DE69629195T2 - Inhibitor von gehirnödemen - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung eines Endothelin-Antagonisten zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Vorbeugung von Hirnödemen.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Hirnödeme bezeichnet einen Zustand des Gehirns, worin sich Wasser in einem lebenden Körper innerhalb des Hirnparenchyms unüblich angereichert hat, wodurch das Volumen des Hirngewebes sich erhöhte. Beispiele der Faktoren, die Hirnödeme auslösen, sind cerebrovaskuläre Verschlusskrankheiten, wie Hirnschlag, Kopfverletzungen, Hirntumor, Bluthochdruck, respiratorische Insuffizienz, CO-Vergiftung, Hyponatriämie, akute Nephropathie, Ungleichgewichtssyndrom, verursacht durch Hämodialyse, Hyperglykämie, Hypoglykämie, Nebenniereninsuffizienz, Collagenkrankheiten, und Zinn-, Blei- oder Arsenvergiftung. Insbesondere ist die Behandlung von Hirnödemen, die in einer akuten Phase des Hirnschlags oder durch Kopfverletzungen verursacht werden, ein wichtiges zu lösendes Problem. Ferner verursachen Hirnödeme voraussichtlich z. B. Hirnbruch, Kopfschmerzen, Nausea, Erbrechen, Nervosität, Krämpfe oder Bewusstseinseintrübungen. Insbesondere führt die Verschlechterung eines Hirnbruchs manchmal zum Tode von Patienten.
  • Hirnödeme werden z. B. in zytotoxische Ödeme und vasogene Ödeme gemäß den Mechanismen des Auftretens eingeordnet, aber diese Arten an Ödemen treten häufig zusammen auf, und aus diesem Grund war die Äthiologie von Hirnödemen nicht genügend deutlich gewesen. Es ist wünschenswert, die Äthiologie zu verdeutlichen und ein Behandlungsverfahren zu etablieren.
  • Zur Zeit werden Behandlungsverfahren wie durch hyperosmotische Medikamente oder Adrenocorticosteroide zur Behandlung von Hirnödemen verwendet.
  • Als Beispiele von hyperosmotischen Medikamenten dienen 10% Glycerin, 5% Fructose-versetzte physiologische Kochsalzlösung und 15 oder 20% Mannitol. Intravenöse Verabreichung dieser hypertonischen Medikamente erhöht den osmotischen Blutdruck, wodurch ein Druckunterschied zwischen den Hirnparenchymgeweben und dem Blut erzeugt wird; als Ergebnis wandert in den Hirngeweben angereichertes Wasser in den Blutkreislauf, wodurch Hirnödeme verbessert werden. Ferner sind diese Medikamente durch geringe Nebenwir kungen gekennzeichnet, da sie kaum die Blut-Hirn-Schranke überwinden, um die Hirnparenchymgewebe zu erreichen. Aber selbst bei diesen Medikamenten kann die Anreicherung im Gehirn zu einem gewissen Grad nicht vollständig verhindert werden, wenn die Blutkonzentration durch mengenmäßig große Verabreichung einen hohen Spiegel erreicht. Im Fall, dass die Blut-Hirn-Schranke verletzt ist, wandern die Medikamente leicht in das Gehirn; wenn die Blutkonzentration der Medikamente nach Anhalten der Verabreichung der Medikamente abnimmt und der osmotische Druck im Hirngewebe größer als im Blut wird, könnte Wasser im Blut in das Hirnparenchymgewebe zurückwandern und Hirnödeme wieder auftreten. Außerdem haben diese Medikamente Nebenwirkungen wie elektrolytische Aberration und Nephropathie.
  • Beispiele von Adrenocorticosteroiden sind Dexamethason und Hydrocortison. Diese Adrenocorticosteroide zeigen eine Verbesserung von Hirnödemen um Hirntumore, aber sie haben einen geringen Einfluß auf ischämische und traumatische Hirnödeme und zeigen Nebenwirkungen wie Verdauungstraktblutungen, Verschlimmerung infektiöser Krankheiten und Verschlimmerung von Diabetes.
  • Kürzlich haben Calciumantagonisten wie Nimodipin, Nicardipin und NC1100 als alternative Medikamente zur Behandlung von Hirnödemen an Aufmerksamkeit gewonnen. Es wurde berichtet, dass die Vorbehandlung mit diesen Calciumantagonisten das Fortschreiten von zellulären Hirnödemen verlangsamt. Es ist auch bekannt, dass MK-801, ein Glutamatantagonist, eine inhibitorische Wirkung auf Hirnödeme zeigt. Diese Calciumantagonisten und Glutamatantagonisten, die inhibitorische Wirkungen auf Hirnödeme zeigen, sind jedoch noch nicht klinisch verwendet worden.
  • Offenbarung der Erfindung
  • Angesichts obiger Situation haben die Erfinder intensiv versucht, Medikamente zu entwickeln, die verbesserte inhibitorische Wirkungen auf Hirnödeme zeigen, und haben gefunden, dass Endothelin-Antagonisten Hirnödeme inhibieren.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung einer wirksamen Menge eines Endothelin-Antagonisten zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Verhinderung von Hirnödemen bereitgestellt. Deshalb betrifft die vorliegende Erfindung eine Zusammensetzung zur Behandlung oder Verhinderung von Hirnödemen, die einen Endothelin-Antagonisten als aktiven Inhaltsstoff umfassen.
  • Bisher wurde von Endothelin-Antagonisten lediglich von ihrer Möglichkeit als Medikament zur Behandlung oder Verhinderung von Krankheiten, die durch Endothelin verursacht werden, berichtet, z. B. cerebrale Vasokonstruktion nach Subarachnoidalblutung, Bluthochdruck, ischämischen Störungen, Hirnkreislaufstörungen, renaler Insuffizienz und Asthma (siehe z. B. EP-A-0 628 569; Neurological Research, 1195, 18(4), 259–264; Drugs 1996, SI(I), 12–27; Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 1994, 268(3), 112–1128; Peptides 1994, 15(3), 467–469; Br. J. Pharmacol. 1994, 112(3), 963–971; Journal of Carciovascular Pharmacology 1995, 26 (Nr. Suppl.3), S. 404–5. 407).
  • In der vorliegenden Beschreibung schließt der Ausdruck "Endothelin-Antagonist" alle Verbindungen ein, die Endothelin-Antagonist-Aktivität aufweisen, und alle Verbindungen, die Endothelin-Antagonist-Aktivität aufweisen, können vorzugsweise in der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Typische Beispiele solcher Verbindungen schließen z. B. Verbindungen der folgenden Formel (I) ein:
    Figure 00030001
    worin R1 Wasserstoff oder ein metabolisierbarer Esterrest ist; R2 Wasserstoff oder R3-R4 ist, worin R3 -SO3-, -CH2COO-, -COCOO- oder -COR5COO- ist, worin R5 Alkylen mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder Alkenylen mit 2-6 Kohlenstoffatomen ist, und R4 Wasserstoff oder Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen ist (nachstehend als Verbindung (I) bezeichnet), pharmazeutisch annehmbare Salze (WO92/12991, JP-A 753484) oder Hydrate davon, Bosentan (p-tert-Butyl-N-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(o-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyl]-benzolsulfonamid; (British Journal of Pharmacology, 1994. Nov., 113(3) 845–852)), Cyclo[D-aspartyl-L-[3-(4-phenytpiperazin-1-ylcarbonyl)]-alanyl-L-aspartyl-D-[2-(2-thienyl)]glycyl-L-leucyl-D-tryptophyl]dinatrium (nachfolgend als TAK-044 bezeichnet; Life Science 1994, 55(4), 301–310), Cyclo[D-Asp-L-Pro-D-Val-L-Leu-D-Trp] (nachfolgend als BQ-123 bezeichnet; Life Sciences, 1992, 50, 247–255), 2(R)-[2(R)-[2(S)[1-(Hexahydro-1H-azepinyl]carbonyl]amino-4-methylpentanoyl]amino-3-[3-(1-methyl-1H-indolyl)]- propionyl]amino-3-(2-pyridyl)propionsäure (FR139317; Pharmacology 1994, 49(5), 319–324), (1S,2R,3S)-3-(2-Carboxymethoxy-4-methoxyphenyl)-1-(3,4-methylendioxyphenyl)-5-(prop-1-yloxy)-indan-2-carbonsäure (SB-209670; Biochemistry, 1994, Dez., 33(48), 14543–14549), 3-Benzo-[1,3]-dioxol-5-yl-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-4-(2,3,4-trimethoxybenzyl)-5H-furan-2-on (PD-156123; internationale Veröffentlichung Nr. WO95/05376) und (-)-N-(4-Isopropylbenzolsulfonyl)-α-(4-carboxy-2-n-propylphenoxy)-3,4-methylendioxyphenylacetamid (L-754142; The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 1995, 275(3), 1518–1526).
  • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • 1 zeigt die Wirkung der Verbindung (I-Na) auf Hirnödeme. Die Ordinate stellt den Hirnwassergehalt (%) dar und die Abszisse stellt die Anteile des Gehirns dar. "ACA", "MCA" und "Caudate putamen" bedeutet eine Groflhirnrinde, die durch eine vordere Hirnarterie versorgt wird, eine Großhirnrinde, die durch eine mittlere Hirnarterie versorgt bzw. ein Striatum. Die Balken bedeuten von links jeweils eine Kontrolltiergruppe (N = 5), eine Träger-verabreichte Gruppe (N = 13), eine präischämisch verabreichte Gruppe (N = 6) und eine postischämisch verabreichte Gruppe (N = 7). Die Daten sind mit der Standardabweichung dargestellt. Der signifikante Unterschied mit einem P-Wert < 0,05 von der Vehikel-verabreichten Gruppe ist durch einen Stern dargestellt.
  • 2 zeigt die dosisabhängigen Wirkungen der Verbindung (I-Na) auf Hirnödeme. Die Ordinate stellt den Hirnwassergehalt (%) dar und die Abszisse stellt die Teile des Gehirns dar. "ACA", "MCA" und "Caudate putamen" haben die gleichen Bedeutungen wie oben beschrieben. Die Balken bedeuten jeweils von links eine Kontrolltiergruppe (N = 5), eine Vehikel-verabreichte Gruppe (N = 13), eine Gruppe (N = 6) der Verbindung (I-Na) in einer 0,03 mg/kg/h Dosis verabreicht wurde, eine Gruppe (N = 7) der Verbindung (I-Na) in einer 0,1 mg/kg/h Dosis verabreicht wurde, eine Gruppe (N = 6) der Verbindung (I-Na) in einer 0,3 mg/kg/h Dosis verabreicht wurde und eine Gruppe (N = 6) der Verbindung (I-Na) in einer 1,0 mg/kg/h Dosis verabreicht wurde. Die Daten sind mit der Standardabweichung dargestellt. Die signifikanten Abweichungen mit P-Werten < 0,05 und < 0,01 von der Vehikel-verabreichten Gruppe sind durch einen einzelnen Stern und zwei Sterne dargestellt.
  • 3 zeigt die Wirkung von Bosentan auf Hirnödem . Die Ordinate bezeichnet den Hirnwassergehalt (%) und die Abszisse bezeichnet die Teile des Gehirns. "ACA", "MCA" und "Caudate putamen" haben die gleichen Be deutungen wie oben beschrieben. Die Balken bedeuten von links jeweils eine Vehikel-verabreichte Gruppe (N = 5) und eine postischämisch verabreichte Gruppe (N = 5). Die Daten sind mit der Standardabweichung dargestellt. Der signifikante Unterschied mit einem P-Wert < 0,05 von der Vehikel-verabreichten Gruppe ist durch einen Stern gekennzeichnet.
  • 4 zeigt die Auswirkung von TAK-044 auf Hirnödeme. Die Ordinate bezeichnet den Hirnwassergehalt (%) und die Abszisse bezeichnet die Teile des Gehirns. "ACA", "MCA" und "Caudate putamen" haben die gleichen Bedeutungen wie oben beschrieben. Die Balken bezeichnen jeweils von links eine Vehikel-verabreichte Gruppe (N = 7) und eine postischämisch verabreichte Gruppe (N = 7). Die Daten sind mit der Standardabweichung angegeben. Der signifikante Unterschied mit einem P-Wert < 0,05 von der Vehikel-verabreichten Gruppe ist durch einen Stern bezeichnet.
  • 5 zeigt die Wirkung von BQ-123 auf Hirnödeme. Die Ordinate bezeichnet den Hirnwassergehalt (%) und die Abszisse bezeichnet die Teile des Gehirns. "ACA", "MCA" und "Caudate putamen" haben die gleiche Bedeutung wie oben beschrieben. Die Balken bedeuten jeweils von links eine Vehikelverabreichte Gruppe (N = 8) und eine postischämisch verabreichte Gruppe (N = 7). Die Daten sind mit der Standardabweichung angegeben. Ein signifikanter Unterschied mit einem P-Wert < 0,05 von der Vehikel-verabreichten Gruppe wird durch einen Stern dargestellt.
  • Bevorzugte Ausführungsform der Erfindung
  • In der vorliegenden Erfindung können alle Verbindungen mit Endothe-lin-Antagonist-Aktivität vorzugsweise als Endothelin-Antagonist verwendet werden. Spezifische Beispiele sind Verbindung (I), pharmazeutisch annehmbare Salze und Hydrate davon und Bosentan, TAK-044 und BQ-123. Verbindung (I) und pharmazeutisch annehmbare Salze und Hydrate davon sind bevorzugt und Verbindung (I), worin R1 Wasserstoff ist und R2 -COCH=CHCOOH ist und pharmazeutisch annehmbare Salze und Hydrate davon sind besonders bevorzugt.
  • In der vorliegenden Beschreibung bedeutet "metabolisierbarer Esterrest" einen Esterrest, der im lebenden Körper hydrolysiert wird zur Erzeugung einer biologisch aktiven Carbonsäuregruppe.
  • Beispiele obiger metabolisierbarer Esterreste schlieflen ein: Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Ethyl und tert-Butyl; Aryl wie Phenyl; (1-Acyloxy)alkyl wie Pivaloyloxymethyl, Acetoxymethyl und 1-Acetoxyethyl; 1-(Alkyloxycarbonyloxy)alkyl wie 1-(Ethoxycarbpnyloxy)ethyl, 1-(Isopropoxycarbonyloxy)ethyl und (5-Methyl-1,3-dioxolen-4-yl)methyl.
  • Der Ausdruck "Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen" bedeutet geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, und Methyl, Ethyl, Propyl und tert-Butyl sind Beispiele davon. Der Ausdruck "Alkyl" hat die gleiche Bedeutung wie oben.
  • "Alkenylen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen" sind vorzugsweise Gruppen, definiert durch die Formel -(CH=CH)m- (m bedeutet eine ganze Zahl von 1 bis 3).
  • Die Verbindung (I) kann pharmazeutisch annehmbare Salze bilden, z. B. mit Mineralsäuren wie Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Fluorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure; mit organischen Säuren wie Ameisensäure, Essigsäure, Weinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure und Kampfersulfonsäure; mit organischen Basen wie Ammonium, Trimethylammonium und Triethylammonium; mit Alkalimetallen wie Natrium und Kalium; oder mit Erdalkalimetallen wie Calcium und Magnesium.
  • Die Verbindung (I) kann Hydrate bilden und kann mit 1 oder mehr Wassermolekülen pro Molekül der Verbindung (I) koordinieren.
  • Die erfindungsgemäße Zusammensetzung zur Behandlung oder Verhinderung von Hirnödemen bewirkt die Verminderung des Hirndrucks und zeigt eine inhibitorische Wirkung bei allen Arten an Hirnödemen, unabhängig vom Mechanismus des Beginns, und ist besonders nützlich zur Behandlung von ischämischen und traumatischen Hirnödemen. Weiter besitzt sie eine verbessernde Wirkung auf einen Infarkt.
  • Die erfindungsgemäße Zusammensetzung für Hirnödeme ist wirksam zur Behandlung oder Verhinderung von Hirnödemen, wenn sie in der Situation verabreicht wird, in der Hirnödeme verursacht wurden oder verursacht werden können bei z. B. cerebrovaskulären Verschlusskrankheiten wie Hirnschlag, Kopfverletzungen oder Hirntumor. Weiterhin ist die erfindungsgemäße Zusammensetzung für Hirnödeme auch zur Behandlung oder Verhinderung von Hirnbruch und Bewusstseinseintrübungen, verursacht durch Hirnödeme, wirksam. Sie ist auch wirksam zur Behandlung von in der akuten Phase von Hirnschlag und durch Kopfverletzungen verursachten Hirnödemen.
  • Wenn die erfindungsgemäße Zusammensetzung für Hirnödeme als pharmazeutische Zusammensetzung angewendet wird, kann sie entweder oral oder parenteral zuverlässig verabreicht werden. Im Fall der oralen Verabreichung kann sie in jeder üblichen Form vorliegen wie Tabletten, Granulaten, Pul-vern, Kapseln, Pillen, Lösungen, Suspensionen, Sirups, buccale Tabletten und sublinguale Tabletten. Wenn die Zusammensetzung parenteral verabreicht wird, ist jede übliche Form bevorzugt, z. B. Injektionen wie intravenöse Injektionen oder intramuskuläre Injektionen, Suppositorien, endermale Mittel und Inhalationen und intravenöse Injektion ist besonders bevorzugt.
  • Eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann, falls notwendig, hergestellt werden durch Mischen einer wirksamen Menge des Wirkstoffs mit verschiedenen pharmazeutischen Inhaltsstoffen, die für die endgültige Verabreichungsform geeignet sind, wie Exzipienten, Bindemittel, Feuchtemittel, Sprengmittel, Gleitmittel und Verdünner. Wenn die Zusammensetzung zur Injektion dient, kann der Wirkstoff mit einem geeigneten Träger sterilisiert werden zum Erhalt einer pharmazeutischen Zusammensetzung.
  • Insbesondere schließen Beispiele von Exzipienten Lactose, Saccharose, Glukose, Stärke, Calciumcarbonat und kristalline Cellulose ein, schließen Beispiele von. Bindemitteln Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Chelatine und Polyvinylpyrrolidon ein, schließen Beispiele von Sprengmitteln Carboxymethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Stärke, Natriumalginat, Agar und Natriumlaurylsulfat ein und schließen Beispiele von Gleitmitteln Talk, Magnesiumstearat und Macrogol ein. Kakaoöl, Macrogol und Methylcellulose können als Grundmaterial von Suppositorien verwendet werden. Wenn die Zusammensetzung als Lösung, emulgierte Injektion oder suspendierte Injektion hergestellt wird, können Lösungsbeschleuniger, Suspendiermittel, Emulgatoren, Stabilisatoren, Konservierungsstoffe und isotonische Mittel zugegeben werden, und wenn sie zur oralen Verabreichung hergestellt wird, können Süßstoffe und Geschmacksstoffe zugegeben werden.
  • Obwohl die Dosis der Verbindung als Hirnödeminhibitor unter Berücksichtigung des Alters, Körpergewichts des Patienten, Verabreichungsweg, Art und Ausmaß der Krankheit, bestimmt werden sollte, kann die Verbindung üblicherweise oral in Einzel- oder geteilten Dosen von 1 μg bis 200 mg/kg/Tag für einen Erwachsenen verabreicht werden. Wenn sie parenteral verabreicht wird, kann, obwohl die Dosis stark von dem Verabreichungsweg abhängt, die Verbindung in Einzel- oder geteilten Dosen von 0,1 μg bis 20 mg/kg/Tag verabreicht werden.
  • Beispiel
  • Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele und Experimente weiter erläutert, was nicht den Bereich der vorliegenden Erfindung einschränken soll.
  • Experimentelles Verfahren
  • (1) Tiere für das Experiment
  • Männliche Wistar-Ratten in einem Alter von 12 Wochen (270 g bis 320 g, Japan, SLC, Inc.) wurden mindestens eine Woche vorgefüttert und für das Experiment verwendet.
  • (2) Herstellung des fokalen Hirnischämie-Reperfusionsmodells
  • Fokale Hirnschämie-Reperfusionsmodelle wurden durch Modifizieren des Verfahrens von Longa et al. (Stroke, 1989, Band 20, Seiten 84–91) hergestellt. Ratten wurden mit 2% Halothan betäubt, die rechte Halsschlagader wurde freigelegt und die rechte äußere Kopfschlagader (ECA) wurde vorsichtig entfernt, ligiert und aufgeschnitten. Die rechte Kopfschlagader wurde gewendet und ein mit Silizium beschichteter 4-0-Nylonfaden (18 mm) wurde von der rechten äußeren Kopfschlagader zur rechten Halsschlagader eingeführt, um den Ursprung der rechten mittleren Hirnarterie zu versperren. Das Ende des Fadens wurde zur äußeren Kopfschlagader ligiert, um den rückwärtigen Blutfluß zu verhindern, und die Betäubung wurde beendet. Nach Beendigung der Betäubung wurde die Ratten-Körpertemperatur auf 37°C gehalten und die Ratten, die Hemiparese im linken Vorderfuß innerhalb 15 Minuten zeigten, wurden als Ischämie-beladene Modelle in den folgenden Experimenten verwendet. Nach 60 Minuten Verschluß der mittleren Hirnarterie wurden die Ratten wieder betäubt und die Fäden entfernt, um Reperfusion der ischämischen Fläche über die rechte Halsschlagader zu erlauben.
  • (3) Messverfahren von Hirnödemen (Hirnwassergehalt)
  • Nach 24 Stunden Ischämie Reperfusion wurden die Ratten unter Betäubung mit Pentbarbital dekapitiert und die Gehirne herausgenommen. Die Gehirne wurden mit einer Pinzette in einem Befeuchter in 3 Teile aufgetrennt: (a) Großhirnrinde, versorgt durch die vordere cerebrale Arterie (Ischämie-angrenzende Cortex; ACA), (b) Großhirnrinde, versorgt durch die mittlere cerebrale Arterie (ischämischer Cortex; MCA) und (c) Caudate putamen (ischämischer Kern). Nach Bestimmen des Feuchtegewichts jeder Probe wurden die Proben 24 Stunden bei 105°C getrocknet, um das Trockengewicht zu messen. Der Wassergehalt wurde gemäß folgender Formel berechnet und als Index des Hirnödems verwendet. Hirnwassergehalt (%) = (Feuchtegewicht – Trockengewicht)/Feuchtegewicht × 100
  • Experiment 1
  • Inhibitorische Wirkung der Verbindung (I-Na) auf Hirnödeme bei präischämischer Verabreichung und postischämischer Verabreichung
  • Eine Verbindung, dargestellt durch Formel (I), worin R1 Na ist und R2 -COCH=CHCOONa ist (nachstehend als Verbindung (I-Na) bezeichnet) wurde in physiologischer Kochsalzlösung gelöst und als Endothelin-Antagonist verwendet.
  • In der präischämischen Verabreichungsgruppe wurde eine mit der Verbindung (I-Na) gefüllte osmotische Druckpumpe subkutan im Rücken einer Ratte 24 Stunden vor dem Verschluß der mittleren cerebralen Arterie (ischämische Last) verborgen und die Verbindung (I-Na) wurde durch kontinuierliche hypodermische Verabreichung (12 mg/kg/Tag) von 24 Stunden vor ischämischer Last bis 24 Stunden nach Reperfusion verabreicht. In der postischämischen Verabreichungsgruppe wurde die Verbindung (I-Na) durch intravenöse Injektion (12 mg/kg) sofort nach Reperfusion von der Schwanzvene (Bolusverabreichung) verabreicht und durch kontinuierliche hypoderme Verabreichung (12 mg/kg/Tag) von 10 Minuten bis 24 Stunden nach Reperfusion weiter verabreicht.
  • 24 Stunden nach Reperfusion stieg der Hirnwassergehalt im ischämischen Gebiet in der Vehikel-verabreichten Gruppe verglichen mit der Kontrolltiergruppe signifikant an. Dies zeigt die Bildung von Hirnödemen in der ersten Gruppe.
  • Die präischämische Verabreichung der Verbindung (I-Na) unterdrückte die Bildung von Hirnödemen signifikant in den ACA- und MCA-Gebieten, aber nicht im Caudate putamen (1).
  • Die postischämische Verabreichung der Verbindung (I-Na) unterdrückte die Bildung von Hirnödemen nicht nur in den ACA- und den MCA-Gebieten, aber auch im Caudate putamen signifikant (1). Dieses Ergebnis zeigt, dass selbst bei postischämischer Verabreichung der Verbindung (I-Na) die Bildung von Hirnödemen beträchtlich unterdrückt wird.
  • Experiment 2
  • Einfluß der Dosis der Verebindung (I-Na) auf die inhibitorische Wirkung in Hirnödemen
  • Die in physiologischer Kochsalzlösung gelöste Verbindung (I-Na) wurde in eine im Rücken eine Ratte verborgene osmotische Druckpumpe gegeben und dann über einen Polyethylenschlauch aus der Oberschenkelvene 10 Minuten bis 24 Stunden nach der Ischämie-Reperfusion verabreicht (0,03 bis 1,0 mg/kg/h). Als Ergebnis unterdrückte die Verbindung (I-Na) die Bildung von Hirnödemen dosisabhängig und signifikant bei einer Dosis von 0,1 bis 1,0 mg/kg/h (2). Dieser Effekt wurde in dem ACA-Gebiet, im MCA-Gebiet und dem Caudate putamen beobachtet.
  • Experiment 3
  • Inhibitorische Wirkung anderer Endothelin-Antagonisten auf Hirnödeme Jeweils Bosentan, TAK-044 und BQ-123 gelöst in physiologischer Kochsalzlösung, wurden in eine im Rücken einer Ratte verborgene osmotische Pumpe gegeben und über einen Polyethylenschlauch von der Schrittvene 10 Minuten bis 24 Stunden nach Ischämie-Reperfusion verabreicht (0,3 mg/kg/h).
  • Als Ergebnis wurde die Hirnödembildung signifikant in den ACA- und MCA-Gebieten und mäßig im Caudate putamen unterdrückt (3, 4 und 5). Formulierung 1
    Verbindung (I-Na) 50 mg
    Lactose 46 mg
    Maisstärke 20 mg
    gering substituierte Hydroxypropylcellulose 8 mg
    Hydroxypropylmethylcellulose 5 mg
    Magnesiumstearat 1 mg
    Gesamt 130 mg
  • Nach gleichmäßigem Vermischen von allen obigen Inhaltsstoffen außer Hydroxypropylmethylcellulose und Magnesiumstearat wurde eine 8% (w/w) wässrige Lösung Hydroxypropylmethylcellulose als Bindemittel zur Mischung gegeben zum Erhalt von Granalien zur Tablettenbildung durch ein übliches Feuchtegranulierungsverfahren. Diese Granalien wurden mit Magnesiumstearat vermischt und dann in orale Tabletten (7 mm Durchmesser und 130 mg pro Tablette) mit einer Tablettenpresse gebildet. Formulierung 2
    TAK-044 50 mg
    physiologische Kochsalzlösung 200 ml
  • TAK-044 wurde in physiologischer Kochsalzlösung zum Erhalt von Tropfinfusionen gelöst.
  • Wirkung der Erfindung
  • Die erfindungsgemäße Zusammensetzung für Hirnödeme kann zum Behandeln oder Verhindern von Hirnödemen verabreicht werden, wenn Hirnödeme induziert wurden oder induziert werden können.

Claims (3)

  1. Verwendung eines Endothelin-Antagonisten zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Vorbeugung von Hirnödemen.
  2. Verwendung gemäss Anspruch 1, worin der Endothelin-Antagonist eine Verbindung der folgenden Formel (I):
    Figure 00110001
    worin R1 Wasserstoff oder ein metabolisierbarer Esterrest ist, R2 ist Wasserstoff oder R3-R4, worin R3 -SO3-, -CH2COO-, -COCOO- oder -COR5COO- ist, worin R5 Alkylen mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder Alkenylen mit 2-6 Kohlenstoffatomen ist, und R4 ist Wasserstoff oder Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, pharmazeutisch annehmbare Hydrate davon, Bosentan, Cyclo[D-aspartyl-L-[3-(4-phenylpiperazin-1ylcarbonyl)]-alanyl-L-aspartyl-D-[2-(2-thienyl)]glycyl-L-leucyl-D-tryptophyl]dinatrium oder Cyclo[D-Asp-L-Pro-D-Val-L-Leu-D-Trp] ist.
  3. Verwendung gemäss Anspruch 2, worin der Endothelin-Antagonist eine Verbindung der Formel (I) ist, worin R Wasserstoff und R2 -COCH=CHCOOH ist, oder pharmazeutisch annehmbare Salze oder Hydrate davon.
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