KR19980024026A - 만성 섬유 성장성 간 질환, 급성 간 질환 및 이와 관련된 합병증을 치료 및 예방하기 위한 비펩타이드 브래디키닌 길항제의 용도 - Google Patents

만성 섬유 성장성 간 질환, 급성 간 질환 및 이와 관련된 합병증을 치료 및 예방하기 위한 비펩타이드 브래디키닌 길항제의 용도 Download PDF

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alkoxy
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홀거 하이취
아달베르트 바그너
클라우스 비르트
막스 로포트
마르틴 빅켈
Original Assignee
야코비, 루츠
훽스트 아크티엔게젤샤프트
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Abstract

본 발명은 만성 섬유 성장성 간 질환(간 경변증 및 간 섬유증), 급성 간 질환의 치료 및 합병증의 예방, 특히 문맥압항진증, 대상부전(예; 복수증, 부종 형성, 간신 증후군, 고혈압성 위병 및 결장 질환), 문맥압항진증, 측부 순환 및 충혈로 인한 거비증과 위장관내 출혈성 합병증 및 만성적인 과도근력성 순환 상태 및 이의 결과로 유발되는 심장병의 예방 또는 치료용 약제를 제조하기 위한 비펩타이드 브래디키닌 길항제의 용도에 관한 것이다.

Description

만성 섬유 성장성 간 질환, 급성 간 질환 및 이와 관련된 합병증을 치료 및 예방하기 위한 비펩타이드 브래디키닌 길항제의 용도
본 발명은 만성 섬유 성장성 간 질환, 급성 간 질환 및 이와 관련된 합병증을 치료 및 예방하기 위한 비펩타이드 브래디키닌 길항제의 용도에 관한 것이다.
브래디키닌 및 관련 펩타이드는 염증과 통증을 유발하는 강력한 혈관활성의 내인성 물질이다. 문헌(참조: EP-A 622 361, US 5,212,182, US 5,216,165, US 5,438,064, WO 9604251 및 공포되지 않은 독일 특허원 제P 196 107 84.9호)에는 치환된, 융합 헤테로사이클 및 브래디키닌 수용체 길항제로서의 이의 용도 및 브래디키닌에 의해 중재되고, 유도되거나 지지된 상태 제어용 제제로서의 이의 용도가 기술되어 있다.
놀랍게도, 본 발명에 이르러, 본 발명의 구조 형태의 비펩타이드 브래디키닌 길항제가 만성 섬유 성장성 간 질환(예; 간 경변증 및 간 섬유증) 및 급성 간 질환의 치료 및 합병증의 예방, 특히 문맥압항진증, 대상부전(예; 복수증, 부종 형성, 간신 증후군, 고혈압성 위병 및 결장 질환), 문맥압항진증, 측부 순환 및 충혈로 인한 거비증과 위장관내 출혈성 합병증 및 만성적인 과도근력성 순환 상태 및 이의 결과로 유발되는 심장병의 예방 또는 치료용으로 더욱 적합한 제제임이 밝혀졌다.
적합한 화합물은 랫트에서 CCl4-유발된 간 섬유증의 모델에 있어 나트륨 이뇨 효과 및 이뇨 효과를 나타내는 비펩타이드 브래디키닌 길항제이다.
적합한 비펩타이드 브래디키닌 길항제는 특히 화학식 1의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염이다.
[화학식 1]
상기 화학식에서,
D는 1) 화학식 2의 라디칼 또는 2) 화학식 3 내지 화학식 6의 라디칼이고;
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
[화학식 5]
및
[화학식 6]
E는 1)화학식 7의 라디칼 또는 2) 수소, 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬티오 또는 (C1-C4)-알콕시[여기서, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬티오 및 (C1-C4)-알콕시중 1개 이상의 수소 원자는 불소로 치환될 수 있다]이며;
[화학식 7]
X1은 질소 또는 C-R4이고;
X2는 질소 또는 C-R5이며;
X3는 질소 또는 C-R6이고;
X4는 산소, 질소 또는 N-R7이며;
R1및 R2는 동일하거나 상이하며, 수소, 할로겐, (C1-C4)-알킬 또는 (C1-C4)-알콕시이고;
R3는 수소, 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C6-C12)-아릴, (C1-C3)-알킬-(C6-C12)-아릴, (C3-C5)-알케닐, (C1-C4)-알콕시 또는 CO2R11이며;
R4는 수소, 할로겐, (C1-C4)-알킬, 하이드록실, (C1-C4)-알킬티오, 아미노, (C1-C4)-알킬아미노, (C1-C4)-디알킬아미노, (C1-C4)-알콕시[이는 치환되지 않거나 하이드록실, (C1-C4)-알콕시, 아미노 또는 (C1-C4)-알킬아미노에 의해 치환된다] 또는 치환되지 않거나 (C1-C4)-알킬 또는 CO2R11에 의해 치환된 (C6-C12)-아릴이고;
R5는 1) 수소 또는 (C1-C4)-알킬 또는 2) 화학식이며;
R6은 1) 수소, 할로겐, (C1-C4)-알킬, 하이드록실, (C1-C4)-알킬티오, 아미노, (C1-C4)-알킬아미노, (C1-C4)-디알킬아미노, (C1-C4)-알콕시[이는 치환되지 않거나 하이드록실, (C1-C4)-알콕시, 아미노 또는 (C1-C4)-알킬아미노에 의해 치환된다] 또는 치환되지 않거나 (C1-C4)-알킬 또는 CO2R11에 의해 치환된 (C6-C12)-아릴 또는 2) 화학식 8의 라디칼이고;
[화학식 8]
R7은 (C1-C4)-알킬, (C6-C12)-아릴 또는 (C1-C3)-알킬-(C6-C12)-아릴이며;
R8및 R9는 동일하거나 상이하며, 수소 또는 할로겐이고;
A는 (C1-C3)-알칸디일이며;
Q는 O 또는 NR11이고;
R10은 화학식 9의 라디칼이며;
[화학식 9]
R11및 R14는 수소 또는 (C1-C4)-알킬이고;
G는 O 또는 H2이며;
R12는 G가 0일 경우 수소이고, G가 H2일 경우 수소 또는 R16CO이며;
R13은 (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, -(CH2)m-(C3-C7)-사이클로알킬,
-(CH2)m-CONR11R11또는 화학식이고;
m 및 n은 동일하거나 상이하며, 0 내지 6의 수이며;
AA는 예를 들면, 메티오닌, 알라닌, 페닐알라닌, 2-클로로페닐알라닌, 3-클로로페닐알라닌, 4-클로로페닐알라닌, 2-플루오로페닐알라닌, 3-플루오로페닐알라닌, 4-플루오로페닐알라닌, 타이로신, o-메틸타이로신, β-(2-티에닐)-알라닌, 글라이신, 사이클로헥실알라닌, 루이신, 이소루이신, 발린, 노르루이신, 페닐글라이신, 세린, 시스테인, 아미노프로피온산 또는 아미노부티르산과 같은 아미노산이고;
Y는 1) (C2-C6)-알켄디일, 2) (C1-C8)-알칸디일, 3) (C3-C10)-사이클로알켄디일 또는 4) -(CH)p-To-(CH2)q-이고, 여기서, 1) 내지 4)는 치환되지 않거나, 예를 들면, O-R18, NO2, CN, CO2R11, SO3R18, NR20R21, SO2NR20R21또는 CONR20R21과 같은 라디칼하나 이상에 의해 치환될 수 있으며;
T는 O, NR21또는 S이고;
o는 0 또는 1이며;
p 및 q는 동일하거나 상이하고, 0 내지 6의 수이고;
R15는 1) 수소, 2) (C1-C5)-알킬, 3) (C6-C10)-아릴 또는 4) (C1-C9)-헤테로아릴이며, 여기서, 3) 및 4)는 치환되지 않거나 할로겐, CN, NO2, (C1-C6)-알킬, (C6-C10)-아릴 또는 (C2-C5)-알케닐[여기서, (C1-C6)-알킬, (C6-C10)-아릴 및 (C2-C5)-알케닐은 치환되지 않거나 할로겐, (C1-C5)-알콕시, (C1-C5)-알킬티오, NR20R21, CO2R19, SO3R18, SO2NR20R21, SO2R18, O-R18및 NR20CO-R15에 의해 부분 치환되거나 또는 완전 치환될 수 있다]과 같은 그룹 하나 이상에 의해 치환될 수 있으며;
R16은 수소, (C1-C4)-알킬, (C6-C12)-아릴, (C1-C4)-알킬-(C6-C12)-아릴 또는 퍼플루오로-(C1-C4)-알킬이고;
R17은 수소, 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, 퍼플루오로-(C1-C4)-알킬, NO2, OH, NH2, CONR16R16또는 NR16CONR16R16이며;
R18, R19및 R20은 동일하거나 상이하며, 수소, (C1-C5)-알킬, (C3-C5)-알케닐, (C6-C12)-아릴-(C1-C3)-알킬, (C3-C10)-사이클로알킬, (C3-C10)-사이클로알킬-(C1-C3)-알킬, C(O)-O-(C1-C5)-알킬 또는 C(O)-NH-(C1-C5)-알킬이고;
R21은 수소, C(O)-O-(C1-C5)-알킬 또는 C(O)-O-(C1-C3)-알킬-(C6-C10)-아릴이며;
Z는 -R14N-R22이고;
R22는 화학식또는이고;
R23은 (C1-C4)-알킬, 화학식또는이다.
알킬 및 알케닐은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 동일하게, 예를 들면, 알콕시와 같은 라디칼로부터 기원한 라디칼에도 적용된다.
알케닐은 예를 들면, 1,4-부타디에닐, 8,11-헵타디에닐, 8,11,14-헵타트리에닐 및 부테닐과 같은 일- 또는 다중불포화된 화합물이다. 동일하게, 사이클로알케닐에도 적용된다. 사이클로알킬은 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 비사이클로노닐과 같은 모노- 또는 비사이클릭 화합물이다. 동일하게, 사이클로알케닐에 적용된다.
(C1-C12)-아릴은 예를 들면, 페닐, 나프틸 또는 비페닐릴이며, 바람직하게는 페닐이다. 동일하게, 예를 들면, 아르알킬과 같은 라디칼로부터 기원한 라디칼에 적용된다.
할로겐(Hal)은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이며, 바람직하게는 염소 또는 불소이다.
(C1-C9)-헤테로아릴은 하나 이상의 CH 그룹이 N에 의해 치환되고/되거나 2개 이상의 인접한 CH 그룹이 S, NH 또는 O에 의해 대체되어 5원 방향족 환을 형성하는 페닐 또는 나프틸로부터 기원한 라디칼을 의미하는 것으로 이해된다. 또한, 비사이클릭 라디칼(예; 인돌리지닐내에서)의 축합 부위의 1개 또는 2개 원자 모두는 또한 질소 원자일 수 있다.
헤테로아릴은 특히 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴, 인다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 벤조피라노닐, 코우마리닐, 피라노닐 및 푸란디오닐이다.
화학식 1의 화합물의 생리학적으로 허용되는 염은 문헌[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences (A. R. Gennard Editior, Mack Publishing Co., Easton PA, 17th, Edition, page 1418(1985)]에 기술된 바와 같은, 이의 유기 및 무기 염 모두를 의미하는 것으로써 이해된다. 생리학적 및 화학적 안정성과 가용성을 고려할 때, 산성 그룹, 특히, 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 암모늄 염이 바람직하고, 염기성 그룹의 경우, 특히 염산, 황산 또는 인산의 염, 또는 카복실산 또는 설폰산(예; 아세트산, 시트르산, 벤조산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산 및 p-톨루엔설폰산)의 염이 바람직하다.
적합한 비펩타이드 브래디키닌 길항제 및 이의 제조 방법은 특허원 EP-A 622 361, US 5,212,182, US 5,216,165, US 5,438,064 및 WO 9604251 및 발표되지 않은 독일 특허원 제P 196 107 84.9호에 기술되어 있고, 독일 특허원 제P 196 107 84.9호에는 화학식 10의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염이 기술되어 있다.
[화학식 10]
상기 화학식에서,
a) X1내지 X3는 동일하거나 상이하며, N 또는 CR5이고;
b) R1및 R2는 동일하거나 상이하며, 1) H 또는 2) 수소이고;
c) R3및 R4는 동일하거나 상이하며, 1) H, 2) 할로겐, 3) (C1-C5)-알킬 또는 4) (C1-C5)-알케닐이고;
d) R5는 1) H, 2) 할로겐, 3) (C1-C6)-알킬, 4) O-R6, 5) S-R6, 6) NHR6, 7) (C1-C12)-아릴, 8) (C1-C12)-아릴-(C1-C3)-알킬, 9) -C(O)-OR6또는 10) -C(O)-H이며, 여기서, 3), 7) 및 8)은 치환되지 않거나 예를 들면, OR6, SR6, NO2, CN, NHR6또는 할로겐과 같은 그룹 하나 이상에 의해 치환될 수 있고;
e) R6및 R8은 동일하거나 상이하며, 1) H, 2) (C1-C5)-알킬, 3) (C3-C5)-알케닐 또는 4) (C6-C12)-아릴-(C1-C3)-알킬이고;
f) R7은 1) (C1-C5)-알킬(여기서, 수소는 불소 또는 염소에 의해 부분적으로 또는 완전 대체될 수 있다) 또는 2) (C1-C5)-알콕시(여기서, 수소는 불소 또는 염소에 의해 부분적으로 또는 완전히 대체될 수 있다)이며;
g) B는 아미노카복실 산, 즉 메티오닌, 알라닌, 페닐알라닌, 2-클로로페닐알라닌, 3-클로로페닐알라닌, 4-클로로페닐알라닌, 2-플루오로페닐알라닌, 3-플루오로페닐알라닌, 4-플루오로페닐알라닌, 타이로신, O-메틸타이로신, β-(2-티에닐)알라닌, 글라이신, 사이클로헥실알라닌, 루이신, 이소루이신, 발린, 노르루이신 또는 페닐글라이신, 세린 또는 시스테인, 아미노프로피온산 또는 아미노부티르산이고;
h) D는 1) (C2-C5)-알켄디일, 2) (C1-C5)-알칸디일 또는 3) -(CH2)n-Yp-(CH2)m-이며;
i) E는 1) O 또는 2) S이고;
j) Y는 1) O, 2) S 또는 3) NR8이며;
k) n 및 m은 동일하거나 상이하며 0 내지 3의 수이고;
l) o는 1 내지 3의 수이며;
m) p는 0 또는 1의 수이다.
화학식 10의 화합물은
a) 화학식 10a의 화합물을 불활성 용매, 바람직하게는 DMF 또는 N-메틸피롤리딘중 Cs2CO3또는 K2CO3를 사용하여 탈양자화시키고, 이를 실온에서 화학식 10b의 화합물과 반응시키는 단계;
b) 상기 단계 a)에서 수득된 화학식 10c의 화합물을 전이 금속 할라이드, 바람직하게는 SnCl2또는 FeCl3의 보조로 환원시켜, 화학식 10d의 화합물을 수득하는 단계;
c) 화학식 10d의 화합물을 활성화되고, 적합하게 보호된 아미노카복실산 유도체 B(B-Prot), 바람직하게는 B의 프탈로일-보호된 아미노카복실산 유도체의 산 클로라이드와 예를 들면, NMP와 같은 불활성 용매중에서, 경우에 따라 DMAP를 첨가시킴에 의해 반응시켜 화학식 10e의 화합물을 수득하는 단계;
d) 화학식 10e의 화합물을 반응시키고, 불활성 용매, 바람직하게는 DMF 또는 NMP중 알칼리 금속 수소화물, 알칼리 금속 탄산염 또는 알콕사이드의 작용이 일어난 다음, 화학식 R6X(여기서, R6은 상기 화학식 10에서 정의한 바와 같고, X는 할로겐, 메실레이트 또는 토실레이트와 같은 이탈 그룹이다)의 화합물로 처리하여 화학식 10f의 화합물을 수득하는 단계;
e) 프탈로일 그룹의 경우 바람직하게는 용매로서 알콜중 실온 내지 비등점의 온도, 바람직하게는 실온에서 하이드라진과 반응시켜 화학식 10f의 화합물로부터 보호 그룹(Prot)을 제거하여, 화학식 10g의 화합물을 수득하는 단계;
f1) 화학식 10g의 화합물을 화학식 10h의 활성화 카복실산 유도체, 바람직하게는, 화학식 10h의 산 클로라이드 또는 이의 카복실 산 또는 펩타이드 합성에서 사용되는 바와 같은 시약에 의해 활성화시킨 화학식 10h의 활성화 카복실산 유도체와 반응시키거나, 또는
f2) 화학식 10g의 화합물을 아민 또는 화학식 10i의 알콜, 화학식 10g의 화합물 또는 화학식 10i의 화합물과 반응시키는데, 우선은 이중 활성화된 카보닐 화합물, 즉 카보디이미드, 포스겐 또는 클로로카본산 에스테르, 바람직하게는 포스겐 및 카보닐디이미다졸과, 바람직하게는 0℃ 내지 실온에서, 불활성 용매, 바람직하게는 디클로로메탄 또는 디메톡시에탄중에서 반응시킴에 의해 우레아 또는 우레탄 그룹을 형성시키는 단계; 또는
f3) 화학식 10g의 화합물을 적절한 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트와, 바람직하게는 0℃ 내지 실온에서 불활성 용매, 바람직하게는 디클로로메탄 또는 디메톡시에탄중에서 반응시키는 단계; 및
g) 경우에 따라, 수득된 화학식 10의 화합물을 공지된 방법에 의해 생리학적으로 허용되는 이의 염으로 전환시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조한다.
[화학식 10a]
[화학식 10b]
[화학식 10c]
[화학식 10d]
[화학식 10e]
[화학식 10f]
[화학식 10g]
[화학식 10h]
[화학식 10i]
상기 화학식에서,
B, D, R1내지 R4, R6, R7, X1내지 X3및 o는 상기 화학식 10에서 정의한 바와같고;
Prot는 문헌(참조: T.W. Greene Protective Groups in organic Synthesis, John Wiley, 2nd Edition, 1991)에 기술된 바와 같은 아미노 보호 그룹, 즉 프탈로일, 벤질 또는 파라메톡시벤질이며;
Z는 OH 또는 NH2이다.
브로모에틸 화합물로의 전환은 상응하는 메틸 유도체를 N-브로모석신이미드, 디브로로하이단토인 또는 브롬과 불활성 용매, 바람직하게는 브로모벤젠 또는 사이클로헥산중 60℃ 내지 비점의 온도에서 반응시켜 수행한다.
사용가능한 커플링제는 펩타이드 합성에서 사용된 모든 가능한 활성화 시약(참조: Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, [Methods of Organic Chemistry], volume 15/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974), 특히 예를 들면, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드, N,N'-디이소프로필-카보디이미드 또는 N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드와 같은 카보디이미드일 수 있다. 이 경우, 커플링은 카복실산 유도체, 경우에 따라, 예를 들면, 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBt)[참조: W. Konig, R. Geiger, Chem. Ber. 103, 798(1970)] 또는 3-하이드록시-4-옥소-3,4-디하이드로벤조트리아진(HOObt)[참조: W. Konig, R. Geiger, Chem. Ber. 103, 2054(1970)]를 활성화 시약에 첨가함에 의해 직접 수행하거나 또한 비대칭적 무수물 또는 HOBt 또는 HOObt 에스테르와 같는 카복실산 유도체의 예비활성화를 독립적으로 수행할 수 있고 적합한 용매중에서 활성화된 화합물의 용액을 아민에 가할수 있다.
상술한 활성화 시약 하나와 아미노산 유도체의 커플링 또는 활성화는 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈 또는 메틸렌 클로라이드중에서 또는 이들 용매의 혼합물중에서 수행할 수 있다.
프탈로일 그룹 대신에, 아미노 그룹, 즉 2개의 벤질 그룹의 양성자 모두를 보호하는 보호 그룹을 또한 사용할 수 있다.
특히 적합한 화학식 1의 화합물은
D가 화학식 11의 라디칼이고;
[화학식 11]
E가 1) 화학식 12의 라디칼 또는 2) 수소, (C1-C4)-알킬 또는 (C1-C4)-알콕시이며;
[화학식 12]
R1및 R2가 동일하거나 상이하고, 수소, 할로겐 또는 (C1-C4)-알킬이며;
R4가 수소, (C1-C4)-알킬, 페닐 또는 메톡시이고;
R5가 1) 수소 또는 (C1-C4)-알킬 또는 2) 화학식이며;
R6이 1) 수소 또는 (C1-C4)-알킬 또는 2) 화학식 8의 라디칼이고;
화학식 8
R8및 R9가 동일하거나 상이하며, 수소 또는 염소이고;
A가 -CH2- 또는 -CH2-CH2-이며;
R10이 화학식 9의 라디칼이며;
화학식 9
R11및 R14가 수소, 메틸 또는 에틸이고;
G가 O 또는 H2이며;
R12가 G가 0일 경우 수소이고, G가 H2일 경우 수소 또는 R16CO이며;
R13이 (C1-C4)-알킬, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, -(CH2)m-CONR11R11또는
화학식이고;
m 및 n이 동일하거나 상이하며, 0 내지 2의 수이며;
AA가 아미노산 글라이신 또는 알라닌이고;
Y가 1) (C2-C5)-알켄디일, 2) (C2-C4)-알칸디일 또는 3) -(CH)p-To-(CH2)q-이고,
T가 O 또는 S이며;
o가 0 또는 1이고;
p 및 q가 동일하거나 상이하며, 0 내지 2의 수이고;
R15가 1) 수소, 2) (C1-C5)-알킬, 3) 페닐 또는 4) (C5-C9)-헤테로아릴이며, 여기서, 3) 및 4)는 치환되지 않거나, 할로겐, NO2, (C1-C3)-알킬 및 (C1-C3)-알킬[여기서, 수소 원자는 할로겐, (C1-C3)-알콕시, (C1-C3)-알킬티오, NR20R21, NR20CO-(C1-C5)-알킬 및 NR20CO-피리딜에 의해 부분 대체되거나 완전 대체될 수 있다]과 같은 그룹 1, 2 또는 3개에 의해 치환될 수 있으며;
R16이 수소, (C1-C4)-알킬 또는 페닐이고;
R17이 수소, 할로겐, (C1-C4)-알킬, NO2또는 NH2이며;
R20이 수소, (C1-C4)-알킬 또는 벤질이고;
R21이 수소 또는 C(O)-O-(C1-C5)-알킬이며;
Z가 -R14-N-R22이고;
R22가 화학식또는이고;
R23이 (C1-C4)-알킬, 화학식또는인 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염이다.
특히 적합한 화학식 1의 화합물은 또한
D가 화학식 11의 라디칼이고;
화학식 11
E가 1)화학식 12의 라디칼이며;
화학식 12
R1및 R2가 동일하거나 상이하고, 수소, 할로겐 또는 (C1-C4)-알킬이며;
R4가 수소 또는 (C1-C4)-알킬이고;
R5가 수소이며;
R6이 수소이고;
R8및 R9가 동일하거나 상이하며, 수소 또는 염소이고;
A가 -CH2- 또는 -CH2-CH2-이며;
R10이 화학식 9의 라디칼이며;
화학식 9
R14가 수소, 메틸 또는 에틸이고;
AA가 아미노산 글라이신이며;
Y가 1) (C2-C5)-알켄디일, 2) (C2-C4)-알칸디일 또는 3) -(CH)p-To-(CH2)q-이고,
T가 O 또는 S이며;
o가 0 또는 1이고;
p 및 q가 동일하거나 상이하며, 0 내지 2의 수이고;
R15가 1) 수소, 2) (C1-C3)-알킬, 3) 페닐 또는 4) (C5-C9)-헤테로아릴이며, 여기서, 3) 및 4)는 치환되지 않거나, 할로겐, NO2, (C1-C3)-알킬및 (C1-C3)-알킬[여기서, 수소 원자는 할로겐, (C1-C3)-알콕시, NR20R21, NR20CO-(C1-C3)-알킬 또는 NR20CO-피리딜에 의해 부분 대체되거나 완전 대체될 수 있다]과 같은 그룹 1, 2 또는 3개에 의해 치환될 수 있으며;
R20이 수소, (C1-C4)-알킬 또는 벤질이고;
R21이 수소 또는 C(O)-O-(C1-C5)-알킬인 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염이다.
적합한 화합물은 또한
트리플루오로아세테이트;
또는
및 생리학적으로 허용되는 이들의 염이다.
표 1a 내지 표 3에 나타낸 실시예 1 내지 실시예 45의 하기 화합물이 또한 특히 적합하다.
[표 1a]
[표 1b]
[표 1c]
[표 1d]
[표 1e]
[표 2]
[표 3]
투여는 장내에, 예를 들면 피하, 근육내 또는 정맥내와 같이 비경구적으로, 비강내, 직장내 또는 흡입에 의해 수행할 수 있다. 활성 화합물의 용량은 체중, 연령 및 투여 방식에 따른다.
본 발명의 약제학적 제제는 용해, 혼합, 과립화, 타정 또는 당-피복 공정의 공지된 방법으로 제조한다.
비경구 투여를 위해, 활성 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염은 경우에 따라, 약제학적으로 통상적인 보조제(예; 강직조절제 또는 pH 조절제), 가용화제, 유화제 또는 기타 보조제와 함께 액제, 현탁제 또는 유화제로 제조된다.
기술된 약제를 위해서는, 피하 또는 근육내 투여용의 주사가능한 서방성 제제를 사용하는 것도 또한 유용하다. 사용될 수 있는 약제학적 형태는 예를 들면, 오일성 결정 현탁제, 마이크로캡슐제, 마이크로입제, 나노입제 또는 이식체이며, 조직-적합성 중합체, 특히 생분해성 중합체(예; 폴리락트산-폴리글리콜산 공중합체의 기재)로부터 이식체를 제조하는 것도 가능하다. 다른 허용되는 중합체는 폴리아미드, 폴리에스테르, 폴리아세테이드 또는 폴리사카라이드이다.
경구 투여형을 위해, 활성 화합물을 부형제, 안정화제 또는 불활성 희석제와 같이 상기 목적용으로서 통상적인 첨가제와 혼합하여 통상의 벙법을 통해 정제, 피복 정제, 경 젤라틴 캡슐제, 수성, 알콜성 또는 오일성 현탁제 또는 수성, 알콜성 또는 오일성 액제와 같은 적합한 투여 형으로 제조한다. 사용가능한 불활성 부형제는 예를 들면, 아라비아 검, 마그네시아, 탄산마그네슘, 인산칼륨, 락토즈, 글루코즈, 마그네슘 스테아릴푸마레이트 또는 전분, 특히 옥수수 전분이다. 이 경우에, 고형의 약제의 제조는 무수 또는 습윤 과립으로 생성될 수 있다. 적합한 오일성 부형제 또는 용매는 예를 들면, 해바라기 오일 및 대구 간 오일과 같은 야채 또는 동물 오일이다.
경구용 서방성 제제 또는 장용 피복물을 갖는 제제가 또한 사용될 수 있다. 서방성 제제는 지방, 왁스 또는 중합체 봉매물을 기준으로 제조될 수 있다. 이 경우에, 다중 층 또는 피복 정제 또는 펠렛이 또한 적합하다.
기술된 약제를 위해, 점막에 투여하여 전신적 활성 수준을 이루는 것 또한 유용하다. 이것은 비강에 투여하거나, 흡입에 의해서 및 직장내 투여하는 가능성과 관련된다.
비강 투여형을 위해, 화합물을 이러한 목적용의 통상적인 보조제(예; 안정화제 또는 불활성 희석제)와 혼합하고 통상의 방법을 통해 적합한 투여 형(예; 산제, 수성, 알콜성 또는 오일성 현탁제 또는 수성, 알콜성 또는 오일성 액제)으로 제조한다. 킬레이트제(예; 에틸렌디아민-N, N, N', N'-테트라아세트산) 및 완충제(예; 아세트산, 인산, 시트르산, 타르타르산 및 이들의 염)를 수성 비강내 제제에 가할 수 있다. 다용량 용기는 벤즈알코늄 클로라이드, 클로로부탄올, 클로로헥시딘, 소르브산, 벤조산, PHB 에스테르 또는 유기수은 화합물과 같은 방부제를 포함한다.
비강 액제는 계량된 분사기를 통해서 또는 점도-증진 성분을 갖는 비강용 점적액, 비강용 겔 또는 비강용 크림으로 투여할 수 있다. 흡입에 의해 투여하기 위해서는, 불활성 담체 가스를 사용하는 분무기 또는 가압 가스 팩을 사용할 수 있다.
비강 또는 폐 흡입용 산제의 투여를 위해서는, 특수한 기구가 요구된다.
화학식 1의 화합물의 활성 용량은 체중이 75kg인 성인을 기준으로 하여, 증상의 중증도에 따라 0.01mg/kg/일 이상, 바람직하게는 0.1mg/kg/일 이상, 최대 30mg/kg/일, 바람직하게는 0.3 내지 10mg/kg/일이다.
시험:
사염화탄소-유발된 간 섬유증의 랫트에 있어 뇨 및 전해질 분비에 따른 실시예 6의 화합물(= 화합물 A)의 작용
1) 방법
초기 체중이 120 내지 150g인 위스타 랫트(breeder: Hoechst AG, Kastengrund)에서 비켈(Bickel)등의 방법[참조: J. Hepatol. 1991; 13(Suppl. 3), pp 26-33]에 따라 간 섬유증을 유발시킨다. 이를 수행하기 위해, 동물에 사염화탄소(CCl4)를 1 ml/kg의 용량으로 1주일에 2회씩 6주이상 경구 투여한다. 간 섬유증은 간의 콜라겐 함량 및 간-관련 혈청 매개변수(빌리루빈, ALAT, 담즙산)를 통해 입증된다.
섬유 성장 동안, 동물을 다음과 같은 표준 조건하에 유지시킨다: 낮/밤의 박동(6.30 내지 18.30의 경상), 실온 22±2℃ 및 상대 습도 60±10%. 동물에게 표준화된 랫트 먹이(Altromin 1321)를 공급하며 물은 제한없이 준다.
2) 염분 배설 및 이뇨 시험:
이뇨 시험시에, 동물의 체중은 210 내지 260g이다. 시험하기 16시간 전에 동물로부터 먹이를 제거하고 전 시험동안 주지 않는다. 또한 동물에게는 시험이 실제적으로 시작할 때까지 물을 자유로이 공급한다.
이뇨 시험동안, 동물을 특수한 이뇨 케이지에 둔다. 조절된 이뇨는 시험 초기(0시)에 체중 kg당 물 20ml의 경구 용량으로 유발시킨다. 전해질의 배출과 뇨 용량을 0 내지 5시간 및 6 내지 24시간의 수집 기간 동안에 각 동물에 대해 별개로 측정한다.
7일 후, 시험을 동일한 동물에 브래디키닌 길항제를 투여하여 다시 수행한다. 0시 및 6시간 후에, 동물에게 DSMO 28%, 에탄올 20%, 이중-증류수 44% 및 0.9% 농도의 염 용액 8%, pH 5.71의 조성을 갖는 용액 체중 kg당 5ml에 용해시킨 화합물 A를 체중 kg당 3mg의 양으로 복강내 투여한다.
나트륨 및 칼륨을 화염 광도계(Eppendorf flame photometer, Hamburg)로 측정한다. 전위차계적 종점 측정(Eppendorf chloride meter, Hamburg)을 통해 클로라이드를 은적정기로 측정한다. 분석 결과를 사용하여 뇨 배출(체중 kg당 ml) 및 전해질 배출(체중 kg당 mmol)을 계산한다.
3) 결과:
[표 4]
사염화탄소-유발된 간 섬유증의 랫트에서 뇨 및 전해질 분해에 따른 화합물 A의 작용
4) 통계치:
결과는 산술 평균 및 표준 편차(SD)로 나타낸다. 통계치 측정은 비매개변수적 만-화이트니 시험(Mann-Whitney test)으로 수행한다.
5) 평가:
간 섬유증 랫트는 비펩타이드 브래디키닌 길항제를 사용한 치료후 이뇨 및 염분 배설에 있어서 현저한 증가를 나타낸다. 예를 들어, 실시예 화합물 6(화합물 A)을 사용한 실험 데이타가 상기 표 4에 나타나 있다. 이뇨 증가 및 나트륨과 클로라이드의 배출은 통계적으로 현저히 증가한다.
랫트에서 사염화탄소 유발된 간 섬유증 모델은 사람에서의 간 경변증 모델로서 일반적으로 인식된다. 과도한 나트륨 정체는 사람 및 동물에 있어서 간 섬유증 및 간 경변증의 특징이며 중증의 혈액동력학적 질환의 결과인 것으로 여겨진다(참조: Schrier et al., Hepatology 1988; 1151-1157). 이러한 혈액동력학적 질환은 과도한 말초 혈관확장과 밀접하게 연관된 문맥 고혈압, 특히 내장 신경 시스템(과동적 순환 상태)으로 구성된다. 말초 혈관확장의 원인은 현재까지 명확하지 않다. 이들 부위에 있어 나트륨과 물의 병리학적 보유는 예를 들면, 부종 형성과 복수증에 영향을 미침으로써 증상을 더욱 악화시킨다. 문맥 고혈압은 부적절한 말초 혈관 확장과 나트륨 정체와 관련된다. 이들은 간 섬유증 및 간 경변증에 있어서 대상부전 증후와 관련된다. 이러한 대상부전 증후는 부종 형성과 복수증과 같은 증상을 포함할 뿐만 아니라, 소위 간신 증후(심각한 간 질환의 결과인 신부전)를 포함한다.
브래디키닌 길항제는 건강한 동물에서 이러한 작용을 나타내지 않으므로, 간 섬유증 및 간 경변증 랫트에 있어 화학식 1의 비펩타이드 브래디키닌 길항제의 강력한 나트륨 이뇨 작용은 기대하지 않았던 것이며, 대조적으로, 특히 고혈압 모델에 있어서는 심지어 이뇨 및 나트륨 배출에 있어서의 감소를 초래할 수 있다(참조: Madeddu et al., Br. J. Pharmacol. 1992; 106: 380-86; Majima et al., Hypertension 1993; 22, 705-714). 예를 들어, 브래디키닌은 혈관 및 관상 메카니즘을 통해 신장내에서 염분 배출 및 이뇨를 자극할 수 있다.
브래디키닌은 각종 혈관 부위에서 강력한 혈관 확장 및 혈관 투과-증진 특성을 갖는 내인성 펩타이드이다. 본 발명자들의 결과는 브래디키닌이 과도한 나트륨 정체에 있어 필수적인 중재자임을 나타낸다. 신장에서 내인성 브래디키닌의 자극 작용을 억제함으로써 나트륨 및 물 배출의 가능한의 제한을 과도로 상쇄시킴에 의해 혈액 동력 상태 및 미세혈관 상태가 개선됨으로써 치료학적 장점이 수득된다.
즉, 본 발명의 화학식 1의 비펩타이드 브래디키닌 길항제는 만성 섬유 성장성 간 질환(간 경변증 및 간 섬유증)과 급성 간 질환의 치료 및 예방학적 치료에 적합하다.

Claims (4)

  1. 간 경변증 및 간 섬유증을 포함하는 만성 섬유 성장성 간 질환 및 급성 간 질환의 치료 및 합병증의 예방용 약제를 제조하기 위한 비펩타이드 브래디키닌 길항제 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 1의 비펩타이드 브래디키닌 길항제 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
    화학식 1
    상기 화학식에서,
    D는 1) 화학식 2의 라디칼 또는 2) 화학식 3 내지 6의 라디칼이고;
    화학식 2
    화학식 3
    화학식 4
    화학식 5
    및
    화학식 6
    E는 1) 화학식 7의 라디칼 또는 2) 수소, 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬티오 또는 (C1-C4)-알콕시[여기서, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬티오 및 (C1-C4)-알콕시중 1개 이상의 수소 원자는 불소로 대체될 수 있다]이며;
    X1은 질소 또는 C-R4이고;
    X2는 질소 또는 C-R5이며;
    X3는 질소 또는 C-R6이고;
    X4는 산소, 질소 또는 N-R7이며;
    R1및 R2는 동일하거나 상이하며, 수소, 할로겐, (C1-C4)-알킬 또는 (C1-C4)-알콕시이고;
    R3는 수소, 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C6-C12)-아릴, (C1-C3)-알킬-(C6-C12)-아릴, (C3-C5)-알케닐, (C1-C4)-알콕시 또는 CO2R11이며;
    R4는 수소, 할로겐, (C1-C4)-알킬, 하이드록실, (C1-C4)-알킬티오, 아미노, (C1-C4)-알킬아미노, (C1-C4)-디알킬아미노, (C1-C4)-알콕시[여기서, (C1-C4)-알콕시는 치환되지 않거나 하이드록실, (C1-C4)-알콕시, 아미노 또는 (C1-C4)-알킬아미노에 의해 치환된다] 또는 치환되지 않거나 (C1-C4)-알킬 또는 CO2R11에 의해 치환된 (C6-C12)-아릴이고;
    R5는 1) 수소 또는 (C1-C4)-알킬 또는 2) 화학식이며;
    R6은 1) 수소, 할로겐, (C1-C4)-알킬, 하이드록실, (C1-C4)-알킬티오, 아미노, (C1-C4)-알킬아미노, (C1-C4)-디알킬아미노, (C1-C4)-알콕시[여기서, (C1-C4)-알콕시는 치환되지 않거나 하이드록실, (C1-C4)-알콕시, 아미노 또는 (C1-C4)-알킬아미노에 의해 치환된다] 또는 치환되지 않거나 (C1-C4)-알킬 또는 CO2R11에 의해 치환된 (C6-C12)-아릴 또는 2) 화학식 8의 라디칼이고;
    화학식 8
    R7은 (C1-C4)-알킬, (C6-C12)-아릴 또는 (C1-C3)-알킬-(C6-C12)-아릴이며;
    R8및 R9는 동일하거나 상이하며, 수소 또는 할로겐이고;
    A는 (C1-C3)-알칸디일이며;
    Q는 O 또는 NR11이고;
    R10은 화학식 9의 라디칼이며;
    화학식 9
    R11및 R14는 수소 또는 (C1-C4)-알킬이고;
    G는 O 또는 H2이며;
    R12는 G가 0일 경우 수소이고, G가 H2일 경우 수소 또는 R16CO이며;
    R13은 (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, -(CH2)m-(C3-C7)-사이클로알킬,
    -(CH2)m-CONR11R11또는 화학식이고;
    m 및 n은 동일하거나 상이하며, 0 내지 6의 수이며;
    AA는 예를 들면, 메티오닌, 알라닌, 페닐알라닌, 2-클로로페닐알라닌, 3-클로로페닐알라닌, 4-클로로페닐알라닌, 2-플루오로페닐알라닌, 3-플루오로페닐알라닌, 4-플루오로페닐알라닌, 타이로신, o-메틸타이로신, β-(2-티에닐)-알라닌, 글라이신, 사이클로헥실알라닌, 루이신, 이소루이신, 발린, 노르루이신, 페닐글라이신, 세린, 시스테인, 아미노프로피온산 또는 아미노부티르산과 같은 아미노산이고;
    Y는 1) (C2-C6)-알켄디일, 2) (C1-C8)-알칸디일, 3) (C3-C10)-사이클로알켄디일 또는 4) -(CH)p-To-(CH2)q-이고, 여기서, 1) 내지 4)는 치환되지 않거나, 예를 들면, O-R18, NO2, CN, CO2R11, SO3R18, NR20R21, SO2NR20R21또는 CONR20R21과 같은 라디칼 하나 이상에 의해 치환될 수 있으며;
    T는 O, NR21또는 S이고;
    o는 0 또는 1이며;
    p 및 q는 동일하거나 상이하고, 0 내지 6의 수이며;
    R15는 1) 수소, 2) (C1-C5)-알킬, 3) (C6-C10)-아릴 또는 4) (C1-C9)-헤테로아릴이며, 여기서, 3) 및 4)는 치환되지 않거나 할로겐, CN, NO2, (C1-C6)-알킬, (C6-C10)-아릴 또는 (C2-C5)-알케닐[여기서, (C1-C6)-알킬, (C6-C10)-아릴 및 (C2-C5)-알케닐은 치환되지 않거나 할로겐, (C1-C5)-알콕시, (C1-C5)-알킬티오, NR20R21, CO2R19, SO3R18, SO2NR20R21, SO2R18, O-R18및 NR20CO-R15에 의해 부분 치환되거나 또는 완전 치환될 수 있다]과 같은 그룹 하나 이상에 의해 치환될 수 있으며;
    R16은 수소, (C1-C4)-알킬, (C6-C12)-아릴, (C1-C4)-알킬-(C6-C12)-아릴 또는 퍼플루오로-(C1-C4)-알킬이고;
    R17은 수소, 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, 퍼플루오로-(C1-C4)-알킬, NO2, OH, NH2, CONR16R16또는 NR16CONR16R16이며;
    R18, R19및 R20은 동일하거나 상이하며, 수소, (C1-C5)-알킬, (C3-C5)-알케닐, (C6-C12)-아릴-(C1-C3)-알킬, (C3-C10)-사이클로알킬, (C3-C10)-사이클로알킬-(C1-C3)-알킬, C(O)-O-(C1-C5)-알킬 또는 C(O)-NH-(C1-C5)-알킬이고;
    R21은 수소, C(O)-O-(C1-C5)-알킬 또는 C(O)-O-(C1-C3)-알킬-(C6-C10)-아릴이며;
    Z는 -R14N-R22이고;
    R22는 화학식또는이고;
    R23은 (C1-C4)-알킬, 화학식또는이다.
  3. 제2항에 있어서, D가 화학식 11의 라디칼이고;
    화학식 11
    E가 1) 화학식 12의 라디칼 또는 2) 수소, (C1-C4)-알킬 또는 (C1-C4)-알콕시이며;
    화학식 12
    R1및 R2가 동일하거나 상이하고, 수소, 할로겐 또는 (C1-C4)-알킬이며;
    R4가 수소, (C1-C4)-알킬, 페닐 또는 메톡시이고;
    R5가 1) 수소 또는 (C1-C4)-알킬 또는 2) 화학식이며;
    R6이 1) 수소 또는 (C1-C4)-알킬 또는 2) 화학식 8의 라디칼이고;
    화학식 8
    R8및 R9가 동일하거나 상이하며, 수소 또는 염소이고;
    A가 -CH2- 또는 -CH2-CH2-이며;
    R10이 화학식 9의 라디칼이며;
    화학식 9
    R11및 R14가 수소, 메틸 또는 에틸이고;
    G가 O 또는 H2이며;
    R12가 G가 0일 경우 수소이고, G가 H2일 경우 수소 또는 R16CO이며;
    R13이 (C1-C4)-알킬, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, -(CH2)m-CONR11R11또는
    화학식이고;
    m 및 n이 동일하거나 상이하며, 0 내지 2의 수이며;
    AA가 아미노산 글라이신 또는 알라닌이고;
    Y가 1) (C2-C5)-알켄디일, 2) (C2-C4)-알칸디일 또는 3) -(CH)p-To-(CH2)q-이고,
    T가 O 또는 S이며;
    o가 0 또는 1이고;
    p 및 q가 동일하거나 상이하며, 0 내지 2의 수이고;
    R15가 1) 수소, 2) (C1-C5)-알킬, 3) 페닐 또는 4) (C5-C9)-헤테로아릴이며, 여기서, 3) 및 4)는 치환되지 않거나 할로겐, NO2, (C1-C3)-알킬 및 (C1-C3)-알킬[여기서, 수소 원자는 할로겐, (C1-C3)-알콕시, (C1-C3)-알킬티오, NR20R21, NR20CO-(C1-C5)-알킬 및 NR20CO-피리딜에 의해 부분 대체되거나 완전 대체될 수 있다]과 같은 그룹 1, 2 또는 3개에 의해 치환될 수 있으며;
    R16이 수소, (C1-C4)-알킬 또는 페닐이고;
    R17이 수소, 할로겐, (C1-C4)-알킬, NO2또는 NH2이며;
    R20이 수소, (C1-C4)-알킬 또는 벤질이고;
    R21이 수소 또는 C(O)-O-(C1-C5)-알킬이며;
    Z가 -R14-N-R22이고;
    R22가 화학식또는이고;
    R23이 (C1-C4)-알킬, 화학식또는인 화학식 1의 비펩타이드 브래디키닌 길항제 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서,
    D가 화학식 11의 라디칼이고;
    화학식 11
    E가 1)화학식 12의 라디칼이며;
    화학식 12
    R1및 R2가 동일하거나 상이하고, 수소, 할로겐 또는 (C1-C4)-알킬이며;
    R4가 수소 또는 (C1-C4)-알킬이고;
    R5가 수소이며;
    R6이 수소이고;
    R8및 R9가 동일하거나 상이하며, 수소 또는 염소이고;
    A가 -CH2- 또는 -CH2-CH2-이며;
    R10이 화학식 9의 라디칼이며;
    화학식 9
    R14가 수소, 메틸 또는 에틸이고;
    AA가 아미노산 글라이신이며;
    Y가 1) (C2-C5)-알켄디일, 2) (C2-C4)-알칸디일 또는 3) -(CH)p-To-(CH2)q-이고,
    T가 O 또는 S이며;
    o가 0 또는 1이고;
    p 및 q가 동일하거나 상이하며, 0 내지 2의 수이고;
    R15가 1) 수소, 2) (C1-C3)-알킬, 3) 페닐 또는 4) (C5-C9)-헤테로아릴이며, 여기서, 3) 및 4)는 치환되지 않거나 할로겐, NO2, (C1-C3)-알킬 및 (C1-C3)-알킬[여기서, 수소 원자는 할로겐, (C1-C3)-알콕시, NR20R21, NR20CO-(C1-C3)-알킬 또는 NR20CO-피리딜에 의해 부분 대체되거나 완전 대체된다]과 같은 그룹 1, 2 또는 3개에 의해 치환될 수 있으며;
    R20이 수소, (C1-C4)-알킬 또는 벤질이고;
    R21이 수소 또는 C(O)-O-(C1-C5)-알킬인 화학식 1의 비펩타이드 브래디키닌 길항제 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
KR1019970019637A 1996-05-22 1997-05-21 만성 섬유 성장성 간 질환, 급성 간 질환 및 이와 관련된 합병증을 치료 및 예방하기 위한 비펩타이드 브래디키닌 길항제의 용도 KR19980024026A (ko)

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DE1996120509 DE19620509A1 (de) 1996-05-22 1996-05-22 Verwendung nicht-peptidischer Bradykinin-Antagonisten zur Behandlung und Prävention von chronisch-fibrogenetischen Lebererkrankungen, akuten Lebererkrankungen und den damit verbundenen Komplikationen
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