DE69919191T2

DE69919191T2 - Heilmittel für die stenose des rückenmarkkanals

Info

Publication number: DE69919191T2
Application number: DE69919191T
Authority: DE
Inventors: Tomoyuki Hirakata-shi MARUYAMA; Toru Hirakata-shi KAWAMURA; Toshiaki Hirakata-shi AKIRA; Hideaki Chikujo-gun KIDO; Norifumi Osaka-shi NAKAMURA
Original assignee: Nissan Chemical Corp
Current assignee: Nissan Chemical Corp
Priority date: 1998-09-01
Filing date: 1999-08-30
Publication date: 2005-07-28
Anticipated expiration: 2019-08-31
Also published as: EP1123704A4; DK1123704T3; DE69919191D1; CN1325307A; TW544312B; PT1123704E; KR100573376B1; AU5445699A; ATE272401T1; CA2342198C; US6369061B1; EP1123704A1; RU2229297C2; WO2000012091A1; ES2221421T3; JP4366865B2; KR20010086361A; EP1123704B1; CN1137686C; CA2342198A1

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein therapeutisches Mittel für eine Stenose des Rückenmarkskanals, das eine spezielle Pyridazinonverbindung oder ihr pharmazeutisch annehmbares Salz enthält.
Stand der Technik
Von der Pyridazinonverbindung und ihrem Salz in der vorliegenden Erfindung ist bekannt, daß sie eine überlegene Blutplättchenaggregationshemmwirkung, eine kardiotone Wirkung, eine gefäßerweiternde Wirkung, eine Anti-SRS-A-Wirkung („Slow Reacting Substances of Anaphylaxis"), eine Thromboxan-A₂-Synthase-Hemmwirkung und dergleichen aufweisen (JP-B-7-107055, JP-A-7-285869) und es ist zu erwarten, daß sie ein Antiblutplättchenmittel und dergleichen sind.
Es gibt jedoch keine Berichte, welche Wirkung die Pyridazinonverbindung auf eine Rückenmarkskanalstenose aufweist.
Die Rückenmarkskanalstenose wird durch einen Druck auf den Cauda-equina-Nerv vom stenosierten Rückenmarkskanal aus aufgrund einer Unterentwicklung des Rückenmarkskanals, einer Spondylosis deformans, degenerierter Bandscheiben, degenerative Spondylosisthese, Ossifikation der gelben Bänder und dergleichen verursacht und ist durch ein vorübergehendes Hinken gekennzeichnet. Die Symptome der Krankheit treten im allgemeinen im mittleren Alter auf, wenn die Retroplasie beginnt.
Insbesondere die lumbale Rückenmarkskanalstenose, bei der der Cauda equina Nerv und die Nervenwurzel im Lendenteil komprimiert werden, verursacht Lumbago, Melosalgie und vorübergehendes Hinken.
Die zervikale Rückenmarkskanalstenose tritt im allgemeinen als zervikale Spondolyse auf und zeigt Symptome einer Fingertaubheit, Paralyse, spastischen Gehens, Paraplegie und dergleichen.
Obschon es verschiedene Therapeutika für die Rückenmarkskanalstenose einschließlich einer Wirkstofftherapie mit eingeführten Therapeutika gibt, wurde auf eine weitaus überlegene Wirkstofftherapie gewartet.
Offenbarung der Erfindung
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher das Bereitstellen eines überlegenen therapeutischen Mittels für eine Rückenmarkskanalstenose.
Die Erfinder haben verschiedene Untersuchungen durchgeführt und fanden, daß die Pyridazinonverbindung der folgenden Formel (I) und ihr pharmakologisch annehmbares Salz eine überlegene Wirkung auf eine Rückenmarkskanalstenose aufweisen, was zum Abschluß der vorliegenden Erfindung führte.
Demgemäß bezieht sich die vorliegende Erfindung auf die Verwendung einer Pyridazinonverbindung der Formel (I)
worin R¹, R² und R³ jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder C₁ _–6-Alkyl sind, X ein Halogenatom, Cyan oder ein Wasserstoffatom ist, Y ein Halogenatom, Trifluormethyl oder ein Wasserstoffatom ist und A gegebenenfalls mit Hydroxy substituiertes C₁-C₈-Alkylen ist, oder seines pharmakologisch annehmbaren Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Rückenmarkskanalstenose.
Vorzugsweise betrifft die Verwendung ein Pyridazonmittel für eine Rückenmarkskanalstenose, das eine Pyridazinonverbindung der Formel (I), worin R¹ und R² jeweils ein Wasserstoffatom sind, R³ ein Wasserstoffatom oder C₁-C₄-Alkyl ist, X ein Halogenatom ist, Y ein Halogenatom oder ein Wasserstoffatom ist und A gegebenenfalls mit Hydroxy substituiertes C₁-C₅-Alkylen ist, oder ihr pharmakologisch annehmbares Salz enthält.
Ein besonders bevorzugtes Beispiel der Pyridazinonverbindung der Formel (I) ist 4-Brom-6-[3-(4-chlorphenyl)propoxy]-5-(3-pyridylmethylamino)-3(2H)-pyridazinon.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
1 zeigt einen Vergleich der Wirkungen von 4-Brom-6-[3-(4-chlorphenyl)propoxy]-5-(3-pyridylmethylamino)-3(2H)-pyridazinon-hydrochlorid (hierin nachstehend auch als Verbindung A bezeichnet) und Cilostazol auf die Nervenleitgeschwindigkeit der Cauda equina in einem Kaninchenmodell einer akuten Rückenmarkskanalstenose, wobei * bedeutet, daß ein signifikanter Unterschied von p < 0,05 als Ergebnis des Dunnett-Verfahrens gegenüber einer Lösungsmittelgruppe als Kontrolle erhalten wurde und ** bedeutet, daß ein signifikanter Unterschied von p < 0,01 als Ergebnis des Dunnett-Verfahrens gegenüber einer Lösungsmittelgruppe als Kontrolle erhalten wurde. Es ist anzumerken, daß P < 0,01 bedeutet, daß ein signifikanter Unterschied von p < 0,01 als Ergebnis des Student-t-Tests gegenüber einer Scheinoperationsgruppe erhalten wurde.
2 zeigt einen Vergleich der Wirkungen der Verbindung A und Cilostazol auf die Blutströmung im Nervengewebe der Cauda equina bei einem Kaninchenmodell einer akuten Rückenmarkskanalstenose, wobei * bedeutet, daß ein signifikanter Unterschied von p < 0,05 als Ergebnis des Dunnett-Verfahrens gegenüber einer Lösungsmittelgruppe als Kontrolle erhalten wurde. Es ist anzumerken, daß P < 0,05 bedeutet, daß ein signifikanter Unterschied von p < 0,05 als Ergebnis des Student-t-Tests gegenüber einer Scheinoperationsgruppe erhalten wurde.
3 zeigt einen Vergleich der Wirkungen der Verbindung A und Cilostazol auf die Sauerstoffspannung der Cauda equina bei einem Kaninchenmodell einer akuten Rückenmarkskanalstenose, wobei * bedeutet, daß ein signifikanter Unterschied von p < 0,05 als Ergebnis des Dunnett-Verfahrens gegenüber einer Lösungsmittelgruppe als Kontrolle erhalten wurde. Es ist anzumerken, daß P < 0,01 bedeutet, daß ein signifikanter Unterschied von p < 0,01 als Ergebnis des Student-t-Tests gegenüber einer Scheinoperationsgruppe erhalten wurde.
GENAUE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die entsprechenden, in dieser Beschreibung verwendeten Symbole werden im Folgenden erläutert.
Niederalkyl als R¹, R² und R³ ist gerad- oder verzweigtkettiges Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, das durch Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, t-Butyl, Pentyl, Hexyl und dergleichen veranschaulicht wird.
R¹ und R² sind jeweils vorzugsweise ein Wasserstoffatom und R³ ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen als R³ wird durch Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, t-Butyl und dergleichen veranschaulicht.
Das Halogenatom als X und Y ist ein Fluoratom, Chloratom, Bromatom oder Iodatom.
Vorzugsweise ist X ein Halogenatom und vorzugsweise ist Y ein Halogenatom oder Wasserstoffatom.
Alkylen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen als A, das gegebenenfalls mit einer Hydroxygruppe substituiert ist, kann gerad- oder verzweigtkettiges Alkylen sein. Beispiele davon schließen Methylen, Ethylen, Propylen, Butylen, Pentylen, Hexylen, Heptylen, Octylen, 2,2-Dimethylethylen, 2,2-Diethylethylen, 2,2-Di-n-propylethylen, Hydroxymethylen, 1-Hydroxyethylen, 2-Hydroxyethylen, 3-Hydroxypropylen und dergleichen ein.
Vorzugsweise ist A Alkylen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, das gegebenenfalls mit Hydroxy substituiert ist.
In der Formel (I) ist die Bindungsstelle des Methylens und Pyridinrings nicht besonders eingeschränkt, sie ist aber vorzugsweise die 3-Stellung bezüglich des Stickstoffatoms des Pyridinrings.
Obschon Y jede Stellung an dem Benzolring substituieren kann, substituiert es vorzugsweise die 4-Stellung.
Insbesondere ist eine Pyridazinonverbindung, bei der in Formel (I) R¹ und R² Wasserstoffatome sind, R³ ein Wasserstoffatom oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, X ein Halogenatom ist, Y ein Halogenatom oder Wasserstoffatom ist und A Alkylen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist, das gegebenenfalls mit Hydroxy substituiert ist, und ihr pharmakologisch annehmbares Salz bevorzugt.
Das pharmakologisch annehmbare Salz der Pyridazinonverbindung (I) schließt zum Beispiel Salze mit einer anorganischen Säure (z. B. Hydrochlorid, Hydrobromid, Phosphat, Sulfat und dergleichen), Salze mit einer organischen Säure (z. B. Acetat, Succinat, Maleat, Fumarat, Malat, Tartrat und dergleichen) und dergleichen ein.
Die Pyridazinonverbindung (I) kann durch ein herkömmliches Verfahren in die vorstehend angeführten Salze umgewandelt werden.
Beispiele einer bevorzugteren Pyridazinonverbindung (I) schließen 4-Brom-6-(3-phenylpropoxy)-5-(3-pyridylmethylamino)-3(2H)-pyridazinon, 4-Chlor-6-(3-phenylpropoxy)-5-(3-pyridylmethylamino)-3(2H)-pyridazinon, 4-Chlor-6-[3-(4-chlorphenyl)propoxy]-5-(3-pyridylmethylamino)-3(2H)-pyridazinon, 4-Brom-6-[3-(4-chlorphenyl)propoxy]-5-(3-pyridylmethylamino)-3(2H)-pyridazinon, 4-Brom-6-(2,2-dimethyl-3-phenylpropoxy)-5-(3-pyridylmethylamino)-3(2H)-pyridazinon, 4-Chlor-6-(2,2-dimethyl-3-phenylpropoxy)-5-(3-pyridylmethylamino)-3(2H)-pyridazinon, 4-Brom-6-[3-(4-chlorphenyl)-2,2-dimethylpropoxy]-5-(3-pyridylmethylamino)-3(2H)-pyridazinon, 4-Chlor-6-[3-(4-chlorphenyl)-2,2-dimethylpropoxy]-5-(3-pyridylmethylamino)-3(2H)-pyridazinon, 4-Brom-6-[3-(4-chlorphenyl)-3-hydroxypropoxy]-5-(3-pyridylmethylamino)-3(2H)-pyridazinon, 4-Chlor-6-[3-(4-chlorphenyl)-3-hydroxypropoxy]-5-(3-pyridylmethylamino)-3(2H)-pyridazinon, 4-Brom-6-[3-(4-chlorphenyl)-2-hydroxypropoxy]-(3-pyridylmethylamino)-3(2H)-pyridazinon und 4-Chlor-6-[3-(4-chlorphenyl)-2-hydroxypropoxy]-5-(3-pyridylmethylamino)-3(2H)-pyridazinon und ihre pharmakologisch annehmbaren Salze ein.
Die Pyridazinonverbindung (I) und ihr pharmakologisch annehmbares Salz umfassen in der vorliegenden Erfindung Stereoisomere und optische Isomere.
Die Pyridazinonverbindung (I) und ihr pharmakologisch annehmbares Salz sind bekannte Verbindungen und von ihnen ist bekannt, daß sie wenig toxisch sind. Diese Verbindung kann durch das zum Beispiel in der JP-B-7-107055, US-Patent Nr. 5 314 883, EP-A-482 208, JP-A-7-252237, US-Patent Nr. 5 750 523 und EP-A-742 211 und dergleichen hergestellt werden.
Die Pyridazinonverbindung (I) und ihr pharmakologisch annehmbares Salz in der vorliegenden Erfindung zeigen eine überlegene therapeutische Wirkung auf eine Rückenmarkskanalstenose bei Säugern wie etwa Mensch, Hund, Kuh, Pferd, Kaninchen, Maus, Ratte und dergleichen.
Die Verabreichungsweise der Pyridazinonverbindung (I) und ihres pharmakologisch annehmbaren Salzes wird durch eine parenterale Verabreichung wie etwa Injektion (subkutane, intravenöse, intramuskuläre, intraperitoneale Injektionen), Salbe, Suppositorium, Aerosol und dergleichen und orale Verabreichung unter Verwenden von Tabletten, Kapseln, Granulat, Pillen, Sirup, Flüssigkeit, Emulsion, Suspension und dergleichen veranschaulicht.
Die Pyridazinonverbindung (I) und ihr pharmakologisch annehmbares Salz können als Zubereitungen zur Verabreichung durch ein typisches, zum Herstellen von Arzneimitteln eingesetztes Verfahren formuliert werden.
Die Tabletten, Kapseln, Granulate, Pillen und dergleichen zur oralen Verabreichung können unter Verwenden von Arzneimittelträgern (z. B. Sucrose, Lactose, Glucose, Stärke, Mannit und dergleichen), Bindemitteln (z. B. Sirup, Gummiarabicum, Gelatine, Sorbit, Tragacanth, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon und dergleichen), Zerfallhilfsmitteln (z. B. Stärke, Carboxymethylcellulose und ihr Calciumsalz, mikrokristalline Cellulose, Polyethylenglykol und dergleichen), Gleitmitteln (z. B. Talk, Magnesiumstearat, Calciumstearat, Siliziumoxid und dergleichen), Schmiermitteln (z. B. Natriumlaurat, Glycerin und dergleichen) und dergleichen hergestellt werden.
Die Injektion, Aerosol, Sirup, Flüssigkeit, Emulsion, Suspension und dergleichen werden durch ein herkömmliches Verfahren unter Verwenden einer Flüssigkeit aus einer Pyridazinonverbindung (I) oder ihrem pharmakologisch annehmbaren Salz in zum Beispiel Wasser, Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Polyethylenglykol und dergleichen), eines Tensids (z. B. Sorbitanfettsäureester, Polyoxyethylensorbitanfettsäureester, Polyoxyethylenfettsäureester, Polyoxyethylenether von hydriertem Rizinusöl, Lecithin und dergleichen), eines Suspendiermittels (z. B. ein Cellulosederivat wie etwa ein Carboxymethylcellulose-natriumsalz, Methylcellulose und dergleichen, Naturkautschuke wie etwa Tragacanth, Gummiarabicum und dergleichen, und dergleichen), eines Konservierungsmittels (z. B. p-Hydroxybenzoesäureester, Benzalkoniumchlorid, Sorbinsäuresalz und dergleichen) und dergleichen hergestellt. Ein Suppositorium wird durch ein herkömmliches Verfahren unter Verwenden von zum Beispiel Polyethylenglykol, Lanolin, Kokosnußöl und dergleichen hergestellt.
Die Dosis der Pyridazinonverbindung (I) und ihres pharmakologisch annehmbaren Salzes wird gemäß dem Alter, Körpergewicht und Krankheitszustand der Patienten geeignet bestimmt. Sie beträgt im allgemeinen 0,001 mg – 5 g/Tag, vorzugsweise 0,005 – 1000 mg/Tag für einen erwachsenen Menschen, die in einer bis mehreren Dosen täglich verabreicht wird.
Die vorliegende Erfindung wird im Folgenden unter Bezug auf Versuchsbeispiele und Beispiele genau erläutert. Die vorliegende Erfindung wird durch diese Beispiele keinesfalls eingeschränkt.
Als Reagenz wurde die durch ein herkömmliches Verfahren hergestellte Verbindung A (4-Brom-6-[3-(4-chlorphenyl)propoxy]-5-(3-pyridylmethylamino)-3(2H)-pyridazinon-hydrochlorid) verwendet.
Versuchsbeispiel 1
Wirkung der Verbindung A auf die Nervenleitgeschwindigkeit der Cauda equina, die Blutströmung im Nervengewebe der Cauda equina und die Änderung der Sauerstoffstoffspannung in der Cauda equina im Kaninchenmodell einer akuten Rückenmarkskanalstenose
(1) Herstellung des Kaninchenmodells einer abgestuften Einschnürung des Cauda equina-Nervs als Kaninchenmodell einer akuten Rückenmarkskanalstenose
Männliche, japanische, weiße Kaninchen wurden unter Betäubung durch intravenöse Injektion von Pentobarbitalnatrium (25 mg/kg, DAINIPPON PHARMACEUTICAL CO., LTD.) in Bauchlage fixiert und unter Mikroskopbeobachtung (OLYMPUS OME) wurde der Wirbelbogen des fünften Lendenwirbels entfernt, um die Cauda equina freizulegen. Nachdem der Nervenfaszikel der Cauda equina an einer Stelle mit einer Injektionsnadel 26G unter Anwenden einer Catgutnaht (Chromcatgut (Faden 4-0, Nadel 12,9 mm), Johnson and Johnson) leicht abgebunden worden war, wurde die Injektionsnadel herausgezogen und der aufgeschnittene Teil wurde vernäht. Bei der Scheinoperationsgruppe wurde die Cauda equina nur freigelegt und der aufgeschnittene Teil wurde vernäht.
(2) Gruppenbildung und Wirkstoffverabreichung
Die Kaninchen wurden der Reihe nach in eine Scheinoperationsgruppe (6 Kaninchen), eine Lösungsmittelgruppe (6 Kaninchen), eine Gruppe (6 Kaninchen) der Verabfolgung von Verbindung A (3 mg/kg), eine Gruppe (6 Kaninchen) der Verabfolgung von Verbindung A (10 mg/kg), eine Gruppe (6 Kaninchen) der Verabfolgung von Verbindung A (30 mg/kg) und eine Gruppe (6 Kaninchen) der Verabfolgung von Cilostazol (300 mg/kg, derselbe Antiblutplättchen-Wirkstoff wie Verbindung A als Kontrollgruppe, Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) gruppiert.
Der Wirkstoff wurde in einem Volumen von 5 ml/kg durch Suspendieren in 0,5% Methylcelluloselösung zubereitet und wiederholt einmal täglich über 7 aufeinanderfolgende Tage ab dem auf die Modellherstellung folgenden Tag oral verabfolgt. Die 0,5%ige Methylcelluloselösung (5 ml/kg) wurde auf dieselbe Weise an die Lösungsmittelgruppe verabfolgt. An die Scheinoperationsgruppe wurde nichts verabfolgt.
(3) Bewertungsverfahren
Am auf die letzte Verabfolgung folgenden Tag (8 Tage nach der Herstellung des Tiermodells) wurden die Modelltiere durch eine intravenöse Injektion von Pentobarbitalnatrium (25 mg/kg) betäubt und nach der Einführung eines Luftröhrenka theters in Bauchlage fixiert. Die kaninchen wurden an ein Beatmungsgerät (45 Mal/min) angeschlossen und ihnen wurde Pancuroniumbromid (0,08 mg/kg, Sankyo Co., Ltd.) durch intravenöse Verabfolgung gegeben. Die Blutströmung im Nervengewebe de Cauda equina im stromabwärts gelegenen Teil der Abbindestelle wurde mittels eines Laser-Blutstrommeßgeräts [ADVANCED LASER FLOWMETER, ALF2100, Advance] transdural unter Mikroskopbeobachtung gemessen. Die Sauerstoffspannung der Cauda equina an derselben Stelle wurde gleichzeitig mittels eines pO₂-Monitors (Modell POG-201, Unique Medical Co., Ltd.) gemessen. Die Nervenleitgeschwindigkeit der Cauda equina wurde durch Ableiten des durch einen elektrischen Rückenmarksstimulus am oberen Punkt und unteren Punkt der Abbindestelle induzierten Aktionspotentials und Dividieren der Entfernung zwischen beiden Punkten durch den Unterschied im Anstieg der Latenzzeit (SIGNAL PROCESSOR, San-ei) erhalten.
(4) Statistische Verarbeitung
Die erhaltenen Ergebnisse werden als Mittel±Standardabweichung dargestellt. Unter Verwenden von SAS (Statistical Analysis System) wurde die folgende statistische Analyse ausgeführt. Die Scheinoperationsgruppe und die Lösungsmittelgruppe wurden durch den Student-t-Test verglichen. Die Wirkung des Wirkstoffs wurde durch das Dunnett-Verfahren gegenüber der Lösungsmittelgruppe als Kontrolle bestätigt. Bei beiden Tests wurde p < 0,05 als statistisch signifikant angenommen.
(5) Ergebnisse
Die Ergebnisse werden in Tabelle 1, 1, 2 und 3 dargestellt.
Tabelle 1
i) Nervenleitgeschwindigkeit der Cauda equina
Die Nervenleitgeschwindigkeit der Cauda equina bei der Lösungsmittelgruppe war verglichen mit der Scheinoperationsgruppe signifikant verringert (verzögert). Verbindung A verringerte die Abnahme signifikant in dosisabhängiger Weise. Außerdem erhöhte Verbindung A signifikant die Leitgeschwindigkeit bei der Gruppe mit der Verabfolgung von 10 mg/kg an Verbindung A, die keine signifikante Zunahme des Blutstroms im Nervengewebe der Cauda equina zeigte. Im Gegensatz dazu war bei der Gruppe mit der Verabreichung von Cilostazol (300 mg/kg) die Geschwindigkeit nicht verbessert.
ii) Blutströmung im Nervengewebe der Cauda equina (Tabelle 1, 2)
Der Blutstrom im Nervengewebe der Cauda equina war bei der Lösungsmittelgruppe verglichen mit der Scheinoperationsgruppe signifikant erniedrigt. Der Strom war bei der Gruppe mit der Verabreichung der Verbindung A (30 mg/kg) signifikant erhöht, war aber bei der Gruppe mit der Verabreichung von Cilostazol (300 mg/kg) nicht verbessert.
iii) Sauerstoffspannung der Cauda equina (Tabelle 1, 3)
Die Sauerstoffspannung der Cauda equina war bei der Lösungsmittelgruppe verglichen mit der Scheinoperationsgruppe signifikant erniedrigt. Die Gruppe mit der Verabreichung von Cilostazol (300 mg/kg) zeigte keine Erhöhungswirkung, aber Verbindung A zeigte eine dosisabhängige Zunahme und die Zunahme war bei der Gruppe mit der Verabfolgung von 30 mg/kg signifikant.
Die vorstehenden Versuchsergebnisse verdeutlichten Folgendes.
Die Verbindung A unterdrückte signifikant die Verzögerung der Nervenleitgeschwindigkeit der Cauda equina bei der Verabfolgung von 10 und 30 mg/kg und unterdrückte signifikant die Abnahme des Blutstroms im Nervengewebe der Cauda equina und die Sauerstoffspannung der Cauda equina bei einer Verabfolgung von 30 mg/kg. Im Gegensatz dazu zeigte Cilostazol selbst bei einer Verabfolgung von 300 mg/kg keine deutliche Wirkung.
Es wurde daher deutlich gemacht, daß Verbindung A die bei dem Kaninchenmodell einer akuten Rückenmarkskanalstenose beobachtete Nervenleitungsstörung durch teilweises Verbessern der Blutstromstörung des Nervengewebes und teilweises Erhöhen der Sauerstoffspannung verbessert.
Insofern als Verbindung A die Nervenleitgeschwindigkeit der Cauda equina in der Dosis (10 mg/kg) verbesserte, die keine signifikante Zunahme des Blutstroms im Nervengewebe der Cauda equina verursachte, wurde die Möglichkeit nahegelegt, daß außer der Verbesserung der Sauerstoffspannung auf der Grundlage des erhöhten Blutstroms andere Wirkungen zu dieser Verbesserungswirkung beigetragen haben könnten.
Beispiel 1 (Tablette)
Die folgenden Bestandteile wurden durch ein herkömmliches Verfahren gemischt und zu zuckerüberzogenen Tabletten verarbeitet, die 50 mg Verbindung A je Tablette enthielten.
Beispiel 2 (Kapsel)
Die folgenden Bestandteile wurden durch ein herkömmliches Verfahren gemischt und in Gelatinekapseln verpackt, um Kapseln zu ergeben, die 50 mg Verbindung A je Kapsel enthielten.
Beispiel 3 (Salbe)
Die folgenden Bestandteile wurden durch ein herkömmliches Verfahren unter Ergeben von 1 gew.-%iger Salbe gemischt.
Beispiel 4 (Aerosolsuspension)
Die folgenden Bestandteile (A) wurden gemischt und das erhaltene Gemisch wurde in einen mit einem Ventil ausgerüsteten Behälter eingetragen. Ein Treibmittel (B, wurde unter Druck bei 20°C auf etwa 2,46 – 2,81 mg/cm² Überdruck aus einer Ventildüse unter Ergeben einer Aerosolsuspension eingespritzt.
Industrielle Anwendbarkeit
Die Pyridazinonverbindung (I) und ihr pharmakologisch annehmbares Salz in der vorliegenden Erfindung sind als therapeutisches Mittel für eine Rückenmarkskanalstenose brauchbar.

Claims

Verwendung einer Pyridazinonverbindung der Formel (I)
worin R¹, R² und R³ jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder C_1– ₆-Alkyl sind, X ein Halogenatom, Cyan oder ein Wasserstoffatom ist, Y ein Halogenatom, Trifluormethyl oder ein Wasserstoffatom ist und A gegebenenfalls mit Hydroxy substituiertes C₁-C₈-Alkylen ist, oder seines pharmakologisch annehmbaren Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Rückenmarkskanalstenose.
Verwendung des Anspruchs 1, die eine Pyridazinonverbindung der Formel (I) umfaßt, worin R¹ und R² jeweils ein Wasserstoffatom sind, R³ ein Wasserstoffatom oder C₁-C₄-Alkyl ist, X ein Halogenatom ist, Y ein Halogenatom oder ein Wasserstoffatom ist und A gegebenenfalls mit Hydroxy substituiertes C₁-C₅-Alkylen ist, oder ihr pharmakologisch annehmbares Salz umfaßt.
Verwendung des Anspruchs 1, wobei die Pyridazinonverbindung der Formel (I) 4-Brom-6-[3-(4-chlorphenyl)propoxy]-5-(3-pyridylmethylamino)-3(2H)-pyridazinon ist.