WO2005056019A1 - 悪性黒色腫治療剤 - Google Patents

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malignant melanoma
bisphosphonate
minodronic acid
remedy
salt
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Inventor
Sho-Ichi Yamagishi
Tsutomu Imaizumi
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Astellas Pharma Inc.
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
    • A61K31/663—Compounds having two or more phosphorus acid groups or esters thereof, e.g. clodronic acid, pamidronic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • the present invention relates to a therapeutic agent for malignant melanoma, which comprises a drug, particularly a bisphosphonate such as minodronic acid, as an active ingredient.
  • Malignant melanoma is a pigmented cell malignant tumor that is known as a high-grade malignant tumor that produces metastasis or is resistant to chemotherapy or the like immediately. Most are caused by carcinogenesis of pigment cells (melanocytes) present in the basal layer of the epidermis, and are recognized as black-brown skin lesions due to their ability to produce calanin pigment in tumor cells.
  • melanoma pigmented cell malignant tumor that is known as a high-grade malignant tumor that produces metastasis or is resistant to chemotherapy or the like immediately. Most are caused by carcinogenesis of pigment cells (melanocytes) present in the basal layer of the epidermis, and are recognized as black-brown skin lesions due to their ability to produce calanin pigment in tumor cells.
  • malignant melanoma For the treatment of malignant melanoma, a meticulous treatment is proposed according to the stage (stage) of progression, and in addition to the removal of the primary lesion, treatment methods such as lymph node dissection and chemotherapy have been adopted.
  • stage stage of progression
  • treatment methods such as lymph node dissection and chemotherapy have been adopted.
  • malignant melanoma is extremely resistant to anticancer drugs, and a treatment that reliably responds to the tumor in the advanced stage of metastasis has been found at present!
  • bisphosphonates are compounds having a structure similar to that of pyrophosphate, which is a calcification-inhibiting substance, and have a bone resorption inhibiting effect by inhibiting the function of osteoclasts. It is a drug used for the treatment of bone disease.
  • minodronic acid (1-hydroxy-2- (imidazo [1,2-a] pyridine-3-yl) ethane-1,1-bisphosphonic acid) or a salt thereof is a bisphosphonic acid compound having a fused heterocyclic skeleton.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Publication No. 6-99457
  • Patent Document 2 International Publication No. 00/38694 pamphlet Disclosure of the invention
  • the present inventors have been studying various pharmacological actions of bisphosphonates, and surprisingly, a typical bisphosphonate, minodronic acid, successfully suppressed the growth of malignant melanoma and transplanted malignant melanoma.
  • the present inventors have found that the survival rate of mice is improved and completed the present invention. That is, the present invention relates to a therapeutic agent for malignant melanoma containing a bisphosphonate, particularly minodronic acid or a salt thereof as an active ingredient.
  • the "therapeutic agent for malignant melanoma" of the present invention is expected to suppress the growth of malignant melanoma and improve the survival rate of patients, as shown in Examples described later. Useful for treatment.
  • FIG. 1 shows a change in tumor volume in an example.
  • the vertical axis shows the tumor volume (mm 3 ), and the horizontal axis shows the number of days (days) after transplantation.
  • Ginseng represents the control group
  • Kokumin represents the minodronate administration group
  • * represents a significant difference from the control group (*: p ⁇ 0.05, t-test).
  • FIG. 2 shows changes in the survival rate in Examples.
  • the vertical axis indicates the survival rate (%), and the horizontal axis indicates the number of days after transplantation (days).
  • the mouth indicates the control group, the country indicates the minodronate administration group, and * indicates a significant difference from the control group (*: p ⁇ 0.01, Kaplan-Meier).
  • bisphosphonate refers to a bisphosphonic acid known as a bone resorption inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, preferably etidronate (etidronate).
  • Alendronate alendronate; Japanese Patent Publication No. Hei 2-13645, Japanese Patent Publication No. Hei 6-62651, U.S. Pat. No. 4,705,651
  • risedronate risedronate; Japanese Patent No. 2702419, Japanese Patent No. 2568999, Europe
  • Patent No. 186405 Patent Publication No. 5-8717, US Patent No. 4327039
  • Incad Incadronate Japanese Patent Publication No.
  • alendronate More preferred are alendronate, risedronate, nomidronate, incadronate, minodronic acid, ibandonate and zoledronate, and particularly preferred are alendronate, risedronate, incadronate, minodronate and zoledronate.
  • compositions of bisphosphonic acids include inorganic bases containing metals such as sodium, potassium, magnesium, calcium, and aluminum, and organic bases such as methylamine, ethylamine, ethanolamine, lysine, ortin, and the like. And salts thereof.
  • the ester is preferably a lower alkyl ester such as a methyl ester or an ethyl ester.
  • various hydrates and solvates of the above bisphosphonates, and polymorphic substances may also be used.
  • minodronic acid when used as a solid preparation for oral administration, it is preferable to use crystals of minodronic acid hydrate.
  • the therapeutic agent of the present invention can be used in combination with other existing anticancer agents such as radiotherapy and chemotherapeutic agents as needed. It is also expected that the use of the pharmaceutical composition of the present invention in combination with other anticancer agents can provide a more excellent inhibitory effect on malignant melanoma.
  • the therapeutic agent of the present invention comprises one or more bisphosphonates and a pharmaceutically acceptable carrier, specifically, a pharmaceutical carrier, an excipient, and other additives usually used in formulation.
  • a pharmaceutically acceptable carrier specifically, a pharmaceutical carrier, an excipient, and other additives usually used in formulation.
  • the compound can be prepared by a commonly used method using the agent. Administration can be either oral administration, such as tablets, pills, capsules, granules, powders, and liquids, or parenteral administration, such as injections such as intravenous and intramuscular injections, suppositories, and transdermals. Is also good.
  • the one or more active substances include at least one inert diluent, such as lactose, mannitol, glucose, hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose, corn starch, polybutylpyrrolidone. Mixed with magnesium aluminate metasilicate.
  • the composition may be prepared in a conventional manner using additives other than inert diluents, such as lubricants such as magnesium stearate, disintegrants such as calcium cellulose glycolate, stabilizers, glutamic acid or aspartic acid. It may contain a dissolution aid.
  • Tablets or pills may be coated with a sugar coating or a film of a gastric or enteric substance, if necessary, such as sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate.
  • a sugar coating or a film of a gastric or enteric substance such as sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate.
  • Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, elixirs and the like, and commonly used inert diluents.
  • inert diluents for example, purified water and ethanol.
  • the composition may contain, in addition to the inert diluent, adjuvants such as wetting agents and suspending agents, sweetening agents, flavoring agents, flavoring agents and preservatives.
  • compositions for parenteral administration include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions.
  • Aqueous solutions and suspensions include, for example, distilled water for injection and physiological saline.
  • non-aqueous solutions and suspensions include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as ethanol, and polysorbate 80.
  • Such compositions may also contain adjuvants such as preserving, wetting, emulsifying, dispersing, stabilizing (eg, ratatose), and solubilizing agents (eg, glutamic acid, aspartic acid).
  • the dose is appropriately determined according to the efficacy of each bisphosphonate.
  • the daily dose in the case of minodronic acid, in the case of oral administration, is about 0.1 to 200 mg, preferably about 100 mg, and most preferably about 5 to 50 mg. This can be administered once a day or divided into 2 to 4 doses. The dose may be given once every 14 days or once a month.
  • a single dose is about 0.01 to 100 mg, preferably about 0.1 to 10 mg, more preferably about 0.5 to 5 mg, and this is administered for 2 to 6 weeks. It can be administered intravenously once every 3 to 5 weeks, more preferably once every 4 weeks, for 10 to 60 minutes, preferably 30 minutes.
  • the dose is determined as appropriate for each individual case, taking into account the patient's weight, symptoms, age, sex, and the like.
  • test examples showing the effect of the therapeutic agent of the present invention will be described.
  • the scope of the present invention is not limited by the following test examples.
  • G361 melanoma cells (10 6 cells / mouse) were transplanted into the upper skin of the abdomen of 5 nude mice (6 weeks old, Fufu) in one group.
  • Minodronic acid hydrate 5 / zg / mouse (minodronic acid administration group) or physiological saline (control group) was intraperitoneally administered every day.
  • the tumor diameter (minor axis and major axis) was measured with a vernier caliper at 5-day intervals, and the tumor volume (minor axis 2 X major axis Z2) was calculated.
  • G361 melanoma cells transplanted into nude mice grew rapidly. After 40 days, the tumor volume reached 500-600 mm 3 . On the other hand, in the minodronate administration group, tumor growth of G361 lanoma cells was almost completely suppressed for 40 days (see Fig. 1). Kaplan-Meier analysis also showed that the survival rate of mice was significantly higher in the minodronate-administered group than in the control group (see FIG. 2).
  • the "therapeutic agent for malignant melanoma" of the present invention is expected to suppress the growth of malignant melanoma and improve the survival rate of patients, and thus can be applied to the treatment of malignant melanoma.

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Abstract

　本発明者等はビスホスホネートの各種薬理作用の研究を行っていたところ、意外にも代表的なビスホスホネートであるミノドロン酸が悪性黒色腫の増殖を良好に抑制し、悪性黒色腫を移植したマウスの生存率を向上させることを見出し本発明を完成した。即ち、本発明は、ビスホスホネート、特にミノドロン酸若しくはその塩を有効成分として含有する悪性黒色腫治療剤に関するものである。本発明のビスホスホネート、殊にミノドロン酸又はその塩を有効成分として含有する悪性黒色腫治療剤は、悪性黒色腫の増殖を抑制し、患者の生存率を向上させることが期待されることから、悪性黒色腫の治療に有用である。

Description

明 細 書
悪性黒色腫治療剤
技術分野
[0001] 本発明は、医薬、殊にミノドロン酸等のビスホスホネートを有効成分として含有する 悪性黒色腫治療剤に関する。
背景技術
[0002] 悪性黒色腫 (メラノーマ）は色素細胞系の悪性腫瘍であり、転移を生じやすぐ化学 療法などでも抵抗性の悪性度の高 ヽ腫瘍として知られて ヽる。多くは表皮基底層部 に存在する色素細胞 (メラノサイト）の癌化によって生じ、腫瘍細胞カ^ラニン色素生 産能を有するために、黒褐色調の皮膚病変として認められる。
悪性黒色腫の治療は、進行のステージ (病期）に応じてきめ細力な治療が提案され 、原発巣の切除に加えてリンパ節郭清、化学療法等の治療方法がとられている。しか し、悪性黒色腫は抗癌剤に極めて抵抗性であるため、転移を生じた進行期の当該腫 瘍に確実に奏効する治療法は現状では見出されて!/、な 、。
[0003] 一方、ビスホスホネートは石灰化抑制物質であるピロリン酸と類似の構造を有する 化合物であって、破骨細胞の機能を抑制し骨吸収抑制作用を有することから、骨粗 鬆症等の代謝性骨疾患の治療に用いられている薬剤である。例えば、ミノドロン酸（1 —ヒドロキシー 2— (イミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン 3 ィル）ェタン— 1 , 1 ビスホスホン酸） 又はその塩は、縮合複素環骨格を有するビスホスホン酸化合物であり、ページエツト 病、高カルシウム血症、癌の骨転移、骨粗鬆症、慢性関節リウマチ等の炎症性関節 疾患に伴う骨吸収の亢進等の骨吸収を抑制すると記載されている（特許文献 1参照） 。また、多発性骨髄腫の治療作用並びに多発性骨髄腫の骨病変の治療作用を有す ることが報告されて!ヽる (特許文献 2参照)。
し力しながら、ビスホスホネートの悪性黒色腫に対する作用については、現在まで 何等報告が無い。
[0004] 特許文献 1：特公平 6— 99457号公報
特許文献 2：国際公開 00/38694号パンフレット 発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0005] 新 、タイプの、悪性黒色腫の治療剤の創製が望まれて！/、る。
課題を解決するための手段
[0006] 本発明者等はビスホスホネートの各種薬理作用の研究を行っていたところ、意外に も代表的なビスホスホネートであるミノドロン酸が悪性黒色腫の増殖を良好に抑制し、 悪性黒色腫を移植したマウスの生存率を向上させることを見出し本発明を完成した。 即ち、本発明は、ビスホスホネート、特にミノドロン酸若しくはその塩を有効成分として 含有する悪性黒色腫治療剤に関するものである。
発明の効果
[0007] 本発明の、「悪性黒色腫治療剤」は、後記実施例に示すとおり悪性黒色腫の増殖 を抑制し、患者の生存率を向上させることが期待されることから、悪性黒色腫の治療 に有用である。
図面の簡単な説明
[0008] [図 1]図 1は、実施例における腫瘍体積の推移を示す。縦軸は腫瘍体積 (mm3)を、横 軸は移植後の日数（日)を示す。參はコントロール群を、國はミノドロン酸投与群を、ま た、 *はコントロール群との有意差を示す (* : p〈0.05、 t-検定)。
[図 2]図 2は実施例における生存率の推移を示す。縦軸は生存率 (％)を、横軸は移植 後の日数 (日)を示す。口はコントロール群を、國はミノドロン酸投与群を、また、 *はコ ントローノレ群との有意差を示す (*： p〈0.01、 Kaplan-Meier)。
発明を実施するための最良の形態
[0009] 本発明にお!/、て、「ビスホスホネート」とは、骨吸収抑制剤として公知のビスホスホン 酸若しくはその製薬学的に許容される塩又はエステルであって、好ましくは、ェチドロ ネート（etidronate)、アレンドロネート（alendronate ;特公平 2- 13645号公報、特公平 6- 62651号公報、米国特許 4705651号公報）、リセドロネート（risedronate ;日本特許 第 2702419号公報、 日本特許第 2568999号公報、ヨーロッパ特許 186405号公報）、パ ミドロネート (pamidronate ;特公平 5- 8717号公報、米国特許 4327039号公報)、インカド 口ネート（incadronate ;特公平 7- 629号公報）、クロドロネート（clodronate)、ミノドロン 酸（minodronic acid ;特公平 6- 99457号公報）、ィバンド口ネート (ibandronate ;特公平 8- 2913号公報、ヨーロッパ特許 252504号公報)、ゾレドロネート（zoledronate ;日本特 許第 2744238号公報、ヨーロッパ特許 275821号公報）、チルド口ネート（tiludronate ;特 公平 4-29676号公報、 日本特許第 2735462号公報、米国特許 5739381号公報）、ネリ ドロネート (neridronate；特公昭 63- 7526号公報、米国特許 4578376号公報)等である。 更に好ましくは、アレンドロネート、リセドロネート、ノ ミドロネート、インカドロネート、ミ ノドロン酸、ィバンド口ネート及びゾレドロネート、特に好ましくは、アレンドロネート、リ セドロネート、インカドロネート、ミノドロン酸及びゾレドロネートである。
ビスホスホン酸の製薬学的に許容される塩としては、ナトリウム、カリウム、マグネシ ゥム、カルシウム、アルミニウム等の金属を含む無機塩基、メチルァミン、ェチルァミン 、エタノールァミン、リジン、オル-チン等の有機塩基との塩が挙げられる。エステルと しては、好ましくはメチルエステル、ェチルエステル等の低級アルキルエステルである これらのビスホスホネートは市販されているものを用いてもよぐ上記文献記載の方 法で製造してもよい。
さらに，上記ビスホスホネートの各種の水和物や溶媒和物、及び結晶多形の物質 であってもよい。例えば、ミノドロン酸を経口投与用固形製剤として用いる場合はミノド ロン酸水和物の結晶を用いるのが好まし 、。
[0010] 本発明の治療剤は、必要に応じて放射線治療や、化学療法剤等の他の既存の抗 癌剤と併用することができる。本発明医薬組成物と他の抗癌剤との併用により、より優 れた悪性黒色腫の抑制作用が得られる可能性も期待される。
[0011] 本発明の治療剤は，ビスホスホネートの 1種又は 2種以上と、製薬学的に許容され る担体、具体的には、通常製剤化に用いられる薬剤用担体、賦形剤，その他添加剤 を用いて、通常使用されている方法によって調製することができる。投与は錠剤，丸 剤，カプセル剤，顆粒剤，散剤，液剤等による経口投与，又は，静注，筋注等の注射 剤，坐剤，経皮等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
本発明の経口投与用の固体組成物としては，錠剤，散剤，顆粒剤等が用いられる 。このような固体組成物においては，ひとつ又はそれ以上の活性物質が，少なくとも ひとつの不活性な希釈剤，例えば乳糖，マン-トール，ブドウ糖，ヒドロキシプロピル セルロース，微結晶セルロース， トウモロコシデンプン，ポリビュルピロリドン，メタケイ 酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は，常法に従って，不活性な希釈剤 以外の添加剤，例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤や繊維素グリコール 酸カルシウムのような崩壊剤，安定化剤，グルタミン酸又はァスパラギン酸のような溶 解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要によりショ糖，ゼラチン，ヒドロ キシプロピルセルロース，ヒドロキシプロピルメチルセルロース，ヒドロキシプロピルメチ ルセルロースフタレートなど力もなる、糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィル ムで被膜してもよい。
[0012] 経口投与用の液体組成物は，薬剤的に許容される乳濁剤，溶液剤，懸濁剤，シロ ップ剤，エリキシル剤等を含み，一般的に用いられる不活性な希釈剤，例えば精製 水，エタノールを含む。この組成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤，懸濁剤のよう な補助剤，甘味剤，風味剤，芳香剤，防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与用の注射用組成物としては，無菌の水性又は非水性の溶液剤，懸濁 剤，乳濁剤を含有する。水性の溶液剤，懸濁剤としては，例えば注射用蒸留水及び 生理食塩液が含まれる。非水溶性の溶液剤，懸濁剤としては，例えばプロピレンダリ コール，ポリエチレングリコール，ォリーブ油のような植物油，エタノールのようなアル コール類，ポリソルベート 80等がある。このような組成物は，さらに防腐剤，湿潤剤， 乳化剤，分散剤，安定化剤 (例えば，ラタトース)，溶解補助剤 (例えば，グルタミン酸 ,ァスパラギン酸)のような補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィ ルターを通す濾過，殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。これらはまた無 菌の固体組成物を製造し，使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解して使用 することちでさる。
[0013] 投与量は、各ビスホスホネートの効力に応じて適宜決定される。例えば、ミノドロン 酸の場合は、経口投与の場合、 1日の投与量は，約 0. 1から 200mg、好ましくは約 1 力 100mg、最も好ましくは約 5から 50mgが適当である。これを 1日 1回あるいは 2乃 至 4回に分けて投与する力 2— 14日毎に 1回あるいは 1ヶ月に 1回で投与してもよい 。静脈投与される場合は、 1回の投与量が約 0. 01から lOOmg、好ましくは約 0. 1か ら 10mg、更に好ましくは約 0. 5から 5mgが適当であり、これを 2— 6週に 1回、好まし くは 3— 5週に 1回、より好ましくは、 4週に 1回、 10— 60分、好ましくは 30分かけて、 点滴静脈内投与することができる。
投与量は、患者の体重、症状，年令，性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜 決定される。
実施例
[0014] 以下に、本発明の治療剤の効果を示す試験例を示す。なお、本発明の範囲は以 下の試験例により何等限定されることはない。
ヌードマウスにおける G361メラノーマ細胞移植腫瘍の増殖抑制試験
<方法 >
1群 5匹のヌードマウス (6週齢、孚)の腹側上部皮内に G361メラノーマ細胞 106 cells/マウスを移植した。ミノドロン酸水和物 5 /z g/マウス（ミノドロン酸投与群）または 生理食塩液 (コントロール群)を連日腹腔内投与した。 5日間隔で腫瘍径 (短径およ び長径)をノギスで測定し、腫瘍体積 (短径 2 X長径 Z2)を算出した。
[0015] <結果及び考察 >
ヌードマウスに移植した G361メラノーマ細胞の増殖は速ぐ 40日後に腫瘍体積は 500-600 mm3に達した。一方、ミノドロン酸投与群では、 G361ラノーマ細胞の腫瘍増 殖は 40日間にわたりほぼ完全に抑制された (図 1参照)。 Kaplan-Meier解析力もミノド ロン酸投与群ではコントロール群に比較してマウスの生存率は有意に高かった (図 2 参照)。
産業上の利用可能性
[0016] 本発明の「悪性黒色腫治療剤」は、悪性黒色腫の増殖を抑制し、患者の生存率を 向上させることが期待されることから、悪性黒色腫の治療に適用できる。

Claims

請求の範囲
[1] ビスホスホネートを有効成分として含有する悪性黒色腫治療剤。
[2] ビスホスホネートがミノドロン酸若しくはその塩である請求項 1記載の悪性黒色腫治療 剤。
[3] ビスホスホネートの悪性黒色腫治療用医薬の製造のための使用。
[4] ビスホスホネートがミノドロン酸若しくはその塩である請求項 3記載の使用。
[5] 悪性黒色腫に罹患した患者に、有効量のビスホスホネートを投与することからなる悪 性黒色腫の治療方法。
[6] ビスホスホネートがミノドロン酸若しくはその塩である請求項 5記載の悪性黒色腫の治 療方法。
PCT/JP2004/018208 2003-12-12 2004-12-07 悪性黒色腫治療剤 WO2005056019A1 (ja)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000038694A1 (fr) * 1998-12-25 2000-07-06 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Compositions de medicaments servant a traiter les lesions osseuses dans le myelome multiple
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