JP4366865B2 - 脊柱管狭窄症治療剤 - Google Patents
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Description
本発明は、特定のピリダジノン化合物またはその薬理学的に許容される塩を含む脊柱管狭窄症治療剤に関する。
背景技術
本発明のピリダジノン化合物およびその塩は、優れた血小板凝集阻害作用、強心作用、血管拡張作用、抗SRS−A(Slow Reacting Substances of Anaphylaxis)作用、トロンボキサンA2合成酵素阻害作用等を有することが知られており(特公平7−107055号公報、特開平7−285869号公報参照)、抗血小板剤等として期待される薬物である。
しかしながら、該ピリダジノン化合物が脊柱管狭窄症に対してどのような効果を持つかについては報告がない。
脊柱管狭窄症は、脊柱管の発育障害や変形性脊椎症、椎間板変性症、無分離脊椎すべり症、黄色靱帯骨化症などによる脊柱管の狭小化が原因で、馬尾神経を圧迫し、間欠跛行を特徴とする疾患であり、症状が発現するのは中年以降で退行変性が始まるころが一般的である。
なかでも腰部脊柱管狭窄症は腰部における馬尾神経や神経根が圧迫され、腰痛、下肢痛、間欠跛行を発症させる。
頸部脊柱管狭窄症の多くはいわゆる頸椎症として発症し、手指のしびれ、麻痺、痙性歩行、対麻痺などの症状を示す。
脊柱管狭窄症に対する治療法は様々であり、薬物療法も確立した治療法の一つではあるが、更に優れた薬物療法が待ち望まれている。
発明の開示
従って、本発明の目的は優れた脊柱管狭窄症治療剤を提供することである。
本発明者らは、種々研究を重ねた結果、下記一般式(I)で表わされる該ピリダジノン化合物およびその薬理学的に許容される塩が脊柱管狭窄症に対して優れた効果を有することを見出し、本発明を完成させるに至った。
すなわち、本発明は、一般式(I)
〔式中、R1、R2およびR3はそれぞれ独立して、水素原子または低級アルキルを、Xはハロゲン原子、シアノまたは水素原子を、Yはハロゲン原子、トリフルオロメチルまたは水素原子を、Aは水酸基で置換されていてもよい炭素数1〜8のアルキレンを示す。〕
で表されるピリダジノン化合物またはその薬理学的に許容される塩を含む脊柱管狭窄症治療剤である。
好ましくは、本発明は一般式(I)において、R1およびR2はそれぞれ水素原子、R3は水素原子または炭素数1〜4のアルキル、Xはハロゲン原子、Yはハロゲン原子または水素原子、Aは水酸基で置換されていてもよい炭素数1〜5のアルキレンであるピリダジノン化合物またはその薬理学的に許容される塩を含む脊柱管狭窄症治療剤である。
一般式(I)で表されるピリダジノン化合物の特に好ましい例は、4−ブロモ−6−〔3−(4−クロロフェニル)プロポキシ〕−5−(3−ピリジルメチルアミノ)−3(2H)−ピリダジノンである。
発明の詳細な説明
本明細書中で用いられている各記号について以下に説明する。
R1、R2、R3における低級アルキルとは、炭素数1〜6であって直鎖状でも分岐鎖状でもよく、具体的にはメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル、ペンチル、ヘキシル等が挙げられる。
好ましいR1およびR2としては、それぞれ、水素原子が、好ましいR3としては、水素原子および炭素数1〜4のアルキル基が挙げられる。
R3における炭素数1〜4のアルキルとしては、具体的にはメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル等が挙げられる。
X、Yにおけるハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。
好ましいXとしては、ハロゲン原子が、好ましいYとしては、ハロゲン原子および水素原子が挙げられる。
Aにおける水酸基で置換されていてもよい炭素数1〜8のアルキレンとは、直鎖状でも分岐鎖状でもよく、具体的にはメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン、オクチレン、2,2−ジメチルエチレン、2,2−ジエチルエチレン、2,2−ジ−n−プロピルエチレン、ヒドロキシメチレン、1−ヒドロキシエチレン、2−ヒドロキシエチレン、3−ヒドロキシプロピレン等が挙げられる。
好ましいAとして、水酸基で置換されていてもよい炭素数1〜5のアルキレンが挙げられる。
一般式(I)において、メチレン基とピリジン環の結合位置は特に限定されないが、好ましくはピリジン環の窒素原子に対して3位である。
また、Yはベンゼン環上のいずれの位置で置換されていてもよいが、好ましくは4位である。
特に一般式(I)において、R1およびR2が水素原子、R3が水素原子または炭素数1〜4のアルキル、Xがハロゲン原子、Yがハロゲン原子または水素原子、Aが水酸基で置換されていてもよい炭素数1〜5のアルキレンであるピリダジノン化合物およびその薬理学的に許容される塩が好ましい。
ピリダジノン化合物(I)の薬理学的に許容される塩としては、例えば無機酸との塩(塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩等)、有機酸との塩(酢酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩等)等が挙げられる。
ピリダジノン化合物(I)は、公知の手段により上記の塩とすることができる。
より好ましいピリダジノン化合物(I)としては、4−ブロモ−6−(3−フェニルプロポキシ)−5−(3−ピリジルメチルアミノ)−3(2H)−ピリダジノン、4−クロロ−6−(3−フェニルプロポキシ)−5−(3−ピリジルメチルアミノ)−3(2H)−ピリダジノン、4−クロロ−6−〔3−(4−クロロフェニル)プロポキシ〕−5−(3−ピリジルメチルアミノ)−3(2H)−ピリダジノン、4−ブロモ−6−〔3−(4−クロロフェニル)プロポキシ〕−5−(3−ピリジルメチルアミノ)−3(2H)−ピリダジノン、4−ブロモ−6−(2,2−ジメチル−3−フェニルプロポキシ)−5−(3−ピリジルメチルアミノ)−3(2H)−ピリダジノン、4−クロロ−6−(2,2−ジメチル−3−フェニルプロポキシ)−5−(3−ピリジルメチルアミノ)−3(2H)−ピリダジノン、4−ブロモ−6−〔3−(4−クロロフェニル)−2,2−ジメチルプロポキシ〕−5−(3−ピリジルメチルアミノ)−3(2H)−ピリダジノン、4−クロロ−6−〔3−(4−クロロフェニル)−2,2−ジメチルプロポキン〕−5−(3−ピリジルメチルアミノ)−3(2H)−ピリダジノン、4−ブロモ−6−〔3−(4−クロロフェニル)−3−ヒドロキシプロポキシ〕−5−(3−ピリジルメチルアミノ)−3(2H)−ピリダジノン、4−クロロ−6−〔3−(4−クロロフェニル)−3−ヒドロキシプロポキシ〕−5−(3−ピリジルメチルアミノ)−3(2H)−ピリダジノン、4−ブロモ−6−〔3−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシプロポキシ〕−5−(3−ピリジルメチルアミノ)−3(2H)−ピリダジノンおよび4−クロロ−6−〔3−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシプロポキシ〕−5−(3−ピリジルメチルアミノ)−3(2H)−ピリダジノンおよびその薬理学的に許容される塩が挙げられる。
本発明におけるピリダジノン化合物(I)およびその薬理学的に許容される塩には、立体および光学異性体も包含される。
ピリダジノン化合物(I)およびその薬理学的に許容される塩は、公知化合物であり、低毒性であることが知られている。当該化合物は、例えば、特公平7−107055号公報、米国特許5314883号公報、欧州特許482208号公開公報、特開平7−252237号公報、米国特許5750523号公報、欧州特許742211号公開公報に開示の方法等により製造することができる。
本発明のピリダジノン化合物(I)およびその薬理学的に許容される塩は、ヒト、イヌ、ウシ、ウマ、ウサギ、マウス、ラット等の哺乳動物に対して、優れた脊柱管狭窄症治療効果を有する。
ピリダジノン化合物(I)およびその薬理学的に許容される塩の投与形態としては、注射剤(皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内注射)、軟膏剤、坐剤、エアゾール剤等による非経口投与、または錠剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁液剤等による経口投与を挙げることができる。
ピリダジノン化合物(I)およびその薬理学的に許容される塩は、製薬の慣用手段によって投与用に製剤化される。
経口投与用の錠剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤などは、賦形剤(例えば白糖、乳糖、ブドウ糖、澱粉、マンニット等)、結合剤(例えばシロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガント、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン等)、崩壊剤(例えば澱粉、カルボキシメチルセルロースまたはそのカルシウム塩、微結晶セルロース、ポリエチレングリコール等)、滑沢剤(例えばタルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、シリカ等)、潤滑剤(例えばラウリル酸ナトリウム、グリセロール等)などを使用して常套手段にて調製される。
また、注射剤、エアゾール剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁液剤などは、ピリダジノン化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩の液剤(例えば、水、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、プロピレングリコール、1,3−ブチレンゲリコール、ポリエチレングリコール等)、界面活性剤(例えばソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、水素添加ヒマシ油のポリオキシエチレンエーテル、レシチン等)、懸濁剤(例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム塩、メチルセルロース等のセルロース誘導体、トラガント、アラビアゴム等の天然ゴム類等)、保存剤(例えばパラオキシ安息香酸のエステル、塩化ベンザルコニウム、ソルビン酸塩等)などを使用して常套手段にて調製される。坐剤は、例えばポリエチレングリコール、ラノリン、ココナット油等を使用して常套手段にて調製される。
ピリダジノン化合物(I)およびその薬理学的に許容される塩の投与量は、患者の年齢、体重、症状の程度によって適宜選択すればよく、通常、ヒト成人に対しては0.001mg〜5g/日、好ましくは0.005〜1000mg/日であり、これを1日1〜数回に分けて投与する。
以下、本発明を詳細に説明するため実験例および実施例を挙げるが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
試薬として、常法に従って製造された化合物A(4−ブロモ−6−〔3−(4−クロロフェニル)プロポキシ〕−5−(3−ピリジルメチルアミノ)−3(2H)−ピリダジノン塩酸塩)を使用した。
実験例1
ウサギ急性脊柱管狭窄症モデルにおける馬尾神経伝導速度、馬尾神経組織血流量および馬尾神経組織酸素分圧の変動に対する化合物Aの効果
▲1▼ウサギ急性脊柱管狭窄症モデルとしてのウサギ馬尾神経漸増絞扼モデルの作製
ペントバルビタールナトリウム(大日本製薬)の静注による麻酔下(25mg/kg)に日本白色種雄性ウサギを腹位に固定し、顕微鏡(OLYMPUS OME)観察下に第5腰椎の椎弓を除去した後、馬尾神経を露出させた。腸線縫合糸(クロミックカットグット(糸4−0、針12.9mm)、ジョンソンエンドジョンソン)を用いて馬尾神経束を1箇所26G注射針と共に緩やかに結紮した後、注射針を抜き取り、切開部を縫合した。偽手術群については馬尾神経の露出のみを行い、切開部を縫合した。
▲2▼群分けと薬物投与
群分けは順番に偽手術群(6羽)、溶媒群(6羽)、化合物A3mg/kg投与群(6羽)、化合物A10mg/kg投与群(6羽)、化合物A30mg/kg投与群(6羽)、対照薬として化合物Aと同じ抗血小板薬であるシロスタゾール(大塚製薬)300mg/kg投与群(6羽)とした。
薬物は、0.5%メチルセルロース溶液に懸濁させ5mL/kgの投与容量になるように調製し、モデル作製翌日より1日1回、7日間反復経口投与した。尚、溶媒群には0.5%メチルセルロース溶液5mL/kgを同様に投与した。偽手術群には何も投与しなかった。
▲3▼評価方法
最終投与終了の翌日(モデル作製8日後)、モデルをペントバルビタールナトリウム(25mg/kg)の静注により麻酔して気管カテーテルを挿入し、モデルを腹位に固定した。ベンチレーター(45回/min)につなぎ臭化パンクロニウム〔三共(株)〕を静脈内投与(0.08mg/kg)した後、顕微鏡観察下でレーザー血流計〔ADVANCED LASER FLOWMETER ALF2100、(株)アドバンス〕を用いて経硬膜的に結紮部位より下方域の馬尾神経組織血流量を測定した。馬尾神経組織酸素分圧は同箇所においてpO2モニター(model POG−201、ユニークメディカル)により測定した。また、馬尾神経伝導速度は、脊髄電気刺激により誘発される活動電位を結紮部の上方および下方で導出し、両点間の距離を立ち上がり潜時の差で除して求めた。
(SIGNAL PROCESSOR, San−ei)
▲4▼統計処理
得られた結果は平均値±標準誤差で表した。SAS(Statistical Analysis System)を用いて以下の統計処理を行った。偽手術群と溶媒群との比較はStudent’s t−testで検定した。薬物の効果については、溶媒群を対照にして、Dunnett法で検定した。いずれの検定においてもp<0.05を統計上有意とした。
▲5▼結果
結果を表1、図1、図2および図3に示す。
i)馬尾神経伝導速度(表1、図1)
馬尾神経伝導速度は溶媒群では偽手術群と比較して有意に低下(遅延)していた。これを化合物Aは用量依存的に改善した。また、馬尾神経組織血流量の有意な増加が見られなかった化合物A10mg/kg投与群においても伝導速度を有意に増加させた。一方シロスタゾール300mg/kg投与群では改善は見られなかった。
ii)馬尾神経組織血流量(表1、図2)
馬尾神経組織血流量は溶媒群では偽手術群と比較して有意に減少していた。これを化合物A30mg/kg投与群は有意に増加させたが、シロスタゾール300mg/kg投与群では改善は見られなかった。
iii)馬尾神経組織酸素分圧(表1、図3)
馬尾神経組織酸素分圧は溶媒群では偽手術群と比較して有意に低下していた。シロスタゾール300mg/kg投与群では増加効果は見られなかったが、化合物Aは用量依存的に増加させ、30mg/kg投与群では有意に増加させた。
以上の実験結果より、次のことが分かった。
化合物Aは10mg/kg投与、30mg/kg投与で馬尾神経伝導速度の遅延、30mg/kg投与で馬尾神経組織血流量の減少および馬尾神経組織酸素分圧の低下をそれぞれ有意に抑制した。一方、シロスタゾールは300mg/kg投与でも明らかな効果を示さなかった。
従って、化合物Aは、一部神経組織での血流障害を改善し、組織酸素分圧を増加させることで、ウサギ急性脊柱管狭窄症モデルで観察される神経伝導障害を改善することが明らかとなった。
また、化合物Aは、有意な馬尾神経組織血流量の増加が見られない用量(10mg/kg)から、馬尾神経伝導速度を改善したことから、この改善作用は、血流増加による酸素分圧の改善によるものだけではなく、他の作用の寄与の可能性が示唆された。
実施例1(錠剤)
下記成分を常法により混合した後、1錠中に50mgの化合物Aを含有する糖衣錠とした。
実施例2(カプセル剤)
下記成分を常法により混合した後、ゼラチンカプセルに充填し、1カプセル中に50mgの化合物Aを含有するカプセル剤とした。
実施例3(軟膏)
下記成分を常法により混合し、1重量%軟膏とした。
実施例4(エアゾール懸濁液)
下記成分(A)を混合し、得られた混合液をバルブを備えた容器に仕込み、噴射剤(B)を20℃で約2.46〜2.81mg/cm2ゲージ圧までバルブノズルから圧入し、エアゾール懸濁液とした。
(A)化合物A 0.25重量%
ミリスチン酸イソプロピル 0.10重量%
エタノール 26.40重量%
(B)1,2−ジクロロテトラフルオロエタンと
1−クロロペンタフルオロエタンの
60−40重量% 73.25重量%
産業上の利用可能性
本発明におけるピリダジノン化合物(I)およびその薬理学的に許容される塩は、脊柱管狭窄症治療剤として有用である。
本出願は日本で出願された平成10年特許願第246886号を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含されるものである。
【図面の簡単な説明】
図1は、ウサギ急性脊柱管狭窄症モデルにおける馬尾神経伝導速度に対する4−ブロモ−6−〔3−(4−クロロフェニル)プロポキシ〕−5−(3−ピリジルメチルアミノ)−3(2H)−ピリダジノン塩酸塩(以下、化合物Aとも言う)およびシロスタゾールの効果を比較した図である。*は溶媒群を対照としてDunnett検定を行った結果、p<0.05で有意差があったことを示す。**は溶媒群を対照としてDunnett検定を行った結果、p<0.01で有意差があったことを示す。P<0.01はStudent’s t−testで検定した結果、偽手術群に対してP<0.01で有意差があったことを示す。
図2は、ウサギ急性脊柱管狭窄症モデルにおける馬尾神経組織血流量に対する化合物Aおよびシロスタゾールの効果を比較した図である。*は溶媒群を対照としてDunnett検定を行った結果、p<0.05で有意差があったことを示す。P<0.05はStudent’s t−testで検定した結果、偽手術群に対してP<0.05で有意差があったことを示す。
図3は、ウサギ急性脊柱管狭窄症モデルにおける馬尾神経組織酸素分圧に対する化合物Aおよびシロスタゾールの効果を比較した図である。*は溶媒群を対照としてDunnett検定を行った結果、p<0.05で有意差があったことを示す。P<0.01はStudent’s t−testで検定した結果、偽手術群に対してP<0.01で有意差があったことを示す。
Claims (3)
- 一般式(1)において、R1およびR2はそれぞれ水素原子、R3は水素原子または炭素数1〜4のアルキル、Xはハロゲン原子、Yはハロゲン原子または水素原子、Aは水酸基で置換されていてもよい炭素数1〜5のアルキレンである請求の範囲第1項記載の脊柱管狭窄症治療剤。
- 一般式(I)で表されるピリダジノン化合物が、4−ブロモ−6−〔3−(4−クロロフェニル)プロポキシ〕−5−(3−ピリジルメチルアミノ)−3(2H)−ピリダジノンである請求の範囲第1項記載の脊柱管狭窄症治療剤。
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