ES2220133T3 - Composiciones de medicamentos que sirven para tratar las lesiones oseas en el mieloma multiple. - Google Patents
Composiciones de medicamentos que sirven para tratar las lesiones oseas en el mieloma multiple.Info
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Abstract
El uso de una cantidad eficaz de uno o más compuestos seleccionados entre el ácido 1-hidroxi-2-(imidazo[1, 2- a]piridin-3-il)etano-1, 1-bisfosfónico y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, que tienen tanto el efector de suprimir la absorción ósea que acompaña al mieloma múltiple, como el efecto de inhibir el mieloma múltiple, para la preparación de un medicamento para tratar lesiones óseas que acompañan al mieloma múltiple y/o para tratar el mieloma múltiple.
Description
Composiciones de medicamentos que sirven para
tratar las lesiones óseas en el mieloma múltiple.
Esta invención se refiere a medicinas para tratar
lesiones óseas en mieloma múltiple y para tratar el mieloma
múltiple.
El mieloma múltiple es una enfermedad neoplásica
de las células plasmáticas que producen y secretan inmunoglobulinas
(Igs). Las Igs producidas de esta manera son proteínas homogéneas
denominas proteínas M. Las proteínas M se observan en la sangre en
la mayoría de los casos. Los ejemplos conocidos de estas proteínas
M incluyen IgG, IgA, BJP, IgD, IgE y IgM. La BJP es una proteína
que comprende la cadena L de una Ig (Proteína de Bence Jones: BJP)
sola. El foco principal de esta enfermedad reside en la médula
ósea. Las células de mieloma proliferan en forma de tubérculos en
la médula ósea y de esta manera se producen a menudo lesiones
óseas. Además, se observan cuadros clínicos tales como anemia,
insuficiencia renal e inmunodeficiencia.
Las lesiones óseas osteolíticas son síntomas
patognomónicos que se observan en la mayoría de los pacientes con
mieloma múltiple. Se ha esclarecido que estas lesiones óseas también
afectan al pronóstico de pacientes con mieloma múltiple y están
relacionadas con el tiempo de supervivencia. Además, el dolor de
huesos debido a las lesiones óseas y a las fracturas patológicas y
la neuropatía debidas a la fractura de compresión espinal son
factores causantes que reducen la calidad de vida (QOL) de los
pacientes. Se sabe que estas lesiones óseas incluyen
patológicamente cuadros clínicos de osteolisis, osteoporosis,
fracturas óseas y combinaciones de las mismas. Ahora se están
realizando estudios sobre el mecanismo de inicio de las lesiones
óseas en pacientes con mieloma múltiple. En el momento actual, se
propone que la proteína relacionada con la hormona paratiroidea
(PTHrP) que es una citoquina secretada a partir de las células de
mieloma y tiene el efecto de promover la formación de osteoclastos
y aumentar su actividad, podría participar en esta enfermedad
(Byori to Rinsho, 17(1), 12-17, 1999).
En el tratamiento del mieloma múltiple,
principalmente se hace uso de quimioterapias (terapia MP, terapia
VAD, terapia C-VAD. polifarmacia, etc) y de
quimioterapia con el uso de IFN-\alpha. Además, la
radioterapia tópica y similares se seleccionan dependiendo de las
condiciones de la lesión ósea (Clinical Oncology, editado por Japan
Clinical Oncology Group, publicado en 1996 por Gan to Kagakuryoho
Sha). Como resultado de la observación a largo plazo de pacientes
con mieloma múltiple sometidos a quimioterapia, se ha notificado
que, en muchos casos, un marcador de la resorción ósea en orina no
se correlacionaba con los cambios en las proteína M debidos a la
quimioterapia, aunque se observó una tendencia a una reducción del
marcador de la resorción ósea en un grupo de reacción de
quimioterapia que mostraba una reducción del 25% o superior en las
proteínas M (Blood, 90, 3743-3750, 1997). Por lo
tanto, cada vez se hace más necesario establecer una nueva terapia
para las lesiones óseas que acompañan al mieloma múltiple desde el
punto de vista de la calidad de vida de los pacientes.
Como medicinas para inhibir el progreso de las
lesiones óseas (osteolisis y fracturas patológicas) en el mieloma
múltiple, en Europa y América se han comercializado compuestos de
bisfosfonato (denominados en lo sucesivo BP) tales como etidronato
(7,5 mg/kg de peso corporal, inyección), clodronato (de 800 a 2.400
mg/día, oral, 300 mg/día, inyección) y pamidronato (90 mg/4 semanas,
goteo intravenoso). Aunque se ha notificado que el risedronato (30
mg/día, oral), que es un BP, reprimía la resorción ósea y elevaba
la densidad mineral del hueso en pacientes con mieloma múltiple
(Bone, Vol. 15, Nº 1, p. 41-49, 1994), aún no se ha
aprobado como medicina para el tratamiento del mieloma
múltiple.
Cuando se usan como remedios para lesiones óseas
en el mieloma múltiple, los BP se administran en una dosis mayor
que cuando se usa como remedio para la osteoporosis. Además, los BP
presentan una absorbabilidad oral deficiente, lo cual eleva
considerablemente la dosis de preparaciones orales de BP. En
ocasiones, la administración de BP en una alta dosis aumenta los
efectos secundarios tipificados por trastornos intestinales tales
como arcadas, diarrea y dolor abdominal, reacciones alérgicas,
hipocalcemia y trastornos mentales tales como insomnio, etc. Por lo
tanto, los BP se administran a los pacientes en muchos casos como
preparaciones parenterales tales como inyecciones o goteos
intravenosos. Incluso el clodronato, que es un BP comercializado
como preparaciones orales, debe administrarse en una dosis muy alta
(de 800 a 2.400 mg/día) y de esta forma supone una carga para el
paciente. Sin embargo, el BP debe administrarse de forma continua
para mantener sus efectos. Por lo tanto, se requiere urgentemente,
desde el punto de vista de la calidad de vida de los pacientes,
desarrollar una medicina oral de baja dosis que muestre pocos
efectos secundarios.
Recientemente, se han realizado estudios sobre
los efectos anticancerosos de los BP y se ha notificado que varios
de estos compuestos tienen el efecto de inhibir la proliferación
celular in vitro (British J. Haematology, 98,
665-672, 1997), aunque no se ha demostrado ninguna
utilidad clínica en ninguno de estos casos, y también se han
presentado algunos informes que más bien niegan el efecto
anticanceroso de los BP. De esta manera, se notifica que se ha usado
pamidronato en un modelo murino de mieloma, y aunque no se demostró
ningún efecto sobre el crecimiento tumoral, hubo evidencia de un
efecto citotóxico dentro de la médula ósea. También se ha
notificado que se ha usado risedronato en un modelo murino de
mieloma; sin embargo, aunque hubo una clara reducción en la
destrucción ósea, no se detectó ningún efecto sobre la carga tumoral
(Leukemia and Lymphoma, 32, 129-138, 1998). En un
paciente al que se le administró por vía intravenosa una dosis
mayor que en los estudios clínicos previos, se observó una
reducción transitoria en un marcador de cáncer. Sin embargo, se
notifica que es posible que para que se produzca un efecto
citoestático o incluso citotóxico, se requiere una mayor dosis o una
administración más frecuente de pamidronato en comparación con la
dosificación para sus efectos óseos beneficiosos (British, J.
Haemology, 103, 530-532, 1998). Por consiguiente,
nunca se ha notificado hasta ahora que los BP ejerzan un efecto
contra el cáncer (es decir, un efecto terapéutico sobre el mieloma
múltiple) en pacientes con mieloma múltiple.
Como se ha descrito anteriormente, se ha
considerado que los BP tienen un efecto terapéutico sobre las
lesiones óseas en el mieloma múltiple, pero no sobre el mieloma
múltiple per se - aunque Kunzmann et al., BLOOD, vol.
92 Nº 10 SUPPL, 1 PART 1-2, página 279B sugieren un
efecto beneficioso en la supervivencia para los pacientes con
mieloma múltiple sometidos a una quimioterapia de segunda línea que
además recibieron pamidronato.
Por otra parte, en el documento
EP-A-354806 se indica que el ácido
1-hidroxi-2-(imidazol[1,2-a]piridin-3-il)etano-1,1-bisfosfónico
(denominado en lo sucesivo compuesto A) o su sal, que es un
compuesto de ácido bisfosfónico que tiene una estructura principal
de heterocíclico condensado, suprime la resorción ósea, por ejemplo,
la resorción ósea acelerada que acompaña a la enfermedad de Bechet,
hipercalcemia, metástasis de cáncer en hueso, osteoporosis y a
enfermedades inflamatorias de las articulaciones tales como artritis
reumatoide, etc. Actualmente se confirma que el compuesto A ejerce
el efecto favorable de inhibir la resorción ósea en la osteoporosis.
Sin embargo, no se ha presentado ningún informe hasta ahora en
relación con su efecto terapéutico sobre el mieloma múltiple o las
lesiones óseas del mieloma múltiple. El documento
EP-A-0647649 describe cristales
estables del compuesto A monohidrato y una preparación farmacéutica
sólida del mismo.
En el curso de un estudio sobre los efectos
farmacológicos del compuesto A, los inventores han descubierto
inesperadamente que tiene un efecto terapéutico sobre el mieloma
múltiple per se. Es decir, han descubierto que el compuesto A
es un BP de un tipo completamente nuevo que tiene el efecto de
suprimir la resorción ósea que acompaña al mieloma múltiple y el
efecto de inhibir el mieloma múltiple per se y, por lo
tanto, es útil particularmente en el tratamiento de lesiones óseas
que acompañan al mieloma múltiple y del mieloma múltiple.
Por consiguiente, la presente invención
proporciona el uso de una cantidad eficaz de uno o más compuestos
seleccionados entre ácido
1-hidroxi-2-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)etano-1,1-bisfosfónico
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, que tiene los
efectos tanto de suprimir la resorción ósea que acompaña al mieloma
múltiple como de inhibir el mieloma múltiple, para la preparación
de un medicamento para tratar las lesiones óseas que acompañan al
mieloma múltiple y/o para tratar el mieloma múltiple.
Un compuesto que tiene el efecto de suprimir la
resorción ósea que acompaña al mieloma múltiple y el efecto de
inhibir el mieloma múltiple significa en este documento un
compuesto que, según se ha confirmado, tiene los efectos de
suprimir la resorción ósea que acompaña el mieloma múltiple y de
inhibir el progreso del mieloma múltiple per se, en una dosis
de administración y frecuencia de administración clínicamente
aceptables en clínicas humanas. Más particularmente, significa un
compuesto A o una sal del mismo que, según se ha confirmado, tiene
estos dos efectos a una baja dosis en ensayos clínicos como se
describirá en los ejemplos mostrados más adelante.
De acuerdo con la invención, el medicamento del
compuesto A o su sal preferiblemente es para administración oral,
más preferiblemente en un dosis de 3 a 10 mg al día.
La expresión "tratamiento de lesiones óseas que
acompañan al mieloma múltiple" como se usa en este documento,
significa la inhibición o reducción de las lesiones óseas aceleradas
por el mieloma múltiple, por ejemplo, dolor de huesos, osteolisis,
fracturas óseas, fracturas esqueléticas y/o reducción en la densidad
mineral del hueso. Además, la mejoría de los síntomas relacionados
con los huesos de los pacientes con mieloma múltiple que acompaña a
la inhibición o reducción de estas lesiones óseas también está
dentro del alcance de "tratamiento de lesiones óseas que acompañan
al mieloma múltiple". La mejoría de los síntomas relacionados con
el hueso de pacientes con mieloma múltiple se ilustra por una
reducción de la secuencia de radioterapia, de la dosis de
analgésicos usados y de la frecuencia de operaciones quirúrgicas.
Además, la mejora de la calidad de vida de los pacientes con mieloma
múltiple que acompaña a la inhibición o reducción de estas lesiones
óseas también está dentro del alcance de "tratamiento de lesiones
óseas que acompañan al mieloma múltiple". Por ejemplo, puede
citarse la mejora de los puntos presentados como resultado de un
cuestionario sobre la calidad de vida realizado por la EORTC
(Organización Europea para la Investigación y Tratamiento del
Cáncer) - más particularmente, actividad física, actividad en el
rol, actividad mental, actividad social, actividad general, dolor,
fatiga, naúseas/arcadas, falta de aliento, insomnio, inapetencia,
estreñimiento, diarrea, situaciones económicas, etc.
La expresión "tratamiento del mieloma
múltiple" como se usa en este documento, significa la inhibición
o reducción del progreso del mieloma múltiple por medio de la
inhibición de la proliferación de las células del mieloma. En
general, puede confirmarse dependiendo de cambios en la
inmunoglobulina (Ig) que es el marcador del progreso del mieloma.
Además, las reducciones en la administración de la frecuencia de
agentes quimioterapéuticos y de la frecuencia de radioterapia
también está dentro del alcance de "tratamiento del mieloma
múltiple".
De acuerdo con informes previos, la masa tumoral
se reduce por quimioterapia, pero la resorción ósea no se
correlaciona con la misma en muchos casos (ibid, Blood). Por otra
parte, se sabe que un marcador de la resorción ósea puede reducirse
por medio de la administración de BP conocidos convencionalmente a
pacientes con mieloma múltiple, pero la masa tumoral no se ve
afectada por ello (ibid., Leukemia and Lymphoma).
Por el contrario, por primera vez se ha
confirmado clínicamente que ciertos medicamentos que contienen el
compuesto A ejercen un efecto terapéutico sobre el mieloma múltiple
como composiciones de BP medicinales, así como un efecto de
inhibición de las lesiones óseas que acompañan al mieloma múltiple,
como se demostrará por los efectos proporcionados más adelante. Como
también muestran pocos efectos secundarios, estos medicamentos son
útiles como composiciones de BP medicinales de un nuevo tipo que
satisfacen las necesidades de la medicina práctica. En particular,
es de esperar que tanto el efecto de suprimir la resorción ósea
como el efecto de inhibir el mieloma contribuyan al tratamiento de
las lesiones óseas que acompañan al mieloma múltiple, consiguiendo
de esta manera resultados más favorables.
Los medicamentos de utilidad de acuerdo con la
invención se pueden aplicar al tratamiento del mieloma múltiple o
al tratamiento de las lesiones óseas que acompañan al mieloma
múltiple y pueden usarse para estos dos fines.
Si es necesario, los medicamentos de utilidad de
acuerdo con la invención pueden usarse junto con otros agentes
anticancerosos tales como agentes quimioterapéuticos. Siempre que
el control de la inmunoglobulina (Ig) como marcador que indica el
progreso del mieloma confirme el progreso del mieloma, estos
medicamentos pueden administrarse opcionalmente con una
quimioterapia o radioterapia apropiada; cuando se usan para inhibir
o reducir el mieloma, es de esperar que la frecuencia y
administración de los agentes quimioterapéuticos, etc pueda
reducirse, y también es de esperar que pueda establecerse un efecto
más favorable de inhibición del mieloma por medio de su uso
combinado con otros agentes anticancerosos.
El ácido
1-hidroxi-2-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-etano-1,1-bisfosfónico
(compuesto A) o la sal usada de acuerdo con la invención se describe
en el documento EP-A-354806 y puede
obtenerse fácilmente como se describe en el último documento. El
término "sal", como se usa en este documento, no está
restringido particularmente, sino que implica cualquier sal
farmacológicamente aceptable. Los ejemplos particulares de dicha
sal, incluyen sales con bases inorgánicas que contienen metales
tales como sodio, potasio, magnesio, calcio y aluminio, sales con
bases orgánicas tales como metilamina, etilamina, etanolamina,
lisina y ornitina, y sales de amonio. Además, el compuesto A o su
sal puede estar en cualquier forma de diversos hidratos, solvatos o
polimorfos. Para un medicamento sólido para administración oral, en
particular, es preferible usar cristales del ácido
1-hidroxi-2-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)
-etano-1,1-bisfosfónico monohidrato
(denominado en lo sucesivo simplemente como compuesto A
monohidrato).
Los medicamentos de utilidad de acuerdo con la
invención pueden prepararse por métodos convencionales con el uso
de uno o más compuestos seleccionados entre el compuesto A y sus
sales, vehículos farmacéuticamente aceptables (más particularmente
vehículos farmacéuticos), excipientes y otros aditivos empleados
comúnmente en las preparaciones farmacéuticas. La administración
puede ser oral en forma de comprimidos, píldoras, cápsulas,
gránulos, polvos, líquidos y similares, o parenteral en forma de
inyecciones tales como inyecciones intravenosas o intramusculares,
supositorios o preparaciones percutáneas y similares.
Los medicamentos sólidos para administración oral
pueden estar en forma de comprimidos, polvos, gránulos, etc. En
estos, uno o más ingredientes activos se mezclan con al menos un
diluyente inerte, por ejemplo, lactosa, manitol, glucosa,
hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina, almidón de maíz,
polivinilpirrolidona o silicato de aluminio y magnesio. Pueden
contener también aditivos distintos de los diluyentes inertes, como
es convencional - por ejemplo lubricantes tales como estearato de
magnesio, agentes disgregantes tales como glicolato cálcico de
celulosa, estabilizantes tales como lactosa o agentes para ayudar a
la solubilización tales como ácido glutámico o ácido aspártico. Los
comprimidos o píldoras pueden recubrirse, si es necesario, con
azúcar o con películas gástricas o entéricas hechas se sacarosa,
gelatina, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa,
ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, macrogol, óxido de titanio,
talco y similares.
Los medicamentos líquidos para administración
oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes,
elixires, etc. farmacéuticamente aceptables. Estos contienen
diluyentes inertes empleados comúnmente, por ejemplo, agua
purificada y etanol. Además de los diluyentes inertes, pueden
contener adicionalmente agentes auxiliares tales como humectantes,
agentes de suspensión, edulcorantes, saborizantes, aromatizantes y
conservantes.
Los medicamentos de inyección para administración
parenteral incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones acuosas o
no acuosas, estériles. Las soluciones y suspensiones acuosas,
contienen, por ejemplo, agua destilada para inyección y solución
salina fisiológica. Los ejemplos de soluciones y suspensiones no
acuosas incluyen propilenglicol, polietilenglicol, aceites
vegetales tales como aceite de oliva, alcoholes tales como etanol,
polisorbato 80 y similares. Los medicamentos pueden contener
también agentes auxiliares tales como conservantes, humectantes,
emulsionantes, dispersantes, estabilizantes (por ejemplo, lactosa)
y agentes para ayudar a la solubilización (por ejemplo ácido
glutámico, ácido aspártico). Se esterilizan, por ejemplo, por
filtración a través de un filtro bactereostático, adición de
bactericidas o radicación. También es posible producir estos
medicamentos por medio de la preparación de composiciones sólidas
estériles y después disolviendo en agua estéril o en disolventes
estériles para inyección antes del uso.
Para la administración oral habitual, la dosis
diaria varía de aproximadamente de 1 a 20 mg, preferiblemente de
aproximadamente 3 a 10 mg y más preferiblemente de aproximadamente 6
a 9 mg. La dosis diaria se administra una vez al día o se divide en
2-4 dosis al día. La dosis pueden determinarse de
manera apropiada caso por caso teniendo en cuenta el peso corporal y
el estado, edad, sexo, etc del paciente.
Para administración intravenosa, la dosis
individual varía de aproximadamente 0,1 a 10 mg, preferiblemente de
aproximadamente 0,1 a 5 mg y más preferiblemente de aproximadamente
0,5 a 2 mg. La composición puede administrarse por goteo intravenoso
en esta dosis una vez cada 2 a 6 semanas, preferiblemente una vez
cada 3 a 5 semanas y más preferiblemente una vez cada 4 semanas
durante 10 a 60 minutos (preferiblemente 30 minutos). La dosis
pueden determinarse de manera apropiada caso por caso teniendo en
cuenta el peso corporal y el estado, edad, sexo, etc del
paciente.
A continuación, los efectos de la invención se
ilustrarán haciendo referencia a los siguientes ejemplos. Sin
embargo, debe entenderse que la invención no se limita a los
mismos.
La fig. 1 es un diagrama que muestra el nivel de
inhibición de la resorción ósea con el uso del nivel de
desoxipiridinolina en orina como marcador. Cada columna en esta
figura representa media \pm error típico e indica el número de
ratones. Se realizaron comparaciones con el grupo operado de forma
simulada y el grupo de disolvente con parálisis en la pata trasera
con un ensayo t de Student. * significativamente diferente del
grupo de disolvente con parálisis en la pata trasera. (**: Ensayo
de intervalos múltiples de Dunnett, p < 0,01).
La fig. 2 muestra los efectos de la
administración oral del compuesto A sobre la densidad mineral ósea
de vértebras lumbares en el ejemplo 2 (2).
La fig. 3 muestra cambios en el nivel de Dpyr en
orina (un marcador de la resorción ósea) en 4 semanas después de la
administración oral del compuesto A (6 mg/día) en el ejemplo 5. En
esta figura, las abscisas indican el tiempo (semanas) después del
inicio de la administración, mientras que las ordenadas indican el
nivel de Dpyr con respecto a un nivel de Dpyr antes de la
administración del 100%. Los datos de pamidronato en esta figura
corresponden a los datos clínicos para la inyección intravenosa de
pamidronato (90 mg/4 semanas) (Lipton A., Eur. J. Cancer, Vol. 34,
2021, 1998).
Se trataron ratones
C.B-17/lcr-scid Jcl (machos, edad 5
semanas) con anticuerpo antisialo GM1 para reducir la actividad de
NK. Al día siguiente, se transplantaron 10^{6} células/ratón de
mieloma ARH-77 en el ventrículo cardiaco izquierdo
de cada animal bajo anestesia con pentobarbital. Aproximadamente 3
semanas después del transplante del tumor, se seleccionaron los
ratones que sufrieron parálisis en las patas traseras y recibieron
por vía intravenosa una sola vez soluciones acuosas que contenían
compuesto A monohidrato (0,1 mg/día), pamidronato (0,1 mg/kg) o
risedronato (0,1 mg/kg) y el disolvente solo (el grupo de
disolvente). En el cuarto día después de administración, estos
ratones se sometieron a una carga de solución salina fisiológica
(30 ml/kg po) y se recogió la orina después de 6 horas. Como los
ratones que padecían parálisis en la patas traseras apenas podían
orinar, estos animales se sometieron a una sección abdominal y la
orina se recogió directamente de la vejiga. Los animales normales
(grupo operado de forma simulada), dentro de cuyo ventrículo
cardiaco izquierdo se había inyectado PBS (0,1 ml/animal) como
sustituto de las células de mieloma, se trataron de la misma
manera. El nivel de desoxipiridinolina (Dpyr) en orina se midió
usando un kit PYRILINKS-D (Amersham) y se corrigió
con el nivel de creatinina en orina.
La fig. 1 muestra los resultados. En comparación
con los ratones normales (grupo operado de forma simulada), los
ratones del grupo de disolvente que sufrían parálisis en las patas
traseras debido al mieloma mostraron un gran aumento en el nivel de
Dpyr en orina (un marcador de la resorción ósea). Por el contrario,
el aumento en el nivel de Dpyr en orina se inhibió
significativamente en el grupo del compuesto A, que mostró una
nivel de resorción ósea casi comparable al de los ratones normales.
No se observó ninguna inhibición significativa en el grupo de
pamidronato o risedronato, confirmando que el compuesto A solo puede
inhibir de forma eficaz la resorción ósea que acompaña a la invasión
del mieloma con una baja dosis.
De forma similar al ejemplo 1, se seleccionaron
ratones que sufrían parálisis en las patas traseras 3 semanas
después del transplante de las células de mieloma. Después se
administraron por vía oral una vez al día durante 3 días
repetidamente una solución acuosa de compuesto A monohidrato (3
mg/kg) (grupo de compuesto A) y el disolvente solo (grupo de
disolvente). En el día en el que terminó la administración, se
refluyo una solución de formalina al 10% del ventrículo cardiaco
izquierdo bajo anestesia con pentobarbital y se extrajeron las
vértebras lumbares. La densidad mineral ósea en el tejido óseo se
midió por el método DXA. Como en el Ejemplo 1, los ratones normales
(grupo operado de forma simulada) también se sometieron a la
medición de la densidad mineral ósea.
Dos semanas después del transplante de las
células de mieloma, el compuesto A se administró por vía oral
durante 14 días en dosis de 0,03, 0,3 y 3 mg/kg. Después, la
densidad mineral ósea se midió como en (1) anteriormente pero
seleccionando los animales que sufrían parálisis en las patas
traseras durante el periodo de administración.
(1) Las densidades generales óseas de los grupos
fueron las siguientes
(2) la fig. 2 muestra los resultados.
En comparación con los ratones normales, los
ratones del grupo de disolvente que padecían parálisis en las patas
traseras debida al mieloma mostraron una reducción obvia en la
densidad mineral ósea lumbar. Por el contrario, el grupo con
administración oral de compuesto A mostró una densidad mineral ósea
mayor que el grupo de disolvente, confirmando que la reducción de la
densidad mineral ósea que acompaña la invasión del mieloma se
suprimió eficazmente o se redujo en el grupo de compuesto A.
Se preparó una dilución de 5 x 10^{4}
células/ml de células de mieloma humano ARH-77, que
se habían incubado en un matraz de cultivo, usando medio RPMI 1640
(que contenía un 10% de PBS), se introdujeron con la ayuda de una
pipeta en porciones de 1 ml en una placa de 24 pocillos y después se
incubaron en un incubador de CO_{2} a 37ºC. Después de 6 horas, se
añadieron porciones de 100 \mul de la solución acuosa del
compuesto A para dar concentraciones finales de 0,3 a 1000 \muM
(serie de tres veces, muestras duplicadas en series de 3 veces).
Después de incubar en el incubador de CO_{2} a 37ºC durante 4
días, se contaron las células viables con un kit de recuento de
células (Dojin Kagaku). Haciendo referencia a una relación de
inhibición de la proliferación celular del 100% para el control
preparado añadiendo PBS, se calcularon las relaciones de
inhibición.
El compuesto A inhibía la proliferación de
células ARH-77 de una manera dependiente de la
dosis. La relación de inhibición a 100 \muM fue del 84,2%. Estos
datos indican que el compuesto A tiene el efecto de inhibir la
proliferación de células de mieloma. Se indica que los BP se
acumulan selectivamente en sitios con un metabolismo óseo vigoroso,
en particular en la superficie del hueso sometido a resorción ósea
in vivo (Bone, 16(2), 235-245, 1995;
J. Clin. Invest. 88, 2095-1991). Se asume que el
compuesto A, que es un BP, también se acumula selectivamente en las
localizaciones de lesión ósea. Por consiguiente, se sugiere que
este efecto inhibidor de la proliferación podría participar en el
efecto de reducción de lesiones óseas en el modelo de mieloma
múltiple descrito anteriormente.
Una mujer de 42 años con mieloma múltiple se
sometió a quimioterapia (terapia con C-VAD) durante
aproximadamente 3 meses (del 30 de junio al 3 de octubre de 1997).
Después de finalizar la quimioterapia, se observó un aumento en un
marcador de la resorción ósea. Desde el 12 de noviembre de 1997, se
le administraron por vía oral comprimidos con cubierta pelicular que
contenían 3 mg de compuesto A monohidrato, una vez al día durante 24
semanas de manera continua.
Como resultado, el marcador de la resorción ósea
se redujo favorablemente y el nivel de Dpyr se redujo después de 8
semanas a aproximadamente un 60% del nivel previo a la
administración. Además, el nivel de proteína M en sangre (IgD), un
marcador tumoral, se redujo considerablemente con el inicio de la
administración de compuesto A, como se muestra en la tabla 1. De
esta manera, se indicó una mejoría notable del mieloma múltiple.
A pacientes (4 mujeres y 2 hombres) en edades
comprendidas entre los 54 y 70 años con mieloma múltiple se les
administraron por vía oral comprimidos con cubierta pelicular que
contenían 6 mg de compuesto A monohidrato una vez al día durante 24
semanas de manera continua.
La fig. 3 muestra los cambios en el nivel de Dypr
que sirven como marcador de la resorción ósea 4 semanas después de
la administración. Con fines comparativos, se presentan datos
clínicos para la inyección intravenosa de pamidronato comercializado
actualmente (90 mg/4 semanas) (Lipton, A., Eur. J. Cancer. Vo. 34,
2021, 1998). En la semana 2, el pamidronato mostró un nivel
correspondiente a aproximadamente un 60% del nivel previo a la
administración. Posteriormente, el marcador de la resorción ósea se
aumentó y excedió del 80% después de 4 semanas. Por otra parte, el
marcador de resorción ósea se reguló continuamente por medio de la
administración oral del compuesto A y permaneció en un 67 y en un
57% del nivel previo a la administración después de 1 a 4 semanas,
demostrando de esta manera que el compuesto A tiene un efecto
estable y favorable sobre la supresión de la resorción
ósea.
ósea.
Antes de la administración y después de 12 y 24
semanas desde el inicio de la administración, se midió la masa de
sal ósea sistémica. En 5 pacientes, excluyendo 1 en el que no pudo
realizarse la medición antes de la administración, la relación de
cambio con respecto a los datos antes de la administración llegó a
un 0,61% después de 12 semanas y a un 1,18% después de 24 semanas,
demostrando un aumento. De esta manera, se confirmó que mejoraba la
densidad mineral ósea. Uno de los pacientes mostró una mejoría
evidente en las lesiones óseas en radiografías de hueso.
Se calcularon las puntuaciones narcóticas ((a) x
(b)), donde (a) representa el tipo analgésico (0: ninguno, 1:
agente anti-inflamatorio no esteroideo, 2:
analgésico no narcótico, 3: narcótico, X: desconocido) mientras que
(b) representa la frecuencia de administración (0: nunca, 1: menos
de una vez al día, 2: una vez al día, 3: veces o más al día y X:
desconocido). Como resultado, se observó una reducción en la
puntuación narcótica (es decir, de 1,67 \pm 3,615 antes de la
administración a 0,60 \pm 1,342 después de 24 semanas) lo que
indica que el dolor óseo se alivió y de esta manera se redujo la
cantidad de analgésico empleada.
Se realizó un cuestionario sobre la calidad de
vida propuesto por EORTC (Organización Europea para Investigación y
Tratamiento de Cáncer) en el examen antes de la administración y
después de 24 semanas. Como resultado, se observó una mejoría en el
dolor, fatiga, falta de aliento, inapetencia, estreñimiento,
condiciones económicas, etc. En ninguno de los 6 pacientes se
observó ningún efecto secundario relacionado indudablemente con el
compuesto A.
Los medicamentos de utilidad de acuerdo con la
invención son superiores a las composiciones de BP existentes en el
efecto del tratamiento de lesiones óseas debido tanto a su efecto de
supresión de la resorción ósea que acompaña al mieloma múltiple como
a su efecto de inhibición del mieloma.
Por lo tanto, estos medicamentos son útiles en el
tratamiento de las lesiones óseas que acompañan la mieloma múltiple
(por ejemplo, dolor óseo, osteolisis, fractura ósea, fractura
esquelética, reducción de la densidad mineral ósea, etc) y mejoran
los síntomas acompañantes relacionados con los huesos (por ejemplo,
frecuencia de radioterapia, cantidad de analgésicos usados,
comportamiento de operación quirúrgica, etc).
Estos medicamentos son útiles como remedios para
el mieloma múltiple y tienen un efecto adicional de tratamiento de
las lesiones óseas que acompañan al mieloma múltiple.
Es de esperar que los efectos terapéuticos
descritos anteriormente de los medicamentos de utilidad de acuerdo
con la invención también contribuyan a mejorar la calidad de vida de
los pacientes y afecten al pronóstico de pacientes, tales como la
extensión del tiempo de supervivencia. De hecho, los resultados del
cuestionario sobre la calidad de vida de los pacientes realizado en
el ensayo clínico del ejemplo 5 indican que la calidad de vida de
los pacientes había mejorado.
Además, los medicamentos de utilidad de acuerdo
con la invención ejercen efectos favorables a una baja dosis y
muestran pocos efectos secundarios, y por lo tanto son muy útiles en
la práctica, particularmente como fármacos orales de baja dosis con
pocos efectos secundarios.
Claims (1)
1. El uso de una cantidad eficaz de uno o más
compuestos seleccionados entre el ácido
1-hidroxi-2-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)etano-1,1-bisfosfónico
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, que tienen tanto el
efector de suprimir la absorción ósea que acompaña al mieloma
múltiple, como el efecto de inhibir el mieloma múltiple, para la
preparación de un medicamento para tratar lesiones óseas que
acompañan al mieloma múltiple y/o para tratar el mieloma
múltiple.
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