ES2221421T3 - Remedios para la estenosis del conducto vertebral. - Google Patents
Remedios para la estenosis del conducto vertebral.Info
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Abstract
Utilización de un compuesto de piridazinona de fórmula (I) en la que R1, R2 y R3 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un alquilo C1-6, X es un átomo de halógeno, un ciano o un átomo de hidrógeno, Y es un átomo de halógeno, un trifluorometilo o un átomo de hidrógeno y A es un alquileno C1-C8 opcionalmente sustituido con un hidroxilo, o su sal farmacológicamente aceptable, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la estenosis del conducto vertebral.
Description
Remedios para la estenosis del conducto
vertebral.
La presente invención se refiere a un agente
terapéutico para la estenosis del conducto vertebral, que contiene
un compuesto específico de piridazinona o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables.
Es sabido que el compuesto de piridazinona y su
sal en la presente invención ejercen una acción inhibidora superior
de agregación de plaquetas, una acción cardiotónica, una acción
vasodilatadora, una acción
anti-SRS-A (Sustancias de anafilaxis
de reacción lenta), una acción inhibidora de la tromboxano A_{2}
sintetasa y similares (documentos
JP-B-7-107055 y
JP-A-7-285869) y se
esperan como agentes anti-plaquetas y similares.
Sin embargo, no existen informes sobre qué efecto
tiene el compuesto de piridazinona en la estenosis del conducto
vertebral.
La estenosis del conducto vertebral se produce
por una presión sobre el nervio de cola de caballo del conducto
vertebral estenósico debido al infradesarrollo del conducto
vertebral, espondiloartrosis deformante, discos intervertebrales
degenerativos, espondilolistesis degenerativa, la osificación de los
ligamentos amarillos y similares, y se caracteriza por la
claudicación intermitente. Los síntomas de la enfermedad aparecen
después de la media edad cuando empieza la retroplasia.
En particular, la estenosis del conducto
vertebral lumbar, en la que están comprimidos el nervio de cola de
caballo y la raíz del nervio en la zona lumbar, produce lumbalgia,
melosalgia y claudicación intermitente.
La estenosis del conducto vertebral cervical
aparece generalmente como espondiloartrosis cervical y presenta los
síntomas de entumecimiento de los dedos, parálisis, caminar
espasmódico, paraplejia y similares.
Aunque existen varios productos terapéuticos para
la estenosis del conducto vertebral, incluyendo la terapia con
fármacos como uno de los productos terapéuticos establecidos, se
espera una terapia con fármacos muy superior.
Es por lo tanto un objetivo de la presente
invención proporcionar un agente terapéutico superior para la
estenosis del conducto vertebral.
Los presentes inventores han realizado varios
estudios y han observado que el compuesto de piridazinona de la
fórmula (I) siguiente y su sal farmacológicamente aceptable
presentan un efecto superior sobre la estenosis del conducto
vertebral, que da como resultado la conclusión de la presente
invención.
Por consiguiente, la presente invención se
refiere a la utilización de un compuesto de piridazinona de fórmula
(I)
en la que R^{1}, R^{2} y
R^{3} son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un
alquilo C_{1-6}, X es un átomo de halógeno, un
ciano o un átomo de hidrógeno, Y es un átomo de halógeno, un
trifluorometilo o un átomo de hidrógeno y A es un alquileno
C_{1}-C_{8} opcionalmente sustituido con un
hidroxilo, o su sal farmacológicamente aceptable, para la
preparación de un medicamento para el tratamiento de la estenosis
del conducto
vertebral.
Preferentemente, la utilización se refiere a un
agente con piridazinona para la estenosis del conducto vertebral,
que contiene un compuesto de piridazinona de fórmula (I) en la que
R^{1} y R^{2} son cada uno un átomo de hidrógeno, R^{3} es un
átomo de hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}, X es
un átomo de halógeno, Y es un átomo de halógeno o un átomo de
hidrógeno y A es alquileno
C_{1}-C_{5}opcionalmente sustituido con
hidroxilo o su sal farmacológicamente aceptable.
Un ejemplo preferible en particular del compuesto
de piridazinona de fórmula (I) es
4-bromo-6-[3-(4-clorofenil)propoxi]-5-(3-piridilmetilamino)-3(2H)-piridazinona.
La Fig. 1 presenta una comparación de los efectos
del hidrocloruro de
4-bromo-6-[3-(4-clorofenil)propoxi]-5-(3-piridilmetilamino)-3(2H)-piridazinona
(en lo sucesivo denominado también compuesto A) y cilostazol sobre
la velocidad de conducción del nervio de cola de caballo en un
modelo de estenosis aguda del conducto vertebral del conejo, en la
que * significa que se obtuvo una diferencia significativa de
p<0,05 como resultado del método de Dunnett para un grupo
disolvente como referencia, y ** significa que la diferencia
significativa de p<0,01 se obtuvo como resultado del método de
Dunnett para un grupo disolvente como referencia. Obsérvese que
P<0,01 significa que la diferencia significativa de p<0,01 se
obtuvo como resultado de la prueba t de Student en un grupo de
operación simulado.
La Fig. 2 presenta una comparación de los efectos
del compuesto A y cilostazol en la circulación sanguínea del tejido
del nervioso de cola de caballo en un modelo de estenosis aguda del
conducto vertebral del conejo, en la
que * significa que se obtuvo una diferencia significativa de p<0,05 como resultado del método de Dunnett en un grupo con disolvente como referencia. Obsérvese que P<0,05 significa que se obtuvo una diferencia significativa de p<0,05 como resultado de la prueba t de Student a un grupo de operación simulado.
que * significa que se obtuvo una diferencia significativa de p<0,05 como resultado del método de Dunnett en un grupo con disolvente como referencia. Obsérvese que P<0,05 significa que se obtuvo una diferencia significativa de p<0,05 como resultado de la prueba t de Student a un grupo de operación simulado.
La Fig. 3 presenta una comparación de los efectos
del compuesto A y cilostazol en la tensión de oxígeno del tejido
nervioso de la cola de caballo en un modelo de estenosis aguda del
conducto vertebral del conejo, en la que * significa que se obtuvo
una diferencia significativa de p<0,05 como resultado del método
de Dunnett en un grupo disolvente como referencia. Obsérvese que
P<0,01 significa que se obtuvo una diferencia significativa de
p<0,01 como resultado de la prueba t de Student a un grupo de
operación simulado.
A continuación se explican los respectivos
símbolos utilizados en esta memoria.
El alquilo inferior en R^{1}, R^{2} y R^{3}
es un alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6
átomos de carbono, que está ejemplificado por metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, sec-butilo, t-butilo,
pentilo, hexilo y similares.
R^{1} y R^{2} son cada uno preferentemente un
átomo de hidrógeno y R^{3} es preferentemente un átomo de
hidrógeno o un alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono.
El alquilo con 1 a 4 átomos de carbono en R^{3}
está ejemplificado por metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, n-butilo, isobutilo,
sec-butilo, t-butilo y
similares.
El átomo de halógeno en X e Y es un átomo de
flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo.
Preferentemente X es un átomo de halógeno, y
preferentemente Y es un átomo de halógeno o un átomo de
hidrógeno.
El alquileno que tiene 1 a 8 átomos de carbono en
A, que está opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo, puede
ser alquileno de cadena lineal o ramificada. Ejemplos de éste
incluyen metileno, etileno, propileno, butileno, pentileno,
hexileno, heptileno, octileno, 2,2-dimetiletileno,
2,2-dietiletileno,
2,2-di-n-propiletileno,
hidroximetileno, 1-hidroxietileno,
2-hidroxietileno, 3-hidroxipropileno
y similares.
Preferentemente A es alquileno con 1 a 5 átomos
de carbono, que está opcionalmente sustituido con hidroxilo.
En la fórmula (I), el sitio de unión del metileno
y del anillo de piridina no está especialmente limitado, pero
preferentemente está en la posición 3 con respecto al átomo de
nitrógeno del anillo de piridina.
Aunque Y puede sustituirse en cualquier posición
del anillo de benceno, se sustituye preferentemente en la posición
4.
En particular, es preferible un compuesto de
piridazinona en el que, en la fórmula (I), R^{1} y R^{2} son
átomos de hidrógeno, R^{3} es un átomo de hidrógeno o un alquilo
que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, X es un átomo de halógeno, Y
es un átomo de halógeno o un átomo de hidrógeno y A es alquileno con
1 a 5 átomos de carbono, que está opcionalmente sustituido con
hidroxilo y su sal farmacológicamente aceptable.
La sal farmacológicamente aceptable del compuesto
de piridazinona (I) incluye, por ejemplo, sales con ácido inorgánico
(p. ej.: hidrocloruro, hidrobromuro, fosfato, sulfato y similares),
sales con ácido orgánico (p. ej.:acetato, succinato, maleato,
fumarato, malato, tartrato y similares) y similares.
El compuesto (I) de piridazinona se puede
transformar en las sales mencionadas anteriormente por un método
convencional.
Ejemplos del compuesto (I) de piridazinona más
preferible incluyen
4-bromo-6-(3-fenilpropoxi)-5-(3-piridilmetilamino)-3(2H)-piridazinona,
4-cloro-6-(3-fenilpropoxi)-5-(3-piridilmetilamino)-3(2H)-piridazinona,
4-cloro-6-[3-(4-clorofenil)propoxi]-5-(3-piridilmetil-amino)-3(2H)-piridazinona,
4-bromo-6-[3-(4-clorofenil)propoxi]-5-(3-piridilmetilamino)-3(2H)-piridazinona,
4-bromo-6-(2,2-dimetil-3-fenilpropoxi)-5-(3-piridilmetilamino)-3(2H)-piridazinona,
4-cloro-6-(2,2-dimetil-3-fenilpropoxi)-5-(3-piridilmetilamino)-3(2H)-piridazi-nona,
4-bromo-6-[3-(4-clorofenil)-2,2-dimetilpropoxi]-5-(3-piridilmetilamino)-3(2H)-piri-dazinona,
4-cloro-6-[3-(4-clorofenil)-2,2-dimetilpropoxi]-5-(3-piridilmetilamino)-3(2H)-piridazinona,
4-bromo-6-[3-(4-clorofenil)-3-hidroxipropoxi]-5-(3-piridilmetilamino)-3(2H)-piridazinona,
4-cloro-6-[3-(4-clorofenil)-3-hidroxipropoxi]-5-(3-piridilmetilamino)-3(2H)-piridazinona,
4-bromo-6-[3-(4-clorofenil)-2-hidroxipropoxi]-5-(3-piridilmetilamino)-3(2H)-piridazinona
y
4-cloro-6-[3-(4-clorofenil)-2-hidroxipropoxi]-5-(3-piridilmetilamino)-3(2H)-piridazinona
y sus sales farmacológicamente aceptables.
El compuesto (I) de piridazinona y su sal
farmacológicamente aceptable en la presente invención comprende los
estereoisómeros y los isómeros ópticos.
El compuesto (I) de piridazinona y su sal
farmacológicamente aceptable son compuestos conocidos y se sabe que
son poco tóxicos. Este compuesto se puede producir por el método
descrito, por ejemplo, en el documento
JP-B-7-107055,
patente US nº 5314883, documentos
EP-A-482208,
JP-A-7-252273,
patente US nº 5750523 y documento
EP-A-742211 y similares.
El compuesto (I) de piridazinona y su sal
farmacológicamente aceptable en la presente invención presenta un
efecto terapéutico superior sobre la estenosis del conducto
vertebral en mamíferos tales como el hombre, perro, vaca, caballo,
conejo, ratón, rata y similares.
El modo de administración del compuesto (I) de
piridazinona y de su sal farmacológicamente aceptable está
ejemplificado por la administración parenteral tal como inyección
(inyecciones subcutáneas, intravenosas, intramusculares,
intraperitoneales), pomada, supositorio, aerosol y similares, y por
la administración oral utilizando comprimidos, cápsulas, gránulos,
píldoras, jarabe, líquido, emulsión, suspensión y similares.
El compuesto (I) de piridazinona y su sal
farmacológicamente aceptable se pueden formular en preparaciones
para administración mediante un método típico empleado para producir
fármacos.
Los comprimidos, cápsulas, gránulos, píldoras y
similares para administración oral se pueden preparar utilizando
excipientes (p. ej.: sacarosa, lactosa, glucosa, almidón, manitol y
similares), aglutinantes (p. ej.: jarabe, goma arábiga, gelatina,
sorbitol, tragacanto, metilcelulosa, polivinilpirrolidona y
similares), disgregadores (p. ej.: almidón, carboximetilcelulosa y
su sal de calcio, celulosa microcristalina, polietilenglicol y
similares), deslizantes (p. ej.: talco, estearato de magnesio,
estearato de calcio, sílice y similares), lubricantes (p. ej.:
laurato de sodio, glicerol y similares), y similares.
La inyección, aerosol, jarabe, líquido, emulsión,
suspensión y similares, se producen por un método convencional
utilizando un líquido del compuesto (I) de piridazinona o su sal
farmacológicamente aceptable en, por ejemplo, agua, alcohol etílico,
alcohol isopropílico, propilenglicol,
1,3-butilenglicol, polietilenglicol y similares), un
tensioactivo (p. ej.: éster de ácido graso y sorbitán, éster de
ácido graso y polietilensorbitán, éster de ácido graso y
polioxietileno, éter de aceite de ricino hidrogenado y
polioxietileno, lecitina y similares), un agente de suspensión (p.
ej.: derivados de celulosa, tal como la sal sódica de la
carboximetilcelulosa, metilcelulosa y similares, cauchos naturales
tales como tragacanto, goma arábiga y similares), un conservante (p.
ej.: éster del ácido p-hidroxibenzoico, cloruro de
benzalconio, sal de ácido sórbico y similares), y similares. El
supositorio se produce por un método convencional utilizando, por
ejemplo, polietilenglicol, lanolina, aceite de coco y similares.
La dosis del compuesto (I) de piridazinona y de
su sal farmacológicamente aceptable se determina de forma apropiada
según la edad, peso corporal y condición patológica de los
pacientes. En general es 0,001 mg a 5 g/día, preferentemente 0,005 a
1000 mg/día, para un hombre adulto, que se administra en una o
varias dosis al día.
La presente invención se explica con detalle a
continuación al referirse a los Ejemplos experimentales y a los
Ejemplos. La presente invención no está limitada por estos ejemplos
en modo alguno.
Se utilizó como reactivo el compuesto A
(hidrocloruro de
4-bromo-6-[3-(4-clorofenil)propoxi]-5-(3-piridilmetilamino)-3(2H)-piridazinona)
producido por un método convencional.
Ejemplo experimental
1
Efectos del compuesto A sobre la velocidad de
conducción del nervio de cola de caballo, la circulación sanguínea
en el tejido nervioso de la cola de caballo, y la variación en la
tensión de oxígeno en el tejido nervioso de la cola de caballo en un
modelo de estenosis aguda del conducto vertebral del conejo.
Se sujetaron conejos blancos japoneses macho en
posición abdominal bajo anestesia mediante una inyección intravenosa
de pentobarbital sódico (25 mg/kg, DAINIPPON PHARMACEUTICAL CO.,
LTD) y se extrajo el arco vertebral de la quinta vértebra lumbar
bajo observación al microscopio (OLYMPUS OME) para exponer el nervio
de cola de caballo. Después de ligar suavemente a un punto el
fascículo del nervio de cola de caballo junto con una aguja de
inyección 26G utilizando una sutura con catgut (catgut
crómico (hilo 4-0, aguja 12,9 mm), Johnson and
Johnson), se extrajó la aguja de inyección y se suturó la parte
diseccionada.
Se agruparon sucesivamente los conejos en un
grupo de operación simulada (6 conejos), un grupo con disolvente (6
conejos), un grupo de administración del compuesto A (3 mg/kg) (6
conejos), un grupo de administración del compuesto A (10 mg/kg) (6
conejos), un grupo de administración del compuesto A (30 mg/kg) (6
conejos) y un grupo de administración de cilostazol (300 mg/kg, el
mismo fármaco anti-plaqueta que el compuesto A como
fármaco de referencia, Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.)(6
conejos).
Se preparó el fármaco en un volumen de 5 mL/kg
poniéndolo en suspensión en solución de metilcelulosa al 0,5% y se
administró por vía oral de forma repetida una vez al día durante 7
días consecutivos a partir del día siguiente a la preparación del
modelo. Se administró la solución de metilcelulosa al 0,5% (5 mL/kg)
del mismo modo al grupo con disolvente. No se administró nada al
grupo de operación simulada.
El día siguiente de la administración final (8
días después de la preparación de los animales del modelo), se
anestesiaron los animales del modelo mediante una inyección
intravenosa de pentobarbital sódico (25 mg/kg)y, después de
la inserción de un catéter traqueal, se sujetaron en posición
abdominal. Se conectaron los conejos a un ventilador (45
revoluciones/minuto) y se les administró bromuro de pancuronio (0,08
mg/kg, Sankyo Co., Ltd.) por inyección intravenosa. Se midió la
circulación sanguínea en el tejido nervioso de la cola de caballo en
la parte de aguas abajo del punto de ligadura a través de la
duramadre, utilizando un medidor de circulación sanguínea de láser
[ADVANCED LASER FLOWMETER, ALF2100, Advance] bajo observación al
microscopio. Se midió la tensión de oxígeno del tejido nervioso de
la cola de caballo en el mismo punto utilizando un monitor de
pO_{2} (modelo POG-201, Unique Medical Co., Ltd.).
Se obtuvo la velocidad de conducción del nervio de cola de caballo
derivando la acción potencial inducida por un estímulo eléctrico
vertebral en el punto superior y en el punto inferior del punto de
ligadura y dividiendo la distancia entre ambos puntos por la
diferencia en el aumento de tiempo latente (SIGNAL PROCESSOR
San-ei).
Los resultados obtenidos se presentan como media
\pm desviación estándar. Utilizando SAS (Statistical Analysis
System) se realizó el análisis estadístico siguiente. El grupo de
operación simulada y el grupo del disolvente se compararon mediante
la prueba t de Student. Se verificó el efecto del fármaco por el
método de Dunnett en el grupo con disolvente como referencia. En
ambas pruebas, se tomó p<0,05 como estadísticamente
significativo.
En la Tabla 1, Fig. 1, Fig. 2 y Fig. 3 se
muestran los resultados.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
La velocidad de conducción del nervio de cola de
caballo disminuyó (se retrasó) de forma significativa en el grupo
con disolvente en comparación con el grupo de operación simulada. El
compuesto A redujó de forma significativa la disminución en función
de la dosis. Además, el compuesto A aumentó la velocidad de
conducción de forma significativa en el grupo de administración de
10 mg/kg de compuesto A que no pudo presentar un aumento
significativo en la circulación sanguínea en el tejido nervioso de
la cola de caballo. En cambio, el grupo de administración de
cilostazol (300 mg/kg) no mejoró la velocidad.
La circulación sanguínea en el tejido nervioso de
la cola de caballo disminuyó de forma significativa en el grupo con
disolvente en comparación con el grupo de operación simulada. La
circulación aumentó de forma significativa en el grupo de
administración del compuesto A (30 mg/kg), pero no mejoró en el
grupo de administración de cilostazol (300 mg/kg).
La tensión de oxígeno del tejido nervioso de la
cola de caballo disminuyó de forma significativa en el grupo con
disolvente en comparación con el grupo de operación simulada. El
grupo de administración de cilostazol (300 mg/kg) no presentó un
efecto creciente, pero el compuesto A presentó un aumento en función
de la dosis y el aumento fue significativo en el grupo de
administración de 30 mg/kg.
Los resultados experimentales lo aclaran de la
forma siguiente.
El compuesto A suprimió de forma significativa el
retraso de la velocidad de conducción del nervio de cola de caballo
a una administración de 10 y 30 mg/kg y suprimió de forma
significativa la disminución de la circulación sanguínea en el
tejido nervioso de la cola de caballo y en la tensión de oxígeno del
tejido del nervio de la cola de caballo a una administración de 30
mg/kg. En cambio, cilostazol no presentó un efecto claro incluso a
una administración de 300 mg/kg.
Por lo tanto, se ha aclarado que el compuesto A
mejora el trastorno de la conducción del nervio de cola de caballo
observado en el modelo de estenosis aguda del conducto espinal del
conejo, mejorando parcialmente el trastorno de la circulación
sanguínea del tejido del nervio y aumentando parcialmente la tensión
de oxígeno.
Puesto que el compuesto A mejoró la velocidad de
conducción del nervio de cola de caballo a la dosis (10 mg/kg) que
no produjo un aumento significativo de la circulación sanguínea en
el tejido nervioso de la cola de caballo, se sugirió la posibilidad
de que otras acciones podrían haber contribuido a este efecto
mejorador, además de la mejora de la tensión de oxígeno basada en el
aumento de la circulación sanguínea.
Se mezclaron los siguientes ingredientes por un
método convencional y se prepararon en comprimidos recubiertos de
azúcar que contenían 50 mg del compuesto A por comprimido.
| Compuesto A | 10,0 g | |
| Lactosa | 20,0 g | |
| Almidón | 5,0 g | |
| Estearato de magnesio | 0,1 g | |
| Carboximetilcelulosa de calcio | 7,0 g | |
| total | 42,1 g |
Se mezclaron los siguientes ingredientes por un
método convencional y se envasaron en cápsulas de gelatina para dar
cápsulas que contenían 50 mg del compuesto A por cápsula.
| Compuesto A | 10 g | |
| Lactosa | 20 g | |
| Microcelulosa cristalina | 10 g | |
| Estearato de magnesio | 1 g | |
| total | 41 g |
Se mezclaron los siguientes ingredientes por un
método convencional para dar una pomada al 1% en peso.
| Compuesto A | 1 g | |
| Aceite de oliva | 20 g | |
| Vaselina | 79 g | |
| total | 100 g |
Se mezclaron los ingredientes (A) siguientes y la
mezcla obtenida se cargó en un recipiente equipado con una válvula.
Se inyectó a presión un propelente (B) a 20ºC a una presión relativa
de aproximadamente 2,46 a 2,81 mg/cm^{2} desde una boquilla de una
válvula para dar una suspensión de aerosol.
| (A) | compuesto A | 0,25%p |
| Miristato de isopropilo | 0,10%p | |
| Etanol | 26,40%p | |
| (B) | 1,2-diclorotetrafluoroetano y | |
| 1-cloropentafluoroetano 60-40% en peso 73,25%p |
El compuesto (I) de piridazinona y su sal
farmacológicamente aceptable en la presente invención son útiles
como agentes terapéuticos para la estenosis del conducto
vertebral.
Claims (3)
1. Utilización de un compuesto de piridazinona de
fórmula (I)
en la que R^{1}, R^{2} y
R^{3} son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un
alquilo C_{1-6}, X es un átomo de halógeno, un
ciano o un átomo de hidrógeno, Y es un átomo de halógeno, un
trifluorometilo o un átomo de hidrógeno y A es un alquileno
C_{1}-C_{8} opcionalmente sustituido con un
hidroxilo, o su sal farmacológicamente aceptable, para la
preparación de un medicamento para el tratamiento de la estenosis
del conducto
vertebral.
2. La utilización según la reivindicación 1, que
comprende un compuesto de piridazinona de fórmula (I) en la que
R^{1} y R^{2} son cada uno un átomo de hidrógeno, R^{3} es un
átomo de hidrógeno o un alquilo C_{1}-C_{4}, X
es un átomo de halógeno, Y es un átomo de halógeno o un átomo de
hidrógeno y A es un alquileno C_{1}-C_{5}
opcionalmente sustituido con un hidroxilo o su sal
farmacológicamente aceptable.
3. La utilización según la reivindicación 1, en
la que el compuesto de piridazinona de fórmula (I) es
4-bromo-6-[3-(4-clorofenil)propoxi]-5-(3-piridilmetil-amino)-3(2H)-piridazinona.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP24688698 | 1998-09-01 | ||
| JP24688698 | 1998-09-01 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2221421T3 true ES2221421T3 (es) | 2004-12-16 |
Family
ID=17155219
Family Applications (1)
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