KR20010092751A

KR20010092751A - 다발성 골수종의 골 병변 치료용 의약 조성물

Info

Publication number: KR20010092751A
Application number: KR1020017007860A
Authority: KR
Inventors: 다나카쇼헤이; 마쓰카와우타네; 아사노히로노부
Original assignee: 오노다 마사요시; 야마노우치세이야쿠 가부시키가이샤
Priority date: 1998-12-25
Filing date: 1999-12-22
Publication date: 2001-10-26
Also published as: WO2000038694A1; CN1151793C; US6727233B1; ATE263566T1; DE69916326D1; EP1147773B1; US6987100B2; ES2220133T3; JP3219402B2; KR100609256B1; DE69916326T2; CA2356294C; US20040043966A1; EP1147773A1; AU1798700A; TW476649B; CN1331598A; CA2356294A1; EP1147773A4

Abstract

본 발명은 다발성 골수종에 수반되는 골 흡수의 억제 작용과 다발성 골수종의 억제 작용을 겸비한 화합물, 구체적으로는 1-하이드록시-2-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에탄-1,1-비스포스폰산 또는 이의 염을 유효 성분으로서 함유하는, 다발성 골수종의 골 병변 치료용 의약 조성물 또는 다발성 골수종 치료용 의약 조성물에 관한 것이다.

Description

다발성 골수종의 골 병변 치료용 의약 조성물{Medicinal compositions for treating osseous lesion in multiple myeloma}

다발성 골수종은 면역 글로불린(Ig)을 생산·분비하는 형질 세포의 종양성 질환이다. 생산되는 Ig는 균질하며, M 단백질로 호칭된다. 대부분의 증세 예에서 혈중에서 M 단백질을 확인하며, 이러한 M 단백질로서는 IgG, IgA, BJP, IgD, IgE 및 IgM이 공지되어 있다. 여기에, BJP란 Ig의 L쇄[벤스 존스(Bence Jones) 세포: BJP]만으로 이루어진 단백질이다. 이의 주된 병소는 골수이며, 골수종 세포가 골수에 결절성으로 증식하며, 골 병변이 다발한다. 이외에, 빈혈, 신장 장해, 면역 부전 등의 병상을 나타낸다.

이 중에서도 용골성(溶骨性) 골 병변은 다발성 골수종 환자의 대부분에서 관찰되는 특징적인 병태이다. 그리고, 이러한 골 병변은 다발성 골수종 환자의 예후에도 영향을 주며, 생존 기간과 관계가 있는 것을 알 수 있다. 또한, 골 병변에의한 골통(骨痛), 병적 골절 및 척추 압박 골절에 의한 신경 장해는 환자의 삶의 질(Quality of Life: QOL)을 악화시키는 요인으로 되고 있다. 이러한 골 병변은 병리학적으로는 골 융해, 골 다공, 골절 및 이들이 조합된 병상으로 이루어진 것으로 공지되어 있다. 다발성 골수종 환자에게 골 병변의 발생 메카니즘의 연구가 이루어지고 있으며, 현시점에서는 골수종 세포로부터 분비되는, 파골 세포의 형성 및 활성을 높이는 사이토카인인 부갑상선 호르몬 관련 단백질(PTHrP)의 관여가 제창되고 있다[참조: 병리와 임상, 17, (1), 12-17, (1999)].

다발성 골수종의 치료는, 화학 요법[MP 요법, VAD 요법, C-VAD 요법, 다제(多劑) 병용 요법 등], IFN-α 병용 화학 요법이 주로 사용되며, 골 병변의 상태에 따라 국소적인 방사선 요법 등도 선택되고 있다[참조: Clinical Oncology]. 그러나, 화학 요법을 받고 있는 다발성 골수종 환자의 장기 관찰에서는, 요(尿) 중의 골 흡수 마커는 암 마커인 M 단백질이 25% 이상 감소한 화학 요법 반응 그룹에서는 감소 경향을 나타내지만, 다수의 증상의 예로 화학 요법에 의한 M 단백질의 추이와 상관을 확인할 수 없다고 보고되어 있다[참조: Blood, 90, 3743-3750 (1997)]. 따라서, 환자의 QOL의 관점으로부터, 다발성 골수종에 수반되는 골 병변의 신규한 치료방법의 필요성이 높아지고 있다.

다발성 골수종의 골 병변(골 융해나 병적 골절)의 진행을 억제하는 약제로서, 에티드로네이트(7.5mg/kg 체중·주사), 클로드로네이트(800 내지 2,400mg/일·경구, 300mg/일·주사), 파미드로네이트(90mg/4주·점적 정맥 주사) 등의 비스포스포네이트 화합물(이하, BP로 약기한다)이 구미에서 판매되고 있다. 또한, BP의 한가지인 리세드로네이트(30mg/일·경구)가 다발성 골수종 환자의 골 흡수를 억제하여 골 밀도를 상승시킨다는 보고[참조: Bone, Vol. 15, No. 1, p41-49, 1994]가 있지만, 현재까지 다발성 골수종용 의약으로서 승인되어 있지 않다.

또한, BP를 다발성 골수종의 골 병변 치료제로서 사용하는 경우는, 골 다공증 치료제로서 사용하는 경우보다 투여량이 많으며, 또한 BP는 경구 흡수성이 낮은 점으로부터, BP 경구제의 투여량은 상당히 많아진다. BP의 고용량 투여는, 부작용(대표적인 것으로서는, 구역질, 설사, 복통 등의 위장 장해, 알레르기 반응, 저 칼슘혈증, 불면 등의 정신 장해 등)을 증대시키는 경우가 있으므로, 실제의 BP 제제는, 비경구 제제, 즉 주사제 또는 점적 정맥 주사제로서 환자에 투여되는 경우가 많다. 유일한 경구제로 시판되고 있는 클로드로네이트로 투여해도 과다 투여량(800 내지 2,400mg/일)으로 되므로, 환자에 대한 부담이 크다. 그러나, BP의 효과를 지속시키기 위해서는, 계속적인 투여가 필요하며, 환자의 QOL의 관점으로부터 부작용이 적은 저용량의 경구제의 개발이 요망되고 있다.

또한, 최근에 와서, BP의 항암 작용의 검토가 이루어지고 있으며, 몇가지 BP가 시험관 내에서 세포 증식 억제 작용을 갖는 것으로 보고되어 있지만[참조: Britishi J. Haematology, 98, 665-672 (1997)], 어느 것이나 임상적인 유용성은 확인되고 있지 않으며, 오히려 항암 작용을 갖는다는 사실에 부정적인 보고가 있다. 즉, 파미드로네이트에서는, 마우스의 골수종 모델에서 암 증식을 억제하지 않으며, 세포 독성을 보인다는 보고가 있으며, 리세드로네이트에서도 마우스 골수종 모델에서 골 흡수 억제 효과는 보이지만, 암 중량에 대한 영향은 없다고 보고되어있다[참조: Leukemia and Lymphoma, 32, 129-138 (1998)]. 또한, 환자에게 파미드로네이트가 임상 투여량보다 다량으로 정맥 내 투여된 한가지 예에서, 일시적인 암 마커의 저하가 관찰되고 있지만, 고용량·고빈도 투여시에만 세포 증식 억제 또는 세포 독성 작용이 발생할 가능성이 시사되어 있을 뿐이다[참조: Britishi J. Haematology, 103, 530-532 (1998)]. 따라서, 현재까지, BP가 다발성 골수종 환자에게 항암 작용, 즉 다발성 골수종 치료 작용을 갖는 것으로 확인된 보고는 없다.

상기와 같이, 종래, BP는 다발성 골수종의 골 병변 치료 작용을 갖는 것으로 공지되어 있지만, 다발성 골수종 자체의 치료 작용은 가지지 않는다고 생각되고 있다.

한편, 1-하이드록시-2-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에탄-1,1-비스포스폰산(이하, 화합물 A로 약기한다) 또는 이의 염은 축합 복소환 골격을 갖는 비스포스폰산 화합물이며, 일본 공개 특허공보 제(평)6-99457호 및 유럽 특허 제354806호 공보에는 파제트병, 고 칼슘혈증, 암의 골 전이, 골 다공증, 만성 관절 류마티스 등의 염증성 관절 질환에 수반되는 골 흡수 항진 등의 골 흡수를 억제하는 것으로 기재되어 있다. 실제로, 골 다공증에서 양호한 골 흡수 억제 작용을 나타내는 것으로 확인되고 있다. 그러나, 다발성 골수종 치료 작용 및 다발성 골수종의 골 병변 치료 작용에 관해서는 현재까지 하등 보고가 없다.

본 발명은 의약, 특히 다발성 골수종의 골 병변 치료용 의약 조성물 및 다발성 골수종 치료용 의약 조성물에 관한 것이다.

도 1은, 실시예 1에 있어서, 골 흡수 억제의 정도를 데옥시피리디놀린 농도를 지표로 하여 도시한 도면이다. 도면 중의 칼럼은 평균치±표준 오차를 나타낸다. 칼럼 내의 숫자는 예의 수를 나타낸다. 위수술(擬手術) 그룹과 뒷다리 마비 용매 그룹의 비교에는 스튜던츠(Student's) t 검정을 사용한다. *는 뒷다리 마비 용매 그룹과의 유의차를 나타낸다(**: p < O.01, 던넷(Dunnett)의 다중 비교 검정).

도 2는 실시예 2(2)에서 화합물 A 경구 투여의 요추골 밀도에 대한 작용을 도시한 것이다.

도 3은 실시예 5에서 화합물 A(6mg/일)를 환자에게 경구 투여할 때에 투여 후 4주 후까지의 골 흡수 마커인 Dpyr치의 변화를 도시한 것이다. 횡축은 투여 개시 후의 주수를 나타내며, 종축은 투여 전의 Dpyr치를 100%로 하는 Dpyr의 값을 나타낸다. 또한, 도면 중의 파미드로네이트의 값은 파미드로네이트 정맥 주사(9Omg/4주)의 임상 데이터의 문헌치[참조: Lipton, A., Eur. J. Cancer, Vol. 34, 2021 (1998)]를 나타낸다.

본 발명자 등은 화합물 A의 각종 약리 작용의 연구를 실시한 바, 의외로 다발성 골수종 자체의 치료 작용을 갖는 것을 발견하였다. 즉, 화합물 A가 다발성 골수종에 수반되는 골 흡수의 억제 작용과 다발성 골수종 자체의 억제 작용을 겸비한, 종래의 BP와 상이한 전혀 신규한 유형의 BP이며, 특히 다발성 골수종의 골 병변 치료 및 다발성 골수종 치료에 유용한 것을 밝혀내어 본 발명을 완성하였다.

즉, 본 발명은, 다발성 골수종에 수반되는 골 흡수의 억제 작용과 다발성 골수종의 억제 작용을 겸비한 화합물을 유효 성분으로서 함유하는, 다발성 골수종의 골 병변 치료용 의약 조성물 및 다발성 골수종 치료용 의약 조성물에 관한 것이다.

이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.

본 발명의「다발성 골수종에 수반되는 골 흡수의 억제 작용과 다발성 골수종의 억제 작용을 겸비한 화합물」이란 사람의 임상에 있어서 임상적으로 허용되는 투여량·투여 빈도에 있어서 다발성 골수종에 수반되는 골 흡수의 억제 작용과 다발성 골수종 자체의 진전 억제 작용의 양쪽 작용이 확인된 화합물을 의미하며, 구체적으로는 하기 실시예에 제시된 바와 같이 임상 시험에서 저용량의 경구 투여에 있어서 양쪽 작용을 갖는 것으로 확인된 화합물 A 또는 이의 염을 들 수 있다. 본 발명의 의약 조성물로서는 바람직하게는 화합물 A 또는 이의 염의 경구 투여용 의약 조성물이며, 보다 바람직하게는 화합물 A 또는 이의 염의 1일당 투여량이 3 내지 10mg인 경구 투여용 의약 조성물이다.

본 발명에 있어서, 「다발성 골수종의 골 병변 치료」란 다발성 골수종에 의해 항진되는 골 흡수에 수반되는 골통, 골 융해, 골절, 골격 파괴 및/또는 골 밀도의 저하 등의 골 병변의 억제 또는 개선을 의미한다. 또한, 이들 골 병변의 억제나 개선에 따르는 다발성 골수종 환자의 골 관련 증상의 개선도 본 발명의「다발성 골수종의 골 병변 치료」에 포함된다. 이러한 다발성 골수종 환자의 골 관련 증상의 개선으로서는 방사선 치료 횟수의 감소, 진통제 사용량의 감소 또는 외과수술 시행 빈도의 감소 등을 들 수 있다. 또한, 이들 골 병변의 억제 또는 개선에 따르는 다발성 골수종 환자의 QOL 개선도 본 발명의「다발성 골수종의 골 병변 치료」에 포함되며, 예를 들면, EORTC(European 0rganization for Research and Treatment of Cancer: 유럽 암 연구 치료 기구)의 QOL에 관한 앙케이트 조사(구체적으로는, 신체적 활동성, 역할 활동성, 정신적 활동성, 사회적 활동성, 총괄적 활동성, 통증, 피로, 오심·구토, 숨참, 불면, 식욕 부진, 변비, 설사, 경제 상태(經濟狀態) 등의 항목에 관한 것이다)에 있는 결과의 개선 등을 들 수 있다.

「다발성 골수종 치료」란 골수종 세포의 증식 억제에 의한 다발성 골수종 자체의 진전의 억제 또는 개선을 의미하며, 이것은 일반적으로 골수종 진전의 지표(마커)인 면역 글로불린(Ig)의 추이에 의해 확인할 수 있다. 또한, 골수종의 진전 억제에 따르는 화학 요법제 투여 빈도의 감소나 방사선 치료 횟수의 감소도 본 발명의「다발성 골수종 치료」에 포함된다.

종래의 보고로부터, 화학 요법에 의한 치료에 있어서, 다수의 증상의 예에서 종양량이 감소해도, 골 흡수는 이와 상관하지 않으며[상기 문헌참조: Blood], 한편, 종래 공지된 BP에 의한 골 병변 개선제의 투여에 의해 다발성 골수종 환자의 골 흡수 마커는 저하되지만, 종양량에는 영향을 주지 않는 것으로 공지되어 있다[상기 문헌참조: Leukemia and Lymphoma].

이에 대하여, 본 발명의 화합물 A를 함유하는 의약 조성물은, 하기 실시예에 기재된 바와 같이, 저용량의 경구 투여에 의해 다발성 골수종에 수반되는 골 병변의 억제 작용에 아울러, BP 의약 조성물로서 처음으로 임상에서 다발성 골수종 치료 작용이 확인된다. 또한, 부작용도 적으며, 의료 현장의 요구에 합치된 신규한 유형의 BP 의약 조성물로서 유용하다. 특히, 다발성 골수종의 골 병변 치료에는 본원 화합물이 갖는 골 흡수 억제 작용과 골수종 억제 작용의 양쪽 작용이 기여하며, 보다 우수한 효과를 나타낼 것으로 기대된다.

본 발명의 의약 조성물은, 다발성 골수종 치료용으로서 또는 다발성 골수종의 골 병변 치료용으로서 적용되며, 물론, 이들의 양쪽을 목적으로 하여 적용할 수 있다.

본 발명의 의약 조성물은, 필요에 따라, 화학 요법제 등의 다른 항암제와 병용할 수 있다. 골수종 진전의 지표로 되는 면역 글로불린(Ig)을 마커로서 모니터링함으로써, 골수종의 진전을 확인하면서, 본 발명의 의약 조성물 투여에 추가하여 적당한 화학 요법이나 방사선 요법을 실시할 수 있다. 또한, 골수종의 억제 또는 개선용으로서 본 발명의 의약 조성물을 사용하는 경우에는, 이들 화학 요법제 등의 다른 항암제의 투여 빈도를 감소시킬 것으로 기대된다. 또한, 본 발명의 의약 조성물과 상이한 항암제와의 병용에 의해, 보다 우수한 골수종의 억제 작용이 수득될 가능성도 기대된다.

본 발명의 1-하이드록시-2-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에탄-1,1-비스포스폰산(화합물 A) 또는 이의 염은 일본 공개 특허공보 제(평)6-99457호에 기재되어있으며, 당해 공보에 기재된 방법으로 용이하게 입수할 수 있다. 여기서, 염으로서는 약제학적으로 허용되는 염이면 특별히 제한하지 않으며, 구체적으로는 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄 등의 금속을 함유하는 무기 염기와의 염, 메틸아민, 에틸아민, 에탄올아민, 라이신, 오르니틴 등의 유기 염기와의 염이나 암모늄 염 등을 들 수 있다. 또한, 화합물 A 또는 이의 염의 각종 수화물이나 용매화물 및 결정 다형의 물질일 수 있다. 특히, 경구 투여용 고형 제제로서 사용하는 경우에는 1-하이드록시-2-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에탄-1,1-비스포스폰산 1수화물(이하, 화합물 A 1수화물로 약기한다)의 결정을 사용하는 것이 바람직하다.

본 발명의 의약 조성물은, 화합물 A 또는 이의 염의 하나 이상과 약제학적으로 허용되는 담체, 구체적으로는, 통상적으로 제제화에 사용되는 약제용 담체, 부형제, 기타 첨가제를 사용하여, 통상적으로 사용되고 있는 방법에 따라 제조할 수 있다. 투여는 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 산제, 액제 등에 의한 경구 투여 또는 정맥 주사, 근육 주사 등의 주사제, 좌제, 경피 등에 의한 비경구 투여의 어느 형태일 수 있다.

본 발명의 경구 투여용 고체 조성물로서는 정제, 산제, 과립제 등이 사용된다. 이러한 고체 조성물에 있어서는, 하나 이상의 활성 물질이 하나 이상의 불활성 희석제, 예를 들면, 유당, 만니톨, 포도당, 하이드록시프로필 셀룰로즈, 미결정 셀룰로즈, 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈, 메타규산알루민산마그네슘과 혼합된다. 조성물은, 통상적인 방법에 따라 불활성 희석제 이외의 첨가제, 예를 들면, 스테아르산마그네슘과 같은 윤활제나 섬유소 글리콜산칼슘과 같은 붕해제, 락토즈와 같은안정화제, 글루탐산 또는 아스파라긴산과 같은 용해 보조제를 함유할 수 있다. 정제 또는 환제는, 필요에 따라, 자당, 젤라틴, 하이드록시프로필 셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈 프탈레이트, 마크로골, 산화티탄, 활석 등으로 이루어진 당의나 위용성 또는 장용성 물질의 필름으로 피막할 수 있다.

경구 투여용 액체 조성물은, 약제학적으로 허용되는 유탁제, 용액제, 현탁제, 시럽제, 엘릭시르제 등을 포함하며, 일반적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들면, 정제수, 에탄올을 포함한다. 이러한 조성물은 불활성 희석제 이외에 습윤제, 현탁제와 같은 보조제, 감미제, 풍미제, 방향제, 방부제를 함유할 수 있다.

비경구 투여용의 주사용 조성물로서는 무균의 수성 또는 비수성 용액제, 현탁제, 유탁제를 함유한다. 수성 용액제, 현탁제로서는, 예를 들면, 주사용 증류수 및 생리 식염액이 함유된다. 비수용성 용액제, 현탁제로서는, 예를 들면, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브유와 같은 식물유, 에탄올과 같은 알콜류, 폴리소르베트 80 등이 있다. 이러한 조성물은 추가로 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제(예: 락토즈), 용해 보조제(예: 글루탐산, 아스파라긴산)와 같은 보조제를 함유할 수 있다. 이들은, 예를 들면, 박테리아 보유 필터를 통과시킨 여과 살균제의 배합 또는 조사에 의해 무균화된다. 이들은 또한 무균의 고체 조성물을 제조하여, 사용 전에 무균수 또는 무균의 주사용 용매에 용해시켜 사용할 수 있다.

통상적인 경구 투여의 경우, 1일 투여량은 약 1 내지 2Omg, 바람직하게는 약 3 내지 10mg, 가장 바람직하게는 약 6 내지 9mg/kg이 적당하다. 이것을 1회 또는2 내지 4회로 나누어 투여한다. 투여량은 환자의 체중, 증상, 연령, 성별 등을 고려하여 개개의 경우에 따라 적합하게 결정된다.

정맥 투여되는 경우에는, 1회의 투여량이 약 0.1 내지 10mg, 바람직하게는 약 O.1 내지 5mg, 보다 바람직하게는 약 0.5 내지 2mg/kg이 적당하며, 이것을 2 내지 6주에 1회, 바람직하게는 3 내지 5주에 1회, 보다 바람직하게는 4주에 1회, 10 내지 60분, 바람직하게는 30분에 걸쳐 점적 정맥 내 투여할 수 있다. 투여량은 환자의 체중, 증상, 연령, 성별 등을 고려하여 개개의 경우에 따라 적합하게 결정된다.

이하, 본 발명의 의약 조성물의 효과를 실시예에 예시한다. 또한, 본 발명의 범위는 이하의 실시예에 의해 하등 한정되는 것은 아니다.

실시예 1:다발성 골수종 동물 모델에서의 골 흡수 억제 시험

<방법>

C. B-17/lcr-scid Jcl 마우스(수컷, 5주령)에 항아시알로 GM1 항체를 처치하여, NK 활성을 저하시킨다. 다음날, 펜토바르비탈 마취하에 마우스 좌심실 내에 골수종 세포 ARH-77(10⁶개 세포/마우스)를 이식한다. 종양 이식 후 약 3주 후부터 뒷다리 마비가 확인된 마우스를 선별하여, 화합물 A 1수화물(O.1mg/kg), 파미드로네이트(O.1mg/kg) 또는 리세드로네이트(O.1mg/kg)를 함유하는 수용액 또는 용매만(용매 그룹)을 1회 정맥 내 투여한다. 투여 후 4일째에 이들 마우스에게 생리 식염수 부하(30ml/kg 경구) 후 6시간 동안 채뇨한다. 뒷다리 마비를 발증한 마우스에서는 배뇨가 곤란하므로, 개복하에 방광으로부터 직접 채뇨한다. 또한, 좌심실에 골수종 세포를 대신하여 PBS(O.1ml/체)를 주입한 정상 마우스(위수술 그룹)에 관해서도 동일한 조작을 실시한다. PYRILINKS-D 키트(Amersham)를 사용하여, 요 중의 데옥시피리디놀린(Dpyr) 농도를 측정하여, 요 중의 클레아티닌 농도로 보정한다.

<결과 및 고찰>

결과를 도 1에 도시한다. 골수종에 의한 뒷다리 마비가 확인된 마우스의 용매 투여 그룹에서는 정상 마우스(위수술 그룹)와 비교하여 골 흡수 마커인 요 중의 Dpyr 농도의 대폭적인 상승이 확인된다. 한편, 화합물 A 투여 그룹에서는 이러한 Dpyr 농도 상승이 유의적으로 억제되며, 정상 마우스(위수술 그룹)와 동일한 정도의 골 흡수치를 나타낸다. 한편, 파미드로네이트 또는 리세드로네이트 투여 그룹에서는 유의적인 억제 작용을 나타내지 않는다. 이상의 성적으로부터, 화합물 A만이 저용량으로 골수종의 침윤에 따르는 골 흡수를 양호하게 억제하는 것으로 확인된다.

실시예 2:다발성 골수종 동물 모델에서의 요추골 밀도의 저하 억제 시험

<방법>

(1) 6일간 반복 경구 투여

실시예 1과 동일하게 골수종 세포 이식 후 3주 후부터 뒷다리 마비가 확인된 마우스를 선별하여, 화합물 A 1수화물(3mg/kg) 수용액(화합물 A 그룹) 또는 용매만(용매 그룹)을 하루 1회 6일 동안 반복 경구 투여한다. 투여 종료 다음날에 펜토바르비탈 마취하에 10% 포르말린 용액을 좌심실로부터 환류시켜, 요추골을 적출한다. 이들 골 조직의 골 밀도를 DXA법으로 측정한다. 실시예 1과 동일하게 위수술한 정상 마우스(위수술 그룹)에 대해서도 동일하게 골 밀도를 측정한다.

(2) 14일간 반복 경구 투여

골수종 세포 이식 후 2주 후부터 14일 동안, 화합물 A를 O.03mg/kg, O.3mg/kg 또는 3mg/kg 경구 투여하여, 투여 기간 중에 뒷다리 마비를 나타내는 동물을 선별하는 이외에는, 상기 (1)과 동일하게 하여 요추골 밀도를 측정한다.

<결과>

(1) 각 그룹의 골 밀도는 하기와 같다.

위수술 그룹: 29.1±O.3mg/㎠

용매 그룹: 22.4±O.7mg/㎠

화합물 A 그룹: 24.7±O.9mg/㎠

(2) 결과를 도 2에 도시한다.

<고찰>

골수종에 의한 뒷다리 마비가 확인된 마우스의 용매 그룹에서는 정상 마우스(위수술 그룹)와 비교하여 명백한 요추골 밀도 저하가 확인된다. 한편, 화합물 A를 경구 투여한 그룹에서는 골 밀도가 용매 그룹과 비교하여 높은 값을 나타낸다. 상기한 성적으로부터 화합물 A 그룹은 골수종의 침윤에 따르는 골 밀도의 저하를 양호하게 억제하거나 개선하는 것으로 확인된다.

실시예 3:골수종 세포의 증식 억제 시험

<방법>

배양 플라스크 내에서 배양한 사람 골수종 세포 ARH-77을 RPMI l640 배지(10% FBS 함유)를 사용하여 5×10⁴개 세포/ml의 세포 희석액을 제조하고, 24웰 플레이트에 1ml씩 분주하여, 37℃ CO₂인큐베이터 내에서 배양한다. 6시간 후에 화합물 A 1수화물의 수용액을 100㎕씩 첨가하여, 최종 농도를 0.3 내지 1000μM로 한다(3배 비율, 샘플수 2개). 4일 동안 37℃의 CO₂인큐베이터 내에서 배양한 다음, 세포 카운팅 키트(Cell Counting Kit, 제조원: 도닌가가쿠)를 사용하여 생세포수를 측정한다. 대조군으로서 PBS를 첨가한 것을 세포 증식율 100%로 하여, 억제율을 산출한다.

<결과 및 고찰>

화합물 A는 ARH-77의 세포 증식을 농도 의존적으로 억제하며, 100μM에서의 억제율은 84.2%이다. 상기한 성적으로부터, 화합물 A는 골수종 세포의 증식 억제 작용을 가지고 있다. 또한, BP는 생체 내에서 골 대사가 활발한 부위, 특히 골 흡수가 발생하는 골 표면에 선택적으로 축적하는 것으로 보고되어 있다[참조: Bone, 16(2), 235245 (1995); J. Clin. Invest. 88, 20952105 (1991)]. BP인 화합물 A도 골 병변 부위에 선택적으로 축적한다고 생각되는 점으로부터, 상기한 다발성 골수종 모델의 골 병변 개선 작용에 당해 증식 억제 작용이 관여하고 있을 가능성이 시사된다.

실시예 4:임상 시험 1(다발성 골수종 및 다발성 골수종의 골 병변 치료 작용)

다발성 골수종의 42세 여성 환자에 대하여, 1997년 6월 30일부터 10월 3일까지 약 3개월의 화학 요법(C-VAD 요법) 치료 후에 골 흡수 마커의 상승이 확인되므로, 1997년 11월 12일부터 화합물 A 1수화물 3mg을 함유하는 필름 피복정을 1일 1회 24주간 계속하여 경구 투여한다.

그 결과, 골 흡수 마커는 양호하게 저하되며, 8주 후에 Dpyr 농도는 투여 전의 약 60%까지 저하된다. 또한, 종양 마커인 혈중 M 단백질(IgD)의 값도 화합물 A의 투여 개시와 동시에 표 1에 기재된 바와 같이 현저하게 저하되며, 다발성 골수종의 현저한 개선이 시사된다.

M 단백질(IgD)의 추이

	투여 전	2주 후	4주 후	8주 후	20주 후
IgD(mg/dl)	25.8	11.6	9.8	7.7	5.9

실시예 5:임상 시험 2(다발성 골수종의 골 병변 치료 작용)

54 내지 70세의 다발성 골수종 환자(남성 4명, 여성 2명)의 6명에 대하여, 화합물 A 1수화물 6mg을 함유하는 필름 피복정을 1일 1회, 24주간 계속하여 경구 투여한다.

투여 4주 후까지의 골 흡수 마커인 Dpyr 농도의 변화율을 도 3에 도시한다. 비교로서, 현재 시판되고 있는 파미드로네이트 정맥 주사(90mg/4주)의 임상데이터[참조: Lipton, A., Eur. J. Cancer, Vol. 34, 2021 (1998)]를 제시한다. 파미드로네이트는 2주째에 투여 전의 약 60%의 값을 나타내지만, 이후에 골 흡수 마커의 상승이 관찰되며, 4주 후에는 80%를 초과하는 값을 나타낸다. 한편, 화합물 A의 경구 투여는 지속적으로 골 흡수 마커를 억제하여, 1주 후부터 4주 후까지 투여 전의 약 67 내지 57%의 값을 나타내며, 안정적인 양호한 골 흡수 억제 작용을 갖는 것으로 확인된다.

투여 전과 투여 개시 후 12주 및 24주에 전신 골 염량의 측정을 실시한다. 투여 전의 측정에 불비한 1명을 제외한 5명의 환자의 투여 전에 대한 변화율은 12주 후에 O.61%, 또한 24주 후에 1.18% 상승하며, 골 밀도가 개선되어 있는 것으로 확인된다. 이 동안에, 1명의 환자에는 골 X선 사진으로부터 명백한 골 병변의 개선이 관찰된다.

(a) 진통제의 종류(O: 없음, 1: 비스테로이드성 항염증제, 2: 비마약성 진통제, 3: 마약, ×: 불명)와 (b) 투약 빈도(0: 없음, 1: 1일에 1회 미만, 2: 1일에 1회, 3: 1일에 2회 이상, ×: 불명)로부터 진통치[narcotic score=(a)×(b)]를 계산한 결과, 투여 전 1.67±3.615로부터 투여 후 24주째 0.60±1.342로 감소하여, 골통이 개선되며, 진통제의 사용이 감소한 것으로 나타난다.

EORTC(유럽 암 연구 치료 기구)의 QOL에 관한 환자 앙케이트 조사를 투여 전 내지 24주의 수진시에 실시한 결과, 통증, 피로, 숨참, 식욕 부진, 변비, 경제 상태 등의 항목에서 개선이 보인다. 또한, 6명의 환자에 있어서, 화합물 A와의 관련성이 부정될 수 없는 부작용은 전혀 관찰되지 않는다.

본 발명의 「다발성 골수종의 골 병변 치료용 의약 조성물」은 본원 화합물이 갖는 다발성 골수종에 수반되는 골 흡수의 억제 작용과 골수종 억제 작용의 양쪽 작용이 기여하며, 종래의 BP 조성물보다 우수한 골 병변 치료 효과를 가지고 있으며, 다발성 골수종의 골 병변(예: 골통, 골 융해, 골절, 골격 파괴, 골 밀도의 저하 등) 치료 및 이에 수반되는 골 관련 증상(예: 방사선 치료의 횟수, 진통제의 사용량, 외과 수술의 시행 등)의 개선에 유용하다.

또한, 「다발성 골수종 치료용 의약 조성물」은 다발성 골수종의 골 병변 치료 작용을 겸비한 다발성 골수종 치료제로서 유용하다.

또한, 이러한 본 발명의 의약 조성물의 치료 효과는 환자의 QOL의 개선이나 생존 기간의 연장 등의 예후의 개선에도 반영되는 것으로 기대되고 있다. 실제로, 실시예 5의 임상 시험의 EORTC의 QOL에 관한 환자 앙케이트 조사에서는 환자의 QOL의 개선을 나타내는 결과가 수득되고 있다.

또한, 본 발명의 의약 조성물은 저용량으로 양호한 효과를 발현하며, 부작용도 적은 점으로부터, 특히 부작용이 적은 저용량의 경구제로서 실용성이 높다.

Claims

다발성 골수종에 수반되는 골 흡수의 억제 작용과 다발성 골수종의 억제 작용을 겸비한 화합물을 유효 성분으로서 함유하는, 다발성 골수종의 골 병변 치료용 의약 조성물.
1-하이드록시-2-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에탄-1,1-비스포스폰산 또는 이의 염을 유효 성분으로서 함유하는, 다발성 골수종의 골 병변 치료용 의약 조성물.
다발성 골수종에 수반되는 골 흡수의 억제 작용과 다발성 골수종의 억제 작용을 겸비한 화합물을 유효 성분으로서 함유하는, 다발성 골수종 치료용 의약 조성물.
1-하이드록시-2-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에탄-1,1-비스포스폰산 또는 이의 염을 유효 성분으로서 함유하는, 다발성 골수종 치료용 의약 조성물.
제2항 또는 제4항에 있어서, 경구 투여용인 의약 조성물.
제5항에 있어서, 1일당 투여량이 3 내지 10mg인 의약 조성물.
다발성 골수종에 수반되는 골 흡수의 억제 작용과 다발성 골수종의 억제 작용을 겸비한 1-하이드록시-2-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에탄-1,1-비스포스폰산 또는 이의 염 유효량을 환자에게 투여함을 포함하는, 다발성 골수종의 골 병변의 치료방법.
다발성 골수종의 골 병변 치료용 의약 조성물을 제조하기 위한, 다발성 골수종에 수반되는 골 흡수의 억제 작용과 다발성 골수종의 억제 작용을 겸비한, 유효량의 1-하이드록시-2-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에탄-1,1-비스포스폰산 또는 이의 염의 용도.