KR100399797B1

KR100399797B1 - 뇌부종억제제

Info

Publication number: KR100399797B1
Application number: KR1019970707867A
Authority: KR
Inventors: 미쓰요시 니노미야; 요시유끼 마쓰오
Original assignee: 시오노기세이야쿠가부시키가이샤
Priority date: 1995-06-02
Filing date: 1996-05-29
Publication date: 2004-04-13
Also published as: PT838223E; US5945448A; EP0838223A4; DE69629195T2; CN1186441A; TR199701497T1; ES2202449T3; JP4011114B2; EP0838223B1; DE69629195D1; CA2218028C; AU5844096A; WO1996038173A1; KR19990008341A; CA2218028A1; CN1083261C; MX9708920A; BR9608413A; EP0838223A1; DK0838223T3

Abstract

엔도텔린 길항물질, 예를 들면 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 :

[화학식 1]

또는 약학적으로 허용되는 그의 염 또는 그의 수화물, 보센탄, 시클로[D-아스파르틸-L-[3-(4-페닐피페라진-1-일카르보닐)]-알라닐-L-아스파르틸-D-[2-(2-티에닐)]글리실-L-레우실-D-트립토필]디소듐 또는 시클로 [D-Asp-L-Pro-D-Val-L-Leu-D-Trp]을 유효성분으로 함유하는 뇌부종 억제제. 엔도텔린 길항물질의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 뇌부종의 치료 또는 예방법, 및 뇌부종의 치료 또는 예방용 의약의 제조를 위한 엔도텔린 길항물질의 용도. 엔도텔린 길항물질은 모든 뇌부종에 대해서 그 발병 메커니즘에 관계없이 억제 작용을 나타내고, 뇌부종의 치료 또는 예방에 크게 유용하다.

Description

뇌부종 억제제

발명의분야

본 발명은 엔도텔린 (endothelin) 길항물질을 유효성분으로 함유하는 뇌부종치료 또는 예방용 조성물에 관한 것이다.

발명의배경

뇌부종은 생체 내의 물이 뇌실질의 내부에 비정상적으로 축적되어, 뇌조직의 부피를 증가시키는 뇌의 상태를 의미한다. 뇌부종을 유발하는 요소로서는, 예를 들면, 뇌졸중, 뇌손상, 뇌종양과 같은 뇌혈관 질환, 고혈압, 호흡기 부전, 일산화탄소 중독, 저나트륨혈증, 급성 신장병증, 혈액 투석에 의한 불균형(disequilibrium) 증후군, 과혈당증, 저혈당증, 부신기능 부전증, 교원병, 및 주석, 납 또는 비소 중독 등이 있다. 특히, 뇌졸중의 급성기에서, 또는 뇌손상에 의해 야기된 뇌부종의 치료는 해결해야 할 매우 중요한 문제이다. 더욱이, 뇌부종은 대뇌 헤르니아, 두통, 구역, 구토, 불안, 경련, 의식 혼탁 등을 일으키기 쉽다. 특히, 대뇌 헤르니아의 악화는 때때로 환자를 사망하도록 한다.

뇌부종은 발생 메커니즘에 따라 세포독성 부종, 혈관성 부종 등으로 분류되나, 이러한 종류의 부종은 자주 함께 나타나서, 뇌부종의 병인은 충분히 명백하지 않았다. 병인을 명확히 하고, 치료법을 확립하는 것이 필요하다.

현재, 뇌부종 치료제로서, 고삼투압 (hyperosmotic) 의약 또는 부신피질 스테로이드 등이 사용되어왔다.

고삼투압 의약의 예로서, 10% 글리세롤, 5% 과당첨가 생리 식염수, 15% 또는 20% 만니톨 등이 있다. 이들 고장성 의약의 정맥내 투여는 혈액 삼투압을 높여 뇌실질조직과 혈액간의 압력 차이를 낳는다; 결과적으로 뇌조직에 축적된 물은 혈류로 이동하여 뇌부종을 완화시킨다. 또한, 이들 의약은 혈뇌장벽을 통과하여 뇌실질조직에 이르는 일이 드물기 때문에 부작용이 거의 없다는 것을 특징으로 한다. 그러나 이들 의약으로도 혈중 농도가 다량의 투여로 인해 높아지면 뇌 속의 어느 정도의 축적을 완전히 억제할 수는 없다. 혈뇌장벽이 손상되는 경우, 의약이 쉽게 뇌로 이동하고; 만약 의약의 혈중 농도가 의약 투여 중지 후 낮아지고 뇌조직의 삼투압이 혈액 중에서보다 높아지면, 혈중 물은 뇌실질조직으로 역이동 할 수 있고, 뇌부종은 다시 나타날 수도 있다. 이들 의약은 또한 전해질 이상, 신장병증 등의 부작용을 갖는다.

부신피질 스테로이드로서는, 덱사메타손, 히드로코르티손 등을 예로 들 수 있다. 부신피질 스테로이드는 뇌종양 주위의 뇌부종 회복 효과를 나타내지만, 허혈성 및 외상성 뇌부종에는 거의 효과가 없고, 소화관 출혈, 전염병 악화, 당뇨병 악화 등의 부작용을 보인다.

최근, 니모디핀, 니카르디핀, NC-1100 등과 같은 칼슘 길항물질이 뇌부종 치료용 대용 의약품으로 관심을 끌어 왔다. 이 칼슘 길항물질의 사전 치료는 세포 뇌부종의 진전을 지연시킬 수 있음이 보고되었다. 글루타메이트 길항물질인 MK-801또한 뇌부종 억제 효과를 나타내는 것으로 알려져 있다. 뇌부종 억제효과를 가진 칼슘 길항물질 및 글루타메이트 길항물질은 그러나 아직 임상적으로 사용되지 않고 있다.

도 1은 화합물 (I-Na)가 뇌부종에 미치는 효과를 나타낸다. 세로축은 뇌수 함량 (%)을 나타내고, 가로축은 뇌의 부분들을 나타낸다. "ACA", "MCA" 및 "미상 피각 (Caudate putamen)"은 각각 전대뇌동맥에 의해 공급되는 대뇌피질, 중대뇌동맥에 의해 공급되는 대뇌피질 및 선조체 (striatum)를 의미한다. 막대들은 왼쪽으로부터 각각 모의 계획 군 (N=5), 매개체 투여 (vehicle- administered)군 (N=13), 허혈전 투여군 (N=6), 및 허혈후 투여군 (N=7)을 나타낸다. 데이터는 표준 오차로 표시된다. 매개체 투여군으로부터의 P 값<0.5 인 현저한 차이는 별표 (*)로 표시하였다.

도 2는 화합물 (I-Na)가 뇌부종에 미치는 투여량 의존 효과를 보여준다. 세로축은 뇌수 함량 (%)을 나타내고, 가로축은 뇌의 부분들을 나타낸다. "ACA", "MCA" 및 "미상 피각"은 상기에 정의된 바와 같다. 막대들은 왼쪽으로 부터 각각모의 계획 군 (N=5), 매개체 투여군 (N=13), 화합물 (I-Na)가 0.03mg/kg/시간 의 투여량으로 투여된 군 (N=6), 화합물 (I-Na)가 0.1 mg/kg/시간 의 투여량으로 투여된 군 (N=7), 화합물 (I-Na)가 0.3 mg/kg/시간 의 투여량으로 투여된 군 (N=6), 및 화합물 (I-Na)가 1.0 mg/kg/시간 의 투여량으로 투여된 군 (N=6)을 나타낸다. 데이터는 표준 오차로 표시된다. 매개체 투여군으로부터의 P값<0.05 및 <0.01인 현저한 차이는 별표 (*) 및 이중 별표 (**)로 표시하였다.

도 3은 보센탄이 뇌부종에 미치는 효과를 나타낸다. 세로축은 뇌수 함량(%)을 나타내고, 가로축은 뇌의 부분들을 나타낸다. "ACA", "MCA" 및 "미상 피각"은 상기에 정의된 바와 같다. 막대들은 왼쪽으로부터 각각 매개체 투여 군 (N=5) 및 허혈후 투여 군 (N=5)을 나타낸다. 데이터는 표준 오차로 표시된다. 매개체 투여군으로부터의 P 값<0.05 인 현저한 차이는 별표 (*)로 표시하였다.

도 4는 TAK-044가 뇌부종에 미치는 효과를 나타낸다. 세로축은 뇌수 함량 (%)을 나타내고, 가로축은 뇌의 부분들을 나타낸다. "ACA", "MCA" 및 "미상피각"은 상기에 정의된 바와 같다. 막대들은 왼쪽으로부터 각각 매개체 투여군 (N=7) 및 허혈후 투여군 (N=7)을 나타낸다. 데이터는 표준 오차로 표시된다. 매개체 투여군으로부터의 P 값<0.05 인 현저한 차이는 별표 (*)로 표시하였다.

도 5는 BQ-123이 뇌부종에 미치는 효과를 나타낸다. 세로축은 뇌수 함량(%)을 나타내고, 가로축은 뇌의 부분들을 나타낸다. "ACA", "MCA" 및 "미상 피각"은 상기에 정의된 바와 같다. 막대들은 왼쪽으로부터 각각 매개체 투여군 (N=8) 및 허혈후 투여 군 (N=7)을 나타낸다. 데이터는 표준 오차로 표시된다. 매개체 투여군으로부터의 P 값<0.05 인 현저한 차이는 별표 (*)로 표시하였다.

발명의 바람직한 구현들

본 발명에서, 어느 화합물이든 엔도텔린 길항작용을 가진다면 엔도텔린 길항물질로 바람직하게 사용될 수 있다. 특히 화합물 (I), 약학적으로 허용되는 그의 염 및 그의 수화물, 보센탄, TAK-044, 및 BQ-123 등을 예를 들 수 있다. 화합물 (I), 약학적으로 허용되는 그의 염 및 그의 수화물이 바람직하고, R¹이 수소이고 R²가 -COCH=CHCOOH인 화합물 (I), 및 약학적으로 허용되는 그의 염 및 그의 수화물이 특히 바람직하다.

본 명세서에서, "신진대사 할 수 있는 에스테르 잔기"란 생체 내에서 가수분해되어 생물학적으로 활성인 카르복실산기를 생성하는 에스테르 잔기를 의미한다.

상기의 신진대사 할 수 있는 에스테르 잔기의 예로서, 1 내지 6 탄소 원자를 갖는 알킬, 예를 들면 메틸, 에틸, t-부틸 등; 아릴, 예를 들면 페닐 등; (1-아실옥시)알킬, 예를 들면 피발로일옥시메틸, 아세톡시메틸, 1-아세톡시에틸 등; 1-(알킬옥시카르보닐옥시)알킬, 예를 들면 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸, 1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸 등; 및 (5-메틸-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 등이 포함된다.

"1 내지 6 탄소 원자를 갖는 알킬"이라는 용어는 직쇄 또는 측쇄 알킬로, 그 예로서 메틸, 에틸, 프로필, t-부틸 등이 있다. "알킬"이라는 용어는 상기와 같은 의미를 갖는다.

"2 내지 6 탄소 원자를 갖는 알킬렌"으로서, 예를 들면 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌 등이 있다. 바람직한 구현은 식 -(CH=CH)m- (m은 1 내지 3의 정수이다)으로 나타내어지는 기이다.

화합물 (I)은 예를 들면, 염산, 황산, 질산, 인산, 플루오르산, 브롬산 등과 같은 무기산; 포름산, 아세트산, 타르타르산, 락트산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, 나프탈렌술폰산, 캠포르술폰산 등과 같은 유기산; 암모늄, 트리메틸 암모늄, 트리에틸 암모늄 등과 같은 유기 염기; 소듐, 포타슘 등과 같은 알칼리 금속; 또는 칼슘, 마그네슘 등과 같은 알칼리 토금속과 함께 약학적으로 허용되는 그의 염을 형성할 수 있다.

화합물 (I)은 그의 수화물을 형성할 수 있고, 화합물 (I)의 한 분자 당 하나 이상의 물분자에 배위결합 할 수 있다.

본 발명의 뇌부종 치료용 또는 예방용 조성물은 두개내압을 낮추는 효과가 있고, 발병 메커니즘에 관계없이 모든 종류의 뇌부종에 억제 효과를 나타내며, 허혈성 또는 외상성 뇌부종에 매우 유용하다. 더욱이 그것은 경색증에 회복 효과를 갖는다.

본 발명의 뇌부종을 위한 조성물은, 뇌부종이 예를 들면 뇌졸중, 뇌손상, 뇌종양 등의 뇌혈관 질환에서 유래된, 또는 유래될 수 있는 상황에서 투여될 때, 뇌부종 치료 또는 예방에 효과적이다. 더욱이, 본 발명의 뇌부종을 위한 조성물은 뇌부종에 의해서 일어나는 대뇌 헤르니아, 의식 혼탁 등의 치료 또는 예방에도 효과적이다. 그것은 또한 뇌졸중의 급성기에서 및 뇌손상에 의해서 일어나는 뇌부종 치료에 효과적이다.

본 발명의 뇌부종을 위한 조성물이 약학적 조성물로서 적용될 때, 경구적 또는 비경구적으로 안전히 투여될 수 있다. 경구 투여의 경우, 투여용 정제형, 과립제형, 산제형, 캡슐형, 환제형, 액제형, 현탁액형, 시럽형, 구강정제형, 설하정제형 등과 같은 일반적인 어느 형태도 될 수 있다. 조성물이 비경구적으로 투여될 때, 예를 들면, 정맥 주사 또는 근육 주사 같은 주사, 좌약, 피하투여제(endermic agent), 흡입 등 일반적인 어느 형태도 바람직하고, 정맥 주사가 특히 바람직하다.

본 발명의 약학적 조성물은 만약 필요하다면 유효 성분의 유효량을 최종 투여 형태에 적합한 다양한 약학적 성분들, 예를 들면 부형제, 결합제, 급습제, 붕해제, 활제 및 희석제 등과 혼합하여 제조될 수 있다. 조성물이 주사될 때, 유효성분은 적당한 캐리어로 살균되어 약학적 조성물이 될 수 있다.

구체적으로는, 부형제의 예로서, 락토오스, 사카로오스, 글루코오스, 전분, 칼슘 카르보네이트, 결정성 셀룰로오스 등이 포함되고, 결합제의 예로서, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈 등이 포함되고, 붕해제의 예로서, 카르복시메틸셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 전분, 소듐 알지네이트, 한천, 소듐 라우릴 술페이트 등이 포함되고, 활제의 예로서, 활석, 마그네슘 스테아레이트, 마크로골 등이 포함된다. 카카오 오일, 마크로골, 메틸 셀룰로오스 등은 좌약을 위한 기재 물질로서 사용될 수 있다. 조성물이 액제형, 유화 주사제 또는 현탁 주사제로 제조될 때, 용해 가속제, 현탁제, 유화제, 안정제, 방부제, 등장제 등이 첨가될 수 있고, 경구 투여용으로 제조될 때, 감미료, 향미료 등을 첨가할 수 있다.

비록, 이 화합물의 뇌부종 억제제로서의 투여량은 환자의 나이, 체중, 투여경로, 종류, 질병의 정도를 고려하여 결정하여야 하지만, 화합물은 성인의 경우, 대개 1 μg 내지 200 mg/kg/일 의 양을 1회로 또는 분할하여 경구적으로 투여할 수 있다. 비경구적으로 투여할 경우, 비록 투여량은 투여 경로에 크게 의존하지만, 0.1 μg 내지 20 mg/kg/일 의 양을 1회로 또는 분할하여 투여할 수 있다.

상기와 같은 상황에서, 본 발명자는 뇌부종에 뛰어난 억제 효과를 가진 의약개발을 위해 집중적 연구를 한 결과 엔도텔린 길항물질이 뇌부종을 억제한다는 것을 발견하였다.

그러므로 본 발명은 엔도텔린 길항물질을 유효 성분으로 함유하는 뇌부종 치료용 또는 예방용 조성물을 제공한다. 본 발명은 엔도텔린 길항물질의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 뇌부종의 치료 및 예방법을 제공한다. 본 발명은 뇌부종 치료용 또는 예방용 의약 제조를 위한 엔도텔린 길항물질의 용도에 관한 것이다.

현재로서는, 엔도텔린 길항물질은 엔도텔린에 의해 발생하는 질병들, 예를 들면 지주막하 출혈 후의 대뇌혈관수축, 고혈압, 허혈성 장애, 대뇌 순환 장애, 신부전, 천식 등의 치료용 또는 예방용 의약이 될 가능성이 있다는 것만이 보고되어 있다.

본 명세서에서, "엔도텔린 길항물질"이라는 용어는 엔도텔린 길항 작용이 있는 모든 화합물을 포함하며 엔도텔린 길항 작용을 갖는 모든 화합물이 본 발명에서 바람직하게 사용될 수 있다. 그러한 화합물의 전형적인 예로서, 하기 화학식 1의 화합물 :

[화학식 1]

[식 중, R¹은 수소 또는 신진대사할 수 있는 에스테르 잔기; R²는 수소 또는 R³-R⁴(식 중, R³는 -SO₃-, -CH₂COO-, -COCOO-, 또는 -COR⁵COO-이고, 여기에서 R⁵는 1 내지 6 탄소 원자를 가진 알킬렌 또는 2 내지 6 탄소 원자를 가진 알케닐렌이며, R⁴는 수소 또는 1 내지 6 탄소 원자를 가진 알킬이다.)이다.](이하 화합물 (I)로 명칭),

약학적으로 허용되는 그의 염 (WO92/12991, JP-A 7-53484) 또는 그의 수화물, 보센탄 (bosentan; p-t-부틸-N-[6-(2-히드록시에톡시)-5-(o-메톡시페녹시)-2-(2-피리미디닐)-4-피리미디닐]-벤젠술폰아미드; British Journal of Pharmacology, 1994, Nov., 113(3) 845-852), 시클로[D-아스파르틸-L-[3-(4-페닐피페라진-1-일카르보닐)]-알라닐-L-아스파르틸-D-[2-(2-티에닐)]글리실-L-레우실-D-트립토필]디소듐 (이하, TAK-044 명칭; Life Science 1994, 55(4), 301-310), 시클로[D-Asp-L-Pro-D-Val-L-Leu-D-Trp] (이하, BQ-123으로 명칭; Life Science 1992, 50, 247-255), 2(R)-[2(R)-[2(S)[[1-(헥사히드로-1H-아제피닐)]카르보닐]아미노-4-메틸펜타노일]아미노-3-[3-(1-메틸-1H-인돌릴)]프로피오닐]아미노-3-(2-피리딜)프로피온산(FR139317; Pharmacology 1994, 49(5), 319-324), (1S,2R,3S)-3-(2-카르복시메톡시-4-메톡시페닐)-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-(프로프-1-일옥시)인단-2-카르복실산 (SB-209670; Biochemistry, 1994, Dec., 33(48), 14543-14549), 3-벤조-[1,3]-디옥솔-5-일-5-히드록시-5-(4-메톡시페닐)-4-(2,3,4-트리메톡시벤질)-5H-푸란-2-온 (PD-156123; 국제 특허 WO95/05376), 및 (-)-N-(4-이소프로필벤젠술포닐)-α-(4-카르복시-2-n-프로필페녹시)-3,4-메틸렌디옥시페닐아세트아미드 (L-754142; The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 1995, 275(3), 1518-1526) 등을 포함한다.

본 발명은 하기의 실시예 및 실험예들에 의해 설명될 것이나, 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.

실험방법

(1) 실험용 동물

12주령 위스타르 숫쥐 (male Wistar rat, 270 g 내지 320 g, 일본 SLC, Inc.)를 1주 이상 미리 사육하고, 실험에 사용한다.

(2) 병소 대뇌 허혈-재관류 (focal cerebral ischemia-reperfusion) 모델의 준비

론가 일행의 방법 (Longa et al, Stroke, 1989, 20, 84-91)을 변형하여 병소대뇌 허혈-재관류 모델을 준비하였다. 쥐들을 2% 할로테인으로 마취시키고, 오른쪽 총경동맥을 노출하여 오른쪽 외경동맥 (ECA)을 박리하고 결찰하여 절단한다.

오른쪽 외경동맥을 접어 젖히고, 실리콘으로 피복된 4-0 나일론 실 (18 mm)을 오른쪽 외경동맥으로부터 오른쪽 내경동맥으로 삽입하여 오른쪽 중대뇌동맥의 기점을 폐색한다. 실의 끝을 외경동맥에 결찰하여 혈액의 역류를 막고, 마취는 중지된다. 마취가 끝난 후 쥐의 체온은 37 ℃를 유지하였고, 15분 내에 왼쪽 앞다리에 편측 부전 마비를 보인 쥐들은 허혈 로드 모델 (ischemia load model)로서 다음 실험에 사용되었다. 중대뇌동맥 폐색 60 분 후, 쥐들을 다시 마취시키고, 실을 제거하여 오른쪽 총경동맥을 통해 허혈 부분이 재관류 되도록 하였다.

(3) 뇌부종 (뇌수 함량)의 측정 방법

허혈-재관류 24 시간 후, 쥐들을 펜토바르비탈로 마취 상태에서 단두하고, 뇌를 꺼낸다. 뇌는 습도 조절기에서 핀셋을 사용하여 3 부분으로 분리한다: (a) 전대뇌동맥에 의해 공급되는 대뇌피질 (허혈-접촉성 피질; ACA), (b) 중대뇌동맥에 의해 공급되는 대뇌피질 (허혈성 피질; MCA) 및 (c) 미상 피각 (허혈성 코어). 각 표본의 습윤 중량을 측정한 후, 표본을 105 ℃에서 24 시간동안 건조하여 건조 중량을 측정한다. 수분의 함량은 하기식에 따라 계산하고, 뇌부종의 지수로 사용한다.

뇌수 함량 (%) = (습윤 중량 - 건조 중량)/습윤 중량 x 100

실험 1 허혈전 및 허혈후 투여된 화합물 (I-Na)의 뇌부종 억제 효과

화학식 1로 표시되고, R¹이 Na이고 R²가 -COCH=CHCOONa인 화합물 (이하 화합물 (I-Na)로 표시)을 생리 식염수에 용해시키고, 엔도텔린 길항물질로 사용한다.

허혈전 투여군에서 화합물 (I-Na)로 채워진 삼투압 펌프를 중대뇌동맥 폐색 24 시간 전 쥐의 등 피하에 묻고(허혈 적하(ischemic burden)) 화합물 (I-Na)는 허혈 로드 24 시간 전 내지 재관류 24 시간 후에 연속 피하 투여 (12 mg/kg/일)로 투여한다. 허혈후 투여군에서, 화합물 (I-Na)는 꼬리 정맥으로부터 재관류 후 즉시 정맥 주사로 투여 (12 mg/kg)한 후(농축괴 투여(bolus administration)), 재관류 10 분 내지 24 시간 후 연속 피하 투여 (12 mg/kg/일)에 의해 다시 투여한다.

재관류 24 시간 후 허혈 부분의 뇌수 함량은 모의 계획군과 비교할 때 매개체 투여군에서 현저히 증가하였다. 이는 매개체 투여군의 뇌부종 형성을 의미한다.

화합물 (I-Na)의 허혈전 투여는 ACA 및 MCA 부분의 뇌부종 형성을 확실히 억제하나, 미상 피각의 뇌부종 형성을 확실히 억제하지는 않는다. (도 1)

화합물 (I-Na)의 허혈후 투여는 ACA 및 MCA 부분은 물론 미상 피각의 뇌부종 형성을 확실히 억제한다. (도 1) 이 결과는 화합물 (I-Na)의 허혈후 투여에서도 뇌부종 형성은 뚜렷이 억제됨을 의미한다.

실험 2 화합물 (I-Na)의 투여량이 뇌부종 억제 효과에 미치는 영향

생리 식염수에 용해시킨 화합물 (I-Na)를 쥐의 등에 묻힌 삼투압 펌프에 넣고, 폴리에틸렌 관을 통하여 대퇴 정맥으로부터 허혈 재관류 10 분 내지 24 시간 후에 투여한다. (0.03 내지 1.0 mg/kg/시간) 결과적으로 화합물 (I-Na)은 투여량에 의존하여 그리고 0.1 내지 1.0 mg/kg/시간 에서 현저하게 뇌부종 형성을 억제하였다.(도2) 이 효과는 ACA, MCA 및 미상 피각 모두에서 관찰되었다. 이 효과는 0.3 mg/kg/시간 에서 최대이고 최소 유효량은 0.1 mg/kg/시간 으로 고려된다.

실험 3 다른 엔도텔린 길항물질이 뇌부종에 미치는 억제 효과

생리 식염수에 용해된 보센탄, TAK-044 및 BQ-123을 쥐의 등에 묻힌 삼투압펌프에 넣고, 폴리에틸렌 관을 통하여 정맥이 갈라지는 곳 (crotch vein)으로부터허혈 재관류 10 분 내지 24 시간 후에 투여한다. (0.3 mg/kg/시간) 결과적으로 뇌부종 형성은 ACA 및 MCA에서 현저히 억제되었고, 미상 피각에서는 보통으로 억제되었다. (도 3, 4 및 5)

조성 1

화합물 (I-Na) 50 mg

락토오스 46 mg

옥수수 전분 20 mg

저치환 히드록시프로필셀룰로오스 8 mg

히드록시프로필메틸셀룰로오스 5 mg

마그네슘 스테아레이트 1 mg

합계 130 mg

상기 성분들 중 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 마그네슘 스테아레이트를 제외한 모든 성분이 균일하게 혼합된 후, 8 % (중량)의 히드록시프로필메틸셀룰로오스 수용액을 결합제로서 혼합물에 첨가하여 간편한 습식 과립화법에 의해 정제형성을 위한 과립을 만든다. 이 과립들을 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고 경구용 정제를 정제 압축에 의해 형성한다. (정제 당 7 mm 직경 및 130 mg)

조성 2

TAK-044 50 mg

생리 식염수 200 ml

TAK-044를 생리 식염수에 용해시켜 적주 침제 (drip infusion)를 형성한다.

발명의 효과

본 발명의 뇌부종을 위한 조성물은 뇌부종이 유도된 또는 유도될 수 있는 상황에서 뇌부종 치료 또는 예방을 위해 투여될 수 있다.

Claims

하기 화학식 1의 화합물, 약학적으로 허용되는 그의 염 또는 그의 수화물, 보센탄(p-tert-부틸-N-[6-(2-히드록시에톡시)-5-(o-메톡시페녹시)-2-(2-피리미디닐)-4-피리미디닐]-벤젠술폰아미드), 시클로[D-아스파르틸-L-[3-(4-페닐피페라진-1-일카르보닐)]-알라닐-L-아스파르틸-D-[2-(2-티에닐)]글리실-L-레우실-D-트립토필] 디소듐 또는 시클로[D-Asp-L-Pro-D-Val-L-Leu-D-Trp]을 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 뇌부종 치료 또는 예방용 조성물:

[화학식 1]

[식 중, R¹은 수소, 1 내지 6개의 탄소 원자를 가진 알킬, 아릴, (1-아실옥시)알킬, 1-(알킬옥시카르보닐옥시)알킬 또는 (5-메틸-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸로 구성된 군에서 선택되고; R²는 수소 또는 R³-R⁴(식 중, R³는 -SO₃-, -CH₂COO-, -COCOO-, 또는 -COR⁵COO-이고, 여기에서 R⁵는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가진 알킬렌 또는 2 내지 6개의 탄소 원자를 가진 알케닐렌이며, R⁴는 수소 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가진 알킬임)임].
제 1 항에 있어서, R¹이 수소이고 R²가 -COCH=CHCOOH인 조성물.