JP3479780B2 - 骨吸収を抑制する方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 関連出願の相互参照 本発明は、1998年４月15日に出願された米国特許出願
第09/060,419号ならびに1997年７月23日に出願された米
国特許仮出願第60/053,535号および1997年７月22日に出
願された同第60/053,351号に関連しており、これら出願
の内容は引用により本明細書に含まれているものとす
る。

発明の分野 本発明は、胃腸に対する悪影響の生起または可能性を
最小限に抑えながら、哺乳動物の骨吸収を抑制する経口
方法に係る。これらの方法は、毎週一回の投与、毎週二
回の投与、隔週一回の投与および毎月二回の投与より成
る群の中から選択される投与間隔を有する連続スケジュ
ールに従う単位用量により、薬剤上有効量のビスホスホ
ネートを必要とする哺乳動物に経口投与することからな
る。また本発明は、これらの方法を実施するのに有用な
薬剤組成物およびキットにも係る。

発明の背景 ヒトその他の哺乳動物におけるさまざまな疾患・障害
は、異常な骨吸収を含んでいるか、または伴っている。
そのような疾患としては、限定されるわけではないが、
骨粗鬆症、パジェット病、前立腺周囲骨損失（peripros
thetic bone loss）または骨溶解、および悪性の高カル
シュウム血症がある。これらの疾患のうち最も一般的な
ものは骨粗鬆症であり、これは閉経後の女性に最もよく
見られる。骨粗鬆症は、骨組織の骨質量が低く、微細構
造が崩壊して、骨の脆化および骨折の危険性の増大を特
徴とする全身性の骨の病気である。骨粗鬆症およびその
他の骨の損失を伴う病気は慢性の症状であるので、適当
な療法は一般に長期の治療を要すると考えられる。

破骨細胞といわれる多核細胞は、骨吸収として知られ
ている過程を通して骨の損失を起こす。ビスホスホネー
ト類が破骨細胞による骨吸収の選択的な阻害剤であり、
それによりこれらの化合物が異常な骨吸収によって生起
するかまたは異常な骨吸収を伴う全身性または局在性の
各種骨疾患の治療または予防における重要な治療剤であ
ることはよく知られている。H.Fleisch,Biophosphonate
s In Bone Disease,From The Laboratory To The Patie
nt,2nd Edition,Parthenon Publishing（1995）参照。
この文献は引用によりその全体が本明細書に含まれてい
るものとする。

現在、強力なビスホスホネート化合物であるアレンド
ロネート（alendronate）に関する前臨床データおよび
臨床データはたくさんある。リセドロネート（risedron
ate）、チルドロネート（tiludronate）、イバンドロネ
ート（ibandronate）およびゾレンドロネート（zolendr
onate）のような他のビスホスホネート類が、破骨細胞
による骨吸収の阻害剤としての高い効果を含めてアレン
ドロネートと共通するたくさんの特性をもっていること
を示す証拠がある。もっと古いビスホスホネート化合物
であるエチドロネート（etidronate）も骨吸収を阻害す
る。しかし、エチドロネートは、上記のより強力なビス
ホスホネート類とは違って、臨床的に使用される用量で
無機化を損ない、骨の無機化（石灰化）の望ましくない
低下に至る症状である骨軟化症を生起し得る。Boyce,B.
F.,Fogelman,I.,Ralston,S.et a1.（1984）Lancet l（8
381）,pp821−824（1984）およびGibbs,C.J.,Aaron,J.
E.;Peacock,M.（1986）Br.Med.J.292,pp.1227−1229（1
986）参照。これらの文献はいずれも引用によりその全
体が本明細書に含まれているものとする。

ビスホスホネート類はその治療上の有益性にもかかわ
らず、胃腸管からの吸収が悪い。B.J.Gertz et a1,Clin
ical Pharmacology of Alendronate Sodium,Osteoporos
is Int.Supp1.3:Sl3−16（1993）およびB.J.Gertz et a
1,Studies of the oral bioavailability of alendrona
te,Clinical Pharmacology ＆ Therapeutics,vo1.58,nu
mber 3,pp288−298（September 1995）参照。これらの
文献は引用によりその全体が本明細書に含まれているも
のとする。この生体利用性の問題を克服するために静脈
内投与が用いられている。しかし、静脈内投与は、特に
患者が数時間もかかる静脈内注入を繰り返し受けなけれ
ばならない場合には、費用がかかり、しかも不便であ
る。

ビスホスホネートの経口投与が望まれる場合には、胃
腸管からの生体利用性の低さを補うために比較的高い用
量を投与しなければならない。この生体利用性の低さを
補うために、患者が胃を空にしてビスホスホネートを摂
取し、その後少なくとも30分は絶食することが一般に推
奨されている。しかし、多くの患者はそのような絶食を
毎日しなければならないことを不便と感じる。さらに、
経口投与は、胃腸に対する悪影響、特に食道に対する悪
影響を伴っている。Fleisch前掲参照。これらの影響
は、逆流する胃酸の存在によって悪化する、食道内にお
けるビスホスホネートの刺激性に関連していると思われ
る。たとえば、ビスホスホネートのパミドロネート（pa
midronate）は食道潰瘍を伴う。E.G.Lufkin et a1,Pami
dronate:An Unrecognized Problem in Gastrointestina
l To1erability,Osteoporosis Internationa1,4:320−3
22（1994）参照。この文献は引用によりその全体が本明
細書に含まれているものとする。必ずではないが、アレ
ンドロネートの使用には食道炎および／または食道潰瘍
が伴う。P.C.De Groen,et a1,Esophagitis Associated
with The Use Of Alendronate,New England Journa1 of
Medicine,vol.335,no.124,pp.1016−1021（1996）、D.
O.Caste11,Pi11 Esophagitis−The Case of Alendronat
e,New England Journa1 of Medicine,vo1.335,no.124,p
p1058−1059（1996）およびU.A.Liberman et al,Esopha
gitis and Alendronate,New England Journal of Medic
ine,vo1.335,no.124,pp1069−1070（1996）参照。これ
らの文献は引用によりその全体が本明細書に含まれてい
るものとする。ビスホスホネート類の胃腸に対する悪影
響の程度は、用量を増すと増大することが示されてい
る。C.H.Chestnut et a1,“Alendronate Treatment of
the Postmenopausa1 Osteoporotic Woman:Effect of Mu
ltiple Dosages on Bone Mass and Bone Remodeling,Th
e American Journa1 of Medicine,vo1 99,pp.144−152,
（August 1995）参照。この文献は引用によりその全体
が本明細書に含まれているものとする。また、食道に対
するこれらの悪影響は、適量の液体と共にビスホスホネ
ートを摂得しない息者、または投与後まもなく横にな
り、そのため食道逆流の機会が増大する患者ではより重
大であるようである。

現在のビスホスホネートの経口療法は、一般に２つの
カテゴリー、すなわち、（１）連続した毎日の処置を利
用する療法、および（２）周期的な処置と休止期間を利
用する療法に分けられる。

連続して毎日処置する療法は、通常、処置期間を通し
て所望の積算治療用量が送達されるように、ビスホスホ
ネート化合物を比較的低用量で長期にわたり投与するも
のである。しかし、連続した毎日の投与には、胃腸管に
対する連続して繰り返して追加される刺激のために、胃
腸に対する悪影響を引き起こすという不利な可能性があ
る。また、ビスホスホネート類はからの胃に摂取した
後、少なくとも30分絶食すると共に縦姿勢を維持しなけ
ればならないため、多くの患者は毎日の投与を負担に思
う。したがって、これらの要因により患者の協力が得ら
れ難く、ひどい場合には処置を中止する必要さえある。

エチドロネートなどのいくつかのビスホスホネート類
は、数日を超えて毎日投与すると、骨の無機化の低下、
すなわち骨軟化を現実に引き起こす欠点があるため、周
期的な処置療法が開発された。1988年８月２日に発行さ
れたフローラ（Flora）らの米国特許第4,761,406号（引
用によりその全体が本明細書に含まれているものとす
る）には、抗−吸収治療効果を提供しながらも骨無機化
の低下を最小限に抑える目的で開発された周期療法が記
載されている。一般に、周期療法は、連続処置療法とは
違って間欠的であることを特徴とし、ビスホスホネート
を投与する処置期間と非処置期間との両方を設けて、ビ
スホスホネートの全身レベルを基底量に戻すことができ
る。しかし、周期療法は、連続投与と比べて、抗−吸収
治療効果が低いようである。リセドロネートについての
データによると、周期投与は実際に抗−骨吸収効果を大
きくする効果が毎日連続投与より小さいことが示唆され
ている。L.Mortensen et a1,Prevention Of Early Post
menopausal Bone Loss By Risedronate,Journa1 of Bon
e and Mineral Research,vo1.10,supp.1,p.s140（199
5）参照。この文献は引用によりその全体が本明細書に
含まれているものとする。さらに、これらの周期療法
は、通常毎日投与の期間を何回も用いるので、胃腸に対
する悪影響を排除または最小化しない。また、周期療法
は投与が面倒であり、患者の協力が得られ難いという欠
点があり、したがって治療効果が限られている。1994年
11月22日に発行されたストレイン（Strein）の米国特許
第5,366,965号（引用によりその全体が本明細書に含ま
れているものとする）では、骨吸収阻害期間と非処置休
止期間との両方を有する間欠的投与スケジュールに従い
経口、皮下または静脈内にポリホスホネート化合物を投
与することによって、胃腸に対する悪影響の問題に対処
しようとしている。しかし、この療法は連続的・規則的
でないという欠点をもっており、20〜120日という非処
置期間を必要とする。1995年11月16日に公開されたグッ
ドシップ（Goodship）らの国際公開第95/30421号（引用
によりその全体が本明細書に含まれているものとする）
には、いろいろなビスホスホネート化合物を用いて、補
てつ緩み（prosthetic loosening）およびずれ（migrat
ion）を防止する方法が開示されている。ビスホスホネ
ートの用量の一部を毎週一回投与することが開示されて
いる。しかし、この文献は特に、胃腸に対する悪影響に
対処していないし、より高いまたは多回の用量の投与を
開示していない。

これらの教示から分かるように、毎日の処置と周期的
な処置のいずれの療法も欠点があり、これらの欠点を克
服する投与法の開発が望まれている。

本発明において、毎日または周期的な投与療法に伴い
得る胃腸に対する悪影響が、週一回の投与、週二回の投
与、隔週の投与および月二回の投与より成る群の中から
選択された投与間隔を有する連続スケジュールに従い比
較的高い単位用量でビスホスホネートを投与することに
よって、最低限に抑えることができるということが判明
した。言い換えると、ビスホスホネートを高い相対用量
で低い相対投与頻度で投与すると、高い相対投与頻度で
低い相対用量を投与する場合と比べて、胃腸、特に食道
に対する悪影響が低くなることが判明した。この結果
は、胃腸に対する悪影響がビスホスホネートの用量増大
に伴って増大するだろうことを示唆する教示に鑑みる
と、驚くべきことである。本発明のこのような投与法
は、上部胃腸障害（upper gastrointestinal disorde
r）、たとえば胃腸逆流疾患（gastrointestinal reflux
disease）（すなわち「GERD」）、食道炎、消化不良
（すなわち胸焼け）、潰瘍、その他の関連疾患に罹患し
ているか、または罹り得るとされた息者の治療に特に有
益であろう。このような患者の場合、従来のビスホスホ
ネート治療では、上記の上部胃腸障害を悪化させたり誘
発したりする可能性がある。

患者のライフスタイルの観点から見ても、本発明の方
法は毎日または周期的投与療法により便利であろう。患
者は、からの胃に薬を飲み込み、その投与の後少なくと
も30分間食べないでいるという不自由をこうむる頻度が
低くなる。また、患者は複雑な投与規則に留意する必要
がなくなる。本発明の方法は患者の協力が得られ易いと
いう利点があり、その結果治療効果が上がることにな
る。

本発明のひとつの目的は、骨吸収およびそれに関連す
る状態を抑制する方法を提供することである。

本発明のもうひとつの目的は、異常な骨吸収およびそ
れに関連する状態を治療する方法を提供することであ
る。

本発明の別の目的は、異常な骨吸収およびそれに関連
する状態を予防する方法を提供することである。

本発明のさらに別の目的は、経口方法である方法を提
供することである。

また本発明の別の目的は、ヒトにおける上記のような
方法を提供することである。

本発明の別の目的は、上部胃腸障害、たとえば胃腸逆
流疾患（すなわち「GERD」）、食道炎、消化不良（すな
わち胸焼け）、潰瘍、その他の関連疾患に罹患している
か、または罹り得るとされた患者における上記のような
方法を提供することである。

さらに本発明の別の目的は、胃腸に対する悪影響の生
起または可能性を最小限にする上記のような方法を提供
することである。

本発明の別の目的は、週一回の投与、週二回の投与、
二週に一回の投与および月に二回の投与より成る群の中
から選択される投与間隔を有する連続投与スケジュール
からなる、上記のような方法を提供することである。

本発明の別の目的は、約３日毎ないし約16日毎に一回
の範囲の投与周期を有する連続投与スケジュールからな
る、上記のような方法を提供することである。

また本発明の別の目的は、所望の治療効果が達成され
るまで連続投与スケジュールを維持する上記のような方
法を提供することである。

本発明のもうひとつ別の目的は、骨粗鬆症の哺乳動
物、好ましくは骨粗鬆症のヒトにおいて異常な骨吸収を
治療または予防することである。

本発明のさらに別の目的は、本発明の方法に有用な薬
剤組成物およびキットを提供することである。

これらの目的およびその他の目的は以下の詳細な説明
から容易に明らかとなるであろう。

発明の概要 本発明は、胃腸に対する悪影響の生起または可能性を
最小限に抑えながら、処置を必要とする哺乳動物の骨吸
収を抑制する方法に係り、この方法は、週一回の投与、
週二回の投与、二週に一回の投与および月二回の投与よ
り成る群の中から選択される投与間隔を有する連続スケ
ジュールに従う単位容量により、薬剤上有効量のビスホ
スホネートを前記哺乳動物に経口投与することからな
り、前記哺乳動物に対して所望の治療効果が達成される
まで前記連続スケジュールを維持する。

他の態様において、本発明は、約３日毎ないし約16日
毎に一回の範囲の投与周期を有する連続投与スケジュー
ルからなる方法に係る。

他の態様において、本発明は、異常な骨吸収の治療が
必要な哺乳動物を治療する方法に係る。

他の態様において、本発明は、異常な骨吸収の予防が
必要な哺乳動物を予防する方法に係る。

他の態様において、本発明は、ヒトに有用な上記のよ
うな方法に係る。

他の態様において、本発明は、上部胃腸障害に罹患し
ているか、または罹り得るとされたヒトに有用な上記の
ような方法に係る。

他の態様において、本発明は、哺乳動物において骨粗
鬆症を治療または予防する方法に係る。

他の態様において、本発明は、ヒトにおいて骨粗鬆症
を治療または予防する方法に係る。

他の態様において、本発明は、ヒトにおいて骨吸収を
抑制するかまたは異常な骨吸収を治療もしくは予防する
方法であって、アレンドロネート、薬剤として許容可能
なその塩およびこれらの混合物より成る群の中から選択
されるビスホスホネートを、アレンドロン酸（alendron
ic acid）活性成分を基準として約8.75〜約140mg、前記
ヒトに投与することからなる方法に係る。

他の態様において、本発明は、アレンドロネート、薬
剤として許容可能なその塩およびこれらの混合物より成
る群の中から選択されるビスホスホネートを、アレンド
ロン酸活性成分を基準として約8.75〜約140mg含む薬剤
組成物に係る。

本明細書においてパーセントおよび比率は、特に断ら
ない限りすべて重量基準である。本発明は、本明細書に
記載した必須のものに加えて任意の成分、要素ならびに
方法を含み得、それらで構成され得、または本質的にそ
れらで構成され得る。

図面の簡単な説明． 図１は、５日間連続して疑似胃酸50mLの５つの別々の
用量を投与し、最後の注入直後に屠殺した動物から得
た、イヌ食道組織（パラフィン包埋、ヘマトキシリンお
よびエオシンで染色）の顕微鏡写真（合計倍率270倍）
である。

図２は、５日問連続して疑似胃酸中0.20mg/mLアレン
ドロネート50mLを５つの別々の用量として投与し最後の
注入直後に屠殺した動物から得た、イヌ食道組織（パラ
フィン包埋、ヘマトキシリンおよびエオシンで染色）の
顕微鏡写真（合計倍率270倍）である。

図３は、疑似胃酸中0.80mg/mLアレンドロネート50mL
を一回用量の注入後24時間で屠殺した動物から得たイヌ
食道組織（パラフィン包埋、ヘマトキシリンおよびエオ
シンで染色）の顕微鏡写真（合計倍率270倍）である。

図４は、疑似胃酸中の0.80mg/mLアレンドロネート50m
Lの一回用量として注入後７日で屠殺した動物から得
た、イヌ食道組織（パラフィン包埋、ヘマトキシリンお
よびエオシンで染色）の顕微鏡写真（合計倍率270倍）
である。

図５は、毎週一回、すなわち７日毎に投与した疑似胃
酸中0.80mg/mLアレンドロネート50mLを４つの別々の用
量として投与し、最後の注入後７日で屠殺した動物から
得たイヌ食道組織（パラフィン包埋、ヘマトキシリンお
よびエオシンで染色）の顕微鏡写真（合計倍率270倍）
である。

図６は、毎週二回、すなわち３〜４日毎に疑似胃酸中
0.40mg/mLアレンドロネート50mLを８つの別々の用量と
して投与し、最後の注入後４日で屠殺した動物から得
た、イヌ食道組織（パラフィン包埋、ヘマトキシリンお
よびエオシンで染色）の顕微鏡写真（合計倍率270倍）
である。

図７は、５日間連続して疑似胃酸中の0.20mg/mLリセ
ドロネート50mLを５つの別々の用量として投与し、最後
の注入直後に屠殺した動物から得た、イヌ食道組織（パ
ラフィン包埋、ヘマトキシリンおよびエオシンで染色）
の顕微鏡写真（合計倍率270倍）である。

図８は、５日間連続して疑似胃酸中の4.0mg/mLチルド
ロネート50mLを５つの別々の用量として投与し、最後の
注入直後に屠殺した動物から得た、イヌ食道組織（パラ
フィン包埋、ヘマトキシリンおよびエオシンで染色）の
顕微鏡写真（合計倍率270倍）である。

発明の説明 本発明は、胃腸に対する悪影響の発生または可能性を
最小限に抑えつつ、骨吸収の抑制を必要とする哺乳動物
において骨吸収を抑制する方法、好ましくは経口法に係
る。本発明は、異常な骨吸収の治療または予防を必要と
する哺乳動物において異常な骨吸収を治療または予防す
る方法に係る。本発明の方法は、薬剤として有効な量の
ビスホスホネートを単位用量として哺乳動物に経口投与
することからなり、前記用量は週一回の投与、週二回の
投与、二週に一回の投与および月に二回の投与より成る
群の中から選択される投与間隔を有する連続スケジュー
ルに従って投与する。他の態様において、本発明は、約
３日毎〜約16日毎に一回の範囲の投与周期を有する連続
投与スケジュールからなる方法に係る。適常、この連続
投与スケジュールは、哺乳動物に対して所望の治療効果
が達成されるまで維持する。

本発明は各投与時点で従来一般に付与されていたより
も高い単位用量のビスホスホネートを使用するが、選択
した投与スケジュールのために、胃腸に対する悪影響が
最小限に抑えられる。さらにまた、この方法は、毎日投
与の際の欠点が最小に抑えられるのでより便利である。

本発明の方法では、一般に、ビスホスホネート療法を
必要とする哺乳動物に投与する。好ましくは哺乳動物が
ヒトの患者であり、特に異常な骨吸収の治療または予防
が必要とされる患者のような、骨吸収の抑制が必要なヒ
トの患者である。

本発明の投与方法は、上部胃腸障害、たとえばGERD、
食道炎、消化不良、潰瘍などに罹患しているか、または
罹り得るとされたヒトの患者にビスホスホネート療法を
施す際に特に有用である。そのような患者では、従来の
ビスホスホネトート療法はそれらの上部胃腸障害を悪化
させるかまたは誘発する可能性があった。

本明細書で使用する「薬剤上（薬剤として）有効な
量」という用語は、所望の治療計画に従って投与したと
きに、所望の治療効果または応答を引き出すビスホスホ
ネート化合物の量を意味する。ビスホスホネートの好ま
しい薬剤上有効な量は骨吸収を抑制する量である。

本明細書で使用する「胃腸に対する悪影響の生起（発
生）または可能性を最小限に抑える」という用語は、胃
腸管、すなわち食道、胃、腸および直腸、特に上部胃腸
管、すなわち食道および胃における望ましくない副作用
の発生またはそのような副作用を来たす可能性を低減、
防止、低下または頻度減することを意味する。胃腸に対
する悪影響の非限定例としては、GERD、食道炎、消化不
良、潰瘍、食道過敏（esophageal irritation）、食道
穿孔（esophageal perforation）、腹痛および便秘があ
るが、これらに限られることはない。

本明細書で使用する「異常な骨吸収」という用語は、
局所的に、または骨格全体で、骨形成の程度を超える程
度の骨吸収を意味する。あるいは、「異常な骨吸収」は
異常な構造を有する骨の形成と関連し得る。

本明細書で使用する「骨吸収を抑制する」という用語
は、破骨細胞の形成または活性を直接または間接に変化
させることによって、骨吸収を処置・治療または予防す
ることを意味する。骨吸収の抑制とは、骨の損失の治療
または予防をいい、特に、破骨細胞の形成または活性を
直接または間接に変化させることによって、無機質相お
よび／または有機マトリックス相からの現存する骨の除
去（喪失）を抑制することをいう。

本明細書で使用する「連続スケジュール」または「連
続投与スケジュール」という用語は、投与計画を、所望
の治療効果が達成されるまで繰り返すことを意味する。
連続スケジュールまたは連続投与スケジュールは周期的
または間欠的投与とは区別される。

本明細書で使用する「所望の治療効果が達成されるま
で」という用語は、疾患または症状に対して目的とする
臨床または医療効果が臨床医または研究者によって観察
される時まで、選択した投与スケジュールに従ってビス
ホスホネート化合物を連続的に投与することを意味す
る。本発明の治療法の場合、骨質量または構造に所望の
変化が観察されるまでビスホスホネート化合物を連続的
に投与する。このような場合、骨質量の増大、または異
常な骨構造がより正常な骨構造に代わることが所望の目
的である。本発明の予防法の場合、ビスホスホネート化
合物は、所望の状態を予防する必要がある限り連続的に
投与する。このような場合、骨質量密度の維持が目的で
あることが多い。投与期間の非限定例は約２週間から哺
乳動物の残存寿命までにわたり得る。ヒトの場合、投与
期間は約２週間からそのヒトの残存寿命まで、好ましく
は約２週間から約20年まで、より好ましくは約１か月か
ら約20年まで、さらに好ましくは約６か月から約10年ま
で、最も好ましくは約１年から約10年までにわたり得
る。

本発明の方法 本発明は哺乳動物において骨吸収を抑制する方法を含
む。本発明はまた哺乳動物において異常な骨吸収を治療
することも含む。さらに本発明は哺乳動物において異常
な骨吸収を予防する方法も含む。本発明の好ましい態様
において哺乳動物はヒトである。

本発明の方法は、現在の治療法に伴う、胃腸に対する
悪影響の可能性を引き起こし得るか増大させ得、または
面倒な、不規則な、もしくは複雑な投与計画を必要とす
る欠点をもたない。

本発明は連続投与スケジュールを含み、それにより、
週一回の投与、週二回の投与、二週に一回の投与および
月に二回の投与より成る群の中から選択される投与間隔
に従って、単位用量のビスホスホネートを規則的に投与
する。

週一回の投与とは、単位用量のビスホスホネートを週
に一回、すなわち７日の期間のうちに１回、好ましくは
各週の同じ日に投与することを意味する。週一回の投与
計画の場合、通常は約７日毎に単位用量を投与する。週
一回の投与計画の非限定例は毎週日曜日に単位用量のビ
スホスホネートを投与するものである。連続した日に単
位用量を投与するのは好ましくないが、週一回の投与計
画には異なる２週の期間に入る連続した２日に単位用量
を投与する投与計画が包含され得る。

週二回の投与とは、単位用量のビスホスホネートを一
週間に二回、すなわち７日の期間のうちにニ回、好まし
くは各週の期間の同じ２つの曜日に投与することを意味
する。過二回の投与計画の場合、通常は約３〜４日毎に
各単位用量を投与する。週二回の投与計画の非限定例
は、日曜日と水曜日毎に単位用量のビスホスホネートを
投与するものである。同じ日または連続した日には単位
用量を投与しないのが好ましいが、週二回の投与計画に
は１週問の期間内または異なる週の期間内の連続した２
日に単位用量を投与する投与計画も包含され得る。

二週に（隔週）一回の投与とは、単位用量のビスホス
ホネートを２週間の期間中、すなわち14日の期間中に１
回、好ましくは各２週間の期間の同じ曜日に投与するこ
とを意味する。この二週に一回の投与計画の場合、通常
は各単位用量を約14日毎に投与する。二週に一回の投与
計画の非限定例は、単位用量のビスホスホネートを隔週
の日曜日毎に投与するものである。連続した日には単位
用量を投与しないのが好ましいが、二週に一回の投与計
画には異なる２週の期間内の連続した２日に単位用量を
投与する投与計画も包含され得る。

月二回の投与とは、単位用量のビスホスホネートを暦
月の期間中に二回、すなわち２つの時に投与することを
意味する。月二回の投与計画の場合、投与は各月の同じ
２つの時点で行なうのが好ましい。月二回の投与計画で
は通常各単位用量を約14〜16日毎に投与する。月二回の
投与計画の非限定例は、月の１日頃と15日頃、すなわち
その月の中頃に投与するものである。同じ日または連続
した日には単位用量を投与しないのが好ましいが、月に
二回の投与計画には１月の期間内または異なる月の期間
内の連続した２つの日に単位用量を投与する投与計画が
包含され得る。月二回の投与計画は本明細書では二週に
一回の投与計画とは区別され、包含しないものとして定
義されている。というのは、これら２つの計画は周期が
異なっており、したがって長期には異なる回数の投与に
なるからである。たとえぱ、１年間を通して見ると、月
二回の投与計画では（１年は12か月であるから）合計で
約24回の投与となるが、二週に一回の投与計画では（１
年は約52週であるから）合計で約26回の投与となる。

本発明の別の態様または具体例では、単位用量を約３
日毎から約16日毎の範囲の周期で投与する。

本発明の方法と組成物は、骨吸収を抑制し、異常な骨
吸収およびそれに関連する状態を治療・予防するのに有
用である。そのような状態としては全身性および局在性
の骨の損失がある。また、異常な構造を有する骨の創製
はパジェット病の場合と同様に異常な骨吸収を伴い得
る。「全身性の骨の損失」という用語は、多数の骨格部
位におけるまたは骨格系全体を通じた骨の損失を意味す
る。「局在性の骨の損失」という用語は、１つ以上の特
定の決まった骨格部位における骨の損失を意味する。

全身性の骨の損失は、骨粗鬆症を伴うことが多い。骨
粗鬆症は、エストロゲンの産生が大幅に低下した閉経後
の女性に最も一般的である。しかし、骨粗鬆症はまた、
ステロイドによっても誘発され得、加齢により男性にも
観察されている。骨粗鬆症は疾患、たとえば慢性関節リ
ウマチによって誘発され得、二次的な原因、たとえばグ
ルココルチコイド療法によっても誘発され得、または同
定できない原因でも起こり得る（すなわち特発性骨粗鬆
症）。本発明において好ましい方法は、骨粗鬆症のヒト
において異常な骨吸収を治療または予防することを包含
する。

局在性の骨の損失は歯周病、骨折、および前立腺周囲
の骨溶解（換言すると、骨吸収が補てつ植込組織に近接
して起こる場合）を伴う。

全身性または局在性の骨の損失は、寝たきりのヒトや
車いすを使うヒトまたはギブスや牽引で手足を固定して
いるヒトの場合に問題となることが多い、動かさないで
いることによって生じ得る。

本発明の方法と組成物は、以下の症状または疾患を治
療または予防するのに有用である。骨粗鬆症（閉経後の
骨粗鬆症、ステロイドによって誘発される骨粗鬆症、男
性骨粗鬆症、病気によって誘発される骨粗鬆症、特発性
骨粗鬆症を含み得る）、パジェット病、異常に増大した
骨の代謝、歯周病、前立腺周囲骨溶解を伴う局在性骨損
失、および骨折。

本発明の方法は、1995年11月16日に公開されたグッド
シップ（Goodship）らの国際公開第95/30421号（引用に
よりその全体が本明細書に含まれているものとする）に
記載されている、補てつ緩みおよび補てつずれの治療お
よび／または予防の方法は、特に除外するものである。

ビスホスホネート 本発明の方法と組成物はビスホスホネートを含む。本
発明のビスホスホネートは次の化学式に対応する。

ここで、ＡとＸは、それぞれ独立して、Ｈ、OH、ハロゲ
ン、NH₂、SH、フェニル、C1−C30アルキル、C1−C30置
換アルキル、C1−C10アルキルまたはジアルキル置換N
H₂、C1−C10アルコキシ、C1−C10アルキルまたはフェニ
ル置換チオ、Cl−C10アルキル置換フェニル、ピリジ
ル、フラニル、ピロリジニル、イミダゾリルおよびベン
ジルより成る群の中から選択される。

上記化学式で、アルキル基は、化学式を満足する原子
が選択される限り、直鎖でも分枝鎖でも環式でもよい。
C1−C30置換アルキルは広範囲の置換基を含み得、置換
基の非限定例としては、フェニル、ピリジル、フラニ
ル、ピロリジニル、イミダゾニル、NH₂、C1−Cl0アルキ
ルまたはジアルキル置換NH₂、OH、SHおよびC1−Cl0アル
コキシより成る群の中から選択されるものがある。

上記の化学式で、ＡはＸを含んでいることができ、ま
たＸはＡを含んでいることができ、したがってこれら２
つの部分が同じ環状構造の一部を形成することができ
る。

上記化学式はまた、Ａおよび／またはＸ置換基とし
て、複雑な炭素環式、芳香族およびヘテロ原子構造も含
み、そのような置換基の非限定例としては、ナフチル、
キノリル、イソキノリル、アダマンチルおよびクロロフ
ェニルチオがある。

好ましい構造は、ＡがＨ、OHおよびハロゲンより成る
群の中から選択され、ＸがCl−C30アルキル、C1−C30置
換アルキル、ハロゲンおよびC1−C10アルキルまたはフ
ェニル置換チオより成る群の中から選択されるものであ
る。

より好ましい構造は、ＡがＨ、OHおよびClより成る群
の中から選択され、ＸがC1−C30アルキル、C1−C30置換
アルキル、Clおよびクロロフェニルチオより成る群の中
から選択されるものである。

最も好ましいのは、ＡがOHで、Ｘが３−アミノプロピ
ル残基であるものであり、したがって得られる化合物は
４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−1,l−ビスホ
スホネート、すなわちアレンドロネートである。

ビスホスホネート類の薬剤上許容可能な塩と誘導体も
本発明で有用である。塩の非限定例としては、アルカリ
金属、アルカリ土類金属、アンモニウムならびにモノ
−、ジ−、トリ−またはテトラ−C1−C30−アルキル置
換アンモニウムより成る群の中から選択されるものがあ
る。好ましい塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシ
ウム塩、マグネシウム塩およびアンモニウム塩より成る
群の中から選択されるものである。誘導体の非限定例と
してはエステル、水和物およびアミドより成る群の中か
ら選択されるものがある。

本明細書で使用する「薬剤上許容可能な」とは、ビス
ホスホネート類の塩および誘導体が、それらが得られた
元の原料である遊離の酸形態と同じ一般的薬理学的特性
を有しており、且つ毒性の観点から許容できることを意
味する。

本発明の治療剤に関して本明細書で使用する「ビスホ
スホネート」及び「ビスホスホネート類」という用語
は、ジホスホネート、ビホスホン酸およびジホスホン
酸、ならびにこれら物質の塩および誘導体も包含して意
味することに注意されたい。特に断らない限り、ビスホ
スホネートまたはビスホスホネート類に言及する際に特
定の命名法を使用することは、本発明の範囲を限定する
意味ではない。当業者が現在使用している命名法がいろ
いろあるために、本発明で特定の重量またはパーセント
のビスホスホネート化合物に言及するときは、特に断ら
ない限り酸活性体の重量基準である。たとえば、「アレ
ンドロン酸活性体重量を基準にして約70mgのアレンドロ
ネート、その薬剤上許容可能な塩およびこれらの混合物
より成る群の中から選択された骨吸収抑制性のビスホス
ホネート」というときは、ビスホスホネート化合物の量
が70mgのアレンドロン酸に基づいて計算されることを意
味する。

本発明に有用なビスホスホネート類の非限定例を以下
に挙げる。

アレンドロン酸、すなわち４−アミノ−１−ヒドロキ
シブチリデン−1,1−ビスホスホン酸。

アレンドロネート（アレンドロネートナトリウムまた
は一ナトリウム三水和物ともいう）、すなわち４−アミ
ノ−ｌ−ヒドロキシブチリデン−1,l−ビスホスホン酸
一ナトリウム三水和物。

アレンドロン酸とアレンドロネートは1990年５月１日
に発行されたキークツィコウスキー（Kieczykowski）ら
の米国特許第4,922,007号および1991年５月28日に発行
されたキークツィコウスキー（Kieczykowski）の米国特
許第5,019,651号（いずれも引用によりその全体が本明
細書に含まれているものとする）に記載されている。

1990年ll月13日に発行されたイソムラ（Isomura）ら
の米国特許第4,970,335号（引用によりその全体が本明
細書に含まれているものとする）に記載されている、シ
クロヘプチルアミノメチレンー1,l−ビスホスホン酸、Y
M175、山之内（シマドロネート（cimadronate））。

1,l−ジクロロメチレン−1,1−ジホスホン酸（クロド
ロン酸（clodronic acid））およびその二ナトリウム塩
（クロドロネート（clodronate）、プロクター・アンド
・ギャンブル（Procter and Gamble））は、ベルギー特
許第672,205号（1966年）およびJ.Org.Chem.32,4111（1
967）（いずれも引用によりその全体が本明細書に含ま
れているものとする）に記載されている。

１−ヒドロキシ−３−（ｌ−ピロリジニル）−プロピ
リデン−1,1−ビスホスホン酸（EB−1053）。

１−ヒドロキシエタン−1,1−ジホスホン酸（エチド
ロン酸（etidronic acid））。

１−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルア
ミノ）プロピリデン−1,1−ビスホスホン酸（BM−21095
5ともいう。ベーリンガー・マンハイム（Boehringer Ma
nnheim）（イバンドロネート））は1990年５月22日に発
行された米国特許第4,927,814号（引用によりその全体
が本明細書に含まれているものとする）に記載されてい
る。

６−アミノ−ｌ−ヒドロキシヘキシリデン−l,1−ビ
スホスホン酸（ネリドロネート（neridronate））。

３−（ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシプロピリデ
ン−1,1−ビスホスホン酸（オルパドロネート（O1padro
nate））。

３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン−1,l−ビ
スホスホン酸（パミドロネート（pamidronate））。

［２−（２−ピリジニル）エチリデン］−1,1−ビス
ホスホン酸（ピリドロネート（piridronate））は米国
特許第4,761,406号（引用によりその全体が本明細書に
含まれているものとする）に記載されている。

１−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）−エチリデ
ン−1,1−ビスホスホン酸（リセドロネート（risedrona
te））。

1989年10月24日付のブレリール（Breliere）らの米国
特許第4,876,248号（引用によりその全体が本明細書に
含まれているものとする）に記載されている、（４−ク
ロロフェニル）チオメタン−1,1−ジホスホシ酸（チル
ドロネート（tiludronate））。

１−ヒドロキシ−２−（lH−イミダゾール−１−イ
ル）エチリデン−1,1−ビスホスホン酸（ゾレンドロネ
ート（zolendronate））。

アレンドロネート、シマドロネート、クロドロネー
ト、チルドロネート、エチドロネート、イバンドロネー
ト、リセドロネート、ピリドロネート、パミドロネー
ト、ゾレンドロネート、これらの薬剤上許容できる塩お
よびこれらの混合物より成る群の中から選択されるビス
ホスホネート類が好ましい。

アレンドロネート、その薬剤上許容できる塩およびこ
れらの混合物がより好ましい。

最も好ましいのはアレンドロネート一ナトリウム三水
和物である。

薬剤組成物 本発明に有用な組成物は、薬剤として有効な量のビス
ホスホネートを含む。ビスホスホネートは通常、経口投
与により、すなわち錠剤、カプセル、エリキシル、シロ
ップ、起泡性組成物、散剤などに関して適切に選択され
通常の製薬慣習に合致した適切な製薬希釈剤、賦形剤ま
たは担体（本明細書では総じて「担体材料」という）と
混和して投与される。たとえば、錠剤、カプセルまたは
散剤の形態での経口投与の場合、活性成分を、経口用の
薬剤上許容できる非毒性の不活性担体、たとえばラクト
ース、スターチ、スクロース、グルコース、メチルセル
ロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソ
ルビトール、クロスカルメロースナトリウム（croscarm
e11ose sodium）などと組み合わせることができる。液
体形態、たとえばエリキシルおよびシロップ、起泡性組
成物で経口投与する場合、経口薬剤成分を、エタノー
ル、グリセロール、水などのような経口用の薬剤上許容
できる非毒性の不活性担体と組み合わせることができ
る。さらに、所望または必要であれば、適切なバインダ
ー、滑剤、崩壊剤、緩衝剤、塗膜および着色剤も配合す
ることができる。適したバインダーとしては、スター
チ、ゼラチン、天然糖類、たとえばグルコース、無水ラ
クトース、自由流動性ラクトース、β−ラクトース、お
よびコーン甘味剤、天然および合成のガム、たとえばア
カシアガム、グアーガム、トラガカントガムまたはアル
ギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリ
エチレングリコール、ワックス、などを挙げることがで
きる。これらの投与形態で使用する滑剤としては、オレ
イン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリ
ン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウ
ム、塩化ナトリウムなどがある。アレンドロネート一ナ
トリウム三水和物の特に好ましい錠剤配合は、1994年10
月25日に発行されたベチャード（Bechard）らの米国特
許第5,358,941号（引用によりその全体が本明細書に含
まれているものとする）に記載されているものである。
本発明の方法で使用する化合物はまた、標的化可能な薬
剤担体としての可溶性ポリマーと組み合わせることもで
きる。そのようなポリマーとしては、ポリビニルピロリ
ドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタ
クリルアミドなどを挙げることができる。

ビスホスホネートの正確な用量は、投与スケジュー
ル、選択した特定のビスホスホネートの経口有効性、哺
乳動物またはヒトの年齢、体格、性別および状態、治療
すべき障害の種類と重さ、その他の医療及び身体要因に
よって変化する。したがって、薬剤上正確な有効量は前
もって特定することはできないが、保護者または臨床医
によって容易に決定することができる。適当な量は動物
モデルおよびヒトの臨床研究から、常法による実験によ
って決定することができる。一般に、骨吸収を抑制する
効果を得るのに適当な量のビスホスホネートを選択す
る。すなわち、骨吸収を抑制する量のビスホスホネート
を投与する。ヒトの場合、ビスホスホネートの有効な経
口用量は、通常、体重1kg当たり約1.5〜6000μｇ、好ま
しくは体重1kg当たり約10〜約2000μｇである。

アレンドロネート、薬剤として許容できるその塩また
は薬剤として許容できるその誘導体を含むヒト用の経口
組成物の場合、単位用量は通常、アレンドロン酸活性体
重量を基準にして約8.75〜約140mgのアレンドロネート
化合物を含む。

週一回の投与の場合、経口単位用量は、アレンドロン
酸活性体重量を基準にして約17.5〜約70mgのアレンドロ
ネート化合物を含む。毎週経口投与するものの例として
は、約35mgのアレンドロネート化合物を含む骨粗鬆症の
予防に有用な単位用量、および約70mgのアレンドロネー
ト化合物を含む骨粗鬆症の治療に有用な単位用量があ
る。

週二回投与の場合、経口単位用量は、アレンドロン酸
活性体重量を基準にして約8.75〜約35mgのアレンドロネ
ート化合物を含む。毎週二回経口投与するものの例とし
ては、約17.5mgのアレンドロネート化合物を含む骨粗鬆
症の予防に有用な単位用量、および約35mgのアレンドロ
ネート化合物を含む骨粗鬆症の治療に有用な単位用量が
ある。

隔週または毎月二回の投与の場合、経口単位用量は、
アレンドロン酸活性体重量を基準にして約35〜約140mg
のアレンドロネート化合物を含む。隔週または月二回経
口投与するものの例としては、約70mgのアレンドロネー
ト化合物を含む骨粗鬆症の予防に有用な単位用量、およ
び約140mgのアレンドロネート化合物を含む骨粗鬆症の
治療に有用な単位用量がある。

アレンドロネートその他のビスホスホネート類を含む
経口組成物の非限定例は、後記実施例に例示する。

ヒスタミンH2レセプター遮断剤および／またはプロトン
ポンプ阻害剤とビスホスホネート類の順次投与 別の態様において、本発明の方法と組成物は、ヒスタ
ミンH2レセプター遮断剤（すなわちアンタゴニスト）お
よび／またはプロトンポンプ阻害剤も含むことができ
る。ヒスタミンH2レセプター遮断剤とプロトンポンプ阻
害剤は、胃酸のpHを増大するよく知られた治療剤であ
る。L.J.Hixson,et a1.,Current Trends in the Pharma
cotherapy for Peptic Ulcer Disease,Arch.Intern.Me
d.,vo1.152,pp726−732（Apri1 1992）参照。この文献
は引用によりその全体が本明細書に含まれているものと
する。本発明において、ヒスタミンH2レセプター遮断剤
および／またはプロトンポンプ阻害剤の後にビスホスホ
ネートを順次経口投与すると、胃腸に対する悪影響をさ
らに軽減するのに役立ち得ることが判明した。これらの
態様において、ヒスタミンH2レセプター遮断剤および／
またはプロトンポンプ阻害剤は、ビスホスホネートの投
与前約30分〜約24時間で投与する。より好ましい態様の
場合、ビスホスホネートの投与の約30分〜約12時間前
に、ヒスタミンH2レセプター遮断剤および／またはプロ
トンポンプ阻害剤を投与する。

ヒスタミンH2レセプター遮断剤および／またはプロト
ンポンプ阻害剤の用量は、選択した個々の化合物および
治療しようとする哺乳動物に関連する要因、すなわち体
格、健康状態などに依存する。

ヒスタミンH2はレセプター遮断剤および／またはプロ
トンポンプ阻害剤の非限定例としては、シメチジン、フ
ァモチジン、ニザチジン、ラニチジン、オンプラゾール
およびランソプラゾールがある。

治療キット 別の態様において、本発明は、本発明の方法を便利か
つ有効に実施するためのキットに係る。このようなキッ
トは、錠剤やカプセルのような固体の経口形態の送達に
特に適している。このようなキットはいくつかの単位用
量を含むのが好ましい。このようなキットは、その目的
とする使用の順に配置された用量を有するカードを含み
得る。このようなキットの一例は「ブリスターパック」
である。ブリスターパックは包装産業でよく知られてお
り、単位用量形態の薬剤を包装するのに広く用いられて
いる。所望により、たとえば数、文字その他の目印の形
態の記憶補助を備えることができ、または、その用量を
投与することができる処置スケジュールの日を示す添付
カレンダーを備えることができる。あるいは、ビスホス
ホネート用量と類似または異なった形態のプラセボ用量
または補充としてのカルシウムもしくは食餌を含めて用
量を毎日摂取するキットを提供することができる。ヒス
タミンH2レセプターおよび／またはプロトンポンプ阻害
剤を含む態様の場合、これらの薬剤はキットの一部とし
て含ませることができる。

実施例 以下の実施例は、本発明の範囲内の具体例をさらに説
明し例示するものである。

これらの実施例は、例示の目的でのみ挙げるものであ
り、本発明の思想と範囲から逸脱することなく多くの変
更が可能であるから、本発明の限定と考えてはならな
い。

実施例１ 食道刺激の可能性 ビスホスホネート類の食道刺激の可能性を、イヌモデ
ルを用いて評価する。

これらの実験では、以下の投与の際の相対的刺激性を
示す。プラセボ（グループ１）、低濃度のアレンドロネ
ート一ナトリウム三水和物の単一投与（グループ２）、
連続した５日間にわたる高濃度のアレンドロネート一ナ
トリウム三水和物の投与（グループ３および４）、週一
回で４週間にわたって投与する高濃度のアレンドロネー
ト一ナトリウム三水和物の投与（グループ５）、週二回
で４週間にわたって投与する中濃度のアレンドロネート
一ナトリウム三水和物の投与（グループ６）、連続した
５日間にわたって投与する低用量のリセドロネート（グ
ループ７）、および連続した５日間にわたって投与する
低用量のチルドロネート二ナトリウム（グループ８）。

以下の溶液を調製する。

（１）疑似胃酸（pH約２）すなわち対照溶液。

（２）アレンドロン酸活性体基準で約0.20mg/mLのアレ
ンドロネート一ナトリウム三水和物を含有する疑似胃酸
（pH約２）。

（３）アレンドロン酸活性体基準で約0.80mg/mLのアレ
ンドロネート一ナトリウム三水和物を含有する疑似胃酸
（pH約２）。

（４）アレンドロン酸活性体基準で約0.40mg/mLのアレ
ンドロネート一ナトリウム三水和物を含有する疑似胃酸
（pH約２）。

（５）リセドロン酸活性体基準で約0.20mg/mLのリセド
ロネートナトリウムを含有する疑似胃酸（pH約２）。

（６）チルドロン酸活性体基準で約4.0mg/mLのチルドロ
ネート二ナトリウムを含有する疑似胃酸（pH約２）。

疑似胃酸を調製するには、約960mgのペプシン（Ｌ一5
85,228000B003、Fisher Chemica1）を約147mLの0.90
（重量％）のNaCl（水溶液）に溶解し、約3mLの1.0MのH
C1（水溶液）を加え、脱イオン水で容積を約300mLに調
節する。得られる溶液のpHを測定し、必要であれば1.0M
のHC1（水溶液）または1.0MのNaOH（水溶液）を用いて
約２に調節する。

実験に用いた動物は、麻酔し、注入ポンブとゴムカテ
ーテルを用いて食道に注入することによって、約30分に
わたり適当な溶液約50mLを投与する。以下の処置実験を
行なう。

グループ1:この対照グループは４匹の動物を含んでい
る。連続した５日間の各々の日に、疑似胃酸［溶液
（１）］を約50mLの用量で各動物に投与する。最後の投
与の直後に動物を屠殺する。

グループ2:このグループは４匹の動物を含んでいる。
連続した５日間の各々の日に、約0.20mg/mLのアレンド
ロネートを含有する疑似胃酸［溶液（２）］を約50mLの
用量で各動物に投与する。最後の投与の直後に動物を屠
殺する。

グループ3:このグループは５匹の動物を含んでいる。
単一の処置日に、約0.80mg/mLのアレンドロネートを含
有する疑似胃酸［溶液（３）］を約50mLの用量で各動物
に投与する。投与の約24時間後に動物を屠殺する。

グループ4:このグループは５匹の動物を含んでいる。
単一の処置日に、約0.80mg/mLのアレンドロネートを含
有する疑似胃酸［溶液（３）］を約50mLの用量で各動物
に投与する。投与の約７日後に動物を屠殺する。

グループ5:このグループは６匹の動物を含んでいる。
毎週一回、すなわち７日目毎に４週間にわたって、約0.
80mg/mLのアレンドロネートを含有する疑似胃酸［溶液
（３）］を約50mLの用量で各動物に投与する。合計で４
回分の用量を動物に投与する。最後の投与の約７日後に
動物を屠殺する。

グループ6:このグループは６匹の動物を含んでいる。
毎週二回、すなわち３〜４日目毎に４週間にわたって、
約0.40mg/mLのアレンドロネートを含有する疑似胃酸
［溶液（４）］を約50mLの用量で各動物に投与する。合
計で８回分の用量を動物に投与する。最後の投与の約４
日後に動物を屠殺する。

グループ7:このグループは８匹の動物を含んでいる。
連続した５日間の各々の日に、約0.20mg/mLのリセドロ
ネートを含有する疑似胃酸［溶液（５）］を約50mLの用
量で各動物に投与する。最後の投与の直後に動物を屠殺
する。

グループ8:このグループは４匹の動物を含んでいる。連
続した５日間の各々の日に、約4.0mg/mLのチルドロネー
トを含有する疑似胃酸［溶液（６）］を約50mLの用量で
各動物に投与する。最後の投与の直後に動物を屠殺す
る。

屠殺した各動物から食道を摘出し、標準的な技術を用
いて組織をパラフィンに包埋し、ヘマトキシリンとエオ
シンで染色することによって組織病理試料を調製する。
切片を顕微鏡で検査する。組織病理学的結果を表１にま
とめた。

グループ１の動物（対照グループ）の場合、顕微鏡写
真は、食道が正常であり、上皮が完全であり、粘膜下組
織に炎症細胞がないことを示している。図１は、グルー
プ１の動物で得られた代表的な顕微鏡写真である。

グループ２の動物の場合、顕微鏡写真は、食道が上皮
表面の深部潰瘍化および顕著な粘膜下炎症および空胞化
を示している。図２は、グループ２の動物で得られた代
表的な顕微鏡写真である。

グループ３の動物の場合、顕微鏡写真は、食道が正常
な上皮面をもち、粘膜下炎症および空胞化が非常に少な
いことを示している。図３は、グループ３の動物で得ら
れた代表的な顕微鏡写真である。

グループ４の動物の場合、顕微鏡写真は、食道が正常
な上皮をもち、炎症が最小である（５匹のうち２匹の動
物）かまたは炎症がない（５匹のうち３匹の動物）であ
り、空胞化がないことを示している。図４は、最小の炎
症を示すグループ４の動物で得られた代表的な顕微鏡写
真である。

グループ５の動物の場合、顕微鏡写真は、食道が正常
であり、上皮が正常で、粘膜下に炎症細胞がないことを
示している。図５は、グルーブ５の動物で得られた代表
的な顕微鏡写真である。

グループ６の動物の場合、顕微鏡写真は、食道が上皮
表面の深部潰蕩化および顕著な粘膜下炎症および空胞化
を示すことを示している。図６は、グルーブ６の動物で
得られた代表的な顕微鏡写真である。

グループ７の動物の場合、顕微鏡写真は、食道が上皮
表面の深部潰瘍化および顕著な粘膜下炎症および空胞化
を示すことを示している。図７は、グループ７の動物で
得られた代表的な顕微鏡写真である。

グループ８の動物の場合、顕微鏡写真は、食道が上皮
表面の潰瘍化が少なく、粘膜下炎症と空胞化が少ないこ
とを示している。図８は、グループ８の動物で得られた
代表的な顕微鏡写真である。

これらの実験は、連続した日に低濃度の用量を投与し
た場合（グループ２）に対して、高濃度のアレンドロネ
ートを一回投与した場合（グループ３および４）には
（対照グループ１に匹敵する）かなり低い食道刺激が観
察されることを実証している。またこれらの実験は、連
続した日に低濃度の用量を投与した場合（グループ２）
に対して、高濃度のアレンドロネートを毎週一回投与し
た場合（グループ５）または毎週二回投与した場合（グ
ループ６）にはかなり低い食道刺激が観察されることを
実証している。さらにこれらの実験は、リセドロネート
（グループ７）やチルドロネート（グループ８）のよう
な他のビスホスホネート類を連続した日に低用量で投与
したときに食道刺激の可能性が高いことも実証してい
る。

実施例２ 週一回の投与 骨粗鬆症の治療 アレンドロン酸活性体基準で約70mgのアレンドロネー
トを含有するアレンドロネート錠剤または液体製剤を調
製する（実施例７および８参照）。この錠剤または液体
製剤を少なくとも１年にわたり、週一回（すなわち、好
ましくは約７日毎に一回、たとえば日曜日毎）ヒト患者
に経口投与する。この投与方法は、骨粗鬆症の治療に、
そして胃腸に対する悪影響、特に食道に対する悪影響を
最小化するのに有用で便利である。この方法はまた患者
の受容性と協力を改善するのにも有用である。

骨粗鬆症の予防 アレンドロン酸活性体基準で約35mgのアレンドロネー
トを含有するアレンドロネート錠剤または液体製剤を調
製する（実施例７および８参照）。この錠剤または液体
製剤を少なくとも１年にわたり、週一回（すなわち、好
ましくは約７日毎に一回、たとえば日曜日毎）ヒト患者
に経口投与する。この投与方法は、骨粗鬆症の予防に、
そして胃腸に対する悪影響、特に食道に対する悪影響を
最小化するのに有用で便利である。この方法はまた患者
の受容性と協力を改善するのにも有用である。

実施例３ 週二回の投与 骨粗鬆症の治療 アレンドロン酸活性体基準で約35mgのアレンドロネー
トを含有するアレンドロネート錠剤または液体製剤を調
製する（実施例７および８参照）。この錠剤または液体
製剤を少なくとも１年にわたり、週二回、好ましくは約
３〜４日毎に一回（たとえば日曜日と水曜日毎に）ヒト
患者に経口投与する。この投与方法は、骨粗鬆症の治療
に、そして胃腸に対する悪影響、特に食道に対する悪影
響を最小化するのに有用で便利である。この方法はまた
患者の受容性と協力を改善するのにも有用である。

骨粗鬆症の予防 アレンドロン酸活性体基準で約17.5mgのアレンドロネ
ートを含有するアレンドロネート錠剤または液体製剤を
調製する（実施例７および８参照）。この錠剤または液
体製剤を少なくとも１年にわたり、週二回、好ましくは
約３〜４日毎に一回（たとえば日曜日と水曜日毎に）ヒ
ト患者に経口投与する。この投与方法は、骨粗鬆症の予
防に、そして胃腸に対する悪影響、特に食道に対する悪
影響を最小化するのに有用で便利である。この方法はま
た患者の受容性と協力を改善するのにも有用である。

実施例４ 隔週の投与 骨粗鬆症の治療 アレンドロン酸活性体基準で約140mgのアレンドロネ
ートを含有するアレンドロネート錠剤または液体製剤を
調製する（実施例７および８参照）。この錠剤または液
体製剤を少なくとも１年にわたり、隔週（すなわち、好
ましくは約14日毎に一回、たとえば隔週の日曜日毎）ヒ
ト患者に経口投与する。この投与方法は、骨粗鬆症の治
療に、そして胃腸に対する悪影響、特に食道に対する悪
影響を最小化するのに有用で便利である。この方法はま
た患者の受容性と協力を改善するのにも有用である。

骨粗鬆症の予防 アレンドロン酸活性体基準で約70mgのアレンドロネー
トを含有するアレンドロネート錠剤または液体製剤を調
製する（実施例７および８参照）。この錠剤または液体
製剤を少なくとも１年にわたり、隔週（すなわち、好ま
しくは約14日毎に一回、たとえば隔週の日曜日毎）ヒト
患者に経口投与する。この投与方法は、骨粗鬆症の予防
に、そして胃腸に対する悪影響、特に食道に対する悪影
響を最小化するのに有用で便利である。この方法はまた
患者の受容性と協力を改善するのにも有用である。

実施例５ 月二回の投与 骨粗鬆症の治療 アレンドロン酸活性体基準で約140mgのアレンドロネ
ートを含有するアレンドロネート錠剤または液体製剤を
調製する（実施例７および８参照）。この錠剤または液
体製剤を少なくとも１年にわたり、月二回（すなわち、
好ましくは約14〜16日毎に一回、たとえば各月の１日頃
と15日頃）ヒトに経口投与する。この投与方法は、骨粗
鬆症の治療に、そして胃腸に対する悪影響、特に食道に
対する悪影響を最小化するのに有用で便利である。この
方法はまた患者の受容性と協力を改善するのにも有用で
ある。

骨粗鬆症の予防 アレンドロン酸活性体基準で約70mgのアレンドロネー
トを含有するアレンドロネート錠剤または液体製剤を調
製する（実施例７および８参照）。この錠剤、または液
体製剤を少なくとも１年にわたり、月二回（すなわち、
好ましくは14〜16日毎に一回、たとえば各月の１日頃と
15日頃）ヒト患者に経口投与する。この投与方法は、骨
粗鬆症の予防に、そして胃腸に対する悪影響、特に食道
に対する悪影響を最小化するのに有用で便利である。こ
の方法はまた患者の受容性と協力を改善するのにも有用
である。

実施例６ 別の態様として、異常な骨吸収を伴う他の疾患の治療
または予防のために、実施例２〜５の投与スケジュール
に従ってアレンドロネート錠剤または液体製剤を所望の
用量で経口投与する。

さらに別の態様として、骨粗鬆症の治療もしくは予
防、または異常な骨吸収を伴う他の症状の治療もしくは
予防のために、実施例２〜５の投与スケジュールに従っ
て他のビスホスホネート化合物を所望の用量で経口投与
する。

実施例７ ビスホスホネート錠剤 1994年10月25日に発行されたベチャード（Bechard）
らの米国特許第5,358,941号（引用によりその全体が本
明細書に含まれているものとする）に記載されているよ
うな標準的な混合・成形技術を用いて、ビスホスホネー
ト含有錠剤を調製する。

次の相対重量の成分を用いて、アレンドロン酸活性体
基準で約35mgアレンドロネートを含有する錠剤を調製す
る。

得られる錠剤は、骨吸収を抑制する本発明の方法に従
って投与するのに有用である。

同様に、アレンドロン酸活性体基準で他の相対重量、
たとえば１錠当たり約8.75mg、17.5mg、70mgおよび140m
gのアレンドロネートを含む錠剤を調製する。また、適
当な活性体レベルで他のビスホスホネート類、たとえば
シマドロネート、クロドロネート、チルドロネート、エ
チドロネート、イバンドロネート、リセドロネート、ピ
リドロネート、パミドロネート、ゾレンドロネートおよ
びこれらの薬剤として許容される塩を含有する錠剤を同
様に調製する。さらにビスホスホネート類を組み合わせ
て含有する錠剤を同様に調製する。

実施例８ 液体ビスホスホネート製剤 標準的な混合技術を用いて液体ビスホスホネート製剤
を調製する。

次の相対重量の成分を用いて、液体約75mLあたり、ア
レンドロン酸活性体基準で約70mgのアレンドロネート一
ナトリウム三水和物を含有する液体製剤を調製する。

得られる液体製剤は、骨吸収を抑制する本発明の方法
に従って単位用量として投与するのに有用である。

同様に、単位用量に付きアレンドロン酸活性体基準で
他の相対重量、たとえば容積75mL当たり約8.75mg、17.5
mg、35mgおよび140mgのアレンドロネートを含む液体製
剤を調製する。また、他の容量、たとえば約135mLの単
位用量を提供するために液体製剤を調製する。また、適
当な活性体レベルで他のビスホスホネート類、たとえば
シマドロネート、クロドロネート、チルドロネート、エ
チドロネート、イバンドロネート、リセドロネート、ピ
リドロネート、パミドロネート、ゾレンドロネートおよ
びこれらの薬剤として許容される塩を含有する液体製剤
を同様に調製する。さらにビスホスホネート類を組み合
わせて含有する液体製剤を同様に調製する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 ９７１７５９０．５ (32)優先日 平成９年８月20日(1997．8．20) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ９７１７８５０．３ (32)優先日 平成９年８月22日(1997．8．22) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） 早期審査対象出願 (72)発明者 サントラ，アーサー，シー．，ザ セカ ンド アメリカ合衆国 07065 ニュージャー ジー州，ラーウェイ，イースト リンカ ーン アベニュー 126 (72)発明者 イェーツ，エー．，ジョン アメリカ合衆国 07065 ニュージャー ジー州，ラーウェイ，イースト リンカ ーン アベニュー 126 (56)参考文献 特表 平９−504276（ＪＰ，Ａ) 特表 平７−508278（ＪＰ，Ａ) 国際公開95／028936（ＷＯ，Ａ１) Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｅｎｄｏｃ ｒｉｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｅｔａｂ ｏｌｏｓｍ，1995年，Ｖｏｌ．６，ｐ. 259−288 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 31/663

Claims (10)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】アレンドロネート、薬剤として許容できる
   その塩およびこれらの混合物より成る群の中から選択さ
   れるビスホスホネートを、アレンドロン酸活性体基準で
   約35〜約70mg含み、週一回の投与間隔を有する連続スケ
   ジュールに従う経口投与に用いるための、哺乳動物にお
   ける過度の骨吸収を治療または予防する薬剤組成物。
2. 【請求項２】前記薬剤として許容できるその塩が、アレ
   ンドロネート一ナトリウム三水和物である、請求項１記
   載の薬剤組成物。
3. 【請求項３】前記ビスホスホネートを、アレンドロン酸
   活性体基準で約35mg含む、請求項１または２記載の薬剤
   組成物。
4. 【請求項４】前記ビスホスホネートを、アレンドロン酸
   活性体基準で約70mg含む、請求項１または２記載の薬剤
   組成物。
5. 【請求項５】前記哺乳動物における過度の骨吸収が骨粗
   鬆症によるものである、請求項１〜４のいずれかに記載
   の薬剤組成物。
6. 【請求項６】哺乳動物における過度の骨吸収を治療また
   は予防するためのキットであって、週一回の投与間隔を
   有する連続スケジュールに従う経口投与により使用すべ
   き旨の指示を含み、単位用量としてアレンドロネート、
   薬剤として許容できるその塩およびこれらの混合物より
   成る群の中から選択されるビスホスホネートをアレンド
   ロン酸活性体基準で約35〜約70mg含み、かかる単位用量
   を少なくとも１回分収容する、キット。
7. 【請求項７】前記薬剤として許容できるその塩が、アレ
   ンドロネート一ナトリウム三水和物である、請求項５記
   載のキット。
8. 【請求項８】前記単位用量が、アレンドロン酸活性体基
   準で約35mgである、請求項５または６記載のキット。
9. 【請求項９】前記単位用量が、アレンドロン酸活性体基
   準で約70mgである、請求項５または６記載のキット。
10. 【請求項１０】前記哺乳動物における過度の骨吸収が骨
    粗鬆症によるものである、請求項６〜９のいずれかに記
    載のキット。