ME00862B - Upotreba bisfosfonata za proizvodnju leka za inhibiranje resorpcije kostiju - Google Patents

Description

OSNOVA PRONALASKA

Različita oboljenja kod ljudi i drugih sisara uključujuću ili su povezana sa nenormalnom resorpcijom kostiju. Takva oboljenja uključuju, ali nisu ograničena na, osteoporozu, Paget-ovu bolest, periprostetični gubitak kostiju ili osteolizu i hiperkacemiju maligniteta.Najčešće od ovih oboljenja je osteoporoza, koja je najčešća manifesticija koja se javlja kod žena posle menopauze. Osteoporoza je sistemska bolest skeleta koja se karakteriše malom koštanom masom i mikroarhitektumim popuštanjem koštanog tkiva, sa konsekventnim povećanjem lomljivosti kostiju i sumnjom na lom (frakturu). Pošto su osteoporoza, kao i druga oboljenja povezana sa koštanim gubitkom, hronična stanja, veruje se da će pogodne terapije uglavnom zahtevati hroničan tretman.

Multinukleusne ćelije nazvane osteoklasti su odgovorne za izazivanje koštanog gubitka procesom poznatim kao resorpcija kostiju. Dobro je poznato da su bisfosfonati selektivni inhibitori za osteoklastičnu reseorpciju kostiju, čineći ova jedinjenja važnim terapeutskim sredstvima u tretiranju ili sprečavanju različitih generalizovanih ili lokalizovanih oboljenja kostiju izazvanih pomoću ili povezanih sa nenormalnom resorpcijom kostiju. Videti H. Fleisch, Bisphosphonates In Bone Bisease, From The Laboratory To The Patient, 2-go izdanje, Parthenon Publishing (1995).

Za sada, velika količina prekliničkih i kliničkih podataka postoji za jako bisfosfonatno jedinjenje alendronat. Dokazi sugerišu da drugi bisfosfonati kao što su rizerdronat, tiludronat, ibanđronat i zolendronat, imaju mnoge zajedničke osobine sa alendronatom, uključujući veliku jačinu kao inhibitori osteokalstične resorpcije kostiju. Jedno starije bisfosfonatno jedinjenje etidronat, takodje inhibira resorpciju kostiju. Medjutim, suprotno od jačih bisfosfonata, etidronat umanjuje mineralizaciju pri dozama upotrebljenim klinički, i može da izazove osteomalaciju, stanje koje nastaje usled nepželjnog smanjenja mineralizacije kostiju. Videti Boyce, B.F. Fogelman, I., Ralston, S. et al. (1984) Lancet 1 (8381), str. 821-824 (1984), i Gibbs, C.J., Aaron, J.E.; Peacock, M. (1986) Br, Med. J. 292, str. 1227-1229 (1986).

Uprkos njihovih terapeutskih korisnosti, bisfosfonati se loše absorbuju iz gastrointestinalnog trakta. Videti B. J. Gertz et al., Clinical Pharmacology of Alendronat Sodium, Osteoporosis Int, Suppl. 3: S13-16 (1993) i B.J. Gertz et al., Studies of the oral bioavailability of alendronate, Clinical Phramacology & Therapeutics, vol 58, broj 3, str. 288-298 (septembar 1996) koji su ovde inkorporirani referencom u njihovoj potpunosti. Intravenska primena je upotrebljena da bi se prevazišao ovaj problem bioraspoloživosti. Medjutim, intravanska primena je skupa i nepogodna, naročito kada se pacijentu mora davati intravenska infuzija koja traje nekoliko sati pri ponovljenim prilikama.

Ako je poželjna oralna primena bisfosfonata, relativno visoke doze mora da se primenjuju da bi se kompenzovala niska bioraspoloživost iz gastrointestinalnog trakta. Da bi se prevazišla ova niska bioraspoloživost, obično se preporučuje da pacijent uzima bisfosfonat na prazan stomak i da se uzdržava od jela najmanje 30 minuta posle toga. Medjutim, mnogi pacijenti nalaze da je ovo uzdržavanje od jela na svakodnevnoj bazi neugodno. Osim toga, oralna primena je povezana sa nepovoljnim gastrointestinalnim efektima, naročito onim koji se odnose ezofagus (jednjak). Videti Fleisch, Id. Ovi efekti izgleda da su povezani sa iritacionim potencijalom bisfosfonata u ezofagusu, problem koji se pogoršava prisustvom refluksujuće stomačne kiseline. Na primer, bisfosfonat, pamidronat je povezan sa ezofagijalnim ulcerima. Videti E.G, Lufkin et al., Pamidronat: An Unrecognized Problem in Gastrointestinal Tolerability, Osteoporosis International, 4: 320-322 199 4), koji je inkorporiran ovde referencom u njegovoj potpunosti. Takodje, ali ne kao uobičajeno, upotreba alendronata je povezana sa ezofagitisom i/ili ezofiagijalnim ulcerima. Videti P. C. De Groen, et al., Esophagitis Associated With The Use Of Alendronate, New England Journal of Medicine, vol 335, no. 124, str. 1016-1021 (1996), D. O. Castell Pili Esophagitis — The Case of Alendronate, New England Joarnal of Medicine, vol 335, No. 124, str. 1058-1059 (1996), i U. A. Liberman et al., Esophacritis and Alendronate, New England Journal of Medicine, vol 335, No. 124, str. 1069-1070), koji su inkorporirani ovde referencom u njihovoj potpunosti. Pokazano je da se stepen nepovoljnih gastrointestinalnih efekata bisfosfonata povećava se povećanjem doze. Videti C. H. Chestnut et al., Alendronate Treatment of Postmenopausal Osteoporotic Woman: Effect of Multiple Dosages on Bone Mass and Bone Remodeling, The American Journal of Medicine, vol. 99, str. 144-152 (avgust 1995). Takođe, ovi nepovoljni ezofagijalni efekti izgleda da su preovladjujući kod pacijenata koji ne uzimeju bisfosfonate sa pogodnom količinom tečnosti ili koji legnu kratko posle doziranja čime se povećava šansa za ezofagijalni refluks.

Tekuće oralne bisfosfonatne terapije uglavnom potpadaju u dve kategorije: (1) one terapije koje koriste kontinualno svakodnevno tretiranje, i (2) one terapije koje koriste ciklični režim tretiranja i peride odmaranja.

Kontinualni svakodnevni režimi tretiranja normalno uključuju hroničnu primeru relativno niskih doza bisfosfonatnog jedinjenja, sa ciljem oslobađjanja željene kumulativne terapeutske doze u toku perioda tretiranja. Medjutim, kontinualno svakodnevno doziranje ima potencijalnu nepogodnost izazivanja nepovoljnih gastrointestinalnih efekata usled ponovljene, kontinualne i aditivne iritacije gastrointestinalnog trakta. Takodje, pošto bisfosfonati treba da se uzimaju na prazan stomak i zatim da se uzdržava od hrane i da se održava uspravan položaj najmanje 30 minuta, mnogi pacijenti nalaze svakodnevno doziranje tegobnim. Ovi faktori mogu stoga da remete pristanak pacijenta, i u ozbiljnim slučajevima zahtevaju čak i prestanak tretmana.

Ciklični režimi tretiranja su razvijeni pošto neki bisfosfonati, kao što je etidronat, kada se daje svakodnevno duže od nekoliko dana, imaju nepogodnosti od stvarnog izazivanja opadanja u mineralizaciji kostiju, tj, osteomalaciju. U.S. Patent Br. 4,761,406 Flora-e i sarad., izdat 2 avgusta 1988 opisuje ciklični režim razvijen u cilju da se svede na minimum opadanje mineralizacije kostiju dok se još uvek obezbedjuje terapeutski antiresorpcioni efekat. Uglavnom, ciklični režimi se karakterišu kao naizmenični, nasuprot kontinualnim režimima tretiranja, i imaju i periode tretiranja tokom kojih se bisfosfonati primenjuju i periode netretiranja koji omogućavaju sistemski nivo bisfosfonata da se vrati do bazne linije. Medjutim, ciklični režimi, u odnosu na kontinualno doziranje izgleda da dovode do smanjenja terapeutske anti-resorpcione efikasnosti. Podaci o rizedronatu sugerišu daje ciklično doziranje stvarno manje efikasno od kontinualnog svakodnevnog doziranja za maksimiziranje anti-resorpcionih koštanih efekata. Videti L. Mortensen et al., Prevention Of Early Postmenopausal Bone Loss By Riserdronate, Journal of Bone and Mineral Research, vol. 10, supp. 1 p. sl40 (1995). Osim toga, ovi ciklični režimi ne eliminišu ili svode na minimum nepovoljne gastro-intestinalne efekte, zbog toga što ovi režimi tipično koriste periode višestrukih dnevnih doziranja. Takodje, ciklični režimi su tegobni za primenu i imaju nepogodnosti niske (male) saglasnosti pacijenta i kompromisne terapeutske efikasnosti. U.S. Patent Br, 5,366,965, Strein-a izdat 22 novembra 1994 pokušava da usmeri problem nepovoljnih gastrointestinalnih efekata primenom polifosfonatnog jedinjenja, ili oralno, subkutano, ili intravenski, prema neizmeničnom rasporedu doziranja koji ima i inhibicioni period resorpcije kostiju i period netretiranja odmaranja. Medjutim, režim ima nepogodnosti što nije kontinualan i regularan, i zahteva periode ne-tretiranja koji se kreću od 20 do 120 dana. PCT Prijava Br. WO 95/30421 Goodship-a i sarad., objavljena 16 novembra 1995 opisuje postupke za sprečavanje razlabljivanja i migracije proteza upotrebljavajući različita bisfosfonatna jedinjenja. Opisana je primena jednom nedeljno delimične doze bisfosfonata. Medjutim, referenca specifično izostavlja da prikaže pojavu nepovoljnih gastrointestinalnih efekata ili da opiše primenu većih ili višestrukih doza.

Lunar News, juli 1996., Update: Bisphosphonate, 23-24, otkriva da “zbog problema sa oralnim bisfosfonatima prednost može imati epizodna (jednom nedeljno), ili ciklična (jedne sedmice svakog meseca) primena. Čak se oralno alendronat može davati u dozi od 40 ili 80 mg jednom nedeljno da bi se izbegli problemi sa doziranjem i smanjili troškovi. Intravenozna primena je takođe moguća”.

Lunar News, April 1997., Update: Bisphosphonate, 30-32, otkriva: ,jedan način za smanjenje relativno visokih troškova i potencijalnih sporednih efekata, jakih oralnih bisfosfonata može biti doziranje samo dva ili tri puta nedeljno pre nego dnevno...kod ljudi, postoji mala razlika između 5 i 10 mg/dan alendronata, tako da se doza od 10 mg teoretski može dati samo 3x nedeljno ili doza od 40 mg jednom nedeljno...Ako promet ostane nizak posle tri meseca na 3x nedeljno, doza može biti smanjena na 2x nedeljno ili niže.“

Iz sadašnjeg učenja se vidi da i svakodnevni i ciklični režimi tretiranja imaju nedostatke, i da postoji potreba da se razvije režim doziranja da se prevazidju ovi nedostaci.

U ovom pronalasku nadjeno je da nepovoljni gastrointestinalni efekti, koji mogu da se povežu sa svakodnevnim ili cikličnim režimima doziranja mogu da se svedu na minimum primenom bisfosfonata pri relativno visokim jediničnim dozama prema kontinualnom rasporedu koji ima intervale doziranja odabrane iz grupe koja se sastoji od jedno-nedeljnog doziranja.

Drugim rečima, nadjeno je da primena bisfosfonata pri visokim relativnim dozama pri relativno niskim ffekvencama izaziva manje nepovoljnih gastrointestinalnih efekata, naročito ezofagijalnih efekata, u poredjenju sa primenom niskih relativnih doza pri visokim relativnim frekvencama doziranja. Ovaj rezultat je iznenadjujući u pogledu učenja koje sugeriše da se nepovoljni gastrointestinalni efekti mogu očekivati da se povećaju kao funkcija povećanja bisfosfonatne doze. Takvi postupci primene prema ovom pronalasku će biti naročito delotvomi u tretiranju pacijenata koji su identifikovani da boluju od ili su osetljivi na gornja gastrointestinalna oboljenja npr., gastrointestinalna refluks-na oboljenja (tj. "GERD") (gastrointestinal reflux disease), ezofagitis, dispepsija (tj., gorušica), ulceri, i druga srodna oboljenja. Kod takvih pacijenata konvencionalna bisfosfonatna terapije može potencijalno da pogorša ili izazove takva gornja gastrointestinalna oboljenja.

S tačke gledišta životnog stila pacijenta, postupci prema ovom pronalasku će takodje biti pogodniji od svakodnevnog ili cikličnog režima doziranja. Pacijenti će biti izloženi manje često nepovoljnostima da uzimaju lek na prazan stomak i da mora da se odriču hrane najmanje 30 minuta posle doziranja. Isto tako, pacijenti neće morati da vode beleške o kompleksnom režimu doziranja.Postupci prema ovom pronalasku će verovatno imati pogodnost da potpomognu bolju saglasnost pacijenta, što se pak može prevesti u bolju

terapeutsku efikasnost.

Cilj predstavljenog pronalaska je da obezbedi upotrebe za proizvodnju leka za inhibiranje resorpcije kostiju i stanja koja su sa njom povezana.

Sledeći cilj predstavljenog pronalaska je opisati postupke koji su oralni postupci.

Sledeći cilj predstavljenog pronalaska je opisati takve postupke kod čoveka.

Sledeći cilj predstavljenog pronalaska je da obezbedi takve postupke kod pacijenata za koje je utvrdjeno da boluju od ili su osetljivi na poremećaje gornjeg dela gastrointestinalnog sistema, npr. gastrointestinalna refluksna bolest (tj, "GERD"), ezofagitis, đispepsija (tj., gorušica), ulcere i druga srodne poremećaje.

Sledeći cilj predstavljenog pronalaska je opisati takve postupke uz istovremeno svođenje na minimum pojavu ili potencijal za štetne sporedne efekte.

Sledeći cilj predstavljenog pronalaska je opisati takve postupke koji sadrže kontinuirani režim doziranja sa intervalom doziranja od jednom-nedeljno.

Sledeći cilj predstavljenog pronalaska opisati takve postupke u kojima se kontinuirani režim doziranja održava sve dok se ne postigne željeni terapeutski efekat.

Ovi i drugi ciljevi će postati odmah očigledni iz detaljnog opisa koji sledi.

PREGLED PRONALASKA

Predstavljeni pronalazak se odnosi na upotrebu alendronata za lečenje osteoporoze kod čoveka kod koga postroji potreba za takvim tretmanom, pri čemu je navedeni lek oralno primenjen na navedenog čoveka kao jedinica doze koja sadrži oko 70 mg jedinjenja alendronata, na bazi aktivne mase alendronske kiseline, prema kontinuiranom režimu sa intervalom doziranja odjednom nedeljno.

U drugim realizacijama, ovaj pronalazak opisuje takve postupke koji su korisni kod ljudi za koje je utvrđeno da imaju ili su podložni poremećajima gornjeg dela gastrointestinalnog sistema.

Svi procenti i proporcije koji su ovde korišćeni, osim ukoliko nije naznačeno drugačije, su izraženi prema masi. Pronalazak može da sadrži, da se sastoji ili da se uglavnom sastoji od neophodnih kao i izbornih sastojaka, komponenata i postupaka koji su ovde opisani.

KRATAK OPIS SLIKA

SI. 1 je fotomikrografija (ukupno povećanje 270X) psećeg ezofagusnog tkiva (obuhvaćenog parafinom i obojenog sa hematoksilinom i eozinom) iz životinje žrtvovane neposredno posle infuzije poslednje od pet odvojenih doza od 50 ml simuliranog stomačnog

soka primenjenog u pet uzastopnih dana.

SI. 2 je fotomikrografija (ukupno povećanje 270X) psećeg ezofagusnog tkiva (obuhvaćenog parafinom i obojenog sa hematoksilinom i eozinom) iz životinje žrtvovane neposredno posle infuzije poslednje od pet odvojenih doza od 50 ml 0.20 mg/ml alendronata u simuliranom želudačnom soku primenjenom u pet uzastopnih dana.

SI. 3 je fotomikrografija (ukupno povećanje 270X) psećeg ezofagusnog tkiva (obuhvaćenog parafinom i obojenog sa hematoksilinom i eozinom) iz životinje žrtvovane 24 sati posle infuzije sa jednom jedinom dozom od 50 ml 0.80 mg/ml alendrinata u simuliranom želudačnom soku.

SI. 4 je fotomikrografija (ukupno povećanje 270X) psećeg ezofagusnog tkiva (obuhvaćenog parafinom i obojenog sa hematoksilinom i eozinom) iz životinje žrtvovane 7 dana posle infuzije sa jednom jedinom dozom od 50 ml 0.80 mg/ml alendronata u simuliranom želudačnom soku.

SI. 5 je fotomikrografija (ukupno povećanje 270X) psećeg ezofagusnog tkiva (obuhvaćenog parafinom i obojenog sa hematoksilinom i eozinom) iz životinje žrtvovane 7 dana posle infuzije poslednje od 4 odvojenih doza od 50 ml 0.80 mg/ml alendronata u simuliranom želudačnom soku primenjenom jednom nedeljno, tj., jednom svakih 7 dana.

SI. 6 je fotomikrografija (ukupno povećanje 270X) psećeg ezofagusnog tkiva (obuhvaćenog parafinom i obojenog sa hematoksilinom i eozinom) iz životinje žrtvovane 4 dana posle infuzije poslednje od 8 odvojenih doza od 50 ml 0.40 mg/ml alendronata u simuliranom želudačnom soku primenjenom dva puta nedeljno, tj., jednom svakih 3-4 dana.

SI. 7 je fotomikrografija (ukupno povećanje 270X) psećeg ezofagusnog tkiva (obuhvaćenog parafinom i obojenog sa hematoksilinom i eozinom) iz životinje žrtvovane posle infuzije poslednje od pet odvojenih doza od 50 ml 0.20 mg/ml rizerdronata u simuliranom želudačnom soku primenjenom u pet uzastopnih dana.

SI. 8 je fotomikrografija (ukupno povećanje 270X) psećeg ezofagusnog tkiva (obuhvaćenog parafinom i obojenog sa hematoksilinom i eozinom) iz životinje žrtvovane neposredno posle infuzije je poslednje od pet doza od 50 ml 4.0 mg/ml tiludronata u simuliranom želudačnom soku primenjenom u pet uzastopnih dana.

OPIS PRONALASKA

Ovaj pronalazak koristi veće pojedinačne doze bisfosfonata pri svakoj tački doziranja nego što je to bilo do sada tipično primenjivano, a ipak zbog odabranog rasporeda doziranja, potencijal za nepovoljne gastrointestinalne efekte se svodi na minimum. Osim toga, pronalazak je pogodniji pošto se nepovoljnosti vezane sa svakodnevnim doziranjem svode na minimum.

Postupci primene postupaka prema ovom pronalasku su naročito korisni u primeni bisfosfonatne terapije na humane pacijente za koje je utvrdjeno da boluju od ili su osetljivi na gornja gastrointestinalna oboljenja npr., GERD, ezofagitis, dispepciju, ulcere, itd. Kod takvih pacijenata konvencionalna bisfosfonatna terapija može potencijalno da pogorša ili izazove gornja gastrointestinalna oboljenja.

Izraz "farmaceutski efikasna količina", kao što je upotrebljen ovde, znači količinu bisfosfonatnog jedinjenja, koja će izazvati željeni terapeutski efekat ili odgovor kada se primenjuje u saglasnosti sa željenim režimom tretiranja.

Izraz "dovodjenje na minimum pojave ili potencijala za nepovoljne gastrointestinalne efekte", kao što je upotrebljen ovde, znači umanjenje, sprečavanje, smanjenje, ili smanjivanje pojave ili potencijala za izazivanje neželjenih sporednih efekata u gastrointestinalnom traktu, tj., ezofagusu, stomaku, crevima, i rektumu, naročito u gornjem gastrointestinalnom traktu, tj., ezofagusu i stomaku, neograničavajući nepovoljni gastrointestinalni efekti uključuju, ali nisu ograničeno na GERD, ezofagitis, dispepsiju, ulcere, ezofagijalnu iritaciju, ezofagijalnu perforaciju, abdominalni bol i konstipaciju.

Izraz "nenormalna resorpcija kostiju" kao što je upotrebljen ovde znači stepen resorpcije kostiju koji prevazilazi stepen obrazovanja kostiju, ili lokalno ili u skeletu kao celini. Alternativno "nenormalna resorpcija kostiju" može da bude povezana sa obrazovanjem kostiju koje imaju nenormalnu strukturu.

Izraz "inhibiranje resorpcije kostiju", kao što je upotrebijen ovde, znači tretiranje ili sprečavanja resorpcije kostiju direkmom ili indirektnom promenom obrazovanja osteoklasta ili aktivnosti. Inhibiranje resorpcije kostiju odnosi se na tretiranje ili sprečavanje gubitka kostiju, naročito inhibiranje uklanjanja postojeće kosti ili mineralne faze i/ili organske matriks faze, direktnom ili indirektnom promenom obrazovanja osteoklasta ili aktivnosti.

Izrazi "kontinualni raspored" ili "kontinualni raspored doziranja", kao što su upotrebijeni ovde, znače da se režim doziranja ponavlja sve dok se ne postigne željeni terapeutski efekat. Kontinualni raspored ili kontinualni raspored doziranja se razlikuje od cikličnog ili prekidnog (naizmeničnog) rasporeda primene.

Izraz "sve dok se ne postigne željeni terapeutski efekat", kao što je upotrebijen ovde, znači da se bisfosfonatno jedinjenje primenjuje kontinualno, prema odabranom rasporedu doziranja, sve do vremena kada se klinički ili medicinski efekat koji se traži za oboljenje ili stanje ne uoči od strane lekara ili istraživača. Za postupke tretiranja prema ovom pronalasku, bisfosfonatno jedinjenje se kontinualno dozira sve dok se ne postigne željena promena u koštanoj masi ili strukturi. U takvim slučajevima, postizanje povećanja u koštanoj masi ili zamena strukture kostiju sa normalnijom strukturom kostiju su željeni predmeti. Za postupke sprečavanja prema ovom pronalasku, bisfosfonatno jedinjenje se kontinualno primenjuje toliko dugo koliko je potrebno da se spreči neželjeno stanje. U takvim slučajevima, održavanje gustine koštane mase je često predmet. Neograničavajući primeri perioda primene mogu da se kreču od oko 2 nedelje do preostalog životnog veka sisara. Za ljude, periodi primene mogu da se kreću od oko 2 nedelje do preostalog životnog veka ljudi, prvenstveno od oko 2 nedelje do oko 20 godina, pogodnije od oko 1 meseca do oko 20 godina, još pogodnije od oko 6 meseci do oko 10 godina, i najpogodnije od oko 1 godine do oko 10 gidina.

Postupci prema ovom pronalasku nemaju nepogodnosti sadašnjih postupaka tretiranja koji mogu da izazovu ili povećaju potencijal za nepovoljne gastrointestinalne efekte ili koji zahtevaju tegobne, neregularne, ili komlikovane režime doziranja.

Ovaj pronalazak obuhvata kontinualni raspored doziranja pomoću koga se jedinična doza bisfosfonata regularno primenjuje prema intervalu doziranja.

Pod jedno-nedeljnim doziranjem podrazumeva se da se jedinična doza bisfosfonata primenjuje jednom nedeljno, tj., jednom tokom perioda od sedam dana, prvenstveno istog dana svake nedelje. U jednom nedeljnom režimu doziranja jedinična doza se uglavnom primenjuje oko svakih sedam dana. Neograničavajući primer jednom nedeljnog režima doziranja će zahtevati primenu jedinične doze bisfosfonata svake Nedelje. Prvenstveno je da se jedinična doza ne primenjuje uzastopnih dana, ali jednom nedeljni režim doziranja može da obuhvata režim doziranja u kome se jedinične doze primenjuju dva uzastopna dana koja spadaju unutar dva različita nedeljna perioda. Termin „generalizovani gubitak kostiju" označava gubitak kostiju na višestrukim mestima na skeletu ili širom skeletnog sistema. Termin „lokalizovani gubitak kostiju" označava gubitak kostiju najednom ili više posebnih, određenih skeletnih mesta.

Generalizovani gubitak izbočina je često povezan sa osteoporozom. Osteoporoza je najčešća kod žena posle menopauze, gde je proizvodnja estrogena znatno smanjena. Medjutim, osteoporoza može takodje da bude steroidno izazvana i uočena je kod muškaraca usled starosti. Osteoporoza može da bude izazvana bolešću npr., reumatoidni artritis, može da bude izazvan sekundarnim uzrocima npr., glukokortikoidnom terapijom, ili može da nastane bez ikakvog identifikovanog uzroka, tj., ideopatska osteoporoza. U ovom pronalasku prvenstveni postupci uključuju tretiranje ili sprečavanje nenormalne resorpcije kostiju kod osteoporotičnih ljudi.

Lokalizovan gubitak kostiju je vezan sa periodontalnim oboljenjem, sa frakturama kostiju, i sa periprostetičnom osteolizom (drugim rečima gde se resorpcija kostiju javlja u blizini protetičkog implanta).

Generalizovan ili lokalizovan gubitak kostiju može da se javi od neupotrebe, što je često problem za one koji su vezani za postelju ili invalidska kolica, ili kod onih koji imaju imobilisane udove stavljene u gips ili ekstenziju.

Predstavljeni pronalazak je koristan za lečenje sledećih stanja ili bolesti: osteoporoza, koja može da obuhvata osteoporozu posle menopauze, steroidno izazvanu osteoporozu, osteoporozu kod muškaraca, bolestima izazvanu osteoporozu i idiopatsku osteoporozu.

Postupci prema ovom pronalasku su namenjeni da specifično isključe postupke za tretiranje i/ili sprečavanje gubitka proteza i migraciju proteza kod sisara, kao što je to opisano u PCT prijavi W0 95/30421, Goodship-a. i sarad., objavljenoj 16 novembra 1995, koja je inkorporirana referencom ovde u njenoj potpunosti.

Bisfosfonati

Postupci i kompozicije prema ovom pronalasku sadrže bisfosfonate. Bisfosfonati prema ovom pronalasku odgovaraju hemijskoj formuli

u kojoj

A je OH i X je 3-aminopropil grupa, tako daje jedinjenje koje se dobija 4-amino-l-hidroksibutiliden-l,l-bisfosfonat, tj., alendronat.

Farmaceutski prihvatljive soli i derivati bisfosfonata su takođje korisni ovde. Neograničavajući primeri soli uključuju one odabrane iz grupe koja se sastoji od alkalnih metala, alkalno zemnih metala, amonijuma, i mono-, di-, tri-, ili tetra-C -C30 alkil supstituisanih amonijum soli. Prvenstvene soli su one odabrane iz grupe koja se sastoji od natrijum, kalijum, kalcijum, magnezijum i amonijum soli. Neograničavajući primeri derivata

uključuju one odabrane iz grupe koja se sastoji od estara, hidrata i amida.

"Farmaceutski prihvatljiv" kao što je upotrebijeno ovde, znači da soli i derivati bisfosfonata imaju iste opšte farmakološke osobine kao oblik slobodne kiseline iz koje su izvedeni i da su prihvatljivi s tačke gledišta toksičnosti.

Treba zapaziti da su izrazi "bisfosfonat" i "bisfosfonati", kao što su upotrebijeni ovde u upućivanju na terapeutska sredstva prema ovom pronalasku namenjeni takodje da obuhvate difosfonate, bifosfonske kiseline i difosfonske kiseline, kao i soli i derivate ovih materijala. Upotreba specifične nomenklature u upućivanju na bisfosfonat ili bisfosfonate nije namenjena da ograniči obim ovog pronalaska, ukoliko nije specifično ukazano na to. Zbog mešovite nomenklature koja je sada u upotrebi od strane stručnjaka ili u tehnici, reference na specifičnu težinu ili procenat bisfosfonatnog jedinjenja u ovom pronalasku su na bazi aktivne težine kiseline, ukoliko nije drugačije ovde navedeno. Na primer, fraza "oko 70 mg bisfosfonata koji inhibira resorpciju kostiju odabranog iz grupe koja se sastoji od alendronata, njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i njihovih smeša, na bazi aktivne težine alendronske kiseline" znači daje količina odabranog bisfosfonata izračunata na bazi od 70 mg alendronske kiseline.

Neograničavajući primeri bisfosfonata korisnih ovde uključuju sledeće:

Alendronsku kiselinu, 4-amino-l-hidroksibutiliden-l,l-bisfosfonsku kiselinu.

Alendronat (takodje poznat kao alendronat natrijum ili mononatrijum trihidrat), 4-amino-l-hidroksibutiliden-l,l-bisfosfonska kiselina mononatrijum trihidrat.

Alendronska kiselina i alendronat su opisani u U.S. Patentima 4,922,007 Kieczykowsk-og i sarad,, izdatom 1 maja 1990 i 5,019,651, Kieczykowsk-og, izdatom 28 maja 1991.

Pogodniji je alendronat, njegove farmaceutski prihvatljive soli i njihove smeše.

Najpogodniji je alandronat mononatrijum trihidrat.

Farmaceutske kompozicije

Kompozicije korisne u ovom pronalasku sadrže farmaceutski efikasnu količinu bisfosfonata. Bisfosfonat se tipično primenjuje u smeši sa pogodnim farmaceutskim razblaživačima, ekscipijentima, ili nosačima, kolektivno ovde referisanim kao "noseći materijali", pogodno odabrani s obzirom na oralnu primenu, tj., tablete, kapsule, eliksiri, sirupi,penušave kompozicije, praškovi i slično i konzistentni sa konvencionalnom farmaceutskom praksom. Na primer, za oralnu primenu u obliku tablete, kapsule, ili praška, aktivna komponenta može da se kombinuje (pomeša) sa oralnim, ne-toksičnim farmaceutski prihvatljivim inertnim nosačem kao što je laktoza, škrob, saharoza, glukoza, metil celuloza

magnezijum stearat, manit, sorbit, kroskarmeloza natrijum i slično; za oralnu primenu u tečnom obliku npr., eliksiri i sirupi, penušave kompozicije, oralne komponente leka mogu da se kombinuju sa oralnim, ne-toksičnim, faramaceutski prihvatljivim inertnim nosačem kao što je etanol, glicerin, voda i slično. Osim toga, kada je poželjno ili potrebno, mogu se inkorporirati pogodna vezivna sredstva, maziva, sredstva za dezintegraciju, puferi, sredstva za oblaganje i sredstva za bojenje. Pogodna vezivna sredstva mogu da obuhvataju škrob, želatin, prirodne šećere kao glukozu, anhidrovanu laktozu, praškastu laktozu, beta-laktozu, i kukuruzne zasladjivače, prirodne i sintetske gume, kao što su akacija guma, guar, tragant ili natrijum alginat, karboksimetil celuloza, polietilen glikol, voskovi i slično. Maziva koja se upotrebljavaju u ovim oblicima doza obuhvataju natrijum oleat, natrijum stearat, magnezijum stearat, natrijum benzoat, natrijum acetat, natrijum hlorid i slično. Naročito pogodna formulacija tablete za alandronat mononatrijum trihidrat je ona koja je opisana u U.S. Patentu No. 5,35 8,9 41, Bechard-a i sarad,, izdatom 25 oktobra 1994. Jedinjenja upotrebijana u ovom postupku mogu takodje da se spoje sa rastvomim polimerima kao ciljanim nosačima leka. Takvi polimeri mogu da obuhvataju polivinilpirolidone, piran kopolimer, polihidroksil-propilmetakrilamid, i slično.

Za jednom nedeljno doziranje, oralna pojedinačna doza sadrži oko 70 mg alandronatnog jedinjenja, na bazi aktivne težine alendronski kiseline Jedinična doza koja je korisna za lečenje osteoporoze sadrži oko 70 mg alendronat jedinjenja.

Ne-ograničavajući primeri oralnih kompozicija sadrže alendronat kao i druge bisfosfonate, ilustrovani su u Primerima, niže.

Uzastopna primena blokatora histaminskog H2 receptora i/ili inhibitora protonske pumpe sa bisfosfonatima

U daljim realizacijama, primene i kompozicije povezane sa predstavljenim pronalaskom takođe mogu da sadrže blokator histaminskog H2 receptora (tj. antagonist) i/ili inhibitor protonske pumpe. Blokatori histaminskog H2 receptora i inhibitori protonske pumpe su dobro poznata terapeutska sredstva za povećanje pH vrednosti u želudcu. Videti L.J. Hixson, et al., Current Trends in the Pharmacotherapy for Peptic Ulcer Disease, Arch. Intem. Med., vol. 152, pp. 726-732 (April 1992).

U predstavljenom pronalasku je nađeno da uzastopna oralna primena blokatora histaminskog H2 receptor i/ili inhibitora protonske pumpe, a zatim bisfosfonata može pomoći da se dodamo svedu na minimum štetni gastrointestinalni efekti. U ovim realizacijama, blokator histaminskog H2 receptora i/ili inhibitor protonske pumpe primenjuje se od oko 30 minuta do oko 24 časa pre primene bisfosfonata. U poželjnijim realizacijama, blokator

histaminskog H2 receptora i/ili inhibitor protonske pumpe primenjuje se od oko 30 minuta do oko 12 časova pre primene bisfosfonata.

Doza blokatora histaminskog H2 receptora i/ili inhibitora protonske pumpe zavisiće od tačnog jedinjenja koje je izabrano i faktora koji su povezani sa sisarom koji će se tretirati, tj. veličinom, zdravljem, itd.

Neograničavajući primeri blokatora histaminskog H2 receptora i/ili inhibitora protonske pumpe obuhvataju one izabrane iz grupe koju čine cimetidin, famotidin, nizatidin, ranitidin, omprazol i lansoprazol.

Sredstva za tretiranje

U daljim realizacijama, ovaj pronalazak se odnosi na sredstvo za pogodno i efikasno izvodjenje postupaka u saglasnosti sa ovim pronalaskom. Takva sredstva su naročito podesna za davanje čvrstih oralnih oblika kao što su tablete ili kapsule. Takvo sredstvo prvenstveno obuhvata jedan broj jediničnih doza. Takva sredstva mogu da obuhvataju kartu programa koja ima doze orijentisane u cilju njihove nameravane upotrebe. Primer takvog sredstva je blister pakovanje. Blister pakovanja su dobro poznata u industriji pakovanja i široko se upotrebljavaju u pakovanju oblika farmaceutskih jediničnih doza. Ako se želi, može se obezbediti pomoćno sredstvo za pamćenje, na primer, u obliku brojeva, slova, ili drugih oznaka ili sa kalendarom koji je pridodat, označavanjem dana u rasporedu tretiranja u kojima se može primenjivati doziranje. Alternativno, placebo doze ili kalcijum ili dijetalne dopune, ili u obliku sličnom ili različitom od oblika bisfosfonatnih doza, mogu da budu uključene tako da se obezbedi sredstvo u kome se doza uzima svakog dana . U ovim realizacijama uključujući histamin H2 receptor i/ili inhibitor pumpanja protona, ova sredstva mogu da budu uljučena kao deo sredstva.

PRIMERI

Sledeći primeri dalje opisuju i demonstriraju realizacije unutar obima prema ovom pronalasku.

PRIMERI

Ezofagealni iritacioni potencijal

Ezofagealni iritacioni potencijal bisfosfonata je odredjen koristeći pseći model.

Eksperimenti pokazuju relativni iritacioni potencijal sledećih režima doziranja: placebo (Grupa 1), jedna jedina visoka koncentracije doze alandronat mononatrijum trihiđrata (Grupa 2), niska koncentracija doze alendronat mononatriijum trihiđrata primenjena u pet uzastopnih dana (Grupe 3 i 4), visoka koncentracija alendronat mononatrijum trihiđrata jednom nedeljno u toku četiri nedelje (Grupa 5), koncentracija u srednjoj oblasti doze alandronat mononatrijum trihiđrata primenjena dva puta nedeljno u toku 4 nedelja (Grupa 6), niska doza rizedromat natrijuma primenjena 4 uzastopnih dana (Grupa 7) i niska doza tiludronata primenjena u toku pet uzastopnih dana (Grupa 7), i niska doza tiludronat dinatrijuma primenjena u toku pet uzastopnih dana (Grupa 8).

Pripremljeni su sledeći rastvori:

(1) simuliran želudačni sok (pH oko 2), tj., kontrolni rastvor.

(2) simuliran želudačni sok (pH oko 2) koji sadrži oko 0.20 mg/ml, alendronat mononatrijum trihiđratina aktivnoj bazi alendronske kiseline.

(3) simuliran želudačni sok (pH oko 2) koji sadrži oko 0.80 mg/ml alandronat mononatrijum trihiđrata na aktivnoj bazi alendronske kiseline.

(4) simuliran želudačni sok (pH oko 2) koji sadrži oko 0.40 mg/ml alendronat mononatrijum trihiđrata na aktivnoj bazi alendronske kiseline.

(5) simuliran želudačni sok (pH oko 2) koji sadrži oko 0.20 mg/ml alendronat natrijuma na aktivnoj bazi alendronske kiseline.

(6) simuliran želudačni sok (pH oko 2) koji sadrži oko 4.0 mg/ml tiludronat dinatrijuma na aktivnoj bazi tiludronske kiseline.

Simulirani želudačni sok se dobija rastvaranjem oko 960 mg pepsina (L-585,228000B003, Fisher Chemical) u oko 147 ml 0.90 (tež.%) NaCl (vodenog), dodavanjem oko 3 ml 1,0 M HCi (vodene) i podešavanjem zapremine na oko 300 ml sa dejonizovanom vodom. pH dobijenog rastvora se meri i ako je potrebno podešava se do oko 2 upotrebljavajući 1.0 M HCI (vodene) ili 1.0 M NaOH (vodenog).

Životinje upotrebijene u eksperimentu su anestezirane i primenjeno je oko 50 ml pogodnog rastvora u toku oko 30 minuta infuzijom u ezofagus upotrebljavajući infuzionu pumpu i gumeni kateter. Izvršeni su sledeći eksperimenti tretiranja:

Grupa 1: Ova kontrolna grupa sadrži četiri životinje. Kod svake životinje se primenjuje doza od oko 50 ml simuliranog želudačnog soka /rastvor (1)/ na svaki od pet uzastopnih, dana. Životinje su žrtvovane neposredno pošto je primenjena poslednja doza.

Grupa 2: Ova grupa sadrži četiri životinje. Kod svake životinje je primenjeno oko 50 ml simuliranog želudačnog soka koji sadrži oko 0.20 mg/ml alendronata /rastvor (2)/ na svaki

od pet uzastopnih dana. Životinje su žrtvovane neposredno pošto je primenjena poslednja doza.

Grupa 3: Ova grupa sadrži pet životinja. Kod svake životinje se primenjuje doza od oko 50 ml simuliranog želudačnog soka koji sadrži oko 0.80 mg/ml alendronata /rastvor(3)/ na jedan jedini dan tretiranja. Životinje su žrtvovane oko 24 sati postoje primenjena doza.

Grupa 4: Ova grupa sadrži pet životinja Kod svake životinje se primenjuje doza od oko 50 ml simuliranog želudačnog soka koji sadrži oko 0.80 mg/ml alendronata /rastvor (3)/ na jedan jedini dan tretiranja. Životinje su žrtvovane oko 7 dana pošto je primenjena doza.

Grupa 5: Ova grupa sadrži šest životinja. Kod svake životinje je primenjena doza od oko 50 ml simuliranog želudačnog soka koji sadrži oko 0.80 mg/ml alendronata /rastvor (3)/ jednom nedeljno, tj., svakih sedam dana, u toku četiri nedelje. Životinje su žrtvovane oko 7 dana pošto je primenjena poslednja doza.

Grupa 6: Ova grupa sadrži šest životinja. Kod svake životinje se primenjuje doza od oko 50 ml simuliranog želudačnoq soka koji sadrži oko 0.40. mg/ml alendronata /rastvor (4)/ dva puta nedeljno, tj., svakih tri do četiri dana, u toku četiri nedelje. Životinje su žrtvovane oko četiri dana pošto je primenjena poslednja doza.

Grupa 7: Ova grupa sadrži osam životinja. Kod svake životinje je primenjena doza od oko 50 ml simuliranog želudačnog soka koji sadrži oko 0.20 mg/ml rizedronata /rastvor (5)/ na svaki od pet uzastopnih dana. Životinje su žrtvovane neposredno pošto je primenjena poslednja doza.

Grupa 8: Ova grupa sadrži četiri životinje. Kod svake životinje je primenjena doza od oko 50 ml simuliranog želudačnog soka koji sadrži oko 4.0 mg/ml tiludronata /rastvor (6)/na svaki od pet uzastopnih dana. Životinje su žrtvovane neposredno pošto je primenjena poslednja doza.

Ezofagus iz svake žrtvovane životinje se uklanja i priprema za histopatologiju upotrebljavajući standardne tehnike ugradjivanjem tkiva u parafin, bojenjem sa hematoksilinom i eozinom. Sekcije se ispituju mikroskopski. Histopatološki rezultati su sumirani u Tabeli 1.

Za grupu 1 životinja (kontrolna grupa), fotomikro-grafije pokazuju da je ezofagus normalan sa intaktnim epotelijumom i odsustvom inflamatomih ćelija u submukozi. SI. 1 je reprezentativna fotomikrografija iz grupe 1 životinja.

Za grupu 2 životinja, fotomikrografije pokazuju da ezofagus pokazuje dugoke ulceracije epitelne površine i izražene submukozalne inflamacije i vakuolacije. SI. 2 je reprezentativna fotomikrografija iz grupe 2 životinja.

Za grupu 3 životinja, fotomikrografije pokazuju da ezofagus ima intaktnu epitelnu površinu sa veoma malom submukozalnom inflamacijom i vakuolacijom. SI. 3 je reprzentativna fotomikrografija iz grupe 3 životinja.

Za grupu 4 životinja, fotomikrografije pokazuju da ezofagus ima intaktni epitel sa ili minimalnom inflamacijom (dve od pet životinja) ili bez inflamacije (tri od pet životinja) i nema vakuolaeije. SI. 4 je reprezentativna fotomikrografija iz grupe 4 životinja koja pokazuje minimalnu inflamaciju.

Za grupu 5 životinja, fotomikrografije pokazuju daje ezofagus normalan sa intaktnim epitelom i odsustvom inflamatomih ćelija u submukozi. SI. 5 je reprezentativna fotomikrografija iz grupe 5 životinje.

Za grupu 6 životinja, fotomikrografije pokazuju da ezofagus pokazuje duboke ulceracije epitelne površine i izraženu submukozalnu inflamaciju i vakuolaciju. SI. 6 je reprezentativa fotomikrografija iz grupe 6 životinje.

Za grupu 7 životinja, fotomikrografije pokazuju da ezofagus pokazuje duboke ulceracije epitelne površine i izraženu submukozalnu inflamaciju i vakuolaciju. SI. 7 je reprezentativna fotomikrografija iz grupe 7 životinje.

Za grupu 8 životinja, fotomikrografije pokazuju da ezofagus pokazuje slabu ulceraciju epitelne površine i slabu submukozalnu inflamaciju i vakuolaciju. SI. 8 je reprezentativna fotomikrografija iz grupe 8 životinje.

Ovi eksperimenti pokazuju da je znatno manje ezofagealne iritacije (u poredjenju sa kontrolnom grupom 1) zabeleženo iz primene jedne jedine doze visoke koncentracije alendronata (grupe 3 i 4) nasuprot primeni doza niske koncentracije na uzastopne dane. Ovi eksperimenti takodje pokazuju znatno manje ezofagijalne iritacije alandronatom na nedeljnoj bazi (grupa 5) ili dva puta nedeljnoj bazi (grupa 6) nasuprot primeni doza niske koncentracije na uzauzastopne dane (grupa 2). Ovi eksperimenti takodje pokazuju da kada se drugi bisfosfonati kao što su rizedronat (grupa 7) ili tiludronat (grupa 8) primenjuju pri niskim dozama na uzastopne dane daje ezofagealni iritacioni potencijal visok.

Tabela 1

PRIMER 2

Jednom nedeljni režim doziranja Tretiranje osteoporoze.

Pripremljene su alendronat tablete ili tečne formulacije koje sadrže oko 70 mg alendronata, na aktivnoj bazi alendronske kiseline (videti PRIMERE 7 i 8). Tablete ili tečne formulacije se primenjuju oralno na humanog pacijenta jednom nedeljno, tj., prvenstvene oko jednom svakih sedam dana (na primer, svake Nedelje), u toku perioda od najmanje jedne godine. Ovaj postupak primene je koristan i pogodan za tretiranje osteoporoze i za svodjenje na najmanju meru nepovoljnih gastrointestinalnih efekata, naročito nepovoljnih ezofagealnih

efekata. Ovaj postupak je takodje koristan za poboljšavanje prihvatanja i saglasnosti od strane pacijenta.

Sprečavanje osteoporoze

Pripremljene su alendronat tablete ili tečne formulacije koje sadrže oko 35 mg alendronata, na aktivnoj bazi alendronske kiseline (videti PRIMERE 7 18). Tablete ili tečne formulacije se primenjuju oralno na humanog pacijenta jednom nedeljno, tj., prvenstveno oko jednom svakih sedam dana (na primer, svake Nedelje) u toku perioda od najmanje jedne godine. Ovaj postupak primene je koristan i pogodan za sprečavanje osteoporoze i za svodjenje na najmanju meru nepovoljnih gastrointestinalnih efekata, naročito nepovoljnih ezofagealnih efekata. Ovaj postupak je takodje koristan za poboljšanje prihvatanja i saglasnosti od strane pacijenta.

PRIMER 3

Bisfosfonatne tablete

Tablete koje sadrže bisfosfonate se dobijaju koristeći standardne tehnike mešanja i obrazovanja kao što je opisano u U.S. Patentu No. 5,358,941 Bechard-a i sarad., izdatom 25 oktobra 1994.

Tablete koje sadrže oko 35 mg alendronata na aktivnoj bazi alendronske kiseline, se dobijaju koristeći sledeće relativne težine komponenata.

Slično, pripremljene su tablete koje sadrže druge relativne težine alendronata, na bazi aktivne mase alendronske kiseline, npr., oko 70 mg po tableti.

Tečna bisfosfonatna formulacija

Tečne bisfcsfcnatne formulacije se dobijaju koristeći standardne tehnike mešanja. Tečna formulacija koja sadrži oko 70 mg alendronata manonatrijum trihidrata, na aktivnoj bazi alendronske kiseline, po oko 75 ml tečnosti se dobijaju koristeći sledeće relativne težine komponenata.

Claims (6)

1.    Primena alendronata u proizvodnji leka za lečenje osteoporoze kod čoveka kod koga postoji potreba za ovakvim tretmanom, pri čemu je navedeni lek oralno primenjen na navedenog čoveka kao jedinica doze koja sadrži oko 70 mg jedinjenja alendronata, na bazi aktivne mase alendronske kiseline, prema kontinuiranom režimu sa jedno-nedeljnim intervalom doziranja.

2.    Primena prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što je bisfosfonat alendronat mononatrijum trihidrat.

3.    Primena prema patentnom zahtevu 1 ili 2, naznačena time što je kompozicija tableta, kapsula ili prašak.

4.    Primena prema patentnom zahtevu 1 ili 2, naznačena time što je kompozicija tableta ili kapsula.

5. Primena prema patentnom zahtevu 1 ili 2, naznačena time što je kompozicija tableta.

6. Primena prema patentnom zahtevu 1 ili 2, naznačena time što je kompozicija kapsula.