UA67748C2 - Активний інгредієнт для виробництва лікарського засобу для інгібування резорбції кісткової тканини у людини (варіанти) - Google Patents
Активний інгредієнт для виробництва лікарського засобу для інгібування резорбції кісткової тканини у людини (варіанти) Download PDFInfo
- Publication number
- UA67748C2 UA67748C2 UA2000020982A UA00020982A UA67748C2 UA 67748 C2 UA67748 C2 UA 67748C2 UA 2000020982 A UA2000020982 A UA 2000020982A UA 00020982 A UA00020982 A UA 00020982A UA 67748 C2 UA67748 C2 UA 67748C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- alendronic acid
- alendronate
- active ingredient
- week
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 title claims abstract description 30
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 title claims abstract description 30
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title claims abstract description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title claims description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title abstract description 4
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical compound NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 87
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 27
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 61
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 54
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 45
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 41
- 229960004343 alendronic acid Drugs 0.000 claims description 41
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 39
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 31
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 24
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 claims description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 22
- DCSBSVSZJRSITC-UHFFFAOYSA-M alendronate sodium trihydrate Chemical compound O.O.O.[Na+].NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)([O-])=O DCSBSVSZJRSITC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 14
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 4
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 4
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 abstract description 82
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 abstract description 80
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 74
- 229940062527 alendronate Drugs 0.000 abstract description 57
- -1 etridronate Chemical compound 0.000 abstract description 21
- IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N Risedronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CC1=CC=CN=C1 IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 13
- DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N Tiludronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)SC1=CC=C(Cl)C=C1 DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 10
- 229940089617 risedronate Drugs 0.000 abstract description 10
- 229940019375 tiludronate Drugs 0.000 abstract description 9
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 229960002286 clodronic acid Drugs 0.000 abstract description 6
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 abstract description 6
- 229940015872 ibandronate Drugs 0.000 abstract description 6
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 229940046231 pamidronate Drugs 0.000 abstract description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 5
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 abstract description 4
- 229950006971 incadronic acid Drugs 0.000 abstract description 4
- LWRDQHOZTAOILO-UHFFFAOYSA-N incadronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)NC1CCCCCC1 LWRDQHOZTAOILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 abstract description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 39
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 37
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 31
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 29
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 24
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 20
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 19
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 17
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 17
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 16
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 15
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 15
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 14
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 13
- 210000004876 tela submucosa Anatomy 0.000 description 13
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 13
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 11
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 10
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 9
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 9
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 9
- DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N Etidronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)(C)P(O)(O)=O DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 8
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 7
- 206010070818 Oesophageal irritation Diseases 0.000 description 7
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 6
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 6
- 229940009626 etidronate Drugs 0.000 description 6
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 6
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 5
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 102000003710 Histamine H2 Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108090000050 Histamine H2 Receptors Proteins 0.000 description 4
- 206010030216 Oesophagitis Diseases 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 230000033558 biomineral tissue development Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 208000006881 esophagitis Diseases 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000030991 negative regulation of bone resorption Effects 0.000 description 4
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 4
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 4
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 4
- 229960004276 zoledronic acid Drugs 0.000 description 4
- XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N zoledronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=CN=C1 XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 3
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 3
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 3
- 206010052306 Periprosthetic osteolysis Diseases 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000123 anti-resoprtive effect Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229960000759 risedronic acid Drugs 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000923 (C1-C30) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940122957 Histamine H2 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- SKUHWSDHMJMHIW-UHFFFAOYSA-L disodium;[(4-chlorophenyl)sulfanyl-[hydroxy(oxido)phosphoryl]methyl]-hydroxyphosphinate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])(=O)C(P(O)([O-])=O)SC1=CC=C(Cl)C=C1 SKUHWSDHMJMHIW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 2
- 208000024798 heartburn Diseases 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 2
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 2
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 208000005368 osteomalacia Diseases 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- PAYGMRRPBHYIMA-UHFFFAOYSA-N sodium;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Na] PAYGMRRPBHYIMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002477 vacuolizing effect Effects 0.000 description 2
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000028906 Abnormal bone structure Diseases 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005489 Esophageal Perforation Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010020584 Hypercalcaemia of malignancy Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010030181 Oesophageal perforation Diseases 0.000 description 1
- 206010030201 Oesophageal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- UGEPSJNLORCRBO-UHFFFAOYSA-N [3-(dimethylamino)-1-hydroxy-1-phosphonopropyl]phosphonic acid Chemical compound CN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O UGEPSJNLORCRBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-DVKNGEFBSA-N alpha-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-DVKNGEFBSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 125000005340 bisphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037182 bone density Effects 0.000 description 1
- 230000018678 bone mineralization Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 1
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 208000028299 esophageal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019064 esophageal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N famotidine Chemical compound NC(N)=NC1=NC(CSCCC(N)=NS(N)(=O)=O)=CS1 XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001596 famotidine Drugs 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 208000008750 humoral hypercalcemia of malignancy Diseases 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 201000000916 idiopathic juvenile osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003174 lansoprazole Drugs 0.000 description 1
- MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N lansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- FQPSGWSUVKBHSU-UHFFFAOYSA-N methacrylamide Chemical compound CC(=C)C(N)=O FQPSGWSUVKBHSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 210000005088 multinucleated cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000025 natural resin Substances 0.000 description 1
- PUUSSSIBPPTKTP-UHFFFAOYSA-N neridronic acid Chemical compound NCCCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O PUUSSSIBPPTKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010733 neridronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004872 nizatidine Drugs 0.000 description 1
- SGXXNSQHWDMGGP-IZZDOVSWSA-N nizatidine Chemical compound [O-][N+](=O)\C=C(/NC)NCCSCC1=CSC(CN(C)C)=N1 SGXXNSQHWDMGGP-IZZDOVSWSA-N 0.000 description 1
- 235000020939 nutritional additive Nutrition 0.000 description 1
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000001599 osteoclastic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 description 1
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 1
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CAKRAHQRJGUPIG-UHFFFAOYSA-M sodium;[4-azaniumyl-1-hydroxy-1-[hydroxy(oxido)phosphoryl]butyl]-hydroxyphosphinate Chemical compound [Na+].NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)([O-])=O CAKRAHQRJGUPIG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000057 synthetic resin Substances 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 229940032666 tiludronate disodium Drugs 0.000 description 1
- 229960005324 tiludronic acid Drugs 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 229930195724 β-lactose Natural products 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Винахід стосується застосування алендронової кислоти або її фармацевтично прийнятної солі, або їх суміші для виробництва лікарського засобу для інгібування резорбції кісткових тканин у ссавців, де зазначений засіб призначений для перорального введення один раз на тиждень за безперервною схемою.
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується заявки США номер 09/060419, зареєстрованої 15 квітня 1998р. та попередніх 2 заявок США Моб0/053535, зареєстрованої 23 липня 1997р. і Моб0/053351, зареєстрованої 22 липня 1997р., зміст яких включено до цієї заявки шляхом цитування.
Даний винахід стосується оральних методів інгібування резорбції кісток у ссавців, при цьому зменшується, частота і ймовірність виникнення побічних ефектів з боку шлунково-кишкового тракту. Ці методи включають оральне введення в організм ссавця, у випадку необхідності фармацевтично ефективної кількості 70 бісфосфонату, як одиничної дози, що вводиться по безперервній схемі, яка має такі інтервали між введеннями, що вибрані з групи, яка включає раз на тиждень, два рази на тиждень, раз на два тижні і два рази на місяць.
Даний винахід також стосується фармацевтичних сумішей та наборів, придатних для відтворення даних методів.
Ряд захворювань людини та інших ссавців зумовлений або супроводжується аномальною резорбцією кісткової тканини. Цей ряд включає, але не обмежується, такі захворювання: остеопороз, хвороба Паджета, 72 перипротезний остеолізис, а також гіперкальцемія злоякісних новоутворень. Найбільш розповсюдженим з цих захворювань є остеопороз, прояви якого частіше за все спостерігаються у жінок в постклімактеральному періоді.
Остеопороз є системним захворюванням скелету, яке характеризується зниженням маси і погіршенням мікроархітектоніки кісткової тканини, що веде до збільшення ламкості та більшої ймовірності переломів кісток.
Оскільки остеопороз, як і інші захворювання, пов'язані з втратою кісткової тканини, є хронічними, вважається, що відповідна терапія, як правило, являє собою тривале лікування.
Багатоядерні клітини, які називаються остеокластами, відповідальні за втрату кісткової тканини в ході процесу, відомого під назвою резорбції кісткової тканини. Добре відомо, що бісфосфонати є селективними інгібіторами остеокластної резорбції кісткової тканини, що робить ці речовини важливим терапевтичним засобом при лікуванні і профілактиці різних локалізованих і генералізованих кісткових захворювань, викликаних або с пов'язаних з порушенням резорбції кісткової тканини. Див. Н. Ріеізп, Візрпозрпопаїез Іп Вопе Оізеазе, Егот Ге)
Ше І арогаюгу То Те Раїйепі, гла Едіоп, Рагйепоп Рибіїзпіпд (1995), яку повністю включено в даний винахід шляхом цитування.
Нині існує величезна кількість даних передклінічних і клінічних досліджень ефективного бісфосфонату - алендронату. Є дані про те, що інші бісфосфонати, такі як ризедронат, тилудронат, ібандронат і золендронат со мають багато спільних властивостей з алендронатом, у тому числі і високу ефективність в якості інгібіторів «І остеокластної резорбції кісткової тканини. Відомий раніше бісфосфонат, етидронат, також інгібує кісткову резорбцію. Однак, на відміну від більшості високоефективних бісфосфонатів, етидронат в клінічних дозах - порушує процес мінералізації, що може вести до остеомаляції - процесу, внаслідок якого знижується ступінь ї- мінералізації кісткової тканини. Див. Воусе, В.Р., РодеІтап і!., Каївіоп 5. еї а). (1984) Іапсеї 1 (8381), рр.821-824 (1984) і Сірр5, С.)., Аагоп У.Е., Реасоск, М. (1986) Вг. Мед. 9. 292, рр.1227-1229 (1986), обидві ї-о роботи повністю включено в дану заявку шляхом цитування.
Незважаючи на терапевтичні переваги, бісфосфонати погано всисаються з шлунково-кишкового тракту. Див.
В.О). Сей еї аї., Сіїпісаї Рпаптасоіоду ої АїІепагопаїе Зодішт, Овіеороговів Іпі Биррі. 3:513-16 (1993) і « дю В.).Сеїг2 еї аї., 5ішйаїевз ої (Ше ога! ріоамайарійшу ої аіепагопай(е, Сіїпісаї Рпагтасоіоду 5 ТНегареціїсв, мо!.58, -о питбег З, рр.288-298 (Зеріетрбрег 1995), які повністю включено до цієї заявки шляхом цитування. Для вирішення с проблеми біодоступності застосовувалося внутрішньовенне введення препарату. Однак внутрішньовенне з введення є дорогим і незручним, особливо в тих випадках, коли необхідно неодноразове внутрішньовенне введення протягом кількох годин.
При оральному введенні бісфосфонатів необхідні високі дози для компенсації їх низької біологічної б» 395 доступності з шлунково-кишкового тракту. Для компенсації низької біодоступності хворому звичайно рекомендують приймати даний бісфосфонат на порожній шлунок і потім не приймати їжу протягом як мінімум. 30 -і хвилин. Багато хворих вважають таке голодування незручним. Більше того, оральне застосування препарату -1 пов'язане з побічними ефектами, особливо з боку стравоходу. Див. РіІеізсп, Ід. Певно, ці ефекти пов'язані з подразнюючою дією бісфосфонатів на стравохід, і являють собою проблему, що посилюється рефлюксом
Її 50 кислоти з шлунку. Наприклад, застосування бісфосфонатного препарату патидронату супроводжується со розвитком виразок стравоходу. Див. Е.б. ІШшїКіп ей аїЇ., Ратідгоопаїє: Ап Опгесодпілей Ргобіет (іп
Сазвігоіпіевіїпа! ТоіІегарійу, Овіеороговів Іпіегпайопаї!ї, 4:320-322 (1994), яку повністю включено до цієї заявки шляхом цитування. Хоча і не так часто, але застосування алендронату також пов'язане з запаленням стравоходу і/або його укриванням виразками. Див. Р.С. Юе Сгоеп еї аї., Евзорпадійз Авзосіайей. М/йи Те Озве 99 ОТ АїЇІепагопаїє, Мем/ Епдіапа дШоцгпа! ої Меадісіпе, моІЇ.335, по. 124, рр.1016-1021 (1996), 0.О.СавієїІ, РІЇ
ГФ) Езорпадійв - Те Сазе ої АІепагопаїе, Мемжм/ Епдіапа дошигпа! ої Меаісіпе, моі.335, по. 124, рр.1058-1059 (1996) 7 і О.А. регтап еї аї., Еворпадійв апа АПІепагопаїєе, Мем Епдіапа оцгпа! ої Меадісіпе, моі/.335, по.124, 1069-1070 (1996), що їх повністю включено до цієї заявки шляхом цитування. Було показано, що вираженість побічних ефектів з боку шлунково-кишкового тракту зростає при збільшенні пози бісфосфонатів. Див. бо С.Н.Спевіпці еї аї. АїЇІепагопаїе Тгеайтепі ої (Ше Ровітепорайза! Овіеорогоїс МУотап: ЕПЧесі ої Мийріе
Бозадез оп Вопе Мавз5в апа Вопе Кетодеїїпд, Те Атегісап дошгпаї, ої Меадісіпе, моі.99, рр.144-152 (А!йдиві, 1995), яку повністю включено до цієї заявки шляхом цитування. Виявилося також, що побічні ефекти з боку стравоходу частіше спостерігаються у хворих, які приймають даний препарат з недостатньою кількістю води і лежать протягом короткого проміжку часу після прийому, що збільшує ймовірність езофагального рефлюксу. бо Використовувані нині методи лікування із застосуванням бісфосфонатів можна поділити на дві категорії: (1)
безперервне щоденне застосування препаратів і (2) циклічна схема лікування з перервами.
Як правило, при постійному щоденному лікуванні застосовуються відносно низькі дози бісфосфонатного препарату з метою досягнення бажаної кумулятивної терапевтичної дози за курс лікування. Однак, потенційним
Недоліком безперервного щоденного застосування є розвиток побічних ефектів з боку шлунково-кишкового тракту через повторне, постійне, адитивне подразнення шлунково-кишкового тракту. Крім того, оскільки бісфосфонати слід приймати на порожній шлунок і потім не приймати їжу і зберігати вертикальне положення протягом ЗО хвилин, багато хворих розглядають щоденний прийом препарату як додаткове навантаження. Дані фактори можуть входити в суперечність з необхідністю лікування, в серйозних випадках є причиною припинення 7/о лікування.
Циклічні схеми лікування були розроблені в зв'язку з тим, що деякі бісрфосфонати, такі як етидронат, при щоденному застосуванні протягом більше кількох днів виявляють такий недолік; вони знижують ступінь мінералізації кісток, тобто остеомаляцію. В патенті США Мо4761406. Ріога еї аІ., виданому 2 серпня 1988р., який повністю включено в дану заявку шляхом цитування, описана циклічна схема, що була розроблена для у75 ТО, щоб звести до мінімуму зниження ступеня мінералізації, але при цьому забезпечити терапевтичний антирезорбтивний ефект. Як правило, циклічні схеми відрізняються від безперервних тим, що включають в себе періоди, протягом яких бісфосфонати призначаються і періоди, протягом яких їх не призначають, в цей час системний рівень бісфосфонатів повертається до вихідного значення. Виявилося, однак, що циклічні схеми, порівняно з безперервними, мають більш низьку терапевтичну антирезорбтивну ефективність. Дані, одержані при використанні ризедронату свідчать про те, що циклічне дозування дійсно є менш ефективним ніж щоденне безперервне дозування в плані максимального антирезорбтивного ефекту. Див. Могіепзеп, еї а!., Ргемепіоп ОЇ
Еапу Розітепорацйза! Вопе Го55 Ву Ківедгопаїйе, доигпа! ої Вопе апі Міпега!- Кезеагсі, моі.10, вирр. 1, р.5140 (1995), яку повністю включено до цієї заявки шляхом цитування. Більше того, циклічні схеми не виключають і не зменшують побічних ефектів з боку шлунково-кишкового тракту, оскільки препарат звичайно призначається с ов Кілька разів протягом доби. Крім того, циклічні схеми громіздкі, часто пацієнти їх не дотримуються і, отже, їх ефективність викликає сумнів. В патенті США Мо5366965, Зігеіп, виданому 22 листопада 1994р., що його о повністю включено в дану заявку шляхом цитування, зроблена спроба вирішити проблему серйозних побічних ефектів з боку шлунково-кишкового тракту шляхом введення бісфосфонатного препарату орально, підшкірно або внутрішньовенно, використовуючи переривчасту схему з періодами інгібування кісткової резорбції і со зо періодами, коли лікування не застосовується. Однак, недоліком такої схеми є те, що лікування є непостійним і нерегулярним, при цьому перерви можуть тривати від 20 до 120 днів. Заявка РСТ МоуУО 95/30421, Соосавзнпір еї - аІ.,, опублікована 16 листопада 1995р., яку повністю включено до цієї заявки шляхом цитування, описує методи М профілактики ослаблення і відділення протезу з використанням різних бісфосфонатних препаратів. Однак, в даній заявці не розглядаються побічні ефекти з боку шлунково-кишкового тракту, а також застосування більш - з5 ВИСОКИХ і повторних доз. со
Як видно з наведених вище даних, як щоденне так і циклічне застосування бісфосфонатів має недоліки, в зв'язку з чим є необхідність розробки таких схем лікування, за допомогою яких ці недоліки можна було б подолати.
У даному винаході виявлено, що небажані побічні ефекти з боку шлунково-кишкового тракту, які можуть бути « пов'язані з щоденним або циклічним прийманням бісфосфонатів, можна зменшити шляхом введення відносно з с високої одиничної дози бісфосфонатів по безперервній схемі, що має інтервал дозування, вибраний з групи, яка
Й включає раз на тиждень, два рази на тиждень, раз на два тижні і два рази на місяць. Іншими словами, виявлено, и?» що введення у високій відносній дозі бісфосфонату при низькій відносній частоті прийому викликає менш виражені побічні ефекти з боку шлунково-кишкового тракту, особливо стравоходу, ніж низька відносна доза при високій відносній частоті введення. Даний результат викликає здивування в плані концепції, яка припускає, що
Ге» ступінь небажаних ефектів з боку шлунково-кишкового тракту збільшується із збільшенням дози бісфосфонату.
Переваги такої методики введення препарату, описаної у цьому винаході, особливо очевидні при лікуванні
Ш- хворих, які страждають або схильні до шлунково-кишкового рефлюксу (ШКР), езофагіту, диспепсії (печії) або -І аналогічних розладів. У таких пацієнтів звичайна бісфосфатна терапія могла б потенційно посилювати або
Стимулювати зазначені вище шлунково-кишкові розлади. ве З точки зору пацієнта, методи, описані в даному винаході, були б більш зручними порівняно з циклічною і с безперервною схемами. Хворі рідше зазнають незручностей, приймаючи ліки на порожній шлунок з подальшим голодуванням протягом як мінімум ЗОхвил. Хворому також не прийдеться стежити за додержанням умов складної схеми прийому ліків. Ймовірно, що методи, запропоновані в даному винаході, мають перевагу в тому ов плані, що забезпечують краще виконання схеми лікування пацієнтом, що, в свою чергу, дає більш високу терапевтичну ефективність.
Ф) Даний винахід має такі цілі: забезпечити методи та умови для інгібування резороції кісткової тканини. ка Забезпечити методи лікування хвороб і станів, пов'язаних з аномальною резорбцією кісткової тканини.
Забезпечити методи профілактики патологій резорбції кісткової тканини і станів, пов'язаних з цим процесом. 60 Забезпечити методи, що є оральними.
Забезпечити дані методи для лікування людей.
Забезпечити такі методи для хворих, які страждають або мають підвищену сприйнятливість до таких захворювань: шлунково-кишковий рефлюкс (ШКР), езофагіт, диспепсія (печія), виразки та інші захворювання шлунково-кишкового тракту. 65 Забезпечити методи, які зводять до мінімуму частоту і ймовірність небажаних побічних ефектів з боку шлунково-кишкового тракту.
Забезпечити безперервну схему введення препарату, при якій інтервал між введеннями вибирається з такої групи: раз на тиждень, 2 рази на тиждень, раз на 2 тижні і 2 рази на місяць.
Забезпечити безперервну схему введення препарату, при якій періодичність введення варіює від 1 разу у З дні до 1 разу у 16 днів.
Забезпечити безперервну схему введення, що може використовуватися, аж доки не досягається бажаний терапевтичний ефект.
Забезпечити лікування або профілактику аномальної резорбції кісток при остеопорозі у ссавців, більш прийнятно у людей. 70 Забезпечити фармацевтичні композиції і комплекти, які використовуються у цьому методі.
Ці і інші цілі стануть більш зрозумілими в ході докладного опису винаходу, що наводиться нижче.
Даний винахід стосується методів інгібування резорбції кісток у ссавців, у випадку необхідності, при цьому зводяться до мінімуму частота і ймовірність побічних ефектів з боку шлунково-кишкового тракту; дані методи включають оральний прийом фармацевтично ефективної кількості бісфосфонату в організм ссавця по безперервній схемі, що має інтервал між введеннями, вибраний з групи, яка включає 1 раз на тиждень, 2 рази на тиждень, 1 раз на тиждень і 2 рази на місяць, при цьому зазначеної вище схеми дотримуються до досягнення терапевтичного ефекту при лікуванні названого ссавця.
Цей винахід стосується методів, які включають безперервну схему введення препарату з інтервалом від "раз у З дні" до "раз у 16 днів".
Даний винахід стосується методів лікування аномальної резорбції кісткової тканини в організмі ссавця у разі необхідності такого лікування.
Цей винахід стосується методів профілактики аномальної кісткової резорбції в організмі ссавця у випадку необхідності такої профілактики.
Даний винахід стосується подібних методів, які можуть використовуватися при лікуванні людей. сч
Цей винахід стосується методів, які можуть використовуватися при лікуванні людей, які страждають або о мають підвищену сприйнятливість до шлунково-кишкових захворювань.
Даний винахід стосується методів лікування і профілактики остеопорозу у ссавців.
Цей винахід стосується методів лікування і профілактики остеопорозу у людини.
Даний винахід стосується методів інгібування резорбції кісток, лікування або профілактики аномальної со зо резорбції кісткової тканини у людей і включає в себе введення від приблизно 8,75мг до приблизно 14Омг, по активній основі - алендроновій кислоті, бісфосфонату з такої групи препаратів: алендронат, його фармацевтично - прийнятні солі та суміші цих солей. ї-
Цей винахід стосується фармацевтичної композиції, що містить від приблизно 8,75мг до приблизно 14Омг, по активній основі - алендроновій кислоті, бісфосфонату, вибраного з такої групи, що включає алендронат, його ї- фармацевтично прийнятні солі та їх суміші. «о
Всі процентні комбінації і співвідношення, які використовуються в даному винаході розраховані за вагою.
Даний винахід може охоплювати, складатися або включати в себе необхідні і оптимальні інгредієнти, компоненти і методи, описані в даній заявці.
Фіг.1 є мікрофотографією (загальне збільшення 270) тканин стравоходу собаки (парафінові зрізи забарвлені « Гема-токсилін-еозином); собаку усипляли відразу після останньої інфузії ббмл штучного шлункового соку; з с проведено 5 інфузій протягом 5 днів.
Фіг.2 є мікрофотографією (загальне збільшення 270) тканин стравоходу собаки (парафінові зрізи забарвлені ;» гема-токсилін-еозином); собаку усипляли відразу після останньої інфузії 5бОмл 0,20мг/мл алендронату в штучному шлунковому соку; проведено 5 інфузій протягом 5 днів.
Фіг.3 є мікрофотографією (загальне збільшення 270) тканин стравоходу собаки (парафінові зрізи забарвлені
Ге» гема-токсилін-еозином); собаку усипляли Через 24 години після однократної інфузії ХОмл О,вОмг/мл алендронату в штучному шлунковому соку.
Ш- Фіг.4 є мікрофотографією (загальне збільшення 270) тканин стравоходу собаки (парафінові зрізи забарвлені -І гема-токсилін-еозином); собаку усипляли через 7 днів після однократної інфузії ХОмл 0,вОмг/мл алендронату в штучному шлунковому соку. ве Фіг.5 є мікрофотографією (загальне збільшення 270) тканин стравоходу собаки (парафінові зрізи забарвлені с гема-токсилін-еозином); собаку усипляли Через 7 днів після останньої з 4 інфузій 5Омл О,8Омг/мл алендронату в штучному шлунковому соку раз на тиждень, тобто з інтервалом 7 днів.
Фіг.6 є мікрофотографією (загальне збільшення 270) тканин стравоходу собаки (парафінові зрізи забарвлені дв Гема-токсилін-еозином); собаку усипляли через 4 дні після останньої з 8 інфузій бОмл 0,4О0мг/мл алендронату в штучному шлунковому соку 2 рази на тиждень, тобто кожні 3-4 дні.
Ф) Фіг.7 є мікрофотографією (загальне збільшення 270) тканин стравоходу собаки (парафінові зрізи забарвлені ка гема-токсилін-еозином); собаку усипляли через 4 дні після останньої з 5 інфузій 5Омл 0,20мг/мл ризедронату в штучному шлунковому соку; препарат вводили щодня протягом 5 днів. во Фіг.8 є мікрофотографією (загальне збільшення 270) тканин стравоходу собаки (парафінові зрізи забарвлені гема-токсилін-еозином); собаку усипляли Через 4 дні після останньої з 5 інфузій 5Омл 4,Омг/мл тилудронату в штучному шлунковому соку; препарат вводили щодня протягом 5 днів.
Даний винахід стосується методу, більш прийнятно орального, інгібування резорбції кісткової тканини в організмі ссавця у випадку необхідності, при цьому зводяться до мінімуму частота і ймовірність побічних 65 ефектів з боку шлунково-кишкового тракту. Цей винахід стосується методів лікування і профілактики аномальної резорбції кісток в організмі ссавця, у випадку необхідності такого лікування або профілактики. Методи даного винаходу включають оральне введення в організм ссавця фармацевтично ефективної кількості бісфосфонату у вигляді одиничної дози, коли інтервал між введеннями вибирається таким чином: раз на тиждень, 2 рази на тиждень, раз у 2 тижні і 2 рази на місяць. В інших випадках, даний винахід стосується методів, які включають постійну схему введення препарату з інтервалом від "раз у З дні" до "раз у 16 днів". Як правило, безперервної схеми введення додержуються до досягнення бажаного терапевтичного ефекту в організмі даного ссавця.
У цьому винаході використовуються більш високі одиничні дози бісфосфонату при кожному введенні, ніж такі дози використовувались раніше, при цьому завдяки запропонованій схемі введення ймовірність побічних ефектів з боку шлунково-кишкового тракту зводиться до мінімуму. Більше того, метод є більш зручним, оскільки 70 недоліки, пов'язані з щоденним введенням препарату, мінімальні.
Методи, описані у винаході звичайно використовуються при лікуванні ссавців, яким необхідне лікування бісфосфонатами. Більш прийнятно, ссавцями є люди, особливо пацієнти, яким необхідно провести інгібування резорбції кістковрі тканини, такі як. пацієнти, які потребують лікування або профілактики аномальної резорбції кісткової тканини.
Методи введення препарату, описані у винаході особливо корисні при призначенні бісфосфонатної терапії пацієнтам, які страждають або мають схильність до захворювань верхнього відділу шлунково-кишкового тракту, наприклад ШКР, езофагіт, диспепсія, виразки тощо. У таких пацієнтів звичайна бісфос-фонатна терапія може посилити або викликати зазначені вище захворювання верхнього відділу шлунково-кишкового тракту.
Термін "фФфармацевтично ефективна кількість", який вживається в даному винаході, означає таку кількість бісфосфонатного компонента, введення якої забезпечує бажаний терапевтичний ефект згідно з вибраною схемою лікування. Більш прийнятною фармацевтично ефективною кількістю бісфософонату є така кількість, яка інгібує резорбцію кісткової тканини.
Термін "звести до мінімуму частоту або ймовірність побічних ефектів з боку шлунково-кишкового тракту", який вживається в цьому винаході, означає зниження, запобігання або зменшення частоти або ймовірності с г небажаних побічних ефектів з боку шлунково-кишкового тракту, тобто стравоходу, шлунку, кишечнику і прямої кишки, особливо верхнього відділу шлунково-кишкового тракту, тобто стравоходу і шлунку. Нелімітуючі побічні і) ефекти з боку шлунково-кишкового тракту включають, але не обмежуються ШКР, езофагіт, диспепсію, виразки, подразнення і перфорацію стравоходу, біль в животі та запор.
Термін "аномальна резорбція кісток", який вживається в цьому винаході, означає лікування або профілактику со зо резорбції кісткової тканини прямою або опосередкованою зміною процесу формування або активності остеокластів. Інгібування резорбції кісток стосується лікування або профілактики втрати кісткової тканини, - особливо інгібування втрати існуючої кісткової тканини в фазі мінералізації і/або органічного матриксу, М шляхом прямої або опосередкованої зміни процесів формування остеокластів або їх активності.
Термін "безперервна схема" або "безперервна схема введення препарату", який вживається у цьому ї- з5 винаході, означає що дана схема введення застосовується до досягнення бажаного терапевтичного ефекту. со
Безперервна або постійна - схема введення препарату відрізняється від циклічної або переривчастої схеми.
Термін "до досягнення бажаного терапевтичного ефекту", який вживається у цьому винаході, означає, що бісфосфонат постійно вводиться згідно з вибраною схемою, аж доки необхідний клінічний або медичний ефект не буде спостерігатися дослідником при лікуванні певного захворювання або стану. При використанні методів « лікування, що пропонуються в даному винаході, бісфосфонат вводиться постійно, аж доки бажані зміни маси або з с структури кісток не стануть очевидними. У таких випадках, метою є збільшення кісткової маси або заміна . аномальної кісткової структури структурою, більш близькою до норми. При використанні профілактичних и?» методів, які пропонуються в. цьому винаході, бісфосфонат постійно вводиться протягом необхідного періоду часу, для запобігання небажаному стану. В цьому випадку, найбільш часто метою, що її добиваються, є
Підтримання щільності кісток. Нелімітуючий розкид тривалості періоду, протягом якого вводиться препарат,
Ге» варіює від приблизно 2 тижнів до кінця життя ссавця. Для людини тривалість періоду, протягом якого вводиться препарат, варіюється приблизно від 2 тижнів до кінця життя пацієнта, більш прийнятно приблизно від 2 тижнів
Ш- приблизно до 20 років, ще більш прийнятно приблизно від 1 місяця до приблизно 20 років, ще більш прийнятно -І приблизно від 6 місяців до приблизно 10 років, ще більш прийнятно приблизно від 1 року до приблизно 10 років.
Даний винахід включає методи інгібування резорбції кісткової тканини у ссавців. Цей винахід також включає ве методи лікування аномальної резорбції кісток у ссавців. Даний винахід також включає методи профілактики с аномальної резорбції кісток у ссавців. При застосуванні винаходу, більш прийнятним представником ссавців є людина.
Методи даного винаходу позбавлені недоліків, що їх мають методи лікування, які використовуються зараз, ов які можуть викликати або збільшити ймовірність побічних ефектів з боку шлунково-кишкового тракту або які вимагають громіздких, нерегулярних і складних схем введення препарату.
Ф) Даний винахід включає в себе безперервну схему введення препарату, в якій одинична доза бісфосфонату ка вводиться регулярно, через певні інтервали: раз на тиждень, 2 рази на тиждень, раз у 2 тижні і 2 рази на місяць.
Схема "один раз на тиждень" означає, що одинична доза бісфосфонату вводиться раз на тиждень, тобто бо один раз протягом періоду часу тривалістю сім днів, більш прийнятно в один і той самий день тижня. При використанні схеми "один раз на тиждень" одинична доза, як правило, призначається один раз приблизно у сім днів. Нелімітуючий приклад схеми "раз на тиждень" являє собою введення одиничної дози бісфосфонату кожної неділі. Більш прийнятним є те, щоб одинична доза не вводилася два дні підряд, але схема "раз на тиждень" може включати і схему введення, в якій одиничні дози призначаються в дні, що слідують один за одним, в межах 65 двох тижневих інтервалів.
Схема "два рази на тиждень" означає, що одинична доза бісфосфонату вводиться 2 рази на тиждень, тобто 2 рази протягом періоду часу тривалістю 7 днів, більш прийнятно в ті ж самі два дні кожного тижня. При використанні схеми "два рази на тиждень", одинична доза препарату звичайно вводиться через три-чотири дні.
Нелімітуючийи приклад схеми "2 рази на тиждень" являє собою введення одиничної дози бісфосфонату щонеділі та щосереди. Більш прийнятним є те, щоб одинична доза не вводилася 2 рази на день або 2 дні підряд, але схема "2 рази на тиждень" може включати і схему введення, в якій одиничні дози призначаються два дні підряд в межах двох тижневого інтервалу або різних тижневих інтервалів.
Схема "раз у 2 тижні" означає, що одинична доза бісфосфонату вводиться раз у 2 тижні, тобто 1 раз протягом періоду часу тривалістю 14 днів, більш прийнятно в один і той самий день тижня з двотижневим 7/0 інтервалом. При використанні схеми "один раз на два тижні", одинична доза препарату звичайно вводиться приблизно через 2 тижні. Нелімітуючии приклад схеми "один раз на два тижні" являє собою введення одиничної дози бісфосфонату через неділю. Більш прийнятним є те, щоб одинична доза не вводилася 2 дні підряд, але схема "один раз на два тижні" може включати і таку схему введення, при якій одиничні дози призначаються два дні підряд в межах двох різних двотижневих інтервалів.
Схема "два рази на місяць" означає, що одинична доза бісфосфонату вводиться двічі, тобто два рази протягом календарного місяця. При використанні схеми "два рази на місяць", одинична доза препарату звичайно вводиться в одні і ті самі дні кожного місяця. По схемі "2 рази на місяць", одинична доза звичайно вводиться приблизно через чотирнадцять або шістнадцять днів. Нелімітуючий приклад, передбачає двотижневий режим введення дози, на початку місяця і п'ятнадцятого, тобто в середині місяця. Більш прийнятним є те, щоб одиничні дози не вводилися в один день або 2 дня підряд, але схема "два рази на місяць" може включати і таку схему введення, при якій одиничні дози призначаються два дні підряд в межах місячного інтервалу або різних місячних інтервалів. Схема "два рази на місяць", як зазначено в даній заявці, відрізняється і не включає в себе схему 2 рази на тиждень, оскільки ці дві схеми передбачають різні інтервали між введенням препарату, в результаті чого кількість введень протягом більш тривалих періодів часу теж є різним. Наприклад, протягом сч ов року, по схемі "2 рази на місяць" одержується приблизно 24 введення (тому що в році 12 місяців), у той час як по схемі "два рази на тиждень" одержується приблизно 2 6 введень (тому що в році приблизно 52 тижні). і)
В інших випадках подальших втілень або описів даного винаходу, одинична доза вводиться з інтервалом від "1 раз у Здні" до "1 раз у 16 днів".
Методи і комбінації препаратів, описані в даному винаході, можуть використовуватися для інгібування со зо резорбції кісток, а також для лікування і профілактики аномальної резорбції кісткової тканини і пов'язаних з нею станів. Такі стани включають як генералізовану, так і локалізовану втрату кісткової тканини. Формування - кісток з аномальною структурою, що має місце при хворобі Паджета, може бути пов'язане з аномальною ї- резорбцією кісткової тканини. Термін "генералізована втрата кісткової тканини" означає втрату кісткової тканини в кількох відділах або у всьому скелеті. Термін "локалізована втрата кісткової тканини" означає ї- зв Втрату кісткової тканини в одному або точніше, певному відділі скелету. «о
Генералізована втрата кісткової тканини часто пов'язана з остеопорозом. Частіше за все остеопороз спостерігається у жінок в посклімактеральному періоді, коли синтез естрогенів в організмі значно знижується.
Однак, остеопороз може індукуватись стероїдами і розвиватися з віком і у чоловіків. Причиною остеопорозу може бути хвороба, наприклад, ревматоїдний артрит; він може також виникати внаслідок вторинних причин, «
Наприклад, при лікуванні глюкокортикоїдами, інколи його причини невідомі, наприклад, у випадку ідіопатичного пт) с остеопорозу. В даному винаході, більш прийнятні методи включають в себе лікування або профілактику аномальної резорбції кісток у людей у випадку остеопорозу. ;» Локалізована втрата кісткової тканини відбувається при періодонтиті, переломах і у випадку перипротезного остеолізису (іншими словами, кісткова резорбція протікає в області імплантату).
Причиною генералізованої або локалізованої втрати кісткової тканини може бути недостатність руху, що має
Ге» місце у хворих прикованих до постелі або інвалідної коляски або у випадку розтяжки або іммобілізації кінцівки в гіпсовій пов'язці.
Ш- Методи і суміші, що пропонуються в даному винаході, можуть бути корисними при лікуванні і профілактиці -І таких хвороб або станів: остеопороз, у тому числі і постклімактеральний, стероїд-індукований остеопороз, 5о остеопороз у чоловіків, остеопороз, викликаний іншим захворюванням, ідіопатичний остеопороз; хвороба пи Паджета; аномальний прискорений метаболізм кісткової тканини; періодонтальні захворювання; локалізована с втрата кісткової тканини, асоційована з перипротезним остеолізисом; і переломи кісток.
Методи даного винаходу призначені для того, щоб виключити методи лікування і/або профілактики ослаблення кісткових імплантів або їх міграції у ссавців, як описано в РСТ заявці МО 95/30421, (зооазпір еї вв ВІ. опублікованій 16 листопада 1995р., яку повністю включено до цього винаходу шляхом цитування.
Методи і суміші даного винаходу включають в себе бісфосфонати. Бісфосфонати цього винаходу
Ф) відповідають такій формулі:
ГІ Ти мух 60
РОЗН» . де
А та Х незалежно вибираються з групи Н, ОН, галоген, МН», ЗН, феніл, С1-СЗ3О алкіл, С1-С30 заміщений алкіл, С1-С10 алкіл або діалкіл заміщений МН», С1-С10 алкокси, С1-С10 алкіл або феніл заміщений тіо, С1-С10 бо алкіл заміщений феніл, піридил, фураніл, піролідиніл, імідазоніл або бензил.
В даній хімічній формулі алкільні групи можуть бути нерозгалуженими, розгалуженими або циклічними, за умови, що для хімічної формули були вибрані адекватні атоми. С1-С30 заміщений алкіл може бути вибраний з множини замісників, нелімітуючим прикладом яких може бути речовина з такого ряду: феніл, піридил, фураніл, піролідиніл, імідазоніл, МН», С1-С10 алкіл або діалкіл заміщений МН», ОН, ЗН їі С1-С10 алкокси.
В даній хімічній формулі А може включати в себе Х і Х може включати в себе А, оскільки обидва ці компоненти можуть бути частиною однієї і тієї ж циклічної структури.
Дана хімічна формула також може охоплювати складні карбоциклічні, ароматичні та їх похідні структури для
А і/або Х замісників, нелімітуючим прикладом яких є нафтил, хіноліл, ізохіноліл, адамантил і хлорфенілтіо. 70 Більш прийнятними є структури, в яких А може бути Н, ОН і галоген, а Х вибраний з групи, яка складається з С1-С30 алкіл, С1-С30 заміщений алкіл, галоген і С1-С10 алкіл або феніл заміщений тіо.
Ще більш прийнятними є структури: в яких А може бути Н, ОН і СІ, а Х може бути вибраний з групи, яка складається з С1-С30 алкіл, С1-С30 заміщений алкіл, СІ і хлорфенілтіо.
Найбільш прийнятною є речовина, в якій А являє собою ОН, а Х є З-амінопропілом, таким чином, в результаті 7/5 одержується 4-аміно-1-гідроксибітиліден-1,1-бісфосфонат, тобто алендронат.
В даному винаході також використовуються фармацевтично прийнятні солі і похідні бісфосфонатів.
Нелімітуючий приклад таких солей включає такі, що вибрані з групи, яка складається з лужного, лужноземельного металу, амонію, моно-, ди-, три- або тетра-С1-С30-алкіл-замещеного амонію. Більш прийнятними є натрієві, калієві, кальцієві, магнієві і амонійні солі. Нелімітуючий приклад похідних включає складні ефіри, гідрати й аміди.
Термін "фармацевтично прийнятний", який вживається у цьому винаході, означає, що солі або похідні бісфосфонатів мають такі ж загальні фармакологічні властивості, що і вільна кислотна форма, похідними якої вони є, а також прийнятні з точки зору токсичності.
Слід зазначити, що терміни "бісфосфонат" і "бісфосфонати", які вживаються у цьому винаході, стосуються сч об лікарських речовин даного винаходу і можуть означати дифосфонати, біфосфонові кислоти, дифосфонові кислоти, а також їх солі і похідні. Використання спеціальної номенклатури відносно бісфосфонату або і) бісфосфонатів не обмежує обсягу даного винаходу, в противному випадку це застерігається особливо. Через неоднозначну номенклатуру, яка використовується в даній галузі дослідження, посилання на специфічний ваговий або процентний вміст бісфосфонатного компонента в даному винаході грунтується на ваговому со зо співвідношенні активної кислоти, в противному випадку це застерігається особливо. Наприклад, фраза "приблизно 7Ог бісфософонату, що інгібує резорбцію кісток, з групи, яка включає алендронат, його - фармацевтично прийнятні солі і їх суміші по активності алендронової кислоти" означає, що ця кількість М бісфосфонату розраховується, виходячи з 70г алендронової кислоти.
Нелімітуючий приклад бісфосфонатів, які можуть використовуватися в даному винаході, включає такі ї- з5 речовини: со
Алендронова кислота, 4-аміно-1-гідроксибутиліден-1,1-бісфосфонова кислота.
Алендронат (також відомий під назвою алендронат натрію або мононатрій тригідрат), мононатрій тригідрат 4-аміно-1-гідроксибутиліден-1,1-бісфосфонова кислоти.
Алендронова кислота і алендронат описані в патенті США Мо4922007 КіесгукомувКкі, виданий 1 травня 1990р. « 40..7а Мо5019651 КіесгукомузКкі, виданий 28 травня 1991р.; обидва патенти повністю включені в даний винахід шщ с шляхом цитування.
Циклогептиламінометилен-1,1-бісфосфонова кислота, УМ 175, Матапоиспі (цимадронат), як описано в з патенті США Мо4970335 Ізотига еї аІ., виданий 13 листопада 1990, який повністю включено до цього винаходу шляхом цитування. 1,1-дихлорметилен-1,1-дифосфоновз кислота (клодронова кислота) і динатрієва сіль (клодронат, Ргосіег апа
Ге» Сатрбіе) описані в патенті Бельгії Моб72205 (1966) і в 9. Огд. Спет. 32, 4111 (1967), які повністю включені в даний винахід шляхом цитування.
Ш- 1-гідрокси-3-(1-піролідиніл)-пропіліден-1,1-бісфосфонова кислота (ЕВ-1053). -І 1-гідроксіетан-1,1-дифосфонова кислота (етидронова кислота). 1-гідрокси-3-(М-метил-1,1-пентиламіно)пропіліден-1,1-бифосфонова кислота, відома також під назвою ве ВМ-210955, Военгіпдег Мапппеїт (ібандронат), як описано в патенті США Мо4927814, виданому 22 травня 1990р., с який повністю включено до цього винаходу шляхом цитування. б-аміно-1-гідроксигексиліден-1,1-бісфосфонова кислота (неридронат).
З-(диметиламіно)-1-гідроксипропіліден-і,1-бісфосфонова кислота (ольпадронат).
З-аміно-1-гідроксипропіліден-1,1-бісфосфонова кислота (памідронат). (2-(2-піридиніл)етилідені-1,1-бісфосфонова кислота (піридронат) , як описано в патенті США Мо4761406, який (Ф, повністю включено до цього винаходу шляхом цитування. ка 1-гідрокси-2-(З-піридиніл)-етиліден-1,1-бісфосфонова кислота (ризедронат). (4-хлорфеніл)тіометан-1,1-бісфосфонова кислота (тилудронат), як описано в патенті США Мо4876248 Вгеїїеге бо еї аі., 24 жовтня 1989р., який повністю включено до цього винаходу шляхом цитування. 1-гідрокси-2-(1Н-імідазол-1-іл)етиліден-1,1-бісфосфонова кислота (золедронат).
Більш прийнятними є такі бісфосфонати, вибрані з групи, яка складається з: алендронат, цимадронат, клодронат, тилудронат, етидронат, ібандронат, ризедронат, піридронат, памідронат, золедронат, їх фармацевтично прийнятні солі та їх суміші. 65 Ще більш прийнятним є алендронат, його фармацевтично прийнятні солі та їх суміші.
Найбільш прийнятним є мононатрій тригідрат алендронат.
Суміші, що застосовуються в даному винаході, включають в себе фармацевтично ефективну кількість бісфосфонату. Даний бісфосфонат, як правило, призначається в поєднанні з прийнятними фармацевтичними розчинниками, наповнювачами або носіями, які позначаються в даній заявці як "матеріали-носії", в лікарській формі для орального прийому, тобто таблетки, капсули, еліксири, сиропи, розчинні суміші, порошки, тощо, згідно з узвичаєними фармацевтичними підходами. Наприклад, для орального введення у вигляді таблетки, капсули або порошку, активний інгредієнт може поєднуватись з оральним, нетоксичним, фармацевтично прийнятним інертним носієм, таким як лактоза, крохмаль, сахароза, глюкоза, "метилцелюлоза, магній стеарат, маніт, сорбіт, натрій кроскармелоза тощо; для орального введення у вигляді рідкої форми, наприклад, еліксиру /о або сиропу, шипучих розчинних складів, лікарські компоненти для орального ведення повинні поєднуватись з будь-яким нетоксичним, фармацевтично інертним носієм, таким як етанол, гліцерин, вода тощо. Більше того, при бажанні або необхідності, відповідні зв'язувальні речовини, змащувальні речовини, дезинтегратори, буфери, глазурі та барвники можуть використовуватись. Підхожими зв'язувальними речовинами є крохмаль, желатин, натуральні цукри, такі як глюкоза, безводна лактоза, вільно сипка лактоза, бета-лактоза, а також кукурудзяні 7/5 підсолоджувачі, натуральні і синтетичні смоли, такі як гуміарабік, гуарова смола, трагакант або натрій альгінат, карбо-ксиметилцелюлоза, поліетиленгліколь, воски тощо. В лікарських формах можуть використовуватися такі змащувальні речовини: натрій олеат, натрій стеарат, магній стеарат, натрій бензоат, натрій ацетат, натрій хлорид тощо. Найбільш прийнятною лікарською формою є таблетки алендронату мононатрій тригідрату, як описано в патенті США Мо5358941 Веснага еї аіІ., виданому 25 жовтня 1994р., який 2о повністю включено до цього винаходу шляхом цитування. Речовини, які використовуються в рамках даного винаходу, можна поєднувати з розчинними полімерами, які використовуються в якості носіїв для спрямованої доставки. Такими полімерами є полівінілпіролідон, пірановий співполімер, полігідроксилпропілметакриламід тощо.
Точне дозування бісфосфонату варіює залежно від схеми лікування, активності даного бісфосфонату при сч оральному введенні, віку, ваги, статі і стану ссавця або людини, природи і вираженості патологічного процесу та інших медичних і фізичних факторів. Таким чином, точну фармацевтично активну кількість речовини і) неможливо визначити заздалегідь, вона призначається клініцистом або лікарем, який спостерігає. Відповідну кількість речовини можна визначити за результатами певних експериментів на тваринах або людині в ході клінічних досліджень. Звичайно, необхідна кількість бісфосфонату вибирається таким чином, щоб забезпечити со зо інгібування резорбції кісток, тобто бісфосфонат призначається в кількості, що інгібує резорбцію кісток. Для людей ефективна доза бісфосфонату звичайно складає приблизно від 1,5 до приблизно бОООмкг/кг ваги тіла, « більш прийнятно приблизно від 10 до приблизно 200Омкг/кг ваги тіла. ї-
Для орального прийому при лікуванні людей, доза алендронату, його фармацевтично прийнятних солей і їх сумішей звичайно складає приблизно від 8,75мг до приблизно 14О0мг сполуки алендронату, за ваговою в. з5 активністю алендронової кислоти. со
При щотижневому оральному прийомі, одинична доза становить приблизно від 17,5мг до приблизно 7Омг сполуки алендронату за ваговою активністю алендронової кислоти. Наприклад, одинична доза, достатня для профілактики остеопорозу, становить приблизно З5мг сполуки алендронату, а одинична доза, достатня для лікування остеопорозу, складає приблизно 7Омг сполуки алендронату. «
При оральному прийомі 2 рази на тиждень, одинична доза складає приблизно від 8,75мМг до ЗОМГ Сполуки ств) с алендронату, за ваговою активністю алендронової кислоти. Наприклад, одинична доза, достатня для . профілактики остеопорозу при прийомі 2 рази на тиждень, становить приблизно 17,5мг сполуки алендронату, а а одинична доза, достатня для лікування остеопорозу, складає приблизно З5мг сполуки алендронату.
При оральному прийомі 1 раз у 2 тижні і 2 рази на місяць, одинична доза складає приблизно від З5мг до 140мг сполуки алендронату, за ваговою активністю алендронової кислоти. Наприклад, одинична доза, достатня
Ге» для профілактики остеопорозу, при прийомі 1 раз у 2 тижні і 2 рази на місяць становить приблизно 7Омг сполуки алендронату, а одинична доза, достатня для лікування остеопорозу, складає приблизно 140мг сполуки ш- алендронату. -І Нелімітуючі приклади сумішей для орального прийому, що містять алендронат та інші бісфосфонати, 5р наводяться нижче, в розділі "Приклади". е Послідовне введення блокаторів гістамінових Н2 рецепторів і/або інгібіторів Н" насосу з бісфосфонатами (Че В інших випадках, методи і суміші даного винаходу можуть також включати блокатор гістамінових Н2 рецепторів (тобто антагоніст) і/або інгібітор Н" насосу. Блокатори гістамінових Н2 рецепторів та інгібітори Н" насосу є добре відомими лікарськими речовинами, що підвищують рН шлункового соку. Див. І..).Ніхвоп, еї аї.,
Сцтепі Тгепдз іп Ше РНаптасоїйегару ог Реріїс ШОІсег ЮОівеазе, Агсп. Іпіегп. Месі, моіІ.152, рр.726-732 о (квітень 1992р.); посилання повністю включено в даний винахід шляхом цитування. В даному винаході показано, що послідовний прийом блокатору гістамінових Н2 рецепторів і/або інгібітору Н" насосу з подальшим прийомом ко бісфосфонату можуть бути корисними для зменшення небажаних побічних ефектів з боку шлунково-кишкового тракту. В даному випадку, блокатор гістамінових Н2 рецепторів і/або інгібітор Н'" насосу призначається 60 приблизно від 30 хвилин до приблизно 24 годин до прийому бісфосфонату. Ще більш прийнятним є, коли блокатор гістамінових Н2 рецепторів і/або інгібітор Н" насосу призначається приблизно від 30 хвилин до приблизно 12 годин до прийому бісфосфонату.
Дозування блокатора гістамінових Н2 рецепторів і/або ін-гібітора Н" насосу залежатиме від природи вибраної речовини або таких факторів, як стан здоров'я, вага, тощо ссавця. 55 Нелімітуючим прикладом блокатора гістамінових Н2 рецепторів і/або інгібітора Н" насосу може служити циметидин, фамотидин, нізатидин, ранітидин, омпразол і ланзопразол.
Далі розглядається набір для ефективного і зручного проведення лікування, описаного в даному винаході.
Такі набори особливо підходять для твердих лікарських форм для орального прийому, таких як таблетки і
Капсули. Більш прийнятно, щоб такий набір включав кілька одиничних доз. В такий набір може входити карта із зазначенням прийомів відповідної дози в певному порядку. Прикладом такого набору може служити "упаков-ка-блістер". Блістери добре відомі в пакувальній індустрії і широко використовуються для упаковки одиничних доз лікарських препаратів. При бажанні на блістер можна нанести написи, що нагадують, у вигляді цифр, літер або інших позначок, можна вкласти календаря з позначеними днями прийому препарату. З іншого 70 боку, для щоденного прийому набір може містити плацебо, кальцій або харчові домішки, у формі, аналогічній або відмінній від бісфосфонату. У випадку, коли до схеми входить блокатор гістамінових Н2 рецепторів і/або інгібітор Н" насосу, ці препарати можуть бути введені в набір.
Приклади
В наведених нижче прикладах подано описи і схеми лікування в рамках даного винаходу. Приклади наведені 75 Винятково з метою ілюстрації і не обмежують область даного винаходу, оскільки на основі цих прикладів можливі численні варіації, які не порушують суті та обсягу даного винаходу.
Приклад 1
Здатність викликати подразнення стравоходу
Здатність викликати подразнення стравоходу (стравохід-'подразнюючий потенціал) вивчали в модельних експериментах на собаках.
Порівнювали стравохід-подразнюючі потенціали таких схем: плацебо (група 1), однократна висока доза алендронату моно-натрій тригідрату (група 2), низька доза алендронату мононатрій тригідрату, що вводилася щодня протягом п'яти днів (група З і 4), висока доза алендронату мононатрій тригідрату, яка вводилася раз на тиждень протягом 4 тижнів (група 5), середня доза алендронату мононатрій тригідрату, що вводилася 2 рази на Га тиждень протягом 4 тижнів (група б), низька доза натрій ризедронату, яка вводилася щодня протягом п'яти днів (група 7) і низька доза натрій тилудронату, що вводилася щодня протягом 5 днів (група 8). і9)
Готували такі розчини: (1) штучний шлунковий сік (рН приблизно 2), тобто контрольний розчин; (2) штучний шлунковий сік (рН приблизно 2), що містить приблизно 0,20мг/мл алендронату мононатрій с тригідрату за ваговою активністю алендронової кислоти; (3) штучний шлунковий сік (РН приблизно 2), що містить приблизно 0,8Омг/мл алендронату мононатрій М тригідрату за ваговою активністю алендронової кислоти; - (4) штучний шлунковий сік (рН приблизно 2), що містить приблизно 0,4О0мг/мл алендронату мононатрій тригідрату за ваговою активністю алендронової кислоти; - (5) штучний шлунковий сік (рН приблизно 2), що містить приблизно 0,20мг/мл ризедронату натрію за ваговою «о активністю ризедронової кислоти; (6) штучний шлунковий сік (РН приблизно 2), що містить приблизно 4,0мг/мл тилудронату динатрію за ваговою активністю тилудронової кислоти. «
Штучний шлунковий сік готували, розчиняючи приблизно 9бОмг пепсину (І -585,2280008003, Різнег Спетісаї) приблизно в 147мл 0,9095 (ваговий 95) Масі (водний розчин), додаючи приблизно Змл 1,0 М НСІ (водний розчин) с та доводячи об'єм приблизно до З0Омл деіїонізованою водою. Вимірювали рН одержаного розчину, і при ц необхідності доводили його значення приблизно до 2 за допомогою 1,0 М НСЇ (водний розчин) або 1,0 М Маон "» (водний розчин).
Тварин, яких використовують в експериментах, анестезували і розчин (приблизно 5Омл) інфузували в стравохід протягом приблизно 30 хвилин за допомогою насосу для інфузій і гумового катетера. Провели такі б експерименти:
Група 1: Контроль (4 тварини). Кожній тварині вводили приблизно 5Хбмл штучного шлункового соку Ірозчин 7 (1)) щодня протягом 5 днів. Тварин усипляли відразу після введення останньої дози. -І Група 2: Чотири тварини. Кожній тварині вводили приблизно 5бОмл штучного шлункового соку, що містив 0,20мг/мл алендронату розчин (2)| щодня протягом 5 днів. Тварин усипляли відразу ж після введення останньої ве дози. (Че Група 3: П'ять тварин. Кожній тварині вводили приблизно 5О0мл штучного шлункового соку, що містив 0О,вОмг/мл алендронату розчин (3))| щодня протягом 5 днів. Тварин усипляли приблизно через 24 години після введення останньої дози.
Група 4: П'ять тварин. Кожній тварині вводили приблизно 5О0мл штучного шлункового соку, що містив
О,вОмг/мл алендронату ГІрозчин (3)| однократно. Тварин усипляли через 7 днів після введення препарату.
Ф, Група 5: Шість тварин. Кожній тварині вводили приблизно 5О0мл штучного шлункового соку, що містив ко 0О,вОг/мл алендронату розчин (3) один раз на тиждень, тобто кожні сім днів, протягом 4 тижнів. Тварин усипляли через 7 днів після введення останньої дози. во Група 6: Шість тварин. Кожній тварині вводили приблизно 5О0мл штучного шлункового соку, що містив 0,40мг/мл алендронату розчин (4))| 2 рази на тиждень, тобто кожні три-чотири дні, протягом 4 тижнів, всього вісім доз. Тварин усипляли приблизно через 4 дні після введення останньої дози.
Група 7: Вісім тварин. Кожній тварині вводили приблизно 5Омл штучного шлункового соку, що містив 0,20мг/мл ризедронату ГІрозчин (5))| щодня протягом 5 днів. Тварин усипляли негайно після введення останньої бБ дози.
Група 8: Чотири тварин. Кожній тварині вводили приблизно 5О0мл штучного шлункового соку, що містив
4,Омг/мл тилудронату ГІрозчин (6)) щодня протягом 5 днів. Тварин усипляли негайно після введення останньої дози.
Стравохід було відпрепаровано та оброблено для гістопатологічних досліджень з використанням стандартних методів парафінування тканин, забарвлення гематоксилін-еозином. Зрізи вивчали під мікроскопом.
Результати дослідження наведені в таблиці 1.
Група 1 (контроль). На мікрофотографії побудова стравоходу нормальна, видно інтактний епітелій, в підслизовій відсутні клітини-медіатори запалення. Фіг.1 являє собою типову мікрофотографію тканин стравоходу у тварини з першої групи. 70 Група 2. На мікрофотографії видно глибоке укривання виразками поверхні епітелію, спостерігається виражене запалення підслизової і вакуолізація. Фіг. 2 являє собою типову мікрофотографію тканин стравоходу у тварини з другої групи.
Група 3. На мікрофотографії видно інтактний епітелій стравоходу і дуже слабке запалення підслизової і вакуолізація. Фіг.3 являє собою типову мікрофотографію тканин стравоходу у тварини з третьої групи.
Група 4. На мікрофотографії видно інтактний епітелій без запалення (у трьох з п'яти тварин) і вакуолізації або з мінімальним (у двох з п'яти тварин) запаленням. Фіг.4 являє собою типову мікрофотографію тканин стравоходу у тварини з слабким запаленням.
Група 5. На мікрофотографії видно нормальний стравохід з інтактним епітелієм і відсутність клітин-медіаторів запалення в підслизовій. Фіг5 являє собою типову мікрофотографію тканин стравоходу у 2о тварини з п'ятої групи.
Група 6. На мікрофотографії видно глибоке укривання виразками епітеліальної поверхні стравоходу, а також виражене запалення підслизової та вакуолізація. Фіг.б являє собою типову мікрофотографію тканин стравоходу у тварини з шостої групи.
Група 7. На мікрофотографії видно глибоке укривання виразками епітеліальної поверхні стравоходу, сч ге виражене запалення підслизової та вакуолізація. Фіг.7 являє собою типову мікрофотографію тканин стравоходу о у тварини з сьомої групи.
Група 8. На мікрофотографії видно слабке укривання виразками епітеліальної поверхні стравоходу, а також слабко виражене запалення підслизової і запалення підслизової та вакуолізація. Фіг.8 являє собою типову мікрофотографію тканин стравоходу у тварини з восьмої групи. со зо Дані експериментів показують, що подразнення стравоходу (порівняно з контролем, група 1) менш виражене при введенні одиничної високої дози алендронату (група З і 4), ніж при введенні низької дози щоденної - протягом кількох днів (група 2). Одержані дані також показують, що подразнення стравоходу менш виражене при М введенні однократної високої дози алендронату 1 раз (група 5) або 2 рази (група 6) на тиждень порівняно з щоденним введенням низької дози протягом кількох днів (група 2). Ці експерименти показують також, що при ї- введенні низьких доз інших бісфосфонатів, таких як ризедронат (група 7) або тилудронат (група 8) щодня «о протягом кількох днів, спостерігається сильне подразнення стравоходу. « . з інгредієнт мг/мл препарату во доль щення шешЕоия ч » протягом 5 днів останнього введення клітини-медіатори запалення в підслизовій відсутні. протягом 5 днів останнього введення запалення підслизової та вакуолізація. й
Ге») введення і вакуолізацією підслизової. 4 (п-5)|Алендронат 0,80 Однократно через 7 днів після Інтактний епітелій з мінімальним (у 2 з 5 тварин) запаленням я ПО о пов Пн ее ПЕ оно - всього 4 введення останнього введення 7 протягом 4 тижнів останнього введення запалення підслизової і вакуолізація. й протягом 5 днів |введення тварин). Значне запалення підслизової і вакуолізація. протягом 5 днів | останнього введення у однієї з цих тварин спостерігали слабке укривання виразками). (Ф. Приклад 2
ГІ Схема лікування - один раз на тиждень
Лікування остеопорозу во Готують алендронат в таблетках або рідкій лікарській формі з вмістом приблизно 7Омг алендронату, за ваговою активністю алендронової кислоти (див. Приклад 7 і 8) . Таблетки або рідка лікарська форма призначається хворій людині орально один раз на тиждень, більш прийнятно, приблизно один раз кожні 7 днів (наприклад, щонеділі), протягом, принаймні, одного року. Такий спосіб прийому може застосовуватись і зручний для лікування остеопорозу, а також для зведення до мінімуму небажаних побічних ефектів з боку 65 /Шлунково-кишкового тракту, особливо з боку стравоходу. Даний метод може застосовуватися для покращення переносимості препарату і кращого додержання умов схеми лікування пацієнтом.
Профілактика остеопорозу
Готують алендронат в таблетках або рідкій лікарській формі з вмістом приблизно З5мг алендронату, за ваговою активністю алендронової кислоти (див. Приклад 7 і 8). Таблетки або рідка лікарська форма призначається хворій людині орально один раз на тиждень, тобто більш прийнятно приблизно один раз у сім днів (наприклад, щонеділі) протягом, принаймні, одного року. Такий спосіб прийому може застосовуватись і є зручним для профілактики остеопорозу, а також для зведення до мінімуму небажаних побічних ефектів з боку шлунково-кишкового тракту, особливо з боку стравоходу. Даний метод може застосовуватися для покращення переносимості препарату і кращого додержання умов схеми лікування пацієнтом. 70 Приклад З
Схема лікування - 2 рази на тиждень.
Лікування остеопорозу
Готують алендронат в таблетках або рідкій лікарській формі з вмістом приблизно З5мг алендронату, за ваговою активністю алендронової кислоти (див. Приклад 7 і 8). Таблетки або рідка лікарська форма /5 призначається хворій людині орально два рази на тиждень, більш прийнятно приблизно один раз кожні З або 4 дні (наприклад, щонеділі та щосереди), протягом, принаймні, одного року. Такий спосіб прийому може застосовуватись та є зручним для лікування остеопорозу, а також для зведення до мінімуму небажаних побічних ефектів з боку шлунково-кишкового тракту, особливо з боку стравоходу. Даний метод може застосовуватися для покращення переносимості препарату і кращого додержання умов схеми лікування пацієнтом.
Профілактика остеопорозу
Готують алендронат в таблетках або рідкій лікарській формі з вмістом приблизно 17,5мг алендронату, за ваговою активністю алендронової кислоти (див. Приклад 7 і 8). Таблетки або рідка лікарська форма призначається хворій людині орально два рази на тиждень, більш прийнятно приблизно один раз кожні З або 4 дні (наприклад, щонеділі та щосереди), протягом, принаймні, одного року. Такий спосіб прийому може сч г застосовуватись та є зручним для профілактики остеопорозу, а також для зведення до мінімуму небажаних побічних ефектів з боку шлунково-кишкового тракту, особливо з боку стравоходу. Даний метод може і) застосовуватися для покращення переносимості препарату і кращого додержання умов схеми лікування пацієнтом.
Приклад 4 со зо Схема лікування - 1 раз у 2 тижні.
Лікування остеопорозу -
Готують алендронат в таблетках або рідкій лікарській формі з вмістом приблизно 140мг алендронату, за М ваговою активністю алендронової кислоти (див. Приклад 7 і 8). Таблетки або рідка лікарська форма призначається хворій людині орально раз на 2 тижні, більш прийнятно приблизно один раз кожні 14 днів ї- з5 (наприклад, через неділю), протягом, принаймні, одного року. Такий спосіб прийому може застосовуватисьтає (9 зручним для лікування остеопорозу, а також для зведення до мінімуму небажаних побічних ефектів з боку шлунково-кишкового тракту, особливо з боку стравоходу. Даний метод може застосовуватися для покращення переносимості препарату і кращого додержання умов схеми лікування пацієнтом.
Профілактика остеопорозу «
Готують алендронат в таблетках або рідкій лікарській формі з вмістом приблизно 7Омг алендронату, за пт») с ваговою активністю алендронової кислоти (див. Приклад 7 і 8). Таблетки або рідка лікарська форма призначається хворій людині орально два рази на тиждень, більш прийнятно приблизно один раз кожні 14 днів ;» (наприклад, через неділю), протягом, принаймні, одного року. Такий спосіб прийому може застосовуватись та є зручним для профілактики остеопорозу, а також для зведення до мінімуму небажаних побічних ефектів з боку шШлунково-кишкового тракту, особливо з боку стравоходу. Даний метод може застосовуватися для покращення б переносимості препарату і кращого додержання умов схеми лікування пацієнтом.
Приклад 5
Ш- Схема лікування - 2 рази на місяць. -І Лікування остеопорозу
Готують алендронат в таблетках або рідкій лікарській формі з вмістом приблизно 140мг алендронату, за ве ваговою активністю алендронової кислоти (див. Приклад 7 і 8). Таблетки або рідка лікарська форма с призначається хворій людині орально два рази на місяць, більш прийнятно приблизно один раз кожні 14 або 16 днів (наприклад, приблизно першого і п'ятнадцятого числа кожного місяця), протягом, принаймні, одного року.
Такий спосіб прийому може застосовуватись та є зручним для лікування остеопорозу, а також для зведення до 5в Мінімуму небажаних побічних ефектів з боку шлунково-кишкового тракту, особливо з боку стравоходу. Даний метод може застосовуватися для покращення переносимості препарату і кращого додержання умов схеми
Ф) лікування пацієнтом. ка Профілактика остеопорозу
Готують алендронат в таблетках або рідкій лікарській формі з вмістом приблизно 7Омг алендронату, за бо ваговою активністю алендронової кислоти (див. Приклад 7 і 8). Таблетки або рідка лікарська форма призначається хворій людині орально два рази на місяць, більш прийнятно приблизно один раз кожні 14 або 16 днів (наприклад, приблизно першого і п'ятнадцятого числа кожного місяця), протягом, принаймні, одного року.
Такий спосіб прийому може застосовуватись та є зручним для профілактики остеопорозу, а також для зведення до мінімуму небажаних побічних ефектів з боку шлунково-кишкового тракту, особливо з боку стравоходу. Даний б5 Метод може застосовуватися для покращення переносимості препарату і кращого додержання умов схеми лікування пацієнтом.
Приклад 6
В інших випадках таблетки або рідкі лікарські форми алендронату призначаються орально в бажаній дозі, відповідно до схем Прикладів 2-5, для лікування або профілактики інших розладів, які супроводжуються аномальною резорбцією кісткової тканини.
В інших випадках, інші бісфосфонати призначаються орально в бажаній дозі, відповідно до схем Прикладів 2-5, для лікування або профілактики інших розладів, які супроводжуються аномальною резорбцією кісткової тканини.
Приклад 7 70 Таблетки бісфосфонату
Таблетки, що містять бісфосфонат, готують з використанням стандартних методів змішування і формовки, як описано в патенті США Мо5358941, Веспага еї аіІ., виданому 25 жовтня 1994р., який повністю включено до цього винаходу шляхом цитування.
Таблетки з вмістом приблизно Зб5мг алендронату, за ваговою активністю алендронової кислоти, готують, /5 Використовуючи такі вагові співвідношення інгредієнтів. ю
Такі таблетки можуть призначатися згідно з методами інгібування резорбції кісток, описаними в цьому винаході. сч
Аналогічно, можна приготувати таблетки з іншою відносною вагою алендронату за ваговою активністю о алендронової кислоти, наприклад, приблизно 8,75, 17,5, 70 і 140мг на таблетку. Також можна приготувати таблетки, що містять інший бісфосфонат з відповідним рівнем активності, наприклад, цимадрешат, клодронат, тилудронат, етидронат, ібандронат, ризедронат, піридронат, памідронат, золедронат і їх фармацевтично со прийнятні солі. Аналогічно готують таблетки, що мають в своєму складі кілька бісфосфонатів. 3о Приклад 8 «І
Рідка лікарська форма м
Рідкі лікарські форми бісфосфонатів готуються з використанням стандартних методів перемішування.
Рідка лікарська форма з вмістом приблизно 7Омг алендро-нату мононатрій тригідрату, за ваговою активністю /їч- алендронової кислоти, приблизно на 75мл рідини готується з використанням таких вагових співвідношень со інгредієнтів. « - «о - г» й
Ф
-І Також можна приготувати рідку лікарську форму, для прийому у вигляді одиничної дози згідно з методами інгібування резорбції кісток, описаними в цьому винаході. - Аналогічно, можна приготувати рідку лікарську форму з іншою відносною вагою алендронату, за ваговою т» 250 активністю алендронової кислоти, наприклад, приблизно 8,75, 17,5, 35 і 14О0мг на 75мл об'єму. Також, можна приготувати рідку лікарську форму, що містить інший бісфосфонат з відповідним рівнем активності, наприклад, со цимадронат, клодронат, тилудронат, етидронат, ібандронат, ризедронат, піридронат, памідронат, золедронат та їх фармацевтично прийнятні солі. Аналогічно готують рідкі лікарські форми, що мають в своєму складі кілька ря бісфосфонатів. о
Claims (1)
- Формула винаходу іме)1. Застосування алендронової кислоти або її фармацевтично прийнятної солі, або їх суміші як активного бо інгредієнта для виробництва лікарського засобу для інгібування резорбції кісткової тканини у людини, яка Цього потребує, де зазначений засіб призначений для орального введення один раз на тиждень за безперервною схемою і містить приблизно 70 мг алендронової кислоти або її фармацевтично прийнятної солі, або їх суміші, з розрахунку ваги за активністю алендронової кислоти.2. Застосування за пунктом 1, яке відрізняється тим, що як активний інгредієнт використовується бо алендронат мононатрій тригідрат.3. Застосування алендронової кислоти або її фармацевтично прийнятної солі, або їх суміші як активного інгредієнта для виробництва лікарського засобу для інгібування резорбції кісткової тканини у людини, яка Цього потребує, де зазначений засіб призначений для орального введення один раз на тиждень за безперервною схемою, де лікарський засіб представлений у формі таблетки, що містить приблизно 70 мг алендронової кислоти або її фармацевтично прийнятної солі, або їх суміші, з розрахунку ваги за активністю алендронової кислоти.4. Застосування за пунктом З, яке відрізняється тим, що як активний інгредієнт використовується алендронат мононатрій тригідрат. 70 5. Застосування алендронової кислоти або її фармацевтично прийнятної солі, або їх суміші як активного інгредієнта для виробництва лікарського засобу для інгібування резорбції кісткової тканини у ссавця, який Цього потребує, де зазначений засіб призначений для орального введення один раз на тиждень за безперервною схемою, де лікарський засіб представлений у формі капсули, що містить приблизно 70 мг алендронової кислоти або її фармацевтично прийнятної солі, або їх суміші, з розрахунку ваги за активністю алендронової кислоти в одиничній дозі.б. Застосування за пунктом 5, яке відрізняється тим, що як активний інгредієнт використовується алендронат мононатрій тригідрат.7. Застосування алендронової кислоти або її фармацевтично прийнятної солі, або їх суміші як активного інгредієнта для виробництва рідкої лікарські форми для інгібування резорбції кісткової тканини у ссавця, який 2о цього потребує, де зазначений засіб призначений для орального введення один раз на тиждень за безперервною схемою, де лікарський засіб містить приблизно 70 мг алендронової кислоти або її фармацевтично прийнятної солі, або їх суміші, з розрахунку ваги за активністю алендронової кислоти в одиничній дозі.8. Застосування за пунктом 7, яке відрізняється тим, що як активний інгредієнт використовується алендронат мононатрій тригідрат. с9. Застосування алендронової кислоти або її фармацевтично прийнятної солі, або їх суміші як активного інгредієнта для виробництва лікарського засобу для лікування або профілактики остеопорозу у ссавця, який і) цього потребує, де зазначений лікарський засіб призначений для орального введення один раз на тиждень за безперервною схемою, де лікарський засіб містить приблизно 70 мг алендронової кислоти або її фармацевтично прийнятної солі, або їх суміші, з розрахунку ваги за активністю алендронової кислоти. со зо 10. Застосування за пунктом 9, яке відрізняється тим, що як активний інгредієнт використовується алендронат мононатрій тригідрат. - у у (Се)- . и? (о) -і -і щ» ІЧ е) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US5335197P | 1997-07-22 | 1997-07-22 | |
| US5353597P | 1997-07-23 | 1997-07-23 | |
| GBGB9717590.5A GB9717590D0 (en) | 1997-08-20 | 1997-08-20 | Oral method for treating or preventing abnormal bone resorption |
| GBGB9717850.3A GB9717850D0 (en) | 1997-08-22 | 1997-08-22 | Oral method for treating or preventing abnormal bone resorption |
| PCT/US1998/014796 WO1999004773A2 (en) | 1997-07-22 | 1998-07-17 | Method for inhibiting bone resorption |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA67748C2 true UA67748C2 (uk) | 2004-07-15 |
Family
ID=43743642
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2000020982A UA67748C2 (uk) | 1997-07-22 | 1998-07-17 | Активний інгредієнт для виробництва лікарського засобу для інгібування резорбції кісткової тканини у людини (варіанти) |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| ME (1) | ME00862B (uk) |
| RS (1) | RS49979B (uk) |
| SI (1) | SI1175904T1 (uk) |
| TR (1) | TR200805763T2 (uk) |
| UA (1) | UA67748C2 (uk) |
-
1998
- 1998-07-17 RS YUP-18/00A patent/RS49979B/sr unknown
- 1998-07-17 SI SI9830879T patent/SI1175904T1/sl unknown
- 1998-07-17 UA UA2000020982A patent/UA67748C2/uk unknown
- 1998-07-17 ME MEP-2000-18A patent/ME00862B/me unknown
- 1998-07-17 TR TR2008/05763T patent/TR200805763T2/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| YU1800A (sh) | 2002-08-12 |
| RS49979B (sr) | 2008-09-29 |
| TR200805763T2 (tr) | 2011-05-23 |
| SI1175904T1 (sl) | 2007-06-30 |
| ME00862B (me) | 2008-09-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5994329A (en) | Method for inhibiting bone resorption | |
| US6015801A (en) | Method for inhibiting bone resorption | |
| US6465443B2 (en) | Method for inhibiting bone resorption | |
| CA2294595C (en) | Inhibiting bone resorption | |
| GB2336311A (en) | Bisphosphonate Dosing Regimen | |
| UA67748C2 (uk) | Активний інгредієнт для виробництва лікарського засобу для інгібування резорбції кісткової тканини у людини (варіанти) | |
| AU741818B2 (en) | Method for inhibiting bone resorption | |
| MXPA00000789A (en) | Method for inhibiting bone resorption | |
| IL153109A (en) | An effective pharmaceutical composition for inhibiting bone resorption in humans containing alendronic acid or its acceptable pharmaceutical salt or mixture | |
| CA2349744A1 (en) | Inhibition bone resorption | |
| AU1567702A (en) | Method for inhibiting bone resorption | |
| AU2451102A (en) | Method for inhibiting bone resorption | |
| AU2005227418A1 (en) | Method for inhibiting bone resorption | |
| CZ2000250A3 (cs) | Farmaceutický prostředek | |
| HRP20000035A2 (en) | Method for inhibiting bone resorption |