）の化合物を、好ま
しくは不活性溶剤、好ましくはジクロロメタンまたはジ
メトキシエタン中において０℃と室温との間の温度で式
（XL） Ｅ″−Ｄ″−Ｚ″ （XL） （式中、Ｅ″およびＤ″は上述した通りでありそして
Ｚ″はＯＨまたはＮＨ2である）のアミンまたはアルコ
ールと反応させる（しかしながら、はじめに、式（XXX
V）、（XXXV′）または（XL）の化合物を二重に活性化
されたカルボニル化合物、例えばカルボジイミド、ホス
ゲンまたはクロロ炭酸エステル、好ましくはホスゲンお
よびカルボニルジイミダゾールと反応させて尿素または
ウレタン基を形成させる）か、または (g3) 式（XXXVI）または（XXXVI′）の化合物を、好ま
しくは不活性溶剤、好ましくはジクロロメタンまたはジ
メトキシエタン中において０℃と室温との間の温度で適
当なイソシアネートまたはイソチオシアネートと反応さ
せ、そして (ｈ) 適当である場合は、得られた式(ＩＢ)の化合物
を、既知方法によって、その生理学的に許容し得る塩に
変換することからなる方法によって製造される。
合物を、式（XXXVII）、(XXXVIII）または（XXXIX） Ｅ″−Ｄ″−Ｃ(Ｏ)−ＯＨ （XXXVII） Ｅ″−Ｄ″−Ｃ(Ｓ)−ＯＨ （XXXVIII） Ｅ″−Ｄ″−ＳＯ2−ＯＨ （XXXIX） （式中、Ｄ″およびＥ″は、式（XXII）において上述し
た通りである）の活性化された酸誘導体、好ましくはこ
れらの酸クロライド、無水物またはペプチド合成におい
て使用されているような試薬により活性化された式（XX
XVII)、(XXXVIII)または（XXXIX）のカルボン酸と反応
させるか、または (g2) 式（XXXVI）または（XXXVI′）の化合物を、好ま
しくは不活性溶剤、好ましくはジクロロメタンまたはジ
メトキシエタン中において０℃と室温との間の温度で式
（XL） Ｅ″−Ｄ″−Ｚ″ （XL） （式中、Ｅ″およびＤ″は上述した通りでありそして
Ｚ″はＯＨまたはＮＨ2である）のアミンまたはアルコ
ールと反応させる（しかしながら、はじめに、式（XXX
V）、（XXXV′）または（XL）の化合物を二重に活性化
されたカルボニル化合物、例えばカルボジイミド、ホス
ゲンまたはクロロ炭酸エステル、好ましくはホスゲンお
よびカルボニルジイミダゾールと反応させて尿素または
ウレタン基を形成させる）か、または (g3) 式（XXXVI）または（XXXVI′）の化合物を、好ま
しくは不活性溶剤、好ましくはジクロロメタンまたはジ
メトキシエタン中において０℃と室温との間の温度で適
当なイソシアネートまたはイソチオシアネートと反応さ
せ、そして (ｈ) 適当である場合は、得られた式(ＩＢ)の化合物
を、既知方法によって、その生理学的に許容し得る塩に
変換することからなる方法によって製造される。
【００３１】アルコキシまたは相当するＳ−アルキルに
よる塩素の置換は、０℃と６０℃との間の温度、好まし
くは０℃と室温との間の温度で不活性溶剤、好ましくは
ＤＭＦ、ＮＭＰまたは適当なアルコール中において、適
当なアルコキシドまたはチオレート、好ましくはそのア
ルカリ金属またはアルカリ土類金属塩と反応させること
によって実施される。
よる塩素の置換は、０℃と６０℃との間の温度、好まし
くは０℃と室温との間の温度で不活性溶剤、好ましくは
ＤＭＦ、ＮＭＰまたは適当なアルコール中において、適
当なアルコキシドまたはチオレート、好ましくはそのア
ルカリ金属またはアルカリ土類金属塩と反応させること
によって実施される。
【００３２】シアノによる塩素の置換は、不活性の高沸
点溶剤、例えばＤＭＦまたはＮＭＰ中においてその沸点
においてシアン化物、好ましくはシアン化銅の作用によ
って実施される。ブロモメチル化合物への変換、カップ
リング試薬およびカップリングそれ自体に対してはおよ
びフタロイル基に対しては、式ＩＡの化合物の場合に実
施された方法が適用される。
点溶剤、例えばＤＭＦまたはＮＭＰ中においてその沸点
においてシアン化物、好ましくはシアン化銅の作用によ
って実施される。ブロモメチル化合物への変換、カップ
リング試薬およびカップリングそれ自体に対してはおよ
びフタロイル基に対しては、式ＩＡの化合物の場合に実
施された方法が適用される。
【００３３】式Ｉの特に適当な化合物は、Ｄが、１．式
（Xa）
（Xa）
【化６１】 の基または２．式（Xb）
【化６２】 の基であり；Ｅが、１．式（XI）
【化６３】 の基または２．水素、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシであり;
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシであり;
【００３４】Ｒ1、 Ｒ2が、同一または異なりそして水
素、ハロゲンまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり；Ｒ
4が、水素、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、フェニルまたは
メトキシであり；Ｒ5が、１．水素、（Ｃ1〜Ｃ4）−ア
ルキルまたは２．
素、ハロゲンまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり；Ｒ
4が、水素、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、フェニルまたは
メトキシであり；Ｒ5が、１．水素、（Ｃ1〜Ｃ4）−ア
ルキルまたは２．
【化６４】 であり；Ｒ6が、１．水素、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルま
たは２．式（VIII）
たは２．式（VIII）
【化６５】 の基であり；Ｒ8、Ｒ9が、同一または異なりそして水
素、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルまたは（Ｃ1〜
Ｃ3）−アルコキシであり；
素、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルまたは（Ｃ1〜
Ｃ3）−アルコキシであり；
【００３５】Ａが、−ＣＨ2−または−ＣＨ2−ＣＨ2−
であり；Ｒ10が、式（IX）
であり；Ｒ10が、式（IX）
【化６６】 の基であり；Ｗが、オキソまたは硫黄であり；Ｒ11、Ｒ
14が、同一または異なりて水素、メチルまたはエチルで
あり；Ｇが、ＯまたはＨ2であり；Ｒ12が、ＧがＯであ
り場合は水素、またはＧがＨ2である場合は水素または
Ｒ16ＣＯであり；Ｒ13が、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、シ
クロペンチル、シクロヘキシル、−（ＣＨ2)mＣＯＮ(Ｒ
11)2、
14が、同一または異なりて水素、メチルまたはエチルで
あり；Ｇが、ＯまたはＨ2であり；Ｒ12が、ＧがＯであ
り場合は水素、またはＧがＨ2である場合は水素または
Ｒ16ＣＯであり；Ｒ13が、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、シ
クロペンチル、シクロヘキシル、−（ＣＨ2)mＣＯＮ(Ｒ
11)2、
【化６７】 であり；ｍ、ｎが、同一または異なりて、０〜２の数で
あり；ＡＡが、アミノカルボン酸グリシンまたはアラニ
ンであり；Ｙが、１．（Ｃ2〜Ｃ5）−アルケンジイル、
２．（Ｃ2〜Ｃ4）−アルカンジイル、３．（Ｃ3〜Ｃ6）
−シクロアルカンジイルまたは４．−(ＣＨ2)p−Ｔo−
(ＣＨ2)q−であり；
あり；ＡＡが、アミノカルボン酸グリシンまたはアラニ
ンであり；Ｙが、１．（Ｃ2〜Ｃ5）−アルケンジイル、
２．（Ｃ2〜Ｃ4）−アルカンジイル、３．（Ｃ3〜Ｃ6）
−シクロアルカンジイルまたは４．−(ＣＨ2)p−Ｔo−
(ＣＨ2)q−であり；
【００３６】Ｔが、ＯまたはＳであり；ｏが、０または
１の数であり；ｐ、ｑが、同一または異なりそして０〜
２の数であり；Ｒ15が、１．水素、２．（Ｃ1〜Ｃ5）−
アルキル、３．フェニルまたは４．（Ｃ5〜Ｃ9）−ヘテ
ロアリール〔３．および４．は、場合によっては、ハロ
ゲン、ＮＯ2、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ3）
−アルコキシ（適当である場合は、アルキルまたはアル
コキシ基の水素原子は部分的にまたは完全にハロゲンに
よって置換されていてもよい）、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキ
ルチオ、ＮＲ20Ｒ21、ＮＲ20ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ5）−アル
キルおよびＮＲ20ＣＯ−ピリジルのような１、２または
３個の同一または異なる基によって置換されていてもよ
い〕であり；Ｒ16が、水素、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルま
たはフェニルであり；Ｒ17が、水素、ハロゲン、(Ｃ1〜
Ｃ4)−アルキル、ＮＯ2またはＮＨ2であり;Ｒ20が、水
素、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたはベンジルであり；Ｒ
21が、水素またはＣ(Ｏ)−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキル
であり；Ｚが、−Ｎ(Ｒ14)(Ｒ22)であり；Ｒ22が、
１の数であり；ｐ、ｑが、同一または異なりそして０〜
２の数であり；Ｒ15が、１．水素、２．（Ｃ1〜Ｃ5）−
アルキル、３．フェニルまたは４．（Ｃ5〜Ｃ9）−ヘテ
ロアリール〔３．および４．は、場合によっては、ハロ
ゲン、ＮＯ2、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ3）
−アルコキシ（適当である場合は、アルキルまたはアル
コキシ基の水素原子は部分的にまたは完全にハロゲンに
よって置換されていてもよい）、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキ
ルチオ、ＮＲ20Ｒ21、ＮＲ20ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ5）−アル
キルおよびＮＲ20ＣＯ−ピリジルのような１、２または
３個の同一または異なる基によって置換されていてもよ
い〕であり；Ｒ16が、水素、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルま
たはフェニルであり；Ｒ17が、水素、ハロゲン、(Ｃ1〜
Ｃ4)−アルキル、ＮＯ2またはＮＨ2であり;Ｒ20が、水
素、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたはベンジルであり；Ｒ
21が、水素またはＣ(Ｏ)−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキル
であり；Ｚが、−Ｎ(Ｒ14)(Ｒ22)であり；Ｒ22が、
【化６８】 であり；Ｒ23が、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、
【化６９】 である化合物およびその生理学的に許容し得る塩であ
る。
る。
【００３７】式（Ｉ）の特に適当な化合物は、Ｄが１．
式（Xa）
式（Xa）
【化７０】 の基または２．式（Xb）
【化７１】 の基であり；
【００３８】Ｅが、１．式（XI）
【化７２】 の基であり；Ｒ1、 Ｒ2が、同一または異なりそして水
素、ハロゲンまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり；Ｒ
4が、水素または（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり；Ｒ
5が、水素であり；Ｒ6が、水素であり；Ｒ8、Ｒ9が、同
一または異なりそして水素、塩酸、メチルまたはメトキ
シであり；Ａが、−ＣＨ2−または−ＣＨ2−ＣＨ2−で
あり；Ｒ10が、式（IX）
素、ハロゲンまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり；Ｒ
4が、水素または（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり；Ｒ
5が、水素であり；Ｒ6が、水素であり；Ｒ8、Ｒ9が、同
一または異なりそして水素、塩酸、メチルまたはメトキ
シであり；Ａが、−ＣＨ2−または−ＣＨ2−ＣＨ2−で
あり；Ｒ10が、式（IX）
【化７３】 の基であり；Ｗが、オキソであり；Ｒ14が、水素、メチ
ルまたはエチルであり；ＡＡが、アミノカルボン酸グリ
シンであり；Ｙが、１．（Ｃ2〜Ｃ5）−アルケンジイ
ル、２．（Ｃ2〜Ｃ4）−アルカンジイル、３．（Ｃ3〜
Ｃ6）−シクロアルカンジイルまたは４．−(ＣＨ2)p−
Ｔo−(ＣＨ2)q−であり；Ｔが、ＯまたはＳであり；ｏ
が、０または１の数であり；ｐ、ｑが、同一または異な
りそして０〜２の数であり；
ルまたはエチルであり；ＡＡが、アミノカルボン酸グリ
シンであり；Ｙが、１．（Ｃ2〜Ｃ5）−アルケンジイ
ル、２．（Ｃ2〜Ｃ4）−アルカンジイル、３．（Ｃ3〜
Ｃ6）−シクロアルカンジイルまたは４．−(ＣＨ2)p−
Ｔo−(ＣＨ2)q−であり；Ｔが、ＯまたはＳであり；ｏ
が、０または１の数であり；ｐ、ｑが、同一または異な
りそして０〜２の数であり；
【００３９】Ｒ15が、１．水素、２．（Ｃ1〜Ｃ3）−ア
ルキル、３．フェニルまたは４．（Ｃ5〜Ｃ9）−ヘテロ
アリール〔３．および４．は、場合によってはハロゲ
ン、ＮＯ2、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ3）−
アルコキシ（適当である場合は、アルキルまたはアルコ
キシ基の水素原子は部分的にまたは完全にハロゲンによ
って置換されている）、ＮＲ20Ｒ21、ＮＲ20ＣＯ−（Ｃ
1〜Ｃ3）−アルキルおよびＮＲ20ＣＯ−ピリジルのよう
な１、２または３個の同一または異なる基によって置換
されていてもよい〕であり；Ｒ20が、水素、（Ｃ1〜
Ｃ4）−アルキルまたはベンジルであり；Ｒ21が、水素
またはＣ(Ｏ)−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキルである化合
物およびその生理学的に許容し得る塩である。
ルキル、３．フェニルまたは４．（Ｃ5〜Ｃ9）−ヘテロ
アリール〔３．および４．は、場合によってはハロゲ
ン、ＮＯ2、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ3）−
アルコキシ（適当である場合は、アルキルまたはアルコ
キシ基の水素原子は部分的にまたは完全にハロゲンによ
って置換されている）、ＮＲ20Ｒ21、ＮＲ20ＣＯ−（Ｃ
1〜Ｃ3）−アルキルおよびＮＲ20ＣＯ−ピリジルのよう
な１、２または３個の同一または異なる基によって置換
されていてもよい〕であり；Ｒ20が、水素、（Ｃ1〜
Ｃ4）−アルキルまたはベンジルであり；Ｒ21が、水素
またはＣ(Ｏ)−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキルである化合
物およびその生理学的に許容し得る塩である。
【００４０】非常に特に適当な化合物は次の通りであ
る。Ｎ−〔１−〔４−（１,１−ジメチルエチル）フェ
ニル〕メチル−４−ピペリジニル〕−８−メトキシ−４
−〔〔４−〔〔〔１−（フェニルメチル）−４−ピペリ
ジニル〕アミノ〕カルボニル〕フェニルアミノ〕−３−
キノリンカルボキサミド；Ｎ−〔１−〔（３−クロロフ
ェニル〕メチル−４−ピペリジニル〕−８−メトキシ−
４−〔〔４−〔〔〔１−（フェニルメチル）−４−ピペ
リジニル〕アミノ〕カルボニル〕フェニルアミノ〕−３
−キノリンカルボキサミド；８−メトキシ−Ｎ−〔１−
（フェニルメチル）−４−ピペリジニル〕−〔４−
〔〔４−〔〔〔１−（フェニルメチル）−４−ピペリジ
ニル〕アミノ〕カルボニル〕フェニルアミノ〕−３−キ
ノリンカルボキサミド；Ｎ−〔２−（ジメチルアミノ）
エチル〕−８−メトキシ−４−〔〔４−〔〔〔１−（フ
ェニルメチル）−４−ピペリジニル〕アミノ〕カルボニ
ル〕フェニルアミノ〕−３−キノリンカルボキサミドト
リフルオロ酢酸塩；Ｎ−〔２−（ジメチルアミノ）エチ
ル〕−Ｎ−エチル−８−メトキシ−４−〔〔〔４−
〔〔〔１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル〕ア
ミノ〕カルボニル〕フェニルアミノ〕−３−キノリンカ
ルボキサミド；４−〔〔４−〔〔〔（３−シクロペンチ
ル−１−オキソプロピル）−〔１−〔６−（ジエチルア
ミノ）−６−オキソ−ヘキシル−４−ピペリジニルアミ
ノ〕メチルフェニル〕アミノ〕−８−メトキシ−Ｎ−
〔１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル〕−３−
キノリンカルボキサミド；４−〔〔４−〔〔（１−ブチ
ル−４−ピペリジニルアミノ〕メチル〕フェニルアミ
ノ〕−８−メトキシ−Ｎ−〔１−（フェニルメチル）−
４−ピペリジニル〕−３−キノリンカルボキサミド；Ｎ
−（１−ブチル−４−ピペリジニル）−８−メトキシ−
〔〔４−〔〔〔１−（フェニルメチル）−４−ピペリジ
ニル〕アミノ〕カルボニル〕フェニル〕アミノ〕−３−
キノリンカルボキサミド；Ｎ−〔１−〔６−（ジエチル
アミノ）−６−オキソヘキシル−４−ピペリジニル−８
−メトキシ−４−〔〔４−〔〔〔１−(フェニルメチル)
−４−ピペリジニル〕アミノ〕カルボニル〕フェニル〕
アミノ〕−３−キノリンカルボキサミド;
る。Ｎ−〔１−〔４−（１,１−ジメチルエチル）フェ
ニル〕メチル−４−ピペリジニル〕−８−メトキシ−４
−〔〔４−〔〔〔１−（フェニルメチル）−４−ピペリ
ジニル〕アミノ〕カルボニル〕フェニルアミノ〕−３−
キノリンカルボキサミド；Ｎ−〔１−〔（３−クロロフ
ェニル〕メチル−４−ピペリジニル〕−８−メトキシ−
４−〔〔４−〔〔〔１−（フェニルメチル）−４−ピペ
リジニル〕アミノ〕カルボニル〕フェニルアミノ〕−３
−キノリンカルボキサミド；８−メトキシ−Ｎ−〔１−
（フェニルメチル）−４−ピペリジニル〕−〔４−
〔〔４−〔〔〔１−（フェニルメチル）−４−ピペリジ
ニル〕アミノ〕カルボニル〕フェニルアミノ〕−３−キ
ノリンカルボキサミド；Ｎ−〔２−（ジメチルアミノ）
エチル〕−８−メトキシ−４−〔〔４−〔〔〔１−（フ
ェニルメチル）−４−ピペリジニル〕アミノ〕カルボニ
ル〕フェニルアミノ〕−３−キノリンカルボキサミドト
リフルオロ酢酸塩；Ｎ−〔２−（ジメチルアミノ）エチ
ル〕−Ｎ−エチル−８−メトキシ−４−〔〔〔４−
〔〔〔１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル〕ア
ミノ〕カルボニル〕フェニルアミノ〕−３−キノリンカ
ルボキサミド；４−〔〔４−〔〔〔（３−シクロペンチ
ル−１−オキソプロピル）−〔１−〔６−（ジエチルア
ミノ）−６−オキソ−ヘキシル−４−ピペリジニルアミ
ノ〕メチルフェニル〕アミノ〕−８−メトキシ−Ｎ−
〔１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル〕−３−
キノリンカルボキサミド；４−〔〔４−〔〔（１−ブチ
ル−４−ピペリジニルアミノ〕メチル〕フェニルアミ
ノ〕−８−メトキシ−Ｎ−〔１−（フェニルメチル）−
４−ピペリジニル〕−３−キノリンカルボキサミド；Ｎ
−（１−ブチル−４−ピペリジニル）−８−メトキシ−
〔〔４−〔〔〔１−（フェニルメチル）−４−ピペリジ
ニル〕アミノ〕カルボニル〕フェニル〕アミノ〕−３−
キノリンカルボキサミド；Ｎ−〔１−〔６−（ジエチル
アミノ）−６−オキソヘキシル−４−ピペリジニル−８
−メトキシ−４−〔〔４−〔〔〔１−(フェニルメチル)
−４−ピペリジニル〕アミノ〕カルボニル〕フェニル〕
アミノ〕−３−キノリンカルボキサミド;
【００４１】４−〔〔４−〔〔（１−ブチル−４−ピペ
リジニル）−（１−オキソブチル）アミノ〕メチル〕フ
ェニル〕アミノ〕−〔８−メトキシ−Ｎ−〔１−（フェ
ニルメチル）−４−ピペリジニル〕−３−キノリンカル
ボキサミド；Ｎ−〔１−〔４−〔（ジエチルアミノ）カ
ルボニル〕フェニル−４−ピペリジニル−８−メトキシ
−４−〔〔４−〔〔〔１−(フェニルメチル)−４−ピペ
リジニル〕アミノ〕カルボニル〕フェニル〕アミノ−３
−キノリンカルボキサミド;Ｎ−〔１−（２−フェニル
エチル）−４−ピペリジニル〕−８−メトキシ−４−
〔〔４−〔〔〔１−（フェニルメチル）−４−ピペリジ
ニル〕アミノ〕カルボニル〕フェニル〕アミノ〕−３−
キノリンカルボキサミド；４−〔〔４−〔〔（１−ブチ
ル−４−ピペリジニル）アミノ〕カルボニル〕フェニ
ル〕アミノ〕−８−メトキシ−Ｎ−〔１−（フェニルメ
チル）−４−ピペリジニル〕−３−キノリンカルボキサ
ミド；８−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジ
ニル）−４−〔〔４−〔〔〔１−（フェニルメチル）−
４−ピペリジニル〕アミノ〕カルボニル〕フェニル〕ア
ミノ〕−３−キノリンカルボキサミド；Ｎ−〔１−
〔（３−メトキシフェニル）メチル〕−４−ピペリジニ
ル−８−メトキシ−４−〔〔４−〔〔〔１−（フェニル
メチル）−４−ピペリジニル〕アミノ〕カルボニル〕フ
ェニル〕−アミノ−３−キノリンカルボキサミド；８−
メトキシ−４−〔〔４−〔〔〔１−（フェニルメチル）
−４−ピペリジニル〕アミノ〕カルボニル〕フェニル〕
−アミノ〕−１−〔〔３−（トリフルオロメチル）フェ
ニル〕メチル〕−４−ピペリジニル〕−３−キノリンカ
ルボキサミド；または７−クロロ−Ｎ−〔１−（フェニ
ルメチル）−４−ピペリジニル〕−４−〔〔４−
〔〔〔１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル〕ア
ミノ〕カルボニル〕フェニル〕アミノ〕−３−キノリン
カルボキサミド；およびこれらの化合物の生理学的に許
容し得る塩。非常に特に適当なものは、表１〜１０にあ
げる実施例１〜１１８の化合物である。
リジニル）−（１−オキソブチル）アミノ〕メチル〕フ
ェニル〕アミノ〕−〔８−メトキシ−Ｎ−〔１−（フェ
ニルメチル）−４−ピペリジニル〕−３−キノリンカル
ボキサミド；Ｎ−〔１−〔４−〔（ジエチルアミノ）カ
ルボニル〕フェニル−４−ピペリジニル−８−メトキシ
−４−〔〔４−〔〔〔１−(フェニルメチル)−４−ピペ
リジニル〕アミノ〕カルボニル〕フェニル〕アミノ−３
−キノリンカルボキサミド;Ｎ−〔１−（２−フェニル
エチル）−４−ピペリジニル〕−８−メトキシ−４−
〔〔４−〔〔〔１−（フェニルメチル）−４−ピペリジ
ニル〕アミノ〕カルボニル〕フェニル〕アミノ〕−３−
キノリンカルボキサミド；４−〔〔４−〔〔（１−ブチ
ル−４−ピペリジニル）アミノ〕カルボニル〕フェニ
ル〕アミノ〕−８−メトキシ−Ｎ−〔１−（フェニルメ
チル）−４−ピペリジニル〕−３−キノリンカルボキサ
ミド；８−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジ
ニル）−４−〔〔４−〔〔〔１−（フェニルメチル）−
４−ピペリジニル〕アミノ〕カルボニル〕フェニル〕ア
ミノ〕−３−キノリンカルボキサミド；Ｎ−〔１−
〔（３−メトキシフェニル）メチル〕−４−ピペリジニ
ル−８−メトキシ−４−〔〔４−〔〔〔１−（フェニル
メチル）−４−ピペリジニル〕アミノ〕カルボニル〕フ
ェニル〕−アミノ−３−キノリンカルボキサミド；８−
メトキシ−４−〔〔４−〔〔〔１−（フェニルメチル）
−４−ピペリジニル〕アミノ〕カルボニル〕フェニル〕
−アミノ〕−１−〔〔３−（トリフルオロメチル）フェ
ニル〕メチル〕−４−ピペリジニル〕−３−キノリンカ
ルボキサミド；または７−クロロ−Ｎ−〔１−（フェニ
ルメチル）−４−ピペリジニル〕−４−〔〔４−
〔〔〔１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル〕ア
ミノ〕カルボニル〕フェニル〕アミノ〕−３−キノリン
カルボキサミド；およびこれらの化合物の生理学的に許
容し得る塩。非常に特に適当なものは、表１〜１０にあ
げる実施例１〜１１８の化合物である。
【００４２】
【表１】
【００４３】
【表２】
【００４４】
【表３】
【００４５】
【表４】
【００４６】
【表５】
【００４７】
【表６】
【００４８】
【表７】
【００４９】
【表８】
【００５０】
【表９】
【００５１】
【表１０】
【００５２】
【表１１】
【００５３】
【表１２】
【００５４】
【表１３】
【００５５】
【表１４】
【００５６】
【表１５】
【００５７】
【表１６】
【００５８】
【表１７】
【００５９】
【表１８】
【００６０】
【表１９】
【００６１】投与は、経腸的に、非経口的に、例えば皮
下的、筋肉内的または静脈内的に、鼻的に、直腸的にま
たは吸入によって実施することができる。活性化合物の
投与量は、体重、年令および投与方法に依存する。本発
明の医薬製剤は、それ自体既知の溶解、混合、顆粒化、
打錠または糖−被覆方法で製造される。非経口的投与に
際しては、必要に応じて医薬的に慣用の補助剤、例えば
等張化剤またはpH調節剤そしてまた可溶化剤、乳化剤ま
たは他の補助剤を使用して、活性化合物またはその生理
学的に許容し得る塩を溶液、懸濁液またはエマルジョン
にする。
下的、筋肉内的または静脈内的に、鼻的に、直腸的にま
たは吸入によって実施することができる。活性化合物の
投与量は、体重、年令および投与方法に依存する。本発
明の医薬製剤は、それ自体既知の溶解、混合、顆粒化、
打錠または糖−被覆方法で製造される。非経口的投与に
際しては、必要に応じて医薬的に慣用の補助剤、例えば
等張化剤またはpH調節剤そしてまた可溶化剤、乳化剤ま
たは他の補助剤を使用して、活性化合物またはその生理
学的に許容し得る塩を溶液、懸濁液またはエマルジョン
にする。
【００６２】上述した医薬に対して、注射できる徐放性
製剤の使用もまた、皮下的または筋肉内的投与に対して
有用である。医薬として、例えば油性結晶懸濁液、マイ
クロカプセル、微小粒子、ナノパーティクルまたはイン
プラントを使用することができる。後者の医薬は、組織
−許容性重合体、特に、例えばポリ乳酸／ポリグリコー
ル酸共重合体を基にした生分解性重合体から構成するこ
とができる。他の使用可能な重合体は、ポリアミド、ポ
リエステル、ポリアセテートまたはポリサッカライドで
ある。
製剤の使用もまた、皮下的または筋肉内的投与に対して
有用である。医薬として、例えば油性結晶懸濁液、マイ
クロカプセル、微小粒子、ナノパーティクルまたはイン
プラントを使用することができる。後者の医薬は、組織
−許容性重合体、特に、例えばポリ乳酸／ポリグリコー
ル酸共重合体を基にした生分解性重合体から構成するこ
とができる。他の使用可能な重合体は、ポリアミド、ポ
リエステル、ポリアセテートまたはポリサッカライドで
ある。
【００６３】経口投与形態に対しては、活性成分を、賦
形剤、安定剤または不活性希釈剤のようなこの目的に対
して慣用の添加剤と混合しそして慣用の方法によって適
当な投与形態、例えば錠剤、被覆錠剤、乾式充填カプセ
ル、水性、アルコール性もしくは油性懸濁液または水
性、アルコール性もしくは油性溶液にする。不活性賦形
剤として例えばアラビヤゴム、酸化マグネシウム、炭酸
マグネシウム、燐酸カリウム、ラクトース、グルコー
ス、マグネシウムステアリルフマレートまたは澱粉、特
にとうもろこし澱粉を使用することができる。この場合
において、固体の医薬の製造は、乾式および湿式顆粒と
して行なうことができる。適当な油性賦形剤または溶剤
は、例えば植物または動物油、例えばヒマワリ油および
タラ肝油である。
形剤、安定剤または不活性希釈剤のようなこの目的に対
して慣用の添加剤と混合しそして慣用の方法によって適
当な投与形態、例えば錠剤、被覆錠剤、乾式充填カプセ
ル、水性、アルコール性もしくは油性懸濁液または水
性、アルコール性もしくは油性溶液にする。不活性賦形
剤として例えばアラビヤゴム、酸化マグネシウム、炭酸
マグネシウム、燐酸カリウム、ラクトース、グルコー
ス、マグネシウムステアリルフマレートまたは澱粉、特
にとうもろこし澱粉を使用することができる。この場合
において、固体の医薬の製造は、乾式および湿式顆粒と
して行なうことができる。適当な油性賦形剤または溶剤
は、例えば植物または動物油、例えばヒマワリ油および
タラ肝油である。
【００６４】エンテリックコーティングを有する経口的
徐放性製剤もまた可能である。徐放性製剤は、脂肪、ワ
ックスまたは重合体封埋に基づくことができる。多層ま
たはプレス−被覆した錠剤またはペレットもまた可能で
ある。上述した医薬に対して、全身的に活性なレベルを
達成するための粘膜に対する投与もまた有用である。こ
れは、鼻内的、吸入によるおよび直腸的な投与の可能性
に関する。鼻内投与形態に対しては、化合物を、安定剤
または不活性希釈剤のようなこの目的に対して慣用の添
加剤と混合しそして慣用の方法によって適当な投与形
態、例えば粉末、水性、アルコール性もしくは油性懸濁
液または水性、アルコール性もしくは油性溶液にする。
キレート剤、例えばエチレンジアミン−Ｎ,Ｎ,Ｎ′,
Ｎ′−四酢酸および緩衝剤、例えば酢酸、燐酸、クエン
酸、酒石酸およびこれらの塩を、水性鼻内製剤に加える
ことができる。多数回使用容器は、防腐剤、例えばベン
ザルコニウムクロライド、クロロブタノール、クロルヘ
キシジン、ソルビン酸、安息香酸、ＰＨＢエステルまた
は有機水銀化合物を含有する。
徐放性製剤もまた可能である。徐放性製剤は、脂肪、ワ
ックスまたは重合体封埋に基づくことができる。多層ま
たはプレス−被覆した錠剤またはペレットもまた可能で
ある。上述した医薬に対して、全身的に活性なレベルを
達成するための粘膜に対する投与もまた有用である。こ
れは、鼻内的、吸入によるおよび直腸的な投与の可能性
に関する。鼻内投与形態に対しては、化合物を、安定剤
または不活性希釈剤のようなこの目的に対して慣用の添
加剤と混合しそして慣用の方法によって適当な投与形
態、例えば粉末、水性、アルコール性もしくは油性懸濁
液または水性、アルコール性もしくは油性溶液にする。
キレート剤、例えばエチレンジアミン−Ｎ,Ｎ,Ｎ′,
Ｎ′−四酢酸および緩衝剤、例えば酢酸、燐酸、クエン
酸、酒石酸およびこれらの塩を、水性鼻内製剤に加える
ことができる。多数回使用容器は、防腐剤、例えばベン
ザルコニウムクロライド、クロロブタノール、クロルヘ
キシジン、ソルビン酸、安息香酸、ＰＨＢエステルまた
は有機水銀化合物を含有する。
【００６５】鼻溶液は、計量噴霧器によってまたは粘度
増加成分を有する点鼻剤、鼻ゲルまたは鼻クリームとし
て投与することができる。吸入による投与に対しては、
不活性担体ガスを使用した噴霧器または加圧ガスパック
を使用することかできる。鼻または肺吸入に対する粉末
の投与に際しては、特殊な散布器が必要である。 本発明による方法の実施においては、上述した非ペプチ
ドのブラジキニンアンタゴニストを、ヒト、猿、犬、
猫、ラットなどのような哺乳動物に投与する。式(１)の
化合物の有効な投与量は、７５kgの体重の成人を基にし
て、症状の重篤度によって、少なくとも０.０１mg／kg
／日、好ましくは少なくとも０.１mg／kg／日、多くて
も３０mg／kg／日、好ましくは０.３〜１０mg／kg／日
である。
増加成分を有する点鼻剤、鼻ゲルまたは鼻クリームとし
て投与することができる。吸入による投与に対しては、
不活性担体ガスを使用した噴霧器または加圧ガスパック
を使用することかできる。鼻または肺吸入に対する粉末
の投与に際しては、特殊な散布器が必要である。 本発明による方法の実施においては、上述した非ペプチ
ドのブラジキニンアンタゴニストを、ヒト、猿、犬、
猫、ラットなどのような哺乳動物に投与する。式(１)の
化合物の有効な投与量は、７５kgの体重の成人を基にし
て、症状の重篤度によって、少なくとも０.０１mg／kg
／日、好ましくは少なくとも０.１mg／kg／日、多くて
も３０mg／kg／日、好ましくは０.３〜１０mg／kg／日
である。
【００６６】
【実施例】内皮細胞培養におけるアルツハイマー蛋白Ｂ
／Ａ４により刺激されたｃＧＭＰ産生対する式（Ｉ）の
化合物の作用。 試験系：牛の大動脈内皮細胞培養（ＢＡＥＣｓ＝bovine
aortic endothelial cells)、血管内冠動脈ラット内皮
培養（ＲＭＣＥＣｓ＝rat microvascular coronary end
othelial cells）およびヒトのへそ帯内皮細胞培養（Ｈ
ＵＶＥＣｓ＝human umbilical vein endothelial cell
s）。
／Ａ４により刺激されたｃＧＭＰ産生対する式（Ｉ）の
化合物の作用。 試験系：牛の大動脈内皮細胞培養（ＢＡＥＣｓ＝bovine
aortic endothelial cells)、血管内冠動脈ラット内皮
培養（ＲＭＣＥＣｓ＝rat microvascular coronary end
othelial cells）およびヒトのへそ帯内皮細胞培養（Ｈ
ＵＶＥＣｓ＝human umbilical vein endothelial cell
s）。
【００６７】方法：種々な動物および器官の内皮細胞培
養におけるアルツハイマー蛋白β／Ａ４の０.１および
１μmol／リットルの投与により刺激されたｃＧＭＰの
産生に対する式（Ｉ）のブラジキニンアンタゴニストの
作用の測定。 ｃＧＭＰ：環状グアノシン−燐酸 内皮細胞が、ブラジキニンの作用および放出を証明する
ための適当な試験系であることは、十分に証明されてい
る（G. Wiemer等、Hypertension 1991; 18: 558-56
3）。内皮細胞内において、ブラジキニンは、放射免疫
検査によって測定されるｃＧＭＰの産生の増加をもたら
す。ブラジキニンによるｃＧＭＰの形成の増加は、内皮
細胞からのＮＯ（一酸化窒素）の放出のインジケーター
である。
養におけるアルツハイマー蛋白β／Ａ４の０.１および
１μmol／リットルの投与により刺激されたｃＧＭＰの
産生に対する式（Ｉ）のブラジキニンアンタゴニストの
作用の測定。 ｃＧＭＰ：環状グアノシン−燐酸 内皮細胞が、ブラジキニンの作用および放出を証明する
ための適当な試験系であることは、十分に証明されてい
る（G. Wiemer等、Hypertension 1991; 18: 558-56
3）。内皮細胞内において、ブラジキニンは、放射免疫
検査によって測定されるｃＧＭＰの産生の増加をもたら
す。ブラジキニンによるｃＧＭＰの形成の増加は、内皮
細胞からのＮＯ（一酸化窒素）の放出のインジケーター
である。
【００６８】実験：３種の異なる型の内皮細胞における
βＡ（１〜４０）によるｃＧＭＰ産生の刺激および実施
例３および７（１０-7mol／リットル）のブラジキニン
アンタゴニストの阻害作用。
βＡ（１〜４０）によるｃＧＭＰ産生の刺激および実施
例３および７（１０-7mol／リットル）のブラジキニン
アンタゴニストの阻害作用。
【００６９】
【表２０】
【００７０】結果：０.１μmol／リットルの濃度の式
（Ｉ）の化合物の代表的実施例としての実施例３および
７の化合物を使用した異なる動物および器官の上述した
細胞培養の同時的インキュベーションは、β／Ａ４蛋白
により起こるｃＧＭＰの産生の刺激を阻止する。 評価：実施された実験は、ｃＧＭＰの産生に対するアル
ツハイマー蛋白β／Ａ４の作用が、その細胞受容体に対
するブラジキニンの結合を経て仲介されるということを
示している。内皮細胞培養は、ブラジキニンにより仲介
されるβ／Ａ４のの作用のインジケーターとして使用さ
れる。しかしながら、内皮細胞は、ブラジキニン受容体
に対する作用のインジケーター系であるばかりでなく、
また、アルツハイマー病におけるエフェクター器官であ
る。内皮細胞は、血管の構成要素でありそしてこれらの
血管を形成する。ニューロン組織のほかに、血管それ自
体がアルツハイマー病におけるアルツハイマー蛋白アミ
ロイド（β／Ａ４）の沈着によってはげしく影響され
る。内皮細胞は、ブラジキニンにより起こる血液脳関門
の浸透性の増加の原因である。
（Ｉ）の化合物の代表的実施例としての実施例３および
７の化合物を使用した異なる動物および器官の上述した
細胞培養の同時的インキュベーションは、β／Ａ４蛋白
により起こるｃＧＭＰの産生の刺激を阻止する。 評価：実施された実験は、ｃＧＭＰの産生に対するアル
ツハイマー蛋白β／Ａ４の作用が、その細胞受容体に対
するブラジキニンの結合を経て仲介されるということを
示している。内皮細胞培養は、ブラジキニンにより仲介
されるβ／Ａ４のの作用のインジケーターとして使用さ
れる。しかしながら、内皮細胞は、ブラジキニン受容体
に対する作用のインジケーター系であるばかりでなく、
また、アルツハイマー病におけるエフェクター器官であ
る。内皮細胞は、血管の構成要素でありそしてこれらの
血管を形成する。ニューロン組織のほかに、血管それ自
体がアルツハイマー病におけるアルツハイマー蛋白アミ
ロイド（β／Ａ４）の沈着によってはげしく影響され
る。内皮細胞は、ブラジキニンにより起こる血液脳関門
の浸透性の増加の原因である。
【００７１】ますます、局在炎症の重要性が、アルツハ
イマー病の患者の脳における破損的変化について認めら
れている。炎症変化は慢性そして脳の連続的破損そして
その結果重度の痴呆をもたらす（J. Rogers, アルツハ
イマー病における病原機構としての炎症、Arzneimittel
forschung 1995; 45(3A), 439-442）。これまで、末梢
における強力な炎症メジエーターであるブラジキニン
が、アルツハイマー病における役目を果たし得るという
ことは知られていなかった。これは、アルツハイマー病
の患者の脳におけるブラジキニンの放出に対する着想が
なかったという事実に起因する。ブラジキニンが放出さ
れる不活性な高分子量のプレカーサーは、すなわち血液
脳関門の低浸透性のために、問題なしに脳（ニューロン
組織）に通過することはできない。
イマー病の患者の脳における破損的変化について認めら
れている。炎症変化は慢性そして脳の連続的破損そして
その結果重度の痴呆をもたらす（J. Rogers, アルツハ
イマー病における病原機構としての炎症、Arzneimittel
forschung 1995; 45(3A), 439-442）。これまで、末梢
における強力な炎症メジエーターであるブラジキニン
が、アルツハイマー病における役目を果たし得るという
ことは知られていなかった。これは、アルツハイマー病
の患者の脳におけるブラジキニンの放出に対する着想が
なかったという事実に起因する。ブラジキニンが放出さ
れる不活性な高分子量のプレカーサーは、すなわち血液
脳関門の低浸透性のために、問題なしに脳（ニューロン
組織）に通過することはできない。
【００７２】本発明者糖の調査は、アルツハイマー蛋白
β／Ａ４は、血管壁の内皮からブラジキニンを放出する
ことができるということを証明する。アルツハイマー病
の本質的な病理学的変化は、アルツハイマー蛋白β／Ａ
４に帰する（Joachim C. L.,Selkoe D. J.,“アルツハ
イマー病の病因におけるベーターアミロイドの根本的な
役割”Alzheimer-Dis-ASSOC-Disord. 1992, Spring; 6
(1): 7-34）。いったん炎症性ブラジキニンの放出がア
ルツハイマー病に特異的である機構によって示される
と、ブラジキニンは、第一のランクの病態生理学的因子
となり、それによって、アルツハイマー蛋白がその破損
作用を伝達し得る。ブラジキニンはもっとも有力な炎症
性の内因性物質の一つであるので、それは、破損的変化
の重要性がますます認識されている炎症に関して適用さ
れる。炎症作用以外に、ブラジキニンは、さらに、アル
ツハイマー病における破損的変化に寄与し得る二つの他
の性質を有している。ブラジキニンは、ＣＮＳニューロ
ンを刺激する。強力な刺激においては、これは、影響を
受けた細胞のカルシウムの過負荷をもたらし、その後細
胞は死亡する。適度な刺激においては、ブラジキニン
は、不十分にニューロンを刺激するため伝達物質とな
る。実際に全く刺激されないこのような不十分なニュー
ロンの刺激は、脳内における情報処理のプロセスを敏感
に妨害しそして典型的な脳機能障害に寄与し得る。適当
な刺激によって起こる後者の機構は、可逆性であると思
われる。
β／Ａ４は、血管壁の内皮からブラジキニンを放出する
ことができるということを証明する。アルツハイマー病
の本質的な病理学的変化は、アルツハイマー蛋白β／Ａ
４に帰する（Joachim C. L.,Selkoe D. J.,“アルツハ
イマー病の病因におけるベーターアミロイドの根本的な
役割”Alzheimer-Dis-ASSOC-Disord. 1992, Spring; 6
(1): 7-34）。いったん炎症性ブラジキニンの放出がア
ルツハイマー病に特異的である機構によって示される
と、ブラジキニンは、第一のランクの病態生理学的因子
となり、それによって、アルツハイマー蛋白がその破損
作用を伝達し得る。ブラジキニンはもっとも有力な炎症
性の内因性物質の一つであるので、それは、破損的変化
の重要性がますます認識されている炎症に関して適用さ
れる。炎症作用以外に、ブラジキニンは、さらに、アル
ツハイマー病における破損的変化に寄与し得る二つの他
の性質を有している。ブラジキニンは、ＣＮＳニューロ
ンを刺激する。強力な刺激においては、これは、影響を
受けた細胞のカルシウムの過負荷をもたらし、その後細
胞は死亡する。適度な刺激においては、ブラジキニン
は、不十分にニューロンを刺激するため伝達物質とな
る。実際に全く刺激されないこのような不十分なニュー
ロンの刺激は、脳内における情報処理のプロセスを敏感
に妨害しそして典型的な脳機能障害に寄与し得る。適当
な刺激によって起こる後者の機構は、可逆性であると思
われる。
【００７３】血管活性メジエーターとして、ブラジキニ
ンは、知られているように、血液脳関門の浸透性を増加
する。この結果、破損作用を示すために、ブラジキニン
のプレカーサーがはじめに血管から脳に通過できるとい
うことになる。すなわち、式（Ｉ）の非ペプチドのブラ
ジキニンアンタゴニストは、アルツハイマー病の治療的
および予防的処理に適している。
ンは、知られているように、血液脳関門の浸透性を増加
する。この結果、破損作用を示すために、ブラジキニン
のプレカーサーがはじめに血管から脳に通過できるとい
うことになる。すなわち、式（Ｉ）の非ペプチドのブラ
ジキニンアンタゴニストは、アルツハイマー病の治療的
および予防的処理に適している。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 277/66 Ｃ０７Ｄ 277/66 277/68 277/68 401/12 ２０９ 401/12 ２０９ 405/12 ２１５ 405/12 ２１５ 417/12 ３０７ 417/12 ３０７ ３１１ ３１１ (72)発明者 クラウス・ヴイルト ドイツ連邦共和国65830クリフテル．ロー ベルト−シユーマン−リング104 (72)発明者 ガブリエーレ・ヴイーマー ドイツ連邦共和国61476クロンベルク．エ ルンスト−モーリツ−アルント21
Claims (4)
- 【請求項１】 アルツハイマー病の治療および予防用の
医薬を製造するための非ペプチドのブラジキニンアンタ
ゴニストまたはその生理学的に許容し得る塩の使用。 - 【請求項２】 式（Ｉ） 【化１】 の非ペプチドのブラジキニンアンタゴニストおよびその
生理学的に許容し得る塩の請求項１記載の使用。上記式
において、 Ｄは、１．式（II） 【化２】 の基または２．式（III）〜（VI） 【化３】 の基であり；Ｅは、１．式（VII) 【化４】 の基または２．水素、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキ
ル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルチオまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−
アルコキシ（最後の３個の基において、１個または２個
以上の水素原子は弗素によって置換されていてもよい）
であり；Ｘ1は、窒素またはＣ−Ｒ4であり；Ｘ2は、窒
素またはＣ−Ｒ5であり；Ｘ3は、窒素またはＣ−Ｒ6で
あり；Ｘ4は、独立して酸素、硫黄、窒素またはＮ−Ｒ7
であり；Ｒ1、Ｒ2は、同一または異なりそして水素、ハ
ロゲン、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−
アルコキシであり；Ｒ3は、独立して水素、ハロゲン、
（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−アリール、
（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキル−（Ｃ6〜Ｃ12）−アリール、
（Ｃ3〜Ｃ5）−アルケニル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ
またはＣＯ2Ｒ11であり；Ｒ4は、水素、ハロゲン、（Ｃ
1〜Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ4）−ア
ルキルチオ、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミノ、
（Ｃ1〜Ｃ4）−ジアルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アル
コキシ（ここで、前記置換基いずれかのアルキル部分
は、場合によってはヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アル
コキシ、アミノおよび（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミノに
よって置換されていてもよい）または場合によっては
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたはＣＯ2Ｒ11によって置換
されていてもよい（Ｃ6〜Ｃ12）−アリールであり；Ｒ5
は、１．水素、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは２． 【化５】 であり；Ｒ6は、１．水素、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ4）−
アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルチ
オ、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミノ、（Ｃ1〜
Ｃ4)−ジアルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ
（ここで前記置換基いずれかのアルキル部分は、場合に
よってはヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、ア
ミノおよび（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミノによって置換
されていてもよい）または場合によっては（Ｃ1〜Ｃ4）
−アルキルまたはＣＯ2Ｒ11によって置換されていても
よい（Ｃ6〜Ｃ12）−アリールまたは２．式（VIII） 【化６】 の基であり；Ｒ7は、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ6〜
Ｃ12）−アリールまたは(Ｃ1〜Ｃ3)アルキル−（Ｃ6〜
Ｃ12）−アリールであり；Ｒ8Ｒ9は、同一または異なり
そして水素、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルおよび
（Ｃ1〜Ｃ3）−アルコキシであり；Ａは、（Ｃ1〜Ｃ3）
−アルカンジイルであり；Ｑは、ＯまたはＮＲ11であ
り；Ｒ10は、式（IX） 【化７】 の基であり；Ｒ11、Ｒ14は、独立して水素または（Ｃ1
〜Ｃ4）−アルキルであり；Ｗは、オキソまたは硫黄で
あり；Ｇは、ＯまたはＨ2であり；Ｒ12は、Ｇ＝Ｏであ
る場合は水素そしてＧ＝Ｈ2である場合は、水素または
Ｒ16ＣＯであり；Ｒ13は、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、
(Ｃ3〜Ｃ7)−シクロアルキル、−(ＣＨ2)m−（Ｃ3〜
Ｃ7）−シクロアルキル、−(ＣＨ2)m−ＣＯＮ(Ｒ11)2ま
たは 【化８】 であり；ｍ、ｎは、同一または異なりて０〜６の数であ
り；ＡＡは、メチオニン、アラニン、フェニルアラニ
ン、２−クロロフェニルアラニン、３−クロロフェニル
アラニン、４−クロロフェニルアラニン、２−フルオロ
フェニルアラニン、３−フルオロフェニルアラニン、４
−フルオロフェニルアラニン、チロシン、Ｏ−メチルチ
ロシン、β−（２−チエニル）−アラニン、グリシン、
シクロヘキシルアラニン、ロイシン、イソロイシン、バ
リン、ノルロイシン、フェニルグリシン、セリン、シス
テイン、アミノプロピオン酸またはアミノ酪酸のような
アミノ酸であり；Ｙは、１．（Ｃ2〜Ｃ5）−アルケンジ
イル、 ２．（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカンジイル、 ３．（Ｃ3〜Ｃ10）−シクロアルカンジイルまたは４．
−(ＣＨ2)p−Ｔo−(ＣＨ2)q−（１．〜４．は、場合に
よっては、Ｏ−Ｒ18、ＮＯ2、 ＣＮ、ＣＯ2Ｒ11、ＳＯ3
Ｒ18、ＮＲ20Ｒ21、ＳＯ2ＮＲ20Ｒ21、ＣＯＮＲ20Ｒ21
のような１個または２個以上の同一または異なる基によ
って置換されていてもよい）であり；Ｔは、Ｏ、ＮＲ21
またはＳであり；ｏは、０または１の数であり；ｐ、ｑ
は、同一または異なりそして０〜６の数を示し；Ｒ
15は、独立して１．水素、 ２．（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキル、 ３．（Ｃ6〜Ｃ10）−アリールまたは４．（Ｃ1〜Ｃ9）
−ヘテロアリール〔３．および４．は、場合によって
は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキ
ル、（Ｃ6〜Ｃ10）−アリール、（Ｃ2〜Ｃ5）−アルケ
ニル、（Ｃ1〜Ｃ5）−アルコキシ（最後の４個の基は、
場合によっては部分的にまたは完全にハロゲンによって
置換されていてもよい）、（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキルチ
オ、ＮＲ20Ｒ21、ＣＯ2Ｒ19、ＳＯ3Ｒ18、ＳＯ2ＮＲ20
Ｒ21、ＳＯ2Ｒ18、Ｏ−Ｒ18、ＮＲ20ＣＯ−Ｒ15のよう
な１個または２個以上の同一または異なる基によって置
換されていてもよい〕であり；Ｒ16は、独立して水素、
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−アリール、
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−（Ｃ6〜Ｃ12）−アリールま
たはペルフルオロ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり；Ｒ
17は、水素、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ
1〜Ｃ4）−アルコキシ、ペルフルオロ−（Ｃ1〜Ｃ4）−
アルキル、ＮＯ2、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＯＮ(Ｒ16)2または
ＮＲ16ＣＯＮ(Ｒ16)2であり；Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20は、同
一または異なりそして水素、（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキル、
（Ｃ3〜Ｃ5）−アルケニル、（Ｃ6〜Ｃ12）−アリール
−（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ10）−シクロア
ルキル、（Ｃ3〜Ｃ10）−シクロアルキル−（Ｃ1〜
Ｃ3）−アルキル、Ｃ(Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキ
ルまたはＣ(Ｏ)−ＮＨ−（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキルであ
り；Ｒ21は、独立して水素、Ｃ(Ｏ)−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ5）
−アルキルまたはＣ(Ｏ)−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキル
−（Ｃ6〜Ｃ10）−アリールであり；Ｚは、−Ｎ(Ｒ14)
(Ｒ22)であり；Ｒ22は、 【化９】 であり；Ｒ23は、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、 【化１０】 である。 - 【請求項３】Ｄが１．式（Xa） 【化１１】 の基または２．式（Xb） 【化１２】 の基であり；Ｅが、１．式（XI） 【化１３】 の基または２．水素、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシであり;Ｒ1、 Ｒ2が、同一ま
たは異なりそして水素、ハロゲンまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−
アルキルであり；Ｒ4が、水素、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキ
ル、フェニルまたはメトキシであり；Ｒ5が、１．水
素、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは２． 【化１４】 であり；Ｒ6が、１．水素、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルま
たは２．式（VIII） 【化１５】 の基であり；Ｒ8、Ｒ9が、同一または異なりそして水
素、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルまたは（Ｃ1〜
Ｃ3）−アルコキシであり；Ａが、−ＣＨ2−または−Ｃ
Ｈ2−ＣＨ2−であり；Ｒ10が、式（IX） 【化１６】 の基であり；Ｗが、オキソまたは硫黄であり；Ｒ11、Ｒ
14が、同一または異なりて水素、メチルまたはエチルで
あり；Ｇが、ＯまたはＨ2であり；Ｒ12が、ＧがＯであ
り場合は水素、またはＧがＨ2である場合は水素または
Ｒ16ＣＯであり；Ｒ13が、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、シ
クロペンチル、シクロヘキシル、−（ＣＨ2)mＣＯＮ(Ｒ
11)2、 【化１７】 であり；ｍ、ｎが、同一または異なりて、０〜２の数で
あり；ＡＡが、アミノカルボン酸グリシンまたはアラニ
ンであり；Ｙが、１．（Ｃ2〜Ｃ5）−アルケンジイル、 ２．（Ｃ2〜Ｃ4）−アルカンジイル、 ３．（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルカンジイルまたは４．−
(ＣＨ2)p−Ｔo−(ＣＨ2)q−であり；Ｔが、ＯまたはＳ
であり；ｏが、０または１の数であり；ｐ、ｑが、同一
または異なりそして０〜２の数であり；Ｒ15が、１．水
素、 ２．（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキル、 ３．フェニルまたは４．（Ｃ5〜Ｃ9）−ヘテロアリール
〔３．および４．は、場合によっては、ハロゲン、ＮＯ
2、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルコキ
シ（適当である場合は、アルキルまたはアルコキシ基の
水素原子は部分的にまたは完全にハロゲンによって置換
されていてもよい）、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルチオ、Ｎ
Ｒ20Ｒ21、ＮＲ20ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキルおよび
ＮＲ20ＣＯ−ピリジルのような１、２または３個の同一
または異なる基によって置換されていてもよい〕であ
り；Ｒ16が、水素、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたはフェ
ニルであり；Ｒ17が、水素、ハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ4)−ア
ルキル、ＮＯ2またはＮＨ2であり;Ｒ20が、水素、（Ｃ1
〜Ｃ4）−アルキルまたはベンジルであり；Ｒ21が、水
素またはＣ(Ｏ)−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキルであり；
Ｚが、−Ｎ(Ｒ14)(Ｒ22)であり；Ｒ22が、 【化１８】 であり；Ｒ23が、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、 【化１９】 である式（Ｉ）の非ペプチドのブラジキニンアンタゴニ
ストおよびその生理学的に許容し得る塩の請求項２記載
の使用。 - 【請求項４】Ｄが１．式（Xa） 【化２０】 の基または２．式（Xb） 【化２１】 の基であり；Ｅが、１．式（XI） 【化２２】 の基であり；Ｒ1、 Ｒ2が、同一または異なりそして水
素、ハロゲンまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり；Ｒ
4が、水素または（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり；Ｒ
5が、水素であり；Ｒ6が、水素であり；Ｒ8、Ｒ9が、同
一または異なりそして水素、塩酸、メチルまたはメトキ
シであり；Ａが、−ＣＨ2−または−ＣＨ2−ＣＨ2−で
あり；Ｒ10が、式（IX） 【化２３】 の基であり；Ｗが、オキソであり；Ｒ14が、水素、メチ
ルまたはエチルであり；ＡＡが、アミノカルボン酸グリ
シンであり；Ｙが、１．（Ｃ2〜Ｃ5）−アルケンジイ
ル、 ２．（Ｃ2〜Ｃ4）−アルカンジイル、 ３．（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルカンジイルまたは４．−
(ＣＨ2)p−Ｔo−(ＣＨ2)q−であり；Ｔが、ＯまたはＳ
であり；ｏが、０または１の数であり；ｐ、ｑが、同一
または異なりそして０〜２の数であり；Ｒ15が、１．水
素、 ２．（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキル、 ３．フェニルまたは４．（Ｃ5〜Ｃ9）−ヘテロアリール
〔３．および４．は、場合によってはハロゲン、Ｎ
Ｏ2、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルコ
キシ（適当である場合は、アルキルまたはアルコキシ基
の水素原子は部分的にまたは完全にハロゲンによって置
換されている）、ＮＲ20Ｒ21、ＮＲ20ＣＯ−（Ｃ1〜
Ｃ3）−アルキルおよびＮＲ20ＣＯ−ピリジルのような
１、２または３個の同一または異なる基によって置換さ
れていてもよい〕であり；Ｒ20が、水素、（Ｃ1〜Ｃ4）
−アルキルまたはベンジルであり；Ｒ21が、水素または
Ｃ(Ｏ)−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキルである式（Ｉ）の
非ペプチドのブラジキニンアンタゴニストおよびその生
理学的に許容し得る塩の請求項３記載の使用。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE1996142290 DE19642290A1 (de) | 1996-10-14 | 1996-10-14 | Verwendung von nicht-peptidischen Bradykinin-Antagonisten zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Prävention der Alzheimer'schen Krankheit |
| DE19642290:6 | 1997-07-08 | ||
| DE19729140:6 | 1997-07-08 | ||
| DE1997129140 DE19729140A1 (de) | 1997-07-08 | 1997-07-08 | Verwendung von nicht-peptidischen Bradykinin-Antagonisten zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und Prävention der Alzheimer'schen Krankheit |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10130144A true JPH10130144A (ja) | 1998-05-19 |
| JP4189045B2 JP4189045B2 (ja) | 2008-12-03 |
Family
ID=26030327
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP29319297A Expired - Fee Related JP4189045B2 (ja) | 1996-10-14 | 1997-10-13 | アルツハイマー病の治療および予防用の医薬を製造するための非ペプチドのブラジキニンアンタゴニストの使用 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5952346A (ja) |
| EP (1) | EP0835659B1 (ja) |
| JP (1) | JP4189045B2 (ja) |
| AT (1) | ATE284692T1 (ja) |
| DE (1) | DE59712118D1 (ja) |
| DK (1) | DK0835659T3 (ja) |
| ES (1) | ES2230581T3 (ja) |
| PT (1) | PT835659E (ja) |
| SI (1) | SI0835659T1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2010504930A (ja) * | 2006-09-29 | 2010-02-18 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | 置換されたスルホンアミド誘導体 |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19642289A1 (de) * | 1996-10-14 | 1998-04-16 | Hoechst Ag | Verwendung von Bradykinin-Antagonisten zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und Prävention der Alzheimer'schen Krankheit |
| US6153652A (en) | 1996-11-22 | 2000-11-28 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | N-(aryl/heteroaryl/alkylacetyl) amino acid amides, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds |
| DE19712960A1 (de) * | 1997-03-27 | 1998-10-01 | Hoechst Ag | Benzyloxy-substituierte, anellierte N-Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Bradykininrezeptorantagonisten |
| JPH10301492A (ja) | 1997-04-23 | 1998-11-13 | Sony Corp | 暗号化装置および方法、復号装置および方法、並びに情報処理装置および方法 |
| US20030083277A1 (en) * | 2000-02-24 | 2003-05-01 | Hersh Louis B. | Use of insulin degrading enzyme (IDE) for the treatment of alzheimer's disease in patients |
| US20030165481A1 (en) * | 2000-02-24 | 2003-09-04 | Hersh Louis B. | Amyloid peptide inactivating enzyme to treat Alzheimer's disease |
| EP1914236A1 (en) | 2002-04-10 | 2008-04-23 | Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. | Novel heteroaryl alkylamide derivatives useful as bradykinin receptor modulators |
| AU2002950217A0 (en) * | 2002-07-16 | 2002-09-12 | Prana Biotechnology Limited | 8- Hydroxy Quinoline Derivatives |
| AU2004253967B2 (en) * | 2003-07-03 | 2010-02-18 | Cytovia, Inc. | 4-arylamino-quinazolines as activators of caspases and inducers of apoptosis |
| US8309562B2 (en) * | 2003-07-03 | 2012-11-13 | Myrexis, Inc. | Compounds and therapeutical use thereof |
| US9044503B2 (en) | 2004-08-27 | 2015-06-02 | University Of Kentucky Research Foundation | Amyloid peptide inactivating enzyme to treat alzheimer's disease peripherally |
| CA2592900A1 (en) | 2005-01-03 | 2006-07-13 | Myriad Genetics Inc. | Nitrogen containing bicyclic compounds and therapeutical use thereof |
| US8258145B2 (en) * | 2005-01-03 | 2012-09-04 | Myrexis, Inc. | Method of treating brain cancer |
| CA2643983A1 (en) * | 2006-02-21 | 2007-08-30 | Amgen, Inc. | Cinnoline derivatives as phosphodiesterase 10 inhibitors |
| JP2009529060A (ja) * | 2006-03-08 | 2009-08-13 | アムゲン インコーポレイティッド | ホスホジエステラーゼ１０阻害剤としてのキノリン及びイソキノリン誘導体 |
| DE102006015140A1 (de) * | 2006-03-31 | 2007-10-11 | Philipps-Universität Marburg | Heterozyklische Verbindungen mit Wirkung gegen neurodegenerative Erkrankungen |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5385915A (en) * | 1990-05-16 | 1995-01-31 | The Rockefeller University | Treatment of amyloidosis associated with Alzheimer disease using modulators of protein phosphorylation |
| US5216165A (en) * | 1990-10-03 | 1993-06-01 | American Home Products Corporation | N-substituted aminoquinolines as analgesic agents |
| US5212182A (en) * | 1990-10-03 | 1993-05-18 | American Home Products Corpooration | Substituted quinolinyl- and naphthalenylbenzamides or benzylamines and related compounds useful as analgesics |
| US5438064A (en) * | 1991-12-23 | 1995-08-01 | American Home Products Corporation | Derivatives of 4-anilinoquinoline-3-carboxamide as analgesic agents |
| AU680870B2 (en) * | 1993-04-28 | 1997-08-14 | Astellas Pharma Inc. | New heterocyclic compounds |
| AU2991595A (en) * | 1994-08-03 | 1996-03-04 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Heterocyclic compound |
| DE69533174T2 (de) * | 1994-10-27 | 2004-11-18 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyridopyrimidinone, chinoline und anellierte n-heterozyklen als bradykinin-antagonisten |
| AU2213197A (en) * | 1996-03-05 | 1997-09-22 | Medinox, Inc. | Combinational therapeutic methods employing nitric oxide scavengers and compositions useful therefor |
-
1997
- 1997-10-13 DE DE59712118T patent/DE59712118D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-13 DK DK97117677T patent/DK0835659T3/da active
- 1997-10-13 PT PT97117677T patent/PT835659E/pt unknown
- 1997-10-13 AT AT97117677T patent/ATE284692T1/de active
- 1997-10-13 SI SI9730694T patent/SI0835659T1/xx unknown
- 1997-10-13 JP JP29319297A patent/JP4189045B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-13 EP EP97117677A patent/EP0835659B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-13 ES ES97117677T patent/ES2230581T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-14 US US08/949,495 patent/US5952346A/en not_active Expired - Lifetime
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2010504930A (ja) * | 2006-09-29 | 2010-02-18 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | 置換されたスルホンアミド誘導体 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT835659E (pt) | 2005-03-31 |
| EP0835659A1 (de) | 1998-04-15 |
| ES2230581T3 (es) | 2005-05-01 |
| DE59712118D1 (de) | 2005-01-20 |
| SI0835659T1 (en) | 2005-06-30 |
| JP4189045B2 (ja) | 2008-12-03 |
| DK0835659T3 (da) | 2005-04-18 |
| EP0835659B1 (de) | 2004-12-15 |
| US5952346A (en) | 1999-09-14 |
| ATE284692T1 (de) | 2005-01-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4189045B2 (ja) | アルツハイマー病の治療および予防用の医薬を製造するための非ペプチドのブラジキニンアンタゴニストの使用 | |
| CA2503570C (en) | Remedy for overactive bladder comprising acetic acid anilide derivative as the active ingredient | |
| JP5921679B2 (ja) | 血漿カリクレインの阻害薬としてのベンジルアミン誘導体 | |
| JP4775259B2 (ja) | アニリン誘導体 | |
| KR101981347B1 (ko) | 구아니디노벤조산 화합물 | |
| JP4034849B2 (ja) | 慢性腺維形成性肝疾患、急性肝疾患およびそれに関わる合併症の治療および予防のための非ペプチドブラジキニン拮抗剤の使用 | |
| JP2002053566A (ja) | チアゾール化合物及びその医薬用途 | |
| JP2002053557A (ja) | アポリポ蛋白ａ−ｉ産生促進薬 | |
| PL199853B1 (pl) | Związek o właściwościach uwalniania hormonu wzrostu, kompozycja zawierająca ten związek oraz jego zastosowanie do stymulowania uwalniania hormonu wzrostu | |
| JPH0529209B2 (ja) | ||
| WO2004028526A1 (ja) | ベンズアミド誘導体を有効成分とするリウマチ治療剤 | |
| EP4357338A1 (en) | N-substituted phenylsulfonamide compound and use thereof | |
| KR20030046470A (ko) | 기도 점액 분비 억제제 | |
| JPH11503132A (ja) | 新規の複素環化合物 | |
| DE19729140A1 (de) | Verwendung von nicht-peptidischen Bradykinin-Antagonisten zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und Prävention der Alzheimer'schen Krankheit | |
| JP2005139091A (ja) | 環状アミン誘導体 | |
| KR19980024026A (ko) | 만성 섬유 성장성 간 질환, 급성 간 질환 및 이와 관련된 합병증을 치료 및 예방하기 위한 비펩타이드 브래디키닌 길항제의 용도 | |
| JPH01250320A (ja) | ジヒドロピリジン化合物を含有する静脈伸展性改善剤および心肥大抑制剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20041006 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20080527 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080724 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20080819 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20080724 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20080912 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110919 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120919 Year of fee payment: 4 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130919 Year of fee payment: 5 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |