ES2269014T3 - Procedimiento para inhibir la resorcion osea. - Google Patents
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Abstract
Uso de alendronato en la elaboración de un medicamento para tratar osteoporosis en un ser humano en necesidad de tal tratamiento, donde dicho medicamento se administra oralmente a dicho ser humano como una dosificación unitaria que comprende aproximadamente 70 mg de compuesto de alendronato, en base de ácido alendrónico activo, según una pauta de administración continua que tiene un intervalo de dosificación de una vez a la semana.
Description
Procedimiento para inhibir la resorción
ósea.
Diversos trastornos en los seres humanos u otros
mamíferos implican o están asociados a resorción ósea anormal.
Tales trastornos incluyen, pero no se limitan a, osteoporosis,
enfermedad de Paget, pérdida ósea periprotésica u osteolisis, y
hipercalcemia de maliginidad. El más común de estos trastornos es
la osteoporosis, que en su manifestación más frecuente se produce en
mujeres posmenopáusicas. La osteoporosis es una enfermedad
esquelética sistémica caracterizada por una masa ósea reducida y un
deterioro microarquitectutal del tejido óseo, con un consiguiente
incremento en la fragilidad de los huesos y de la susceptibilidad
de fractura. Debido al hecho de que la osteoporosis, así como de
otros trastornos asociados a la pérdida ósea, son afecciones
crónicas, se cree que la terapia adecuada requerirá generalmente un
tratamiento crónico.
Las células multinucleadas denominadas
osteoclastos son responsables de causar pérdida ósea a lo largo de
un procedimiento conocido como resorción ósea. Es bien sabido que
los bisfosfonatos son inhibidores selectivos de la resorción ósea
osteoclástica, haciendo de estos compuestos importantes agentes
terapéuticos en el tratamiento o la prevención de una diversidad de
trastornos óseos generalizados o localizados causados por o asociado
con resorción ósea anormal. Véase H. Fleisch,
Biophosphonates In Bone Disease, From The Laboratory To The
Patient, 2º Edición, Parthenon Publishing (1955).
Actualmente, existe una gran cantidad de datos
preclínicos y clínicos para el compuesto de bisfosfonato potente
alendronato. La evidencia sugiere que otros bisfosfonatos tales
como risedronato, tiludronato, ibandronato y zolendronato, tienen
muchas propiedades en común con el alendronato, incluyendo una gran
potencia como inhibidores de la resorción ósea osteoclástica. Un
antiguo compuesto de bisfosfonato, el etidronato, también inhibe la
resorción ósea. Sin embargo, a diferencia de los bisfosfonatos más
potentes, el etidronato perjudica la mineralización en dosis usadas
clínicamente, y puede causar osteomalacia, una afección que resulta
en una reducción no deseable de la mineralización ósea.
Véase Boyce, B. F. Fogelman, I., Ralston, S et al.,
(1984) Lancet 1 (8381), pp. 821834 (1984) y Gibbs, C. J., Aaron, J.
E., Peacock, M. (1986) Br. Med J. 292, pp 1227-1229
(1986).
A pesar de sus beneficios terapéuticos, los
bisfosfonatos son débilmente absorbidos por el tracto
gastrointestinal. Véase B.J. Gertz et al., Clinical
Pharmacology of Alendronate Sodium, Osteoporosis Int. Suppl. 3:
S13-16 (1993) y B.J. Gertz et al.,
Studies of the oral bioavailability of alendronato, Clinical
Pharmacology & Therapeutics vol. 58, número 3, pp.
288-298 (Septiembre 1995). La administración
intravenosa ha sido usada para superar este problema de
biodisponibilidad. Sin embargo, la administración intravenosa es
costosa e inconveniente, especialmente cuando se ha de administrar
al paciente una infusión intravenosa que tarda varias horas en
repetidas ocasiones.
Si se desea la administración oral del
bisfosfonato, se deben administrar dosis relativamente elevadas
para compensar la baja biodisponibilidad del tracto
gastrointestinal. Para compensar esta baja biodisponibilidad, se
recomienda generalmente que el paciente tome el bisfosfonato con el
estómago vacío y que después se mantenga en ayunas al menos durante
30 minutos. Sin embargo, muchos pacientes sienten que este ayuno en
base diaria es inconveniente. Además, la administración oral ha
sido asociada a diversos efectos gastrointestinales adversos,
especialmente los relativos al esófago. Véase Fleisch, Id.
Estos efectos parecen estar relacionados con el potencial irritante
del bisfosfonato en el esófago, un problema que se exacerba por la
presencia de reflujo de ácido gástrico. Por ejemplo, el pamidronato
de bisfosfonato ha sido asociado a úlceras de esófago. Véase
E.G. Lufkin et al., Pamidronate: An Unrecognized Problem
in Gastrointestinal Tolerability, Osteoporosis International,
4: 320-322, (1994). Aunque no tan común, el uso de
alendronato ha sido asociado a esofagitis y/o úlceras del esófago.
Véase P.G. De Groen, et al., Esophagitis Associated with
the Use Of Alendronate, New England Journal of Medicine, vol.
335, nº 124, pp. 1016-1021 (1996), D.O. Castell,
Pill Esophagitis - The case of Alendronate, New England Journal
of Medicine, vol 335, nº 124, pp. 1058-1059
(1996), y U.A. Liberman et al., Esophagitis and
Alendronato, New England Journal of Medicine, vol. 335, nº 124
pp. 1069-1070 (1996). Se ha mostrado que el grado de
efectos gastrointestinales adversos de los bisfosfonatos se
incrementa incrementando la dosis. Véase C.H. Chestnut et
al., Alendronate Treatment of the Postmenopausal
Osteoporotic Woman: Effect of Multiple Dosages on Bone Mass and
Bone Remodeling. The American Journal of Medcine, vol. 99, pp.
144-152 (Agosto 1995). Igualmente, los efectos
esofágicos adversos parece ser que están más extendidos en
pacientes que no toman bisfosfonato con una cantidad adecuada de
líquido o que se acuestan poco después de la administración de la
dosis, incrementando de este modo la posibilidad de reflujo
esofágico.
esofágico.
Actualmente las terapias con bisfosfonato están
divididas en dos categorías: (1) las terapias que utilizan
tratamiento diario continuo y (2) las terapias que utilizan un
régimen cíclico de periodos de tratamiento y reposo.
Los regímenes de tratamiento diario continuo
implican normalmente la administración crónica de dosis
relativamente bajas del compuesto de bisfosfonato, con el objetivo
de administrar la dosis terapéutica acumulativa a lo largo del
periodo de tratamiento. Sin embargo, la dosificación diaria continua
tiene la potencial desventaja de causar efectos gastrointestinales
adversos debido a la irritación repetitiva, continua y aditiva al
tracto gastrointestinal. Igualmente, debido al hecho de que el
bisfosfonato debería ser tomado con el estómago vacío seguido de un
ayuno y el mantenimiento de una posición vertical durante al menos
30 minutos, muchos pacientes sienten que la dosificación diaria es
molesta. Estos factores pueden, por lo tanto, interferir con el
cumplimiento del paciente, y en algunos casos graves requieren
incluso el cese del tratamiento.
Los regímenes de tratamiento cíclico fueron
desarrollados debido a que algunos bisfosfonatos, tales como
etidronato, cuando se administran diariamente durante más de siete
días, tienen la desventaja de causar de hecho un decaimiento de la
mineralización ósea, es decir, osteomalacia. La patente de los
Estados Unidos Número 4.761.405 de Flora et al., expedida el
2 de agosto de 1988 describe un régimen cíclico desarrollado en un
intento de minimizar el decaimiento en la mineralización ósea
mientras que siguen proporcionando un efecto terapéutico
antirresortivo. Generalmente, los regímenes cíclicos se
caracterizan por ser intermitentes, opuestos a regímenes de
tratamiento continuo, y tienen ambos periodos de tratamiento durante
el cual se administra el bisfosfonato y periodos sin tratamiento
para permitir que el nivel de sistémico del bisfosfonato vuelva a
su línea base. Sin embargo,los regímenes cíclicos, respecto de la
dosificación continua, parecen resultar en una menor eficacia
terapéutica antirresortiva. Los datos sobre el risedronato sugieren
que la dosificación cíclica es de hecho menos efectiva que la
dosificación diaria continua para maximizar los efectos óseos
antirresortivos. Véase L., Mortensen, et al.,
Prevention Of Early Postmenopausal Bone Loss By Risedronate,
Journal Of Bone and Mineral Research, vol 10, sup. 1, P. s140
(1995). Además, estos regímenes cíclicos no eliminan o minimizan los
efectos gastrointestinales adversos, porque tales regímenes
utilizan típicamente periodos de dosificación diaria múltiple.
Además, los regímenes cíclicos son molestos de administrar y tienen
la desventaja de una baja aceptación por el paciente, y por
consiguiente una eficacia terapéutica comprometida. La patente de
los Estados Unidos número 5.966.965, de Strein, expedida el 22 de
noviembre de 1994 intenta enfocar el problema de efectos
gastrointestinales adversos administrando un compuesto
polifosfonato, bien oral, subcutánea o intravenosamente, según un
programa de dosificación intermitente que tiene tanto un periodo de
inhibición de resorción ósea como un periodo de reposo sin
tratamiento. Sin embargo el régimen tiene la desventaja de no ser
continuo y regular, y requiere periodos sin tratamiento que van de
20 a 120 días. La solicitud PCT número WO 95/30421 de Goodship
et al., publicada el 16 de noviembre de 1995, describe
procedimientos para prevenir la reducción y la migración protésica
usando diversos compuestos de bisfosfonato. Se describe la
administración de una vez de una dosis parcial semanal del
bisfosfonato. Sin embargo, la referencia falla específicamente en
solucionar el asunto de los efectos gastrointestinales adversos o
desvelar la administración de dosificaciones mayores o
múltiples.
Lunar News, de julio de 1996, actualización:
bisfosfonato 2324: describe "las dificultades con los
bisfosfonatos orales pueden favorecer su administración episódica
(una vez a la semana) o cíclica (una semana al mes). Incluso el
alendronato oral podría potencialmente ser administrado en una
dosis de 40 u 80 mg una vez a la semana para evitar problemas de
dosificación y reducir los costes. Igualmente, la administración
intravenosa también es posible".
Lunar News, de abril de 1997, Actualización:
bisfosfonato 30-32: describe "una manera para
reducir el coste relativamente elevado, y los potenciales efectos
secundarios, de los potentes bisfosfonatos orales puede ser
dosificarlos solamente dos o tres veces por semana en lugar de cada
día. En el ser humano, hay una pequeña diferencia entre 5 y 10
mg/día de alendronato, de manera que la dosis de 10 mg podría
teóricamente ser administrada solamente 3 veces por semana o la
dosis de 40 mg una vez por semana. Si el efecto permanece bajo
después de tres meses de 3 veces por semana, la dosis se podría
reducir a veces a la semana o menos".
Se observa a partir de las enseñanzas actuales
que tanto los regímenes de tratamiento diario como cíclico tienen
inconvenientes, y que existe la necesidad de desarrollar un régimen
de dosificación para solucionar estos inconvenientes.
En la presente invención, se ha descubierto que
los efectos gastrointestinales adversos que pueden estar asociados
a regímenes de dosificación diaria o cíclica pueden ser minimizados
administrando el bisfosfonato en una dosificación unitaria
relativamente elevada según un programa continuo que tiene un
intervalo de dosificación seleccionado en el grupo constituido por
la dosificación de una vez a la semana. Dicho de otro modo, se ha
encontrado que la administración de un bisfosfonato a una
dosificación relativamente elevada a una frecuencia de dosificación
relativamente baja causa menos efectos gastrointestinales adversos,
particularmente efectos esofágicos, comparado con la administración
de una dosificación relativamente baja a una frecuencia de
dosificación relativamente elevada. Este resultado es sorprendente
a la vista de las enseñanzas que sugieren que se esperarían que
efectos gastrointestinales adversos se incrementasen en función del
incremento de la dosificación de bisfosfonato. Tales procedimientos
de administración serían especialmente beneficiosos en el
tratamiento de pacientes que han sido identificados como que padecen
de o son susceptibles de padecer trastornos gastrointestinales
superiores, por ejemplo enfermedad de reflujo gastrointestinal (Es
decir "GERD") esofagitis, dispepsia, (es decir, acidez),
úlceras, y otros trastornos relacionados. En tales pacientes la
terapia convencional con bisfosfonato podría potencialmente
exacerbar o inducir tales trastornos gastrointestinales
superiores.
Desde un punto de vista del estilo de vida de un
paciente, tales procedimientos también serían más convenientes que
los regímenes de dosificación diaria o cíclica. Los pacientes
estarían sometidos menos frecuentemente a la inconveniencia de
tener de tomar el fármaco con el estómago vacío y tener que ayunar
durante 30 minutos después de tomar la dosis. Además, los pacientes
no necesitarían tomar nota de un régimen de dosificación complejo.
Tales procedimientos probablemente tengan la ventaja de promover una
mejor aceptación por el paciente, lo cual a su vez puede traducirse
en una mejor eficacia terapéutica.
Un objeto de la presente invención proporciona
usos para la fabricación de un medicamento que inhibe la resorción
ósea y las afecciones asociadas a la misma.
Otro objeto de la presente invención es
describir los usos que son procedimientos orales.
Otro objeto de la presente invención es
describir tales usos en los seres humanos.
Otro objeto de la presente invención es
describir tales procedimientos en pacientes que han sido
identificados como que padecen de o son susceptibles de padecer
trastornos en la parte superior gastrointestinal, por ejemplo
enfermedad del reflujo gastrointestinal (es decir, "GRED"),
esofagitis, dispepsia (es decir acidez), úlceras, y otros
trastornos relacionados.
Otro objeto de la presente invención es
describir tales usos mientras se minimiza la aparición de o el
potencial de efectos gastrointestinales adversos.
Otro objeto de la presente invención es
describir tales procedimientos que comprenden un programa de
dosificación continua que tiene un intervalo de dosificación
semanal.
Otro objeto de la presente invención es
describir tales procedimientos en los cuales el programa de
dosificación continua se mantiene hasta que se consigue el efecto
terapéutico deseado.
Estos y otros objetos se harán evidentes a
partir de la siguiente descripción detallada.
La presente invención se refiere al uso de
alendronato en la fabricación de un medicamento para tratar la
osteoporosis en un ser humano que necesita tal tratamiento, donde
dicho medicamento es administrado oralmente a dicho ser humano como
una dosificación unitaria que comprende aproximadamente 70 mg del
compuesto de alendronato, basado en el peso de ácido alendrónico
activo, según un programa continuo con un intervalo de dosificación
de una vez a la semana.
En otras realizaciones, la presente invención
describe tales procedimientos útiles en seres humanos identificados
como teniendo o siendo susceptibles de padecer trastornos de la
parte superior gastrointestinal.
Todos los porcentajes y todas las relaciones
usadas e indicadas en la presente memoria descriptiva, a menos que
se indique otra cosa, son en peso. La presente invención puede
comprender, estar constituido por, o consistir esencialmente en los
ingredientes, componentes y procedimientos esenciales así como en
los ingredientes, componentes y procedimientos opcionales descritos
en la presente memoria descriptiva.
La figura 1 es una fotomicrografía (ampliación
total de 270X) del tejido del esófago canino (parafina embebida y
teñida con hematoxilina yeosina) de un animal sacrificado
inmediatamente después de la infusión de la última de cinco
dosificaciones separadas de 50 ml de jugo gástrico simulado
administrado durante cinco días consecu-
tivos.
tivos.
La figura 2 es una fotomicrografía (ampliación
total de270X) de tejido de esófago canino (parafina embebida y
teñida con hematoxilina y eosina) de un animal sacrificado
inmediatamente después de la infusión de la última de cinco
dosificaciones separadas de 50 ml de 0,20 mg/ml de alendronato en
jugo gástrico simulado administrado durante cinco días
consecutivos.
La figura 3 es una fotomicrografía (ampliación
total de 270X) de tejido de esófago canino (parafina embebida y
teñida con hematoxilina y eosina) de un animal sacrificado 24 horas
después la infusión con una única dosis de 50 ml de 0,80 mg/ml de
alendronato en jugo gástrico simulado.
La figura 4 es una fotomicrografía (ampliación
total de 270X) de tejido de esófago canino (parafina embebida y
teñida con hematoxilina y eosina) de un animal sacrificado 7 días
después la infusión con una única dosis de 50 ml de 0,80 mg/ml de
alendronato en jugo gástrico simulado.
La figura 5 es una fotomicrografía (ampliación
total de 270X) de tejido de esófago canino (parafina embebida y
teñida con hematoxilina y eosina)de un animal sacrificado 7
días después de la infusión de la última de 4 dosificaciones
separadas de 50 ml de 0,80 mg/ml de alendronato en jugo gástrico
simulado administrado una vez a la semana, es decir una vez cada 7
días.
La figura 6 es una fotomicrografía (ampliación
total de 270X) de tejido de esófago canino (parafina embebida y
teñida con hematoxilina y eosina) de un animal sacrificado 4 días
después de la infusión de la última de 8 dosificaciones separadas
de 50 ml de 0,40 mg/ml de alendronato en jugo gástrico simulado
administrado dos veces a la semana, es decir una vez cada 34
días.
La figura 7 es una fotomicrografía (ampliación
total de 270X) de tejido de esófago canino (parafina embebida y
teñida con hematoxilina y eosina) de un animal sacrificado
inmediatamente después de la infusión de la última de 5
dosificaciones separadas de 50 ml de 0,20 mg/ml de risedronato en
jugo gástrico simulado administrado durante cinco días
consecutivos.
La figura 8 es una fotomicrografía (ampliación
total de 270X) de tejido de esófago canino (parafina embebida y
teñida con hematoxilina y eosina) de un animal sacrificado
inmediatamente después de la infusión de la última de 5
dosificaciones separadas de 50 ml de 0,40 mg/ml de tiludronato en
jugo gástrico simulado administrado durante cinco días
consecutivos.
La presente invención utiliza mayores
dosificaciones unitarias de bisfosfonato en cada momento de
dosificación de lo que se ha utilizado típicamente anteriormente,
aunque debido al programa de dosificación elegido, se minimiza el
potencial de efectos gastrointestinales adversos. Además, el
procedimiento es más conveniente porque se minimizan las desventajas
asociadas a la dosificación diaria.
Los procedimientos de administración
relacionados con la presente invención son especialmente útiles en
administrar terapia con bisfosfonato a seres humanos que han sido
identificados como que padecen de o son susceptibles de padecer
trastornos de la parte gastrointestinal superior, por ejemplo GERD,
esofagitis, dispepsia, úlceras, etc. En tales pacientes la terapia
convencional con bisfosfonato podría potencialmente exacerbar o
inducir tales trastornos de la parte gastrointestinal superior.
El término "cantidad farmacéuticamente
efectiva", tal como se usa en la presente memoria descriptiva,
significa dicha cantidad del compuesto de bisfosfonato, que
provocará el efecto o la respuesta terapéutica deseada cuando se
administra según el régimen de tratamiento deseado.
El término "minimizar la aparición de o el
potencial de efectos gastrointestinales adversos" tal como se
usa en la presente memoria descriptiva, significa reducir,
prevenir, disminuir o aminorar la aparición de o el potencial de
producir efectos laterales no deseados en el tracto
gastrointestinal, es decir el esófago, estómago, intestinos y
recto, particularmente el tracto gastrointestinal superior, es
decir el esófago y el estómago. Los efectos gastrointestinales
adversos no limitativos incluyen, pero no se limitan a GERD,
esofagitis, dispepsia, úlceras, irritación esofágica, perforación
esofágica, dolor abdominal y estreñimiento.
El término "resorción anormal ósea", tal
como se usa en la presente memoria descriptiva significa un grado
de resorción ósea que sobrepasa el grado de formación ósea, bien
localmente o en todo el esqueleto. Alternativamente, "resorción
ósea anormal" puede estar asociado a la formación de hueso que
tiene una estructura anormal.
El término "inhibición de la resorción
ósea", tal como se usa en la presente memoria descriptiva,
significa tratar o prevenir la resorción ósea por la alteración
directa o indirecta de la formación o actividad de osteoclastos. La
inhibición de la resorción ósea se refiere al tratamiento o
prevención de pérdida ósea, especialmente la inhibición de la
eliminación de hueso existente, bien de la fase mineral y/o de la
fase de matriz orgánica, por alteración directa o indirecta de la
formación o actividad de osteoclastos.
Los términos "programa continuo" o
"programa de dosificación continua", tal como se usan en la
presente memoria descriptiva, significan que el régimen de
dosificación se repite hasta que se consigue el efecto terapéutico
deseado. El programa continuo o el programa de administración
continua se distingue de la administración cíclica o
intermitente.
El término "hasta que se consigue el efecto
terapéutico deseado" tal como se usa en la presente memoria
descriptiva, significa que el compuesto de bisfosfonato se
administra continuamente, según el programa de dosificación
elegido, hasta el momento en que el efecto clínico o médico buscado
para la enfermedad o afección es observado por el médico o el
investigador. Para los procedimientos de tratamiento, el compuesto
de bisfosfonato es administrado continuamente hasta que se observa
el cambio deseado en la masa o estructura ósea. En tales casos,
conseguir un incremento en la masa ósea o una reposición de
estructura ósea anormal con estructura ósea normal son los objetivos
deseados. Para los procedimientos de prevención, el compuesto de
bisfosfonato es administrado continuamente durante el tiempo
necesario para prevenir la afección no deseada. En tales casos, el
mantenimiento de la densidad de masa ósea es a menudo el objetivo.
Los ejemplos no limitativos de periodos de administración pueden ir
de aproximadamente 2 semanas al resto de la vida del mamífero. Para
los seres humanos, los periodos de administración pueden ir de 2
semanas al resto de la vida del ser humano, preferiblemente de
aproximadamente 2 semanas a aproximadamente 20 años más
preferiblemente de aproximadamente 1 mes a aproximadamente 20 años,
más preferiblemente de aproximadamente 6 meses a aproximadamente 10
años, y más preferiblemente de aproximadamente 1 año a
aproximadamente 10 años.
La presente invención no tiene las desventajas
de los actuales procedimientos de tratamiento, que pueden causar o
incrementar el potencial de efectos gastrointestinales adversos o
que requieren regímenes de dosificación engorrosos, irregulares o
complicados.
La presente invención comprende un programa de
dosificación continua por lo cual se administra regularmente una
dosificación unitaria de bisfosfonato según un intervalo de
dosificación de una vez a la semana.
Por dosificación de una vez a la semana se
entiende que se administra una dosificación unitaria del
bisfosfonato una vez a la semana, es decir una vez durante un
periodo de siete días, preferiblemente el mismo día de cada semana.
En el régimen de dosificación de una vez a la semana, la
dosificación unitaria se administra generalmente aproximadamente
cada siete días. Un ejemplo no limitativo de un régimen de
dosificación de una vez a la semana conllevaría la administración
de una dosificación unitaria del bisfosfonato cada domingo. Se
prefiere que la dosificación unitaria no se administre en días
consecutivos, pero el régimen de dosificación de una vez a la semana
puede incluir un régimen de dosificación en el cual las
dosificaciones unitarias se administran en dos días consecutivos
que caen dentro de dos periodos semanales diferentes.
El término "pérdida ósea generalizada"
significa pérdida ósea en múltiples sitios esqueléticos o a través
de todo el sistema esquelético. El término "pérdida ósea
localizada" significa pérdida ósea en uno o más sitios
esqueléticos específicos, definidos.
La perdida ósea generalizada está a menudo
asociada a osteoporosis. La osteoporosis es más común en mujeres
posmenopáusicas, en las cuales la producción de estrógeno se ha
reducido en gran medida. Sin embargo, la osteoporosis también puede
ser inducida por esteroides y se ha observado en machos debido a la
edad. La osteoporosis puede ser inducida por enfermedad, por
ejemplo artritis reumatoide, puede ser inducida por causas
secundarias, por ejemplo terapia con glucocorticoides, o puede
ocurrir sin causa identificable, es decir osteoporosis idiopática.
En la presente invención, los procedimientos preferidos incluyen el
tratamiento o la prevención de la resorción ósea anormal en seres
humanos osteoporóticos.
La pérdida ósea localizada ha sido asociada a
enfermedad periodontal, con fracturas de hueso, y con osteolisis
periprotésica (dicho de otro modo donde se produce resorción ósea
en proximidad a un implante protésico).
La pérdida ósea generalizada o localizada se
puede producir a partir del desuso, lo cual es a menudo un problema
para los pacientes confinados en cama o una silla de ruedas, o para
los pacientes que tienen un conjunto de miembros inmovilizados en
una escayola o en tracción.
La presente invención es útil para tratar las
siguientes afecciones o estados de enfermedad: osteoporosis, que
puede incluir osteoporosis posmenopáusica, osteoporosis inducida
por esteroides, osteoporosis masculina, osteoporosis inducida por
enfermedad y osteoporosis idiopática.
Los procedimientos relacionados con la presente
invención pretenden excluir específicamente los procedimientos del
tratamiento y/o la prevención de la flojedad protésica y la
migración protésica en mamíferos como se describe en la solicitud
de PCT WO 95/30421, de Goodship et al., publicada el 16 de
noviembre de 1995, que se incorpora por referencia a la presente
memoria descriptiva en su totalidad.
Los procedimientos y las composiciones de la
presente invención comprenden un bisfosfonato. Los bisfosfonatos de
la presente invención se corresponden con la fórmula química.
A ---
\melm{\delm{\para}{PO _{3} H _{2} }}{C}{\uelm{\para}{PO _{3} H _{2} }}
---
X
en la cual A es OH y X es un
residuo 3-aminopropilo, de manera que el compuesto
resultante es un
4-amino-1-hidroxibutilideno-1,1-bisfosfonato,
es decir
alendronato.
Las sales y los derivados farmacéuticamente
aceptables de los bisfosfonatos son también útiles en la presente
memoria descriptiva. Los ejemplos no limitativos de las sales
incluyen las seleccionadas en el grupo constituido por metal
álcali, metal alcalino, amonio y di- tri- o tetraalquil
(C_{1}-C_{30}) amonio. Las sales preferidas son
las seleccionadas en el grupo constituido por las sales de sodio,
potasio, calcio, magnesio y amonio Los ejemplos no limitativos de
los derivados incluyen los seleccionados en el grupo constituido
por ésteres, hidratos y amidas.
"Farmacéuticamente aceptable" tal como se
usa en la presente memoria descriptiva significa que las sales y
los derivados de los bisfosfonatos tienen las mismas propiedades
farmacológicas generales que la forma de ácido libre de la cual se
derivan y son aceptables desde el punto de vista de la
toxicidad.
Se ha de subrayar que los términos
"bisfosfonato" y "bisfosfonatos", tal como se usan en la
presente memoria descriptiva en referencia a los agentes
terapéuticos de la presente invención ha de entenderse que engloban
también los difosfonatos, ácidos bifosfónicos y los ácidos
difosfónicos así como las sales y los derivados de estos
materiales. El uso de una nomenclatura especifica en referencia al
bisfosfonato o los bisfosfonatos se entiende que no limita el
alcance de la presente invención, a menos que se indique
específicamente. A causa de la nomenclatura mezclada actualmente en
uso por los expertos en la técnica, la referencia a un peso o
porcentaje específico de un compuesto de bisfosfonato en la
presente invención es en base en peso de ácido activo a menos que
se indique otra cosa en la presente memoria descriptiva. Por
ejemplo, la expresión "aproximadamente 70 mg de un bisfosfonato
que inhibe la resorción ósea seleccionado en el grupo constituido
por alendronato, las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y
las mezclas del mismo, en base en peso de ácido alendrónico
activo" significa que la cantidad del compuesto de bisfosfonato
seleccionado se calcula en base a 70 mg de ácido alendrónico.
Los ejemplos no limitativos de bisfosfonatos
útiles en la presente memoria descriptiva incluyen los
siguientes:
Ácido alendrónico, ácido
4amino-1-hidroxibutilideno-1,1-bisfosfónico.
Alendronato (también conocido como alendronato
trihidrato sódico o monosódico), ácido
4-amino-1-hidroxibutilideno-1,1-bisfosfónico
trihidrato monosódico.
El ácido alendrónico y el alendronato se
describen en las patentes de los Estados Unidos números 4.922.007
de Kieczykowski, expedida el 1 de mayo de 1990 y 5.019.651 de
Kieczykowski, expedida el 28 de mayo de 1991.
Más preferido es alendronato, las sales
farmacéuticamente aceptables y sus mezclas.
Más preferido es alendronato trihidrato
monosódico.
Las composiciones útiles en la presente
invención comprenden una cantidad farmacéuticamente efectiva de un
bisfosfonato. El bisfosfonato es administrado típicamente mezclado
con diluyentes, excipiente o vehículos farmacéuticos adecuados,
denominados colectivamente en la presente memoria descriptiva como
"materiales vehículo", seleccionados apropiadamente
respecto de la administración oral, es decir comprimidos, cápsulas,
elixires, jarabes, composiciones efervescentes, polvos y similares y
son conformes a las prácticas farmacéuticas convencionales. Por
ejemplo, para la administración oral en forma de comprimido,
cápsula o polvo, el ingrediente activo puede estar combinado con un
vehículo inerte, oral, no tóxico farmacéuticamente aceptable tal
como lactosa, almidón, sacarosa, glucosa, metilcelulosa, estearato
de magnesio, manitol, sorbitol, croscarmelosa sódica y similares;
para la administración oral en forma líquida, por ejemplo, elixires
y jarabes, composiciones efervescentes, los componentes orales del
fármaco se pueden combinar con cualquier vehículo oral no tóxico
inerte farmacéuticamente aceptable tal como etanol, glicerol, agua
y similares. Además, cuando se desea o se requiere, se pueden
incorporar aglomerantes, lubricantes, agentes disgregantes,
tampones, recubrimientos y agentes colorantes. Los aglomerantes
apropiados pueden incluir almidón, gelatina, azúcares naturales
tales como glucosa, lactosa anhidra, lactosa no aglomerante,
betalactosa y endulzantes de maíz, gomas naturales y sintéticas,
tales como goma arábiga, guar, tragacanto o alginato sódico,
carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares. Los
lubricantes usados en estas formas de dosificación incluyen oleato,
estearato sódico, estearato magnérisco, benzoato sódico, acetato
sódico, cloruro sódico y similares. Una formulación de comprimido
particularmente preferida para el alendronato monosódico trihidrato
es la descrita en la patente de los Estados Unidos número 5.358.941
de Bechard et al., expedida el 25 de octubre de 1994. Los
compuestos usados en el presente procedimiento también se pueden
acoplar a polímeros solubles tales como vehículos para fármacos
diana. Tales polímeros pueden incluir polivinilpirolidona,
copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamida, y
similares.
similares.
Para una dosificación de una vez a la semana,
una dosificación unitaria oral comprende aproximadamente 70 mg del
compuesto de alendronato, en base en peso de ácido alendrónico
activo. Una dosis unitaria que es útil para tratar la osteoporosis
comprende aproximadamente 70 mg del compuesto de alendronato.
Los ejemplos no limitativos de las composiciones
orales que comprenden alendronato, así como otros bisfosfonatos, se
muestran en los Ejemplos dados a continuación.
En otras realizaciones, los usos y las
composiciones relacionados con la presente invención también pueden
comprenden un bloqueador de los receptores H_{2} de la histamina
(es decir, antagonista) y/o un inhibidor de la bomba de protones.
Los bloqueadores de los receptores H_{2} de la histamina y los
inhibidores de la bomba de protones son agentes terapéuticos bien
conocidos para incrementar el pH gástrico. Véase L. J. Hixson
et al., Current Trends in the Pharmacotherapy for Peptic
Ulcer Disease, Arch. Intern. Med., vol 152, pp.
726-732 (abril 1992). Se encuentra en la presente
invención que la administración oral secuencial de un bloqueador de
receptores H_{2} de la histamina y/o un inhibidor de la bomba de
protones, seguido por un bisfosfonato puede ayudar a minimizar,
además, los efectos gastrointestinales adversos. En estas
realizaciones, los bloqueadores de los receptores H_{2} de la
histamina y/o el inhibidor de la bomba de protones se administran
entre aproximadamente 30 minutos y aproximadamente 24 horas antes
de la administración del bisfosfonato. En realizaciones más
preferidas, los bloqueadores de los receptores H_{2} de la
histamina y/o el inhibidor de la bomba de protones se administra
entre aproximadamente 30 minutos y aproximadamente 12 horas antes
de la administración de bisfosfonato.
\newpage
La dosificación del bloqueador de los receptores
H_{2} de la histamina y/o el inhibidor de la bomba de protones
dependerá del compuesto particular seleccionado y de los factores
asociados al mamífero a tratar, es decir, tamaño, salud, etc.
Ejemplos no limitativos de los bloqueadores de
receptores H_{2} de la histamina y/o los inhibidores de la bomba
de protones incluyen los seleccionados en el grupo constituido por
cimetidina, fanotidina, nizatidina, ranitidina, enprozaol y
lansoprazol.
También se describe un kit para llevar a cabo
conveniente y eficazmente los procedimientos según la presente
invención. Tales kits son especialmente apropiados para la
administración de formas orales tales como comprimidos o cápsulas.
Tal kit incluye preferiblemente un número de dosificaciones
unitarias. Tales kits pueden incluir una tarjeta que tiene las
dosificaciones orientadas en el orden de su uso pretendido. Un
ejemplo de tal kit es un "envase blister". Los envases blister
son bien conocidos en la industria envasadoras y son ampliamente
utilizados para envasar formas farmacéuticas de dosificación
unitarias. Si se desea, se puede proporcionar una ayuda para la
memoria, por ejemplo en forma de números, letras u otras marcas o
con un calendario inserto que designa los días del programa de
tratamiento en el cual las dosificaciones se pueden administrar.
Alternativamente, las dosificaciones de placebo, o los suplementos
alimenticios o de calcio, bien en forma similar a o en forma
distinta de, las dosificaciones de bisfosfonato, pueden ser
incluidas para proporcionar un kit en el cual una dosis se toma
cada día. En las realizaciones que incluyen un inhibidor de los
receptores H_{2} de la histamina y/o un inhibidor de la bomba de
protones, estos agentes pueden estar incluidos como parte del
kit.
Los siguientes ejemplos describen además, y
demuestran realizaciones dentro del alcance de la presente
invención.
El potencial de irritación esofágica de los
bisfosfonatos se evalúa usando un modelo de perro.
Los experimentos demuestran el potencial de
irritación relativa de los siguientes regímenes de dosificación:
placebo (grupo 1), una única dosificación de concentración elevada
de alendronato monosódico trihidrato (Grupo 2), una dosificación de
concentración baja de alendronato monosódico trihidrato
administrada durante cinco días consecutivos (Grupos 3 y 4), una
dosificación de concentración elevada de alendronato monosódico
trihidrato administrada una vez a la semana durante 4 semanas
(Grupos 5), una dosificación de concentración intermedia de
alendronato monosódico trihidrato administrada dos veces a la
semana durante cuatro semanas (Grupo 6), una dosificación baja de
risedronato sódico administrado durante cinco días consecutivos
(Grupo 7), y una dosificación baja de tiludronato disódico
administrada durante cinco días consecutivos (Grupo 8).
Se preparan las siguientes soluciones:
- (1)
- jugo gástrico simulado (pH aproximadamente de 2), es decir la solución de control,
- (2)
- jugo gástrico simulado (pH aproximadamente de 2) que contiene aproximadamente 0,20 mg/ml de alendronato monosódico trihidrato en base de ácido alendrónico activo,
- (3)
- jugo gástrico simulado (pH aproximadamente de 2) que contiene aproximadamente 0,80 mg/ml de alendronato monosódico trihidrato en base de ácido alendrónico activo,
- (4)
- jugo gástrico simulado (pH aproximadamente de 2) que contiene aproximadamente 0,40 mg/ml de alendronato monosódico trihidrato en base de ácido alendrónico activo,
- (5)
- jugo gástrico simulado (pH aproximadamente de 2) que contiene aproximadamente 0,20 mg/ml derisedronato sódico en base de ácido risedrónico activo,
- (6)
- jugo gástrico simulado (pH aproximadamente de 2) que contiene aproximadamente 4,0 mg/ml de alendronato tiludronato di sódico en base de ácido alendrónico activo,
El jugo gástrico simulado se prepara disolviendo
aproximadamente 960 mg de pepsina (L-585,22800B003,
Fischer Chemical) en aproximadamente 147 ml de 0,90 (porcentaje en
peso) NaCl (acuosos) añadiendo aproximadamente 3 ml de 1,0 M
(acuoso) HCl y ajustando el volumen a aproximadamente 300 ml con
agua desionizada. El pH de la solución resultante se mide y si es
necesario se ajusta a aproximadamente 2 usando 1,0 M (acuoso HCl) o
1,0 M (acuoso NaOH).
\newpage
Los animales usado en los experimentos son
anestesiados y se les administra aproximadamente 50 ml de la
solución apropiada durante aproximadamente 30 minutos por infusión
dentro del esófago usando una bomba de infusión y una catéter de
goma. Se ejecutan los siguientes experimentos de tratamiento:
Grupo 1: Este grupo control contiene cuatro
animales. A cada animal se le administra una dosificación de
aproximadamente 50 ml de jugo gástrico simulado [solución (1)] cada
uno de los cinco días consecutivos. Los animales son sacrificados
inmediatamente después de la administración de la última dosis.
Grupo 2: Este grupo contiene cuatro animales. A
cada animal se le administra una dosificación de aproximadamente 50
ml de jugo gástrico simulado que contiene aproximadamente 0,20
mg/ml de alendronato [solución (2)] cada uno de los cinco días
consecutivos. Los animales son sacrificados inmediatamente después
de la administración de la última dosis.
Grupo 3: Este grupo contiene cinco animales. A
cada animal se le administra una dosificación de aproximadamente 50
ml de jugo gástrico simulado que contiene aproximadamente 0,80
mg/ml de alendronato [solución (3)] en un solo día de tratamiento.
Los animales son sacrificada aproximadamente 24 horas después de la
administración de la dosis.
Grupo 4: Este grupo contiene cinco animales. A
cada animal se le administra una dosificación de aproximadamente 50
ml de jugo gástrico simulado que contiene aproximadamente 0,80
mg/ml dealendronato [solución (3)] en un solo día de tratamiento.
Los animales son sacrificados aproximadamente 7 días después de la
administración de la
dosis.
dosis.
Grupo 5: Este grupo contiene seis animales. A
cada animal se le administra una dosificación de aproximadamente 50
ml de jugo gástrico simulado que contiene aproximadamente 0,80
mg/ml de alendronato [solución (3)] una vez a la semana, es decir
cada siete días, durante cuatro semanas. A los animales se les
administra un total de cuatro dosificaciones. Los animales son
sacrificados aproximadamente 7 días después de la administración de
la última
dosis.
dosis.
Grupo 6: Este grupo contiene seis animales. A
cada animal se le administra una dosificación de aproximadamente 50
ml de jugo gástrico simulado que contiene aproximadamente 0,40
mg/ml de alendronato [solución (4)] dos veces a la semana, es decir
cada tres o cuatro días, durante cuatro semanas. A los animales se
les administra un total de ocho dosificaciones. Los animales son
sacrificados aproximadamente cuatro das después de la
administración de la última dosis.
Grupo 7: Este grupo contiene ocho animales. A
cada animal se le administra una dosificación de aproximadamente 50
ml de jugo gástrico simulado que contiene aproximadamente 0,20
mg/ml de risedronato [solución (5)] cada uno de los cinco días
consecutivos. Los animales son sacrificados inmediatamente después
de la administración de la última dosis.
Grupo 8: Este grupo contiene cuatro animales. A
cada animal se le administra una dosificación de aproximadamente 50
ml de jugo gástrico simulado que contiene aproximadamente 4,0 mg/ml
de tiludronato [solución (6)] cada uno de los cinco días
consecutivos. Los animales son sacrificados inmediatamente después
de la administración de la última dosis.
Se retira el esófago de cada animal sacrificado
y se prepara para la histopatología usando técnicas estándar
insertando el tejido en parafina, tiñendo con hematoxilina y
eosina. Las secciones son examinadas al microscopio. Los resultados
de la histopatología se resumen el la Tabla 1.
Para los animales del Grupo 1 (grupo control),
las microfotografías muestran que el esófago es normal con un
epitelio intacto y ausencia de células inflamatorias en la
submucosa. La figura 1 es una microfotografía representativa de un
animal del grupo 1.
Para los animales del Grupo 2, las
microfotografías muestran que el esófago exhibe profundas
ulceraciones de la superficie epitelial y vacuolación e inflamación
de la submucosa pronunciadas. La figura 2 es una microfotografía
representativa de un animal del grupo 2.
Para los animales del Grupo 3, las
microfotografías muestran que el esófago tiene una superficie
epitelial intacta con vacuolación e inflamación de la submucosa muy
ligeras. La figura 3 es una microfotografía representativa de un
animal del grupo 3.
Para los animales del Grupo 4, las
microfotografías muestran que el esófago tiene un epitelio intacto
con una mínima inflamación (dos de los cinco animales) o ninguna
inflamación (tres de los cinco animales) y ninguna vacuolación. La
figura 4 es una microfotografía representativa de un animal del
grupo 4 que exhibe una mínima inflamación.
Para los animales del Grupo 5, las
microfotografías muestran que el esófago es normal con un epitelio
intacto y ausencia de células inflamatorias en la submucosa. La
figura 5 es una microfotografía representativa de un animal del
grupo 5.
Para los animales del Grupo 6, las
microfotografías muestran que el esófago exhibe profundas
ulceraciones de la superficie epitelial y vacuolación e inflamación
en la submucosa pronunciadas. La figura 6 es una microfotografía
representativa de un animal del grupo 6.
Para los animales del Grupo 7, las
microfotografías muestran que el esófago exhibe profundas
ulceraciones de la superficie epitelial y vacuolación e inflamación
de la submucosa pronunciadas. La figura 7 es una microfotografía
representativa de un animal del grupo 7.
Para los animales del Grupo 8, las
microfotografías muestran que el esófago exhibe una ligera
ulceración de la superficie epitelial y vacuolación e inflamación
de la submucosa muy ligeras. La figura 8 es una microfotografía
representativa de un animal del grupo 8.
Los experimentos demuestran que se observa
considerablemente menos irritación esofágica (comparable con el
Grupo de control 1) a partir de la administración de una única
dosificación de concentración elevada de alendronato (Grupos 3 y 4)
respecto de la administración de dosificación de concentración baja
en días consecutivos (Grupo 2). Estos experimentos también
demuestran que se observa una irritación esofágica
considerablemente menor a partir de la administración de una única
dosificación de concentración elevada de alendronato en base semanal
(Grupo 5) o en base a dos veces a la semana (Grupos 6) respecto de
la administración de dosificaciones de concentración baja en días
consecutivos (Grupo 2). Estos experimentos también demuestran que
cuando se administran otros bisfosfonatos tales como risedronato
(Grupo 7) o tiludronato (Grupo 8) a dosificaciones bajas en días
consecutivos, el potencial de irritación esofágica es elevado.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Se preparan comprimidos de alendronato o las
formulaciones líquidas que contienen aproximadamente 70 mg de
alendronato, en base de ácido alendrónico activo (véase Ejemplos 3
y 4). Los comprimidos o las formulaciones líquidas se administran
oralmente a un paciente humano una vez a la semana, es decir
preferiblemente aproximadamente una vez cada siete días (por
ejemplo, cada domingo), durante un periodo de al menos un año. Este
procedimiento de administración es útil y conveniente para tratar la
osteoporosis y para minimizar los efectos gastrointestinales
adversos, particularmente los efectos esofágicos adversos. Este
procedimiento es también útil para mejorar la aceptación y el
cumplimiento por parte del paciente.
Se preparan comprimidos de alendronato o las
formulaciones líquidas que contienen aproximadamente 70 mg de
alendronato, en base de ácido alendrónico activo (véase Ejemplos 7
y 8). Los comprimidos o las formulaciones líquidas se administran
oralmente a un paciente humano una vez a la semana, es decir
preferiblemente aproximadamente una vez cada siete días (por
ejemplo, cada domingo), durante un periodo de al menos un año. Este
procedimiento de administración es útil y conveniente para tratar la
osteoporosis y para minimizar los efectos gastrointestinales
adversos, particularmente los efectos esofágicos adversos. Este
procedimiento es también útil para mejorar la aceptación y el
cumplimiento por parte del paciente
\vskip1.000000\baselineskip
Los comprimidos que contienen bisfosfonato se
preparan usando técnicas estándar de mezclado y formación como se
describen en la patente de los Estados Unidos número 5.358.941 de
Bechard et al., expedida el 25 de octubre de 1994.
Los comprimidos que contienen aproximadamente 35
mg (como referencia), en base de ácido alendrónico activo, se
preparan usando los siguientes pesos relativos de ingredientes.
\vskip1.000000\baselineskip
| Ingredientes | Por comprimido | Por 4.000 comprimidos |
| Alendronato monosódico trihidrato | 45,68 mg | 182,792 g |
| Lactosa anhidra, NF | 71,32 mg | 285,28 g |
| Celulosa microcristalina, NF | 80,0 mg | 320,0 g |
| Estearato de magnesio, NF | 1,0 mg | 4,0 g |
| Croscarmelosa sódica, NF | 2,0 mg | 8,0 g |
\vskip1.000000\baselineskip
Igualmente, se preparan comprimidos que
contienen otros pesos relativos de alendronato, en base de ácido
alendrónico activo: por ejemplo aproximadamente 70 mg por
comprimido.
\vskip1.000000\baselineskip
Las formulaciones líquidas de bisfosfonato se
preparan usando técnicas estándar de mezclado.
Una formulación líquida que contiene
aproximadamente 70 mg de alendronato monosódico trihidrato, en base
de ácido alendrónico activo, por aproximadamente 75 ml de líquido se
prepara usando los siguientes pesos relativos de ingredientes.
\newpage
| Ingredientes | Peso |
| Alendronato monosódico trihidrato | 91,35 mg |
| Propilparabeno sódico | 22,5 mg |
| Butilparabeno sódico | 7,5 mg |
| Citrato sódico dihidrato | 1.500 mg |
| Ácido cítrico anhidro | 56,25 mg |
| Sacarina sódica | 7,5 mg |
| Agua | cs 75 ml |
| Hidróxido sódico IN (acuosos) | cs pH 6,75. |
Claims (6)
1. Uso de alendronato en la elaboración de un
medicamento para tratar osteoporosis en un ser humano en necesidad
de tal tratamiento, donde dicho medicamento se administra oralmente
a dicho ser humano como una dosificación unitaria que comprende
aproximadamente 70 mg de compuesto de alendronato, en base de ácido
alendrónico activo, según una pauta de administración continua que
tiene un intervalo de dosificación de una vez a la semana.
2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 en el
que el bisfosfonato es alendronato monosódico trihidrato.
3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 en
el que la composición es un comprimido, una cápsula o polvo.
4. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 en
el que la composición es un comprimido o una cápsula.
5. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 en
el que la composición es un comprimido.
6. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 en
el que la composición es una cápsula.
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