JP2007505886A

JP2007505886A - ２−メチレン−１９−ノル−ビタミンｄ誘導体及びビスホスフォネートの組み合わせを含む医薬組成物及び方法

Info

Publication number: JP2007505886A
Application number: JP2006526718A
Authority: JP
Inventors: ジョージリー，アンドリュー
Original assignee: ファイザー・プロダクツ・インク
Priority date: 2003-09-19
Filing date: 2004-09-06
Publication date: 2007-03-15
Also published as: EP1667691A1; NO20061245L; WO2005027921A1; NZ545804A; CN1852719A; ZA200602270B; RU2326695C2; BRPI0414565A; CA2539359A1; MXPA06003063A; RU2006108550A; KR20060058134A; TW200524617A; IL174216A0; AU2004273672A1; US20050065117A1

Abstract

本発明は、治療を必要とする患者に２アルキリデン−１９−ノル−ビタミンＤ誘導体とビスホスフォネートの組合せを投与することを含む、医薬組成物及び治療方法に関する。特に、本発明は、治療を必要とする患者に２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１ａ，２５ジヒドロキシビタミンＤ_３及びビスホスフォネートを投与することを含む、医薬組成物及び治療方法に関する。

Description

本発明の分野
本発明は、治療を必要とする患者に２アルキリデン−１９−ノル−ビタミンＤ誘導体とビスホスフォネートの組み合わせを投与することを含む、医薬組成物及び治療方法に関する。特に、本発明は、治療を必要とする患者に、治療有効量の２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α，２５ジヒドロキシビタミンＤ_３及びビスホスフォネートを投与することを含む、医薬組成物及び治療方法に関する。

本発明の背景
ビタミンＤは、ステロイド分子群をいう一般用語である。いわゆる１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３（１，２５−ジヒドロキシコレカルシフェロール）といわれる、ビタミンＤの活性体は、ヒトにおいて、デヒドロコレステロールからビタミンＤ_３（コレカルシフェロール）への転換によって生合成される。この転換は皮膚で起こり、及び紫外線を必要とする。そしてそれは、典型的には太陽の光からである。次いで、ビタミンＤ_３は、肝臓で代謝され２５−ヒドロキシビタミンＤ_３（２５−ヒドロキシコレカルシフェロール）となり、そして次いでさらに腎臓で代謝され、ビタミンＤの活性体，１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３となる。それから、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３は、体内に分散され、細胞内ビタミンＤ受容体と結合する。

当該ビタミンＤ活性体は、ホルモンであり、鉱質代謝及び骨成長に関係することが知られ、カルシウムの腸内吸収を促進する。

ビタミンＤ類似体は、１９９８年１２月１日に発行された米国特許第５，８４３，９２８号に開示される。開示された当該化合物は、２−アルキリデン−１９−ノル−ビタミンＤ誘導体であり、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３と比較したとき、低い腸カルシウム輸送活性、及び高い骨カルシウム代謝活性を特徴とする。

本発明は、２−アルキリデン−１９−ノル−ビタミンＤ誘導体、そして特に化合物２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α，２５ジヒドロキシビタミンＤ_３（２ＭＤとしても知られる）、及びビスホスフォネートの組合せを使用する治療方法を提供する。本発明は、２−アルキリデン−１９−ノル−ビタミンＤ誘導体、そして特に化合物２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α，２５ジヒドロキシビタミンＤ_３（２ＭＤとしても知られる）、及びビスホスフォネートを含む医薬組成物も提供する。

本発明の要約
本発明は、化合物２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α，２５ジヒドロキシビタミンＤ_３、及びビスホスフォネートを含む医薬組成物を提供する。本発明の特別な態様は、化合物２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α，２５ジヒドロキシビタミンＤ_３、及びチルドロネート、アレンドロネート、ゾレドネート、イバンドロネート、リセドロネート、エチドロネート、クロドロネート、又はパミドロネートから選択されるビスホスフォネートを含む医薬組成物である。さらに特別に、本発明は、化合物２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３、及びアレンドロネート又はリセドロネートを含む医薬組成物を提供する。本発明は、老人性骨粗しょう症、閉経後骨粗しょう症、骨折、骨移植、乳癌、前立腺癌、肥満、骨減少症、男性の骨粗しょう症、脆弱、筋損傷又はサルコペニアの治療方法であり、治療を必要とする患者に、治療有効量の２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３及び治療有効量のビスホスフォネートを投与することを含む方法も提供する。当該治療方法の特別な態様は、上記治療方法であり、当該２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３及びビスホスフォネートを経口投与する当該治療方法である。本発明のさらに特別な態様は、上記治療法であり、当該２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３が非経口的又は経皮的に投与される当該治療方法である。本発明におけるさらなる態様は、当該ビスホスフォネートが、チルドロネート、アレンドロネート、ゾレドネート、イバンドロネート、リセドロネート、エチドロネート、クロドロネート、又はパミドロネートから選択される当該治療方法である。本発明の特別な態様は、ビスホスフォネートが、アレンドロネート又はリセドロネートである当該治療法である。

本発明の詳細な説明
本発明は、医薬組成物及び代謝性骨疾患、老人性骨粗しょう症、閉経後骨粗しょう症、ステロイド誘発骨粗しょう症、低骨代謝回転型骨粗しょう症、骨軟化症腎性骨ジストロフィー、乾癬、多発性硬化症、糖尿病、宿主対組織不適合性、移植片拒絶反応、関節リウマチ、喘息、骨折、骨移植、アクネ、脱毛症、乾皮症、不十分な肌の堅固、不十分な皮脂分泌、しわ、高血圧、白血病、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肥満、骨減少症、男性の骨粗しょう症、性腺機能低下症、男性更年期、脆弱、筋損傷、サルコペニア、骨肉腫、低カルシウムによるテタニー、副甲状腺機能低下症、くる病、ビタミンＤ欠乏症、拒食症、激しい運動による低骨量、そして青年期における最高骨量の促進のための治療方法、及び２度目の股関節骨折の治療及び予防であり、２−アルキリデン−１９−ノル−ビタミンＤ誘導体とビスホスフォネートの組み合わせを使用する、当該医薬組成物、当該治療方法、当該治療及び予防に関する。

好ましい態様において、本発明は、代謝性骨疾患、老人性骨粗しょう症、閉経後骨粗しょう症、ステロイド誘発骨粗しょう症、低骨代謝回転型骨粗しょう症、骨軟化症、腎性骨ジストロフィー、乾癬、多発性硬化症、糖尿病、宿主対組織不適合性、移植片拒絶反応、関節リウマチ、喘息、骨折、骨移植、アクネ、脱毛症、乾皮症、不十分な肌の堅固、不十分な皮脂分泌、しわ、高血圧、白血病、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肥満、骨減少症、男性の骨粗しょう症、性腺機能低下症、男性更年期、脆弱、筋損傷、サルコペニア、骨肉腫、低カルシウムによるテタニー、副甲状腺機能低下症、くる病、ビタミンＤ欠乏症、拒食症、激しい運動による低骨量、そして青年期における最高骨量の促進のための治療方法、及び２度目の股関節骨折の予防であり、２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３及びビスホスフォネートを使用する、当該治療方法、当該予防に関する。

好ましい態様において、当該組み合わせを使用する当該治療法は、老人性骨粗しょう症、閉経後骨粗しょう症、骨折、骨移植、乳癌、前立腺癌、肥満、骨減少症、男性の骨粗しょう症、脆弱、筋損傷及びサルコペニアである。

骨減少症は、骨が薄くなることであるが、骨粗しょう症で見られる状態未満であり、真の骨粗しょう症の前段階である。ＷＨＯ（世界保健機関）は、その人が標準的な骨を有しているか、骨減少症の骨を有しているか又は骨粗しょう症の骨を有しているか否かを指標するために、骨量密度（ＢＭＤ）に基づく診断区分を開発した。標準的な骨密度は、若年成人の骨密度平均標準偏差（＋１又は−１）の範囲内である。骨減少症（低い骨量）は、若年成人平均より１〜２．５標準偏差低い骨密度（−１〜−２．５）として定義され、そして、骨粗しょう症は、若年成人平均より２．５標準偏差か、より低い骨密度（＞−２．５）として定義される。

性腺機能低下症は、一般的に不十分な性腺機能として、配偶子形成及び／又は性腺ホルモンの分泌の欠陥により明らかになり思春期遅延及び／又は生殖機能不全をもたらし得るとして、定義される。これらには性腺機能低下の３つの主要な型：１）原発性性腺機能低下症；２）２次的性腺機能低下症；３）抵抗性性腺機能低下症がある。原発性性腺機能低下症において、ライディッヒ細胞のダメージは、アンドロゲン生成を害する。２次的性腺機能低下症において、視床下部又は下垂体の疾病は、ゴナドトロピン分泌を害し、及び抵抗性性腺機能低下症において、アンドロゲンに対する身体反応が不十分となる。

くる病は、幼児期の疾病であり、ビタミンＤ、カルシウム、及び／又はリン酸塩の不足によって主に引き起こされる、骨の軟化、弱化に関する。

拒食症は、以下の特徴：年齢と身長に対する通常体重の最小限の体重又はそれ以上の体重の維持を拒むこと（例えば、望ましい体重の８５％未満の体重を維持する減量；又は成長期に望ましい増量に失敗し、望ましい体重の８５％未満の体重となる）；体重が不足しているときでさえ、体重が増えること又は太ることへの強い恐れ；及び、体重又は体型に悩む場合において、自己評価における体重又は体型の不適切な影響、又は現在の低体重の重大さに対する拒絶、といった障害を有する疾病である。本発明の化合物及び組み合わせは、拒食症の治療において使用され得、拒食症に関連する骨粗しょうの治療にも使用され得る。

本発明の化合物及び組み合わせを使用して処置され得る、もう１つの態様は、激しい運動による骨粗しょうであり、特に女性においてである。体操、競技、又はスポーツにおける積極的参加は、骨粗しょうとなり得、通常、女性において無月経（ａｍｍｅｎｏｒｈｅａ）により付随して起こる。激しい運動を披露する男性も、骨粗しょうを示す。

男性更年期（男性の更年期障害又は男性休止ともいわれる）は、男性に自然に起こり、典型的には、４０歳〜５５歳の間に生ずる。男性更年期は、ホルモン・テストステロンのレベルが減少する。テストステロンレベルが減少し、男性が更年期に入るにつれて、活力及び力の減少、知力の減少、筋肉の維持不能、心疾患（循環器疾患）、粥状動脈硬化症、性欲減退、オルガズムの強さの減退、勃起不全、興奮性亢進、及び疼痛や関節のこわばり、特に手や足の当該症状を含む、様々な変化又は健康状態が観察され得る。

さらに、男性更年期を経験している、又は経験した男性は、女性化乳房、血清脂質障害であり、高コレステロール血症、減退した血管反応性、性腺機能低下症、及び良性前立腺過形成を含む状態を有し得る。

脆弱は、墜落外傷の高リスク、疾病からの回復の困難さ、入院の延長、及び日常生活において支援を必要とする長期障害をもたらす、進行性及び過酷な骨格筋量喪失を特徴とする。筋量、体力、及び身体能力の減少は、典型的に、減退された生活の質、自立の喪失、及び死ぬ運命を導く。脆弱は、一般的に加齢と関係するが、疾病が誘導した悪液質、運動不足、又は薬が誘導したサルコペニアのような、他の要因により筋肉損失及び衰えた力が生じたときにもそのような結果となる。脆弱を示すために使用された、もう１つの用語は、サルコペニアであり、これは、骨格筋の量又は質の損失についての一般名称である。その全体的な質の一因となる骨格筋特性の例は、収縮性、繊維の大きさ及び型、易疲労感、ホルモン反応性、グルコース摂取／代謝、及び毛細血管密度を含む。筋肉の質の損失は、筋量の損失がないときでさえ、体力の低下、及び低下した身体能力を引き起こし得る。

本明細書において使用される用語“筋損傷”は、いかなる筋肉組織の損傷をもいう。筋損傷は、事故、スポーツ外傷、内分泌障害、疾病、外傷、又は外科的処置の結果のような、筋肉組織への身体外傷からもたらされ得る。本発明の方法は、筋損傷修復を促進することによる筋損傷の治療に役立つ。

年配の女性の骨粗しょう症は、青春期から成人期にかけて得た最高骨量の量、そのような最高骨量の月経停止前の維持、及び閉経後の骨量放出率によって決定される。最高骨量の決定要因は、遺伝因子、栄養因子、重量負荷因子（運動因子）、及び環境因子を含む。青春期における最高骨量の強化は、人生において後に骨粗しょう症の発達を防ぐために骨格量を最大化することが結果として望ましい。同様に、青春期における最高骨量の強化は男性にとっても望ましい。

股関節骨折は、医療情報供給源及び患者の病的状態及び死亡に重大な影響を有する。股関節骨折が認められる患者で、さらなる骨折のリスクの減少を目的とする予防対策を熟慮する者はいない。現在、患者の１０〜１３％は、後に２回目の股関節骨折を受けるだろう。２回目の股関節骨折にかかった患者の内、自力で歩行可能な能力を維持する患者は、１回目の後そのようになる患者よりも少ない（各々、５３％と９１％、Ｐ＜０．０００５）。ＰｅａｒｓｅＥ．Ｏ．ｅｔａｌ．，Ｉｎｊｕｒｙ，２００３，３４（７），５１８−５２１。２回目の股関節骨折後、患者の運動性レベルが、彼らの将来の社会的自立を決定する。老齢の患者及び複数の転倒経験を持つ患者は、再度の骨折との合間がより短い。２回目の股関節骨折は、患者の運動性及び社会的自立に重大なさらなる影響を有している。２回目の股関節骨折の予防についての新たな方法を確立することが、それ故望まれている。

骨肉腫は、比較的良く見られ、極めて悪性の原発性骨腫瘍であり、肺に転移する傾向がある。骨肉腫は、１０〜２０歳のヒトに最も一般的であり、しかしどの年齢にも起こり得る。全骨肉腫の内約半分は、膝領域に位置するが、どの骨にも発見され得る。痛み及び１つの塊が、骨肉腫の通常の症状である。骨肉腫に対する典型的な治療は、外科処置を併用する化学療法である。術前又は術後のどちらでも、メトトレキサート、ドキソルビシン、シスプラチン、又はカルボプラチンのような医薬品を伴った化学療法が、骨肉腫の治療に使用され得る。

副甲状腺機能低下症は、低カルシウム血症の傾向にあり、しばしばホルモン欠乏症の結果として生ずる慢性テタニーと関連し、低血清カルシウム及び高血清リン濃度を特徴とする。副甲状腺機能低下症は、通常、甲状腺摘出術の間に、偶発的除去、又はいくつかの副甲状腺への損傷を生ずる。一時的な副甲状腺機能低下症は、一般的に甲状腺亜全摘術が行われ、そして専門的に行われた甲状腺全摘術の３％未満に恒久的に生ずる。

低カルシウムによるテタニーは、テタニーの１つの型であり、低カルシウム血症の結果として生じる。低カルシウム血症は、通常の血漿タンパク質濃度の存在下で、８．８ｍｇ／ｄＬ（ミリグラム／デシリットル）未満への総血漿中カルシウム濃度における減少を特徴とする。テタニーは、自然発生的症状又は潜伏的に明らかとなり得る。明らかになったとき、テタニーは、唇、舌、指、及び足の感覚異常のような感覚症状；手足の痙攣、長引き得、痛みを伴い得る症状；全身の筋肉の痛み；及び顔筋肉組織の痙攣を特徴とする。潜伏的テタニーは、顕在化させるための誘発試験を必要とし、一般的に、７〜８ｍｇ／ｄＬのような、より低い激しい血漿カルシウム濃度の減少を生じる。低カルシウムによるテタニーは、動物の獣医学診療においても観察される。例えば、ウマの低カルシウムによるテタニーは、稀な症状であり、血漿−イオン化カルシウムの急な減少に関連し、時々、マグネシウム及びリン酸塩の血漿濃度における変調に関連する。長期の身体運動後や移送後（移送テタニー）、そして泌乳雌馬に生ずる。兆候は、様々であり、神経筋過剰刺激感受性に関する。

本発明は、医薬組成物であり、代謝性骨疾患、老人性骨粗しょう症、閉経後骨粗しょう症、ステロイド誘発骨粗しょう症、低骨代謝回転型骨粗しょう症、骨軟化症、腎性骨ジストロフィー、乾癬、多発性硬化症、糖尿病、宿主対組織不適合性、移植片拒絶反応、関節リウマチ、喘息、骨折、骨移植、アクネ、脱毛症、乾皮症、不十分な肌の堅固、不十分な皮脂分泌、しわ、高血圧、白血病、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肥満、骨減少症、男性の骨粗しょう症、性腺機能低下症、男性更年期、脆弱、筋損傷、サルコペニア、骨肉腫、低カルシウムによるテタニー、副甲状腺機能低下症、くる病、ビタミンＤ欠乏症、拒食症、激しい運動による低骨量の治療、及び青年期における最高骨量の促進に対する当該組成物であり、及び２度目の股関節骨折の治療及び予防に対する当該組成物であり、式Ｉの化合物のような２−アルキリデン−１９−ノル−ビタミンＤ誘導体、及びビスホスフォネート、及び担体、溶液、溶剤、希釈剤などを含む当該組成物も関係する。

ある態様において、本発明の組み合わせは、治療有効量の第１化合物、上述の第１化合物であり式Ｉの化合物のような２−アルキリデン−１９−ノル−ビタミンＤ誘導体；及び治療有効量の第２化合物、当該第２化合物はビスホスフォネートを含む。

特に好ましい組み合わせは、２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３とビスホスフォネートの組み合わせである。

本発明において使用され得る２−アルキリデン−１９−ノル−ビタミンＤ誘導体は、米国特許第５，８４３，９２８号に開示され、その誘導体は、以下の一般式（Ｉ）：

｛式中、Ｙ_１及びＹ_２は、同じか又は異なり得、水素及びヒドロキシ保護基からなる群より各々選択され、Ｒ_６及びＲ_８は、同じか又は異なり得、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、及びフルオロアルキルからなる群より各々選択され、又はまとめて考えるとき、Ｘが２〜５の整数である−（ＣＨ_２）_Ｘ−基を表し、及びＲは、ビタミンＤ型化合物として知られる典型的な側鎖のいずれかを表す。｝を特徴とする。

さらに特に、Ｒは、１〜３５炭素の飽和又は不飽和炭化水素基を表し得、当該炭化水素基は、直鎖、分鎖、又は環状であり、及び１の又は複数の追加の置換基を含み得、それはヒドロキシ−又は保護される−ヒドロキシ、フルオロ、カルボニル、エステル、エポキシ、アミノ、又は他のヘテロ原子基のようなものである。この型の好ましい側鎖は、以下の構造：

｛構造中、立体化学的中心（ステロイドの番号付けにおけるＣ−２０と対応する）がＲ又はＳの立体配置を有し得（すなわち、炭素２０についての天然の立体配置又は２０−エピの立体配置のどちらか）、及びＺは、Ｙ−、−ＯＹ、−ＣＨ_２ＯＹ、−Ｃ≡ＣＹ、及び−ＣＨ＝ＣＨＹから選択され、当該二重結合は幾何学的にシス又はトランスとなり得、及びＹは、水素、メチル、−ＣＯＲ^５、及び以下の構造：

｛構造中、ｍとｎは、独立して０〜５の整数を表し、Ｒ^１は、水素、重水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、フルオロ、トリフルオロメチル、及びＣ_１−５−アルキルであり、直鎖又は分鎖であり得、及び場合によっては、ヒドロキシ、又は保護される−ヒドロキシ置換基を有するものから選択され、及びＲ^２、Ｒ^３、そしてＲ^４のそれぞれは、独立して、重水素、デューテロアルキル、水素、フルオロ、トリフルオロメチル、及びＣ_１−５−アルキルであり、直鎖又は分鎖であり得、及び場合によっては、ヒドロキシ、又は保護される−ヒドロキシ置換基を有するものから選択され、及びＲ^１とＲ^２は一緒になって、オキソ基、又はアルキリデン基、＝ＣＲ^２Ｒ^３、又はｐが２〜５の整数である−（ＣＨ_２）_ｐ−基を表し、及びＲ^３とＲ^４は一緒になって、オキソ基、又は、ｑが２〜５の整数である−（ＣＨ_２）_ｑ−基を表し、及びＲ^５は、水素、ヒドロキシ、保護されるヒドロキシ、又はＣ_１−５−アルキルであり、分鎖の２０、２２、又は２３の位置におけるＣＨ−基のいずれかを窒素原子によって置換し得る、又は、２０、２２、及び２３の位置における−ＣＨ（ＣＨ_３）−、−ＣＨ（Ｒ^３）−、又は−ＣＨ（Ｒ^２）−又は−ＣＨ（Ｒ^２）−基のいずれかを酸素又は硫黄原子によって置換し得るものから選択される。｝のラジカルから選択される。｝によって表される。

Ｃ−２０における当該メチル置換基への波線は、炭素２０が当該Ｒ又はＳのどちらかの立体配置であり得ることを示唆している。

天然２０Ｒ−立体配置における側鎖の特に重要な例は、以下の式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）及び（ｅ）によって示される。すなわち、側鎖は、順番に、２５−ヒドロキシビタミンＤ_３が（ａ）；ビタミンＤ_３が（ｂ）；２５−ヒドロキシビタミンＤ_２が（ｃ）；ビタミンＤ_２が（ｄ）；そして２５−ヒドロキシビタミンＤ_２のＣ−２４エピマーが（ｅ）；

である。

本明細書中に使用するとき、用語“ヒドロキシ−保護基”は、ヒドロキシ機能の一時的な保護のために一般に使用される、いかなる基をも意味し、例えば、アルコキシカルボニル基、アシル基、アルキルシリル又はアルキルアリールシリル基（以下、単純に“シリル”基として言及する）、及びアルコキシアルキル基のようなものである。アルコキシカルボニル保護基は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル又はアリルオキシカルボニルのような、アルキル−Ｏ−ＣＯ−系列である。用語“アシル”は、その異性体の全てにおける炭素１〜６のアルカノイル基、又は、オキサリル、マロニル、スクシニル、又はグルタリル基のような炭素１〜６のカルボキシアルカノイル基、又はベンゾイルのような芳香族アシル基、又はハロ、ニトロ又はアルキル置換ベンゾイル基を意味する。本明細書及び請求項において使用する用語“アルキル”は、本明細書において特別に定める場合を除き、その全ての異性体における、炭素１〜１０の直鎖又は分鎖のアルキルラジカルを意味する。

アルコキシアルキル保護基は、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエトキシメチル、又はテトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルのような系列である。好ましいシリル保護基は、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ジブチルメチルシリル、ジフェニルメチルシリル、フェニルジメチルシリル、ジフェニル−ｔ−ブチルシリル及び類似アルキル化シリルラジカルである。用語“アリール”は、本明細書において特別に定める場合を除き、フェニル−、又はいかなるアルキル−、ニトロ−又はハロ−置換フェニル基を意味する。

“保護されるヒドロキシ”基は、ヒドロキシ機能の一時的な又は恒久的な保護のために一般に使用される上記の基の内いずれかによって、誘導体化され又は保護されるヒドロキシ基であり、例えば、前記定義の通り、当該シリル、当該アルコキシアルキル、当該アシル又はアルコキシカルボニル基である。用語“ヒドロキシアルキル”、“デューテロアルキル”、及び“フルオロアルキル”は、いかなる１つの又は複数のヒドロキシ、デューテリウム又はフルオロそれぞれによって、置換されたアルキルラジカルをいう。

本明細書においては、用語“２４−ホモ”は、１つのメチレン基の付加を言い、用語“２４−ジホモ”は、側鎖の炭素２４の位置における２つのメチレン基の付加を言うことに留意すべきである。同様に、用語“トリホモ”は、３つのメチレン基の付加を言う。用語“２６，２７−ジメチル”も、炭素２６及び２７の位置におけるメチル基の付加を言い、つまり、例えば、Ｒ^３及びＲ^４は、エチル基である。同様に、用語“２６，２７−ジエチル”は、２６及び２７の位置におけるエチル基の付加を言い、つまり、Ｒ^３及びＲ^４は、プロピル基である。

以下の化合物リストにおいて、炭素２の位置において結合する特定のアルキリデン置換基は、上記命名法に追加されるべきである。例えば、もし、メチレン基が当該アルキリデン置換基ならば、用語“２−メチレン”は、当該名付けられた化合物の各々の前に置くべきである。もし、エチレン基が当該アルキリデン置換基ならば、用語“２−エチレン”は、当該名付けられた化合物の各々の前に置くべきなどである。さらに、もし、炭素２０の位置において結合するメチル基が、そのエピ体又は天然と違う立体配置であるならば、用語“２０（Ｓ）”又は“２０−ｅｐｉ”は、以下の名付けられた化合物の各々に含まれるべきである。当該名付けられた化合物は、所望するならば、当該ビタミンＤ_２型からのものとなり得る。

側鎖が不飽和のとき、構造Ｉの２−アルキリデン−化合物の特定の及び好ましい例は：
１９−ノル−２４−ホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ_３；
１９−ノル−２４−ジホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ_３；
１９−ノル−２４−トリホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ_３；
１９−ノル−２６，２７−ジメチル−２４−ホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ_３；
１９−ノル−２６，２７−ジメチル−２４−ジホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ_３；
１９−ノル−２６，２７−ジメチル−２４−トリホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ_３；
１９−ノル−２６，２７−ジエチル−２４−ホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ_３；
１９−ノル−２６，２７−ジエチル−２４−ジホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ_３；
１９−ノル−２６，２７−ジエチル−２４−トリホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ_３；
１９−ノル−２６，２７−ジプロピル−２４−ホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ_３；
１９−ノル−２６，２７−ジプロピル−２４−ジホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ_３；及び、
１９−ノル−２６，２７−ジプロピル−２４−トリホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ_３
である。

側鎖が飽和のとき、構造Ｉの２−アルキリデン−化合物の特定の及び好ましい例は：
１９−ノル−２４−ホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３；
１９−ノル−２４−ジホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３；
１９−ノル−２４−トリホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３；
１９−ノル−２６，２６−ジメチル−２４−ホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３；
１９−ノル−２６，２７−ジメチル−２４−ジホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３；
１９−ノル−２６，２７−ジメチル−２４−トリホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３；
１９−ノル−２６，２７−ジエチル−２４−ホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３；
１９−ノル−２６，２７−ジエチル−２４−ジホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３；
１９−ノル−２６，２７−ジエチル−２４−トリホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３；
１９−ノル−２６，２７−ジプロピル−２４−ホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３；
１９−ノル−２６，２７−ジプロピル−２４−ジホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３；及び、
１９−ノル−２６，２７−ジプロピル−２４−トリホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３
である。

ビスホスフォネートを含むポリホスフォネートは、本発明の組成物及び方法における第２化合物として役立つ。典型的なポリホスフォネートは、米国特許第３，６８３，０８０号に開示された型のポリホスフォネートを含む。好ましいポリホスフォネートは、ジェミナル・ジホスフォネート（本明細書においてはビスホスフォネートという）である。

好ましいビスホスフォネートは、一般式Ａ；

｛式中、
Ｒ^４は、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ；及び
Ｒ^５は、
（ａ）１〜６炭素原子を有するアルキル、場合によっては、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又はヘテロシクリルで置換される；
（ｂ）ハロゲン；
（ｃ）アリールチオ、好ましくはクロロ置換；
（ｄ）５〜７炭素を有するシクロアルキルアミノ；又は
（ｅ）１又は２へテロ原子を有する複素環含有の飽和５又は６員窒素；
又は医薬として認容されるその塩又はそのプロドラッグである。｝の内のいずれかである。

式ＡにおけるＲ^５の定義において、当該“アルキルアミノ”基及び当該“ジアルキルアミノ”基における当該“アルキル”基は、１〜５の炭素原子を有し得、独立してジアルキルアミノ基において選択し得る。式ＡにおけるＲ^５の当該用語“ヘテロシクリル”は、１又は２の環、及び独立してＮ、Ｏ、Ｓから選ばれる、１〜３のヘテロ原子を有する、飽和又は不飽和の複素５〜７員環基を意味する。Ｒ^５の定義における用語“アリールチオ”の当該用語“アリール”は、置換又は非置換のフェニル、フリル、チエニル又はピリジル基、又は、ナプチル（ｎａｐｔｈｙｌ）のような、これらの基の内のいずれかの縮合環系を意味する。置換されるときは、Ｒ^５における当該アリール基は、１又は複数のアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、チオール、ヒドロキシ、アシル、アリール、又はシアノ基によって置換される。

式Ａの化合物は、以下の：
４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１、１−ビスホスフォネート（アレンドロネート）、（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン）−ビスホスフォネート（パミドロネート）、［２−（２−ピリジニル）エチリデン］−ビスホスフォネート（ピリドロネート（ｐｉｒｉｄｒｏｎａｔｅ））、（ジクロロメチレン）ビスリン酸（ｃｌｏｄｒｏｎｉｃａｃｉｄ）及びそのジナトリウム塩（クロドロネート）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン−１，１−ビスホスフォネート（ミルドロネート、オルパドロネート）、１−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミノ）プロピリデン−１，１−ビスホスフォネート（イバンドロネート）、１−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチリデン−１，１−ビスホスフォネート（リセドロネート）、１−ヒドロキシエチリデン−１，１−ビスホスフォネート（エチドロネート）、１−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジニル）プロピリデン−１，１−ビスホスフォネート（ＥＢ−１０５３）、１−ヒドロキシ−２−（１−イミダゾリル）エチリデン−１，１−ビスホスフォネート（ゾレドロネート）、１−ヒドロキシ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチリデン−１，１−ビスホスフォネート（ミノドロネート）、１−（４−クロロフェニルチオ）メチリデン−１，１−ビスホスフォネート（チルドロネート）、１−（シクロヘプチルアミノ）メチリデン−１，１−ビスホスフォネート（シマドロネート、インカドロネート）、６−アミノ−１−ヒドロキシヘキシリデン−１，１−ビスホスフォネート（ネリドロネート）を含む。

当該用語ビスホスフォネートは、そのビスリン酸型における化合物及び医薬として認容されるその塩を意味する。例えば、本明細書において使用される、用語アレンドロネートは、アレンドロン酸ナトリウムのような、医薬として認容されるその塩に加えて、アレンドロン酸（遊離酸型）を包含する。同様に、当該用語リセドロネートは、リセドロン酸及び医薬として認容されるその塩でありリセドロン酸ナトリウムのような塩を意味する。これらの化合物の加水分解型エステル型も、本明細書において使用されるビスホスフォネートの定義の中に含まれる。

チルドロン酸２ナトリウムは、特に好ましいビスホスフォネートである。イバンドロネートは、特に好ましいビスホスフォネートである。アレンドロネートは、特に好ましいビスホスフォネートである。ゾレドロネートは、特に好ましいビスホスフォネートである。他の好ましいビスホスフォネートは、６−アミノ−１−ヒドロキシ−ヘキシリデン−ビスホスフォネート及び１−ヒドロキシ−３（メチルペンチルアミノ）−プロピリデン−ビスホスフォネートである。ポリホスフォネートは、当該ビスホスフォネートを含み、当該酸の形で、又は可溶性アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩の形で投与され得る。当該ポリホスフォネートの加水分解型エステルが、同様に含まれる。具体例として、エタン−１−ヒドロキシ１，１−ジホスホン酸、メタン・ジホスホン酸、ペンタン−１−ヒドロキシ１，１−ジホスホン酸、メタン・ジクロロ・ジホスホン酸、メタン・ヒドロキシ・ジホスホン酸、エタン−１−アミノ−１，１−ジホスホン酸、エタン−２−アミノ−１，１−ジホスホン酸、プロパン−３−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、プロパン−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、プロパン−３，３−ジメチル−３−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、フェニル・アミノ・メタン・ジホスホン酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ・メタン・ジホスホン酸、Ｎ（２−ヒドロキシエチル）アミノ・メタン・ジホスホン酸、ブタノン−４−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、ペンタン−５−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、ヘキサン−６−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、及び医薬として認容されるそのエステル及びその塩を含む。

本発明の組成物及び方法において使用される、特に好ましいビスホスフォネートは、チルドロン酸、アレンドロン酸、ゾレドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸、エチドロン酸、クロドロン酸、及びパミドロン酸及びそれらの医薬として認容される塩又はプロドラッグ、又は当該プロドラッグの塩を含む。

本発明の組成物及び方法において使用される当該ビスホスフォネートは、本分野において知られており、そして文献に開示されている。チルドロン酸は、組成物に関し、及びその塩は、米国特許第４，１３４，９６９号；同第４，５７８，３７６号；同第４，６２１，０７７号；同第４，８７６，２４８号；同第４，９８０，１７１号；同第５，４０５，９９４号；及び同第５，６５６，２８８号に記載されている。米国特許第５，４０５，９９４号には、チルドロン酸２ナトリウム半水和物及びチルドロン酸２ナトリウム１水和物が開示されている。米国特許第５，６５６，２８８号には、チルドロン酸２ナトリウム４水和物が開示されている。アレンドロネートは、Ｆｏｓａｍａｘ（登録商標）として販売されているその１ナトリウム塩３水和物型として、米国特許第４，６２１，０７７号；同第４，９２２，００７号；同第５，０１９，６５１号；同第５，５１０，５１７号及び同第５，６４８，４９１号に記載されている。例えば、アレンドロネートは、ビスホスホン酸型において、米国特許第４，６２１，０７７号に記載のように製造し得、その手順は以下に再現する。４−アミノ酪酸１モル、リン酸１．５モル及び無水クロロベンゼン５００ｃｃの混合物を１００℃まで加熱する。この温度で、１．５ｍｏｌ量の３塩化リンを激しい攪拌下で加える。当該混合物を１００℃で３１／２時間、濃密相が完全に形成されるまで攪拌し、次いで冷却する。当該固形物をろ過し、少量のクロロベンゼンで洗浄し、そして水に溶解する。当該溶液を沸点まで１時間加熱し、次いで冷却し、そして活性炭で脱色する。当該物質をろ過し、そして当該製造物を過剰の熱メタノールで沈殿させる。そのように取得した粗製品を２０％塩酸において、還流させながら８時間加熱する。当該塩酸を蒸留によって除去し、そして当該残留物を水から再結晶化させる。当該製造物は、白色結晶性粉末状の４−アミノ−１−ヒドロキシブタン−１，１−ビホスホン酸である。

ゾレドロネートは、Ｚｏｍｅｔａ（登録商標）として販売されているその遊離酸１水和物として、米国特許第４，９３９，１３０号に記載されている。イバンドロネートは、米国特許第４，９２７，８１４号に記載されている。ピリドロネートは、米国特許第４，７６１，４０６号に記載されている。クロドロネートは、ベルギー特許第６７２，２０５号（１９６６）及びＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６７，３２，４１１１に記載されている。インカドロネートは、米国特許第４，９７０，３３５号に記載されている。リセドロネートは、そのモノナトリウム塩ヘミ−５水和物（２．５Ｈ_２Ｏ）型及びＡｃｔｏｎｅｌ（登録商標）として販売されているとして、米国特許第５，５８３，１２２号；同第５，９９４，３２９号；同第６，０１５，８０１号；同第６，０９６，３４２号及び同第６，１６５，５１３号に記載されている。例えば、リセドロネートは、米国特許第５，５８３，１２２号における実施例３として説明されている以下の手順に従って製造され得る。

２−（２−ピリジル）−１−ヒドロキシ−エタン−１，１−ジホスホン酸の合成。還流コンデンサー及び磁気スターラーバーを取り付けた３−首丸底フラスコに、６．９４グラム（０．０４モル）の２−ピリジン・酢酸、９．８４グラム（０．１４モル）のリン酸、及び１５０ｍｌのクロロベンゼンを満たす。この反応混合物を沸騰水型槽で加熱し、そして１６．５グラム（０．１２モル）の三塩化リンを攪拌しながら滴加する。この反応混合物を２１／２時間加熱し、この時間で粘性のある黄色油が形成される。次いで、当該反応混合物を氷槽で冷却し、そして当該クロロベンゼン溶液を当該固形物からデキャンタで移す。この固形物が含まれる当該反応フラスコを１５０ｍｌの水で満たし、そして沸騰水型槽で数時間加熱する。次いで、当該熱い溶液をＣｅｌｉｔｅ５４５（登録商標）に通してろ過する（珪藻土、ＭａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔＢａｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｐｈｉｌｌｉｐｇｂｕｒｇ，ＮＪ）。３００ｍｌのメタノールを当該暖かいろ過溶液に加え、そして沈殿物を発現させる。氷中１時間冷却後、当該沈殿物をろ過して除き、そして、次いで、メタノール／水（１／１容積／容積）、メタノール、及びどちらもで洗浄し、空気乾燥する。当該製造物を熱水から再結晶化させ得る。収率は、約５．９グラム（５２％）である。当該サンプルは、Ｐ−３１及びＣ−１３ＮＭＲを特徴とする。

本発明は、代謝性骨疾患、老人性骨粗しょう症、閉経後骨粗しょう症、ステロイド誘発骨粗しょう症、低骨代謝回転型骨粗しょう症、骨軟化症、腎性骨ジストロフィー、乾癬、多発性硬化症、糖尿病、宿主対組織不適合性、移植片拒絶反応、関節リウマチ、喘息、骨折、骨移植、アクネ、脱毛症、乾皮症、不十分な肌の堅固、不十分な皮脂分泌、しわ、高血圧、白血病、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肥満、骨減少症、男性の骨粗しょう症、性腺機能低下症、男性更年期、脆弱、筋損傷、サルコペニア、骨肉腫、低カルシウムによるテタニー、副甲状腺機能低下症、くる病、ビタミンＤ欠乏症、拒食症、激しい運動による低骨量の治療のための医薬組成物、及び青年期における最高骨量の促進のための医薬組成物、及び２度目の股関節骨折の予防であり、式Ｉの組成物のような２−アルキリデン−１９−ノル−ビタミンＤ誘導体とビスホスフォネート及び担体、溶媒、希釈剤などとの組み合わせを予防の必要な患者に投与することを含む予防のための医薬組成物にも関する。

化合物が本明細書で議論されるとき、留意すべきことは、当該化合物が、医薬として認容される塩、プロドラッグ、又はプロドラッグの塩として患者に投与され得ることを企図していることである。そのような変化の全ては、本発明に含まれることを企図している。

用語“それを必要としている患者”は、代謝性骨疾患、老人性骨粗しょう症、閉経後骨粗しょう症、ステロイド誘発骨粗しょう症、低骨代謝回転型骨粗しょう症、骨軟化症、腎性骨ジストロフィー、乾癬、多発性硬化症、糖尿病、宿主対組織不適合性、移植片拒絶反応、関節リウマチ、喘息、骨折、骨移植、アクネ、脱毛症、乾皮症、不十分な肌の堅固、不十分な皮脂分泌、しわ、高血圧、白血病、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肥満、骨減少症、男性の骨粗しょう症、性腺機能低下症、男性更年期、脆弱、筋損傷、サルコペニア、骨肉腫、低カルシウムによるテタニー、副甲状腺機能低下症、くる病、ビタミンＤ欠乏症、拒食症、及び激しい運動による低骨量、及び青年期における最高骨量の促進のため、及び２度目の股関節骨折の予防、となるリスクを有する又は既になっている人間及び他の動物を意味する。

本明細書における、用語“治療している（ｔｒｅａｔｉｎｇ）”、“治療する（ｔｒｅａｔ）”又は“治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）”は、予防的処置（例えば、予防薬）、緩和治療及び治癒的治療を含む。

“医薬として認容される”とは、当該担体、希釈剤、賦形剤、及び／又は塩又はプロドラッグが、当該立体配置の他の成分と互換性がなければならず、患者にとって有害であってはならないことを意味する。

用語“プロドラッグ”は、生体内で変形し、本発明の化合物を生産する化合物を意味する。当該変形は、血液中における加水分解を通じてといったような、様々な機構によって生じ得る。プロドラッグの使用の議論は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ及びＷ．Ｓｔｅｌｌａの“Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓａｓＮｏｖｅｌＤｅｌｉｖｅｒｙＳｙｓｔｅｍｓ”Ａ．Ｃ．Ｓ．ＳｙｍｐｏｓｉｕｍＳｅｒｉｅｓのＶｏｌ．１４、及びＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅＣａｒｒｉｅｒｓｉｎＤｒｕｇＤｅｓｉｇｎ，ｅｄ．ＥｄｗａｒｄＢＲｏｃｈｅ，ＡｍｅｒｉｃａｎＰｈａｒｍａｚｅｕｔｉｃａｌＡｓｏｃｉａｔｉｏｎ及びＰｅｒｇａｍｏｎＰｒｅｓｓ，１９８７によって提供される。

例えば、本発明の化合物がカルボン酸官能基を含んでいるとき、プロドラッグは、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_１２）アルカノイルオキシメチル、４〜９炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノルアクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、（β−ジメチルアミノエチルのような）ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_３）アルキル、カルバモイル−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルカルバモイル−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル及びピペリジノ−、ピロリジノ−又はモルフォリノ（Ｃ_２−Ｃ_３）アルキルのような基での酸性基の水素原子の置換によって形成されたエステルを含み得る。

同様に、本発明の化合物がアルコール官能基を含んでいるとき、プロドラッグは、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニルアミノメチル、サクシノイル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルカノイル、アリルアシル及びα−アミノアシル、又はα−アミノアシル−α−アミノアシル、ここで、各α−アミノアシル基は、独立して天然に存在するＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）_２又はグリコシル（炭水化物のヘミアセタール型からのヒドロキシル基の除去から得られるラジカル）から選択される、のような基でのアルコール基の水素原子の置換によって形成され得る。

本発明の化合物が、アミン官能基を含むとき、プロドラッグは、Ｒ^Ｘ及びＲ^Ｘ’が各々独立に（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、ベンジルであり、又は、Ｒ^Ｘ−カルボニルが天然α−アミノアシル、又は、天然α−アミノアシル−天然α−アミノアシルである、Ｒ^Ｘ−カルボニル、Ｒ^ＸＯ−カルボニル、ＮＲ^ＸＲ^Ｘ’−カルボニル、Ｙ^ＸがＨ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル又はベンジルである、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ^Ｘ、Ｙ^Ｘ０が（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり、そしてＹ^Ｘ１が（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、カルボキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、又はモノ−Ｎ−又はジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノアルキルである、−Ｃ（ＯＹ^Ｘ０）Ｙ^Ｘ１、Ｙ^Ｘ２が水素又はメチルであり、そしてＹ^Ｘ３がモノ−Ｎ−又はジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、モルフォリノ、ピペリジン−１−イル又はピロリジン−１−イルである、−Ｃ（Ｙ^Ｘ２）Ｙ^Ｘ３のような基でのアミン基の水素原子の置換によって形成され得る。

用語“医薬として認容される塩”は、クロライド、ブロマイド、イオダイド、スルフェート、ビスルフェート（ｂｉｓｕｌｆａｔｅ）、ホスフェート、アセテート、マレエート、フマレート、オキサレート、ラクテート、タートレート、シトレート、グルコネート、メタンスルホネート、及び４−トルエン−スルホネートのような（非制限的）、陰イオンを含む毒性のない陰イオン塩を言う。当該用語は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム又はプロトン化したベンザチン（Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン）、コリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグラミン（ｍｅｇｌａｍｉｎｅ）（Ｎ−メチル−グルカミン）、ベネタミン（Ｎ−ベンジルフェンエチルアミン）、ピペラジン又はトロメタミン（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール）のような（非制限的）、陽イオンを含む毒性のない陽イオン塩を言う。

本発明の化合物はラジオラベルされた型で存在し得ること、すなわち、上述の化合物は、含有原子量又は質量数が天然に通常存在するものとは異なる、１つの又は複数の原子を含み得ることが、認識し得るだろう。水素、炭素、リン、フッ素、及び塩素のラジオアイソトープは、各々^３Ｈ、^１４Ｃ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、及び^３６Ｃｌを含む。これらのラジオアイソトープ及び／又は他の原子の他のラジオアイソトープを含む本発明の化合物は、本発明の範囲内である。トリチウム化した、すなわち^３Ｈ、及び炭素−１４、すなわち^１４Ｃのラジオアイソトープは、これらの製造及び検出能の容易さについて特に好ましい。本発明のラジオラベルされた化合物は、いわゆる当業者に良く知られた方法によって、一般的に製造され得る。都合の良いことには、そのようなラジオラベルされた化合物は、容易に入手できるラジオラベル試薬を非ラジオラベル試薬と置き換えることを除いて、本明細書において開示される手順を実施することによって製造され得る。

本発明の当該化合物は、少なくとも１つの不斉炭素原子を有し、そしてそれ故光学異性体又はジアステレオマーであることが、いわゆる当業者によって理解されるであろう。ジアステレオマー混合物は、例えば、クロマトグラフィー、及び／又は分別結晶のような本質的に知られる方法によって、物理化学的差異を基本に、それぞれ個々のジアステレオマーに分離され得る。光学異性体は、適した光学活性化合物（例えばアルコール）を伴った反応によって光学異性体の混合物をジアステレオマーの混合物に変換すること、当該ジアステレオマーを分離し、そして個々のジアステレオマーを純粋な光学異性体に転換すること（例えば、化学的加水分解法及び微生物リパーゼ加水分解法、例えば酵素触媒加水分解、の両方を含む加水分解）によって分離され得る。ジアステレオマー、光学異性体、及びその混合物を含む、そのような異性体の全ては、本発明の一部として企図する。本発明の化合物のいくつかは、アトロプ異性体（例えば、置換されたビアリール）でもあり、本発明の一部として企図する。

さらに、本発明の化合物が、式Ｉの化合物又は当該ビスホスフォネートを含み、水和物又は溶媒和物を形成するとき、それらもまた本発明の範囲内である。

本発明の化合物の投与は、本発明の化合物を全身に、及び／又は局所的にデリバリーする、いかなる方法経由でも行われ得る。これらの方法は、経口、非経口（腸管外）、及び十二指腸内ルートなどを含む。概して、本発明の当該化合物は、経口投与されるが、例えば、経口投与が標的として適さない場合、又は患者が薬を口から摂取できない場合には、非経口投与（例えば、静脈内、筋肉内、経皮、皮下、直腸、髄内）が利用され得る。

本発明の化合物は、適した担体又は希釈において、部位内又は患者上へ局所的にも適用され得る。

本発明における２ＭＤ及び他の２−アルキリデン−１９−ノル−ビタミンＤ誘導体は、約０．０１μｇ／日〜約１０μｇ／日の範囲で、人間の患者に投与し得る。好ましい用量域は、約０．０５μｇ／日〜約１μｇ／日の範囲であり、より好ましい用量域は、約０．１μｇ／日〜約０．４μｇ／日の範囲である。

通常、ビスホスフォネートの用量は、有効成分０．００２ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇ、特に０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇのビスホスフォネート単一投与で、治療を必要とする患者に投与する。当該用語“ｍｇ／ｋｇ”は、患者の体重１キログラムに対するビスホスフォネートのミリグラムを意味する。ビスホスフォネートの市販の投与形態の例は、そのナトリウム塩（リセドロネート・ソジウム）としてリセドロネートの５ｍｇ、３０ｍｇ及び３５ｍｇ経口タブレットであり、Ａｃｔｏｎｅｌ（登録商標）として市販されているもの、及びそのナトリウム塩（アレンドロネート・ソジウム）として、アレンドロネート５ｍｇ、１０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ及び７０ｍｇ経口タブレットであり、Ｆｏｓａｍａｘ（登録商標）として市販されているものも含む。ビスホスフォネートの当該薬は、例えば、毎日、１週間に２回又は１週間に１回でも投与し得る。

当該投与の量及びタイミングは、当然、治療対象、苦痛の重大度、投与方法、処方する医師の判断に依存するであろう。このように、患者間の多様性を理由とし、本明細書における投与量はガイドラインであり、及び医師は当該薬品投与量を漸増し得、当該医師が患者に対し適当と考える治療の達成を導く。所望する治療度合いを考えるに、当該医師は、患者の年齢、他の疾病の存在に加えてさらに先在疾患のような多様な因子の均衡を保たなければならない。当該投与は、１日１回又は１日複数回行われ得、徐放製剤又は放出製剤で行われ得る。即効型製剤、及び放出制御製剤、及び／又は徐放製剤の組み合わせを使用して、当該化合物を投与することも可能である。

当該２ＭＤ又は他の２−アルキリデン−１９−ノル−ビタミンＤ誘導体及びビスホスフォネート又はその組み合わせの投与は、連続又は間欠投与スケジュールに従い得る。１日１回、１日複数回、１週間に１回、１週間に複数回、２週間に１回、２週間に複数回、１ヵ月に１回、１ヵ月に複数回、２ヶ月に１回、３ヶ月に１回、６ヶ月に１回、及び１年に１回の投与は、当該２ＭＤ又は他の２−アルキリデン−１９−ノル−ビタミンＤ誘導体及びビスホスフォネート又はその組み合わせの投与スケジュールの非制限的な例である。

本発明の化合物は、一般的に、医薬として認容される媒体又は希釈剤と共に本発明の化合物の内の少なくとも１つを含む医薬組成の形で投与される。このように、本発明の化合物は、いかなる従来の経口、非経口、直腸の又は経皮の投薬形態で投与され得る。

経口投与に対して、医薬組成は、液剤、懸濁液、タブレット、錠剤、カプセル、粉剤などの形をとり得る。クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸カルシウムのような様々な賦形剤を含むタブレットは、でんぷん、及び好ましくはポテト又はタピオカでんぷん、及び一定のケイ酸塩複合体のような様々な錠剤分解物質とともに、ポリビニルピロリジン、スクロース、ゼラチン、及びアカシアのような結合剤とともに、使用される。加えて、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及び滑石のような平滑剤は、しばしばタブレットにするためにとても役立つ。同様の固体組成は、柔らかく及び硬く充填したゼラチンカプセルにおいて賦形剤としても使用され；これに関する好ましい材料は、ラクトース、又は高分子量ポリエチレングリコールに加えて乳糖も含む。水性懸濁液、及び／又はエリキシル剤が、経口投与に所望されるとき、本発明の化合物は、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、及び様々なその混合物のような賦形剤と同様、様々な甘味料、香料添加剤、着色料、乳化剤、及び／又は懸濁剤と混合され得る。２ＭＤ及び他の２−アルキリデン−１９−ノル−ビタミンＤ誘導体の認容される型の例の１つは、２ＭＤ又は他の２−アルキリデン−１９−ノル−ビタミンＤ誘導体の溶解したｎｅｏｂｅ油を含む、柔らかいゼラチンカプセルである。他の適した型は、いわゆる当業者にとって明らかであろう。

非経口投与の目的において、ごま油又はピーナッツ油、又は水性のプロピレングリコールにおける溶液は、対応する水溶性塩の滅菌水溶液と同様に、使用され得る。もし必要ならば、そのような水溶液は適切に中和され得、そして当該液体希釈剤は、十分な生理食塩水又はグルコースによって等浸透圧にされる。これらの水溶液は、特に、静脈内、筋肉内、皮下、及び腹腔内の投与に適している。これに関しては、当該使用された滅菌液体媒体は全て、いわゆる当業者によく知られた標準的技術によって、容易に手に入れられ得る。

経皮投与（例えば、局所性投与）の目的において、希釈滅菌した、水溶性又は一部水溶性溶液（通常、約０．１％〜５％濃度）は、上記の非経口溶液と似ているにも係わらず、製造される。

ある程度の有効成分を有する様々な医薬組成物の製造方法は、いわゆる当業者に、知られ又は本開示を踏まえて明らかである。様々な医薬組成物の製造方法の例として、ＲｅｍｉｎｇｔｏｎｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，第１９版（１９９５）を参照。

本発明のもう１つの側面は、以下の：
ａ．一定量の式Ｉの化合物のような、２−アルキリデン−１９−ノル−ビタミンＤ誘導体、及び最初のユニット投薬形態における医薬として認容される担体又は希釈剤；
ｂ．一定量のビスホスフォネート、及び２番目のユニット投薬形態における医薬として認容される担体又は希釈剤；及び
ｃ．媒体
を含むキットである。

当該キットは、２つの分離した医薬組成物：式Ｉの化合物のような、２−アルキリデン−１９−ノル−ビタミンＤ誘導体、及び上記のような２番目の化合物を含む。当該キットは、分離ボトル又は分離ホイルパケットのような当該分離組成物を収容する意味を持つ容器を含む、しかしながら、当該分離組成物は、単一、非分離容器にも収容され得る。

典型的に、当該キットは、当該分離化合物の投与方法を含む。当該キット型は、特に、当該分離化合物が好ましくは異なる投薬形態で投与されるとき、異なる投与間隔で投与されるとき、又は当該組み合わせの各化合物の滴定を処方する医師が所望するときに有利である。

そのようなキットの１つの例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは、包装産業においてよく知られており、医薬ユニット投薬形態（例えば、タブレット、カプセルなど）の包装として広く使用されている。ブリスターパックは、一般的に、好ましくは透明なプラスチック素材のホイルで覆われた、比較的堅い素材のシートから構成される。当該包装過程の間、収納部は当該プラスチックホイルにおいて形成される。当該収納部は、タブレット又はカプセルの大きさ及び形状を有し包装される。次いで、当該タブレット又はカプセルは収納部に置かれ、そして当該比較的堅い素材のシートで、当該収納部が形成された方向から反対側にあるホイルの表面における当該プラスチックホイルに対してシールする。結果として、当該タブレット又はカプセルは、当該プラスチックホイルと当該シートの間の収納部にシールされる。好ましくは、当該シートの強度は、当該収納部を手で圧迫することによってブリスターパックから当該タブレット又はカプセルを取り出し得る程度であり、それ故、開口部は当該収納部の場所での当該シートに形成される。当該タブレット又はカプセルは、次いで、上述の開口部から取り出され得る。

当該キットに記憶補助を提供することが望ましく、例えば、当該タブレット又はカプセルに隣接する番号形式で、それにより当該番号は、指示された当該投薬形態を摂取すべき投薬計画の日にちと一致する。そのような記憶補助のさらなる例は、そのようなカードにおいて印刷されたカレンダー、例えば、以下の“第１週、月曜日、火曜日、．．．など．．．第２週、月曜日、火曜日、．．．”などである。記憶補助のその他のバリエーションは、容易に明らかである。“１日量”は、与えられた日につき摂取するための、単一のタブレット又はカプセル、又は複数のタブレット又はカプセルである。式Ｉの化合物、そのプロドラッグ又は上述の化合物の医薬として認容される塩又は上述のプロドラッグの１日量は、１つのタブレット又はカプセルからもなり得、一方第２化合物の１日量は、いくつかのタブレット又はカプセルからもなり、そして逆もまた同様である。当該記憶補助は、これを反映すべきである。

本発明のさらに特別な態様において、薬の使用目的の指示において、１つずつ当該１日量を投薬するためにデザインされた取り出し容器が提供される。好ましくは、当該取り出し容器は、記憶補助を備え、当該投薬計画の順守をさらに容易にする。そのような記憶補助の例は、調剤された１日量を指示する機械的計測器である。そのような記憶補助のさらなる例は、例えば、すぐ前の１日量を摂取したこと、及び／又は次の摂取時を思い出させるといった日にちを読み出す、液晶の読み出し又は可聴式のリマインダーシグナルと共の電池式のマイクロチップメモリーである。

当該２−アルキリデン−１９−ノル−ビタミンＤ誘導体及び当該ビスホスフォネートは、同様の投薬形態において又は異なる投薬形態において、同時に又は異なる時に、投与され得る。投薬方法の全ての場合を企図する。好ましい投薬方法は、同様の投薬形態で同時に投与することである。もう１つの好ましい投与方法は、ある投薬形態で当該２−アルキリデン−ノル−ビタミンＤ誘導体を、別の投薬形態で当該ビスホスフォネートを、双方同時に投与することである。

基本構造Ｉを有する、１α−ヒドロキシ−２−アルキル−１９−ノル−ビタミンＤ化合物、特に１α−ヒドロキシ−２−メチル−１９−ノル−ビタミンＤ化合物の製造は、共通の一般的方法によって達成し得、すなわち、アリルホスフィンオキシドＩＩＩを伴って２環式Ｗｉｎｄａｕｓ−Ｇｒｕｎｄｍａｎｎ型ケトンＩＩを濃縮し対応する２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ誘導体ＩＶとし、その後、後者の化合物におけるＣ−１及びＣ−３で脱保護する：

構造式ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶにおいて、Ｙ_１及びＹ_２及びＲ基は、上記に定義される基を表し；Ｙ_１及びＹ_２は、好ましくはヒドロキシ−保護基であり、敏感に反応し得る、又は当該濃縮反応を妨げる、Ｒにおけるいかなる機能性も理解され、本分野においてよく知られるように適切に保護され得る。

上記記載の方法は、当該収束した合成概念の応用を表し、それは、効果的なビタミンＤ化合物の製造に適用される［例えば、Ｌｙｔｈｇｏｅｅｔａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．ＰｅｒｋｉｎＴｒａｎｓ．１，５９０（１９７８）；Ｌｙｔｈｇｏｅ，Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｒｅｖ．９，４４９（１９８３）；Ｔｏｈｅｔａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４８，１４１４（１９８３）；Ｂａｇｇｉｏｌｉｎｉｅｔａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５１，３０９８（１９８６）；Ｓａｒｄｉｎａｅｔａｌ，．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５１，１２６４（１９８６）；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５１，１２６９（１９８６）；ＤｅＬｕｃａｅｔａｌ．，米国特許第５．０８６，１９１号；ＤｅＬｕｃａｅｔａｌ．米国特許第５，５３６，７１３号］。

一般構造体ＩＩのヒドリンダノンは知られており、又は知られた方法で製造できる。そのように知られた２環式ケトンの特に重要な例は、上記の側鎖（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、及び（ｄ）を伴った構造、すなわち、２５−ヒドロキシＧｒｕｎｄｍａｎｎケトン（ｆ）［Ｂａｇｇｉｏｌｉｎｉｅｔａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５１，３０９８（１９８６）］；Ｇｒｕｎｄｍａｎｎケトン（ｇ）［Ｉｎｈｏｆｆｅｎｅｔａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．９０，６６４（１９５７）］；２５−ヒドロキシＷｉｎｄａｕｓケトン（ｈ）［Ｂａｇｇｉｏｌｉｎｉｅｔａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５１，３０９８（１９８６）］及びＷｉｎｄａｕｓケトン（ｉ）［Ｗｉｎｄａｕｓｅｔａｌ．，Ａｎｎ．，５２４，２９７（１９３６）］：

である。

一般構造体ＩＩＩの要求されるホスフィン・オキシドの製造として、新たな合成経路は、キナ酸メチル（ｍｅｔｈｙｌｑｕｉｎｉｃａｔｅ）誘導体１から始まるよう開発され、当該キナ酸メチルは、Ｐｅｒｌｍａｎｅｔａｌ．，ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．３２，７６６３（１９９１）及びＤｅＬｕｃａｅｔａｌ．，米国特許第５，０８６，１９１号による商業用（１Ｒ、３Ｒ、４Ｓ、５Ｒ）−（−）−キナ酸から容易に手に入る。出発メチルエステル１から所望する１員環（Ａ−ｒｉｎｇ）シントンに転換する全体方法は、スキーム１に要約される。このように、第２には、１の４−ヒドロキシ基をＲｕＯ_４で酸化した（共同の酸化剤としてのＲｕＣｌ_３及びＮａＩＯ_４での触媒法）。そのような強酸化剤の使用が、このかなり邪魔なヒドロキシルの効果的な酸化方法のために必要だった。しかしながら、他のさらに一般に使用される酸化剤もまた適用され得る（例えば、ピリジニウム・ジクロマート）、けれども、当該反応は終了までに通常かなり長い時間を必要とする。

当該合成の第２ステップは、臭化メチルトリフェニルホスホニウムから製造したイリド及びｎ−ブチルリチウムと共に当該立体障害の４−ケト化合物２のＷｉｔｔｉｇ反応を含む。他の塩基は、ｔ−ＢｕＯＫ、ＮａＮＨ_２、ＮaＨ、Ｋ／ＨＭＰＴ、ＮａＮ（ＴＭＳ）_２などのような反応の早いメチレンホスホランの産出に使用され得る。４−メチレン化合物３の製造について、いくつか記載されたＷｉｔｔｉｇ過程の修正が使用され得、例えば、活性化されたメチレントリフェニルホスホランと共の２の反応［Ｃｏｒｅｙｅｔａｌ．，ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．２６，５５５（１９８５）］がある。あるいは、非反応性のケトンのメチレン化に広範に使用される他の方法が適用され得る、例えば、ｎ−ブチルリチウムと共の脱プロトン化する上で、メチルジフェニルホスフィン・オキシドから手に入れたＰＯ−イリドと共のＷｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒ反応［Ｓｃｈｏｓｓｅｅｔａｌ．，Ｃｈｉｍｉａ３０，１９７（１９７６）］、又はメチルスルフィン酸ナトリウムと共のケトンの反応［Ｃｏｒｅｙｅｔａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２８，１１２８（１９６３）］、及びメチルスルフィン酸カリウム［Ｇｒｅｅｎｅｅｔａｌ．，ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．３７５５（１９７６）］の反応がある。

リチウム・アルミニウム・ハイドレート又は他の適した還元剤（例えば、ＤＩＢＡＬＨ）と共の当該エステル３の還元は、その後、過ヨウ素酸ナトリウムによって酸化され、シクロヘキサノン誘導体５となる、ジオール４を供給する。当該方法の次のステップは、酢酸メチル（トリメチルシリル）と共のケトン５のＰｅｔｅｒｓｏｎ反応を含む。当該結果物アリルエステル６をジイソブチルアルミニウム水素化物で処理し、形成されたアリルアルコール７を順番に、所望する１員環のホスフィン・オキシド８へ転換した。７から８への転換は、３ステップを含み、すなわち、ｎ−ブチルリチウム及び塩化ｐ−トルエンスルホニルと共のｉｎｓｉｔｕトシル化、その後、ジフェニルホスフィン・リチウム・塩と共の反応及び過酸化水素と共の酸化である。

一般構造体ＩＶのいくつかの２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ組成化合物は、１員環シントン８及び所望の側鎖構造を有する適したＧｒｕｎｄｍａｎｎケトンＩＩを使用して合成され得る。このように、例えば、以前の刊行物［Ｓｉｃｉｎｓｋｉｅｔａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７，３７３０（１９９４）］に従って産出された保護された２５−ヒドロキシＧｒｕｎｄｍａｎｎケトン９と共に、８から産出されたリチウム・ホスフィンオキシ・カルバニオン及びｎ−ブチルリチウムのＷｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒカップリングにより、期待していた保護されたビタミン化合物１０を得た。ＡＧ５０Ｗ−Ｘ４陽イオン交換樹脂で脱保護した後、１α，２５−ジヒドロキシ−２−ミチレン−１９−ノル−ビタミンＤ_３（１１）を得た。

当該Ｃ−２０エピマー化を保護された（２０Ｓ）−１α，２５−ジヒドキシＧｒｕｎｄｍａｎｎケトン１３（スキームＩＩ）と共にホスフィン・オキシド８、及び（２０Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ_３（１５）に与えられた保護基の加水分解後に提供された１９−ノル−ビタミン１４との類似カップリングにより達成した。上記のように、他の−２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ類似体は、本明細書に記載の方法によってによって合成され得る。たとえば、１α−ヒドロキシヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ_３は、Ｇｒｕｎｄｍａｎｎケトン（ｇ）を供給することによって手に入れられ得る。

特許及び特許出願を含む、本明細書における前述の全書類は、参照することによって本書に組み込まれる。以下に記載の実施例は、本発明の特定の態様を説明することを目的とし、いかなる方法によっても、請求項を含む本発明の制限を目的とするものではない。

本明細書において、以下の略語を使用する。
ＮＭＲ核磁気共鳴
ｍｐ融点
Ｈ水素
ｈ時間
ｍｉｎ分
ｔ−Ｂｕｔｅｒｔ−ブチル
ＴＨＦテトラヒドロフラン
ｎ−ＢｕＬｉｎ−ブチル・リチウム
ＭＳ質量スペクトル
ＨＰＬＣ高圧液体クロマトグラフィー
ＳＥＭ標準誤差測定
Ｐｈフェニル基
Ｍｅメチル基
Ｅｔエチル基
ＤＩＢＡＬＨ水素化ジイソブチルアルミニウム
ＬＤＡリチウム・ジイソプロピルアミド

式Ｉの化合物の製造を以下の：
これらの実施例において、アラビア数字（例えば、１、２、３、など）によって認識される特定製造物は、前記説明において、及びスキームＩ及びスキームＩＩにおいて認識される特定構造をいう、
という米国特許第５，８４３，９２８号に従って記載した。

実施例１
１α，２５−ジヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ _３（１１）の製造
まずスキームＩを参照して、当該出発キナ酸メチル誘導体１を前記商業的（−）−キナ酸から得た［Ｐｅｒｌｍａｎｅｔａｌ．，ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．３２，７６３３（１９９１）及びＤｅＬｕｃａｅｔａｌ．，米国特許第５，０８６，１９１号］。１：ｍｐ．８２℃〜８２．５℃（ヘキサンから）であり、

である。

（ａ）キナ酸メチル誘導体１における４−ヒドロキシ基の酸化
（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ビス［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−１−ヒドロキシ−４−オキソシクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（２）。水中（４２ｍＬ）の攪拌された塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物（４３４ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）と過ヨウ素酸ナトリウム（１０．８ｇ、５０．６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＣＣｌ_４／ＣＨ_３ＣＮ（１：１、６４ｍＬ）中のキナ酸１メチルの溶液（６．０９ｇ、１４ｍｍｏｌ）を加えた。８ｈの間、強く攪拌を続けた。２−プロパノールのほんの僅かな数滴を加え、当該混合物を水に注ぎ、クロロホルムと共に抽出した。当該有機抽出物を混合し、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）及び蒸発させ、フラッシュ・クロマトグラフィーによって精製した黒い油性残留物（約５ｇ）を得た。ヘキサン／酢酸エチル（８：２）で溶出し、純粋な、油性４−ケトン２（３．４ｇ、５６％）：

を得た。

（ｂ）当該４−ケトン２のＷｉｔｔｉｇ反応
（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ビス［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−１−ヒドロキシ−４−メチレンシクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（３）。０℃の無水ＴＨＦ（３２ｍＬ）中の臭化メチルトリフェニルホスホニウム（２．８１３ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、６．０ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）をアルゴン下、攪拌しながら滴定方式で加えた。次いで、ＭｅＰｈ_３Ｐ^＋Ｂｒ⁻（２．８１３ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）のもう１つの部分を加え、そして当該溶液を０℃で１０分間、及び室温で４０分間攪拌した。当該橙赤色の混合物を再度０℃まで冷却し、及び無水ＴＨＦ（１６＋２ｍＬ）中の４−ケトン２（１．５５８ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を２０分間反応フラスコに吸い上げた。当該反応混合物を０℃で１時間、及び室温で３時間攪拌した。

次いで、当該混合物を注意深く１％塩酸含有ブラインに注ぎ、そして酢酸エチルとベンゼンで抽出した。当該混合有機抽出液を希ＮａＨＣＯ_３及びブラインと共に洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）及び蒸発させ、フラッシュ・クロマトグラフィーによって精製したオレンジ色の油性残留物（約２．６ｇ）を得た。ヘキサン／酢酸エチル（９：１）で溶出し、純粋な、無色の油のような４−メチレン化合物３（３４８ｍｇ、２４％）：

を得た。

（ｃ）当該４−メチレン化合物３におけるエステル基の還元
［（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ビス［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−１−ヒドロキシ−４−メチレンシクロヘキシル］メタノール（４）。（ｉ）無水ＴＨＦ（８ｍＬ）中の当該エステル３（９０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、水素化アルミニウムリチウムをアルゴン下０℃で加えた。当該冷却槽を１時間後移動し、そして６℃で１２時間、及び室温で６時間攪拌し続けた。過度の試薬をＮａ_２ＳＯ_４飽和水溶液で分解し、そして当該混合物を酢酸エチルで抽出し、そして乾燥（ＭｇＳＯ_４）及び蒸発させる。ヘキサン／酢酸エチル（９：１）と共に当該残留物のフラッシュ・クロマトグラフィーによって未反応分子（１２ｍｇ）及び、純粋な、結晶ジオール４（３５ｍｇ、回収されたエステル３を基本として４８％）：

を得た。

（ｉｉ）水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中１．５Ｍ、２．０ｍＬ、３ｍｍｏｌ）をアルゴン下、−７８℃で、無水エーテル（３ｍＬ）中の当該エステル３（２１５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）溶液に加えた。当該混合物を−７８℃で３時間、及び−２４℃で１．５時間攪拌し、エーテル（１０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ酒石酸カリウムナトリウムの緩添加によって、急冷した。当該溶液を室温まで温め、そして１５分間攪拌し、当該ブラインに注ぎ、そして酢酸エチルとエーテルで抽出した。当該有機抽出物を混合し、希塩酸（約１％）及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）及び蒸発させた。結晶残留物をフラッシュ・クロマトグラフィーで精製した。ヘキサン／酢酸エチル（９：１）で溶出し結晶ジオール４（４３ｍｇ、２４％）を得た。

（ｄ）ビシナル（近接）のジオール４の開裂
（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ビス［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−４−メチレンシクロヘキサノン（５）。過ヨウ素酸ナトリウム飽和水（２．２ｍＬ）を０℃でメタノール（９ｍＬ）中の当該ジオール４（１４６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。当該溶液を０℃で１時間攪拌し、ブラインに注ぎ、そして酢酸エチルとエーテルで抽出した。当該有機抽出物を混合し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）及び蒸発させた。油性残留物をヘキサン（１ｍＬ）に再溶解し、シリカＳｅｐ−Ｐａｋカートリッジ上に注いだ。ヘキサン／酢酸エチル（９５：５）で溶出し、無色の油のような、純粋４−メチレンシクロヘキサノン誘導体５（１１０ｍｇ、８２％）を：

得た。

（ｅ）アリルエステル６の製造
［（３’Ｒ，５’Ｒ）−３’，５’−ビス［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−４’−メチレンシクロヘキシリデン］酢酸メチルエステル（６）。無水ＴＨＦ（２００μＬ）中のジイソプロピルアミン（３７μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）溶液にｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１１３μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）をアルゴン下、−７８℃で攪拌しながら加え、次いで、酢酸メチル（トリメチルシリル）（４６μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、無水ＴＨＦ（２００＋８０μＬ）中の当該ケト化合物５（４９ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）を滴定方式で加えた。当該溶液を−７８℃で２時間攪拌し、そして当該反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌで急冷し、ブラインに注ぎ、及びエーテルとベンゼンで抽出した。当該混合有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）及び蒸発させた。当該残留物をヘキサン（１ｍＬ）に再溶解し、シリカＳｅｐ−Ｐａｋカートリッジ上に注いだ。ヘキサン及びヘキサン／酢酸エチル（９８：２）で溶出し、無色の油のような、純粋アリルエステル６（５０ｍｇ、８９％）：

を得た。

（ｆ）当該アリルエステル６の還元
２−［（３’Ｒ，５’Ｒ）−３’，５’−ビス［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−４’−メチレンシクロヘキシリデン］エタノール（７）。水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中１．５Ｍ、１．６ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）をアルゴン下、−７８℃でトルエン／塩化メチレン（２：１、５．７ｍＬ）中におけるアリルエステル６（１４３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に、ゆっくり加えた。当該混合物を酒石酸カリウムナトリウム（２Ｎ、３ｍＬ）、塩酸（２Ｎ、３ｍＬ）水溶液と水（１２ｍＬ）の緩添加によって、急冷し、次いで、塩化メチレン（１２ｍＬ）で希釈し、エーテルとベンゼンで抽出した。当該有機抽出物を混合し、希塩酸（約１％）で洗浄し、ブラインで処理し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）及び蒸発させた。結晶残留物をフラッシュ・クロマトグラフィーで精製した。ヘキサン／酢酸エチル（９：１）で溶出し結晶アリルアルコール７（１３０ｍｇ、９７％）：

を得た。

（ｇ）アリルアルコール７のホスフィン・オキシド８への転換
［２−［（３’Ｒ，５’Ｒ）−３’，５’−ビス［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−４’−メチレンシクロヘキシリデン］エチル］ジフェニルホスフィンオキシド（８）。無水ＴＨＦ（２．４ｍＬ）中の当該アリルアルコール７（１０５ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１０５μＬ、０．２６３ｍｍｏｌ）をアルゴン下、０℃で加えた。新たな再結晶塩化トシル（５０．４ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（４８０μＬ）に再溶解し、当該アリルアルコール−ＢｕＬｉ溶液に加えた。当該混合物を０℃で５分間攪拌し、０℃にしておいた。空気がアルゴンに置換されたもう１つの乾燥フラスコにおいて、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、２１０μＬ、０．５２５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（７５０μＬ）におけるＰｈ_２ＰＨ（９３μＬ、０．５３４ｍｍｏｌ）に、０℃で攪拌しながら加えた。

当該赤い溶液をアルゴン圧下でトシラート溶液に、オレンジ色が持続するまで（当該溶液の約１／２を加えた）吸い上げた。当該結果混合物を追加の３０分間、０℃で、攪拌し、そして水（３０μＬ）の添加によって急冷した。溶媒を減圧によって蒸発させ、当該残余物を塩化メチル（２．４ｍＬ）に再溶解し、０℃で１時間、１０％過酸化水素と共に攪拌した。当該有機層を分離し、硫酸ナトリウム及び水の冷水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）及び蒸発させた。当該残留物をフラッシュ・クロマトグラフィーにかけた。ベンゼン／酢酸エチル（６：４）で溶出し、半晶ホスフィン・オキシド８（１３４ｍｇ、８７％）：

を得た。

（ｈ）当該ホスフィン・オキシドと共の、保護された２５−ヒドロキシＧｒｕｎｄｍａｎｎケトン９のＷｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒカップリング
１α，２５−ジヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ_３（１１）。０℃で無水ＴＨＦ（４５０μＬ）中のホスフィン・オキシド８（３３．１ｍｇ、５６．８μｍｏｌ）に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中に２．５Ｍ、２３μＬ、５７．５μｍｏｌ）をアルゴン下、攪拌しながら加えた。当該溶液は、深いオレンジ色となった。当該混合物を−７８℃まで冷却し、そして、無水ＴＨＦ（２００＋１００μＬ）における、保護されたヒドロキシケトン９（９．０ｍｇ、２２．８μｍｏｌ）の予冷溶液（−７８℃）、これは刊行された手順［Ｓｉｃｉｎｓｋｉｅｔａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７，３７３０（１９９４）］に従って製造したものであるが、をゆっくりと加えた。当該混合物をアルゴン下、−７８℃で１時間、及び０℃で１８時間攪拌した。

酢酸エチルを加え、そして当該有機相をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）及び蒸発させた。当該残留物をヘキサンに再融解し、そしてシリカＳｅｐ−Ｐａｋカートリッジ上に注ぎ、そして、ヘキサン／酢酸エチル（９９：１、２０ｍＬ）で洗浄し、１９−ノル−ビタミン誘導体１０（１３．５ｍｇ、７８％）を得た。次いで、当該Ｓｅｐ−Ｐａｋをヘキサン／酢酸エチル（９６：４、１０ｍＬ）で洗浄し、いくらかの不変のＣ、Ｄ−環ケトン（２ｍｇ）を回収し、そして酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄し、ジフェニルホスフィン・オキシド（２０ｍｇ）を回収した。分析の目的で、保護されたビタミン１０のサンプルをヘキサン／酢酸エチル（９９．９：０．１）溶解システムを使用して、ＨＰＬＣ（６．２ｍｍ×２５ｃｍＺｏｒｂａｘ−Ｓｉｌカラム、４ｍＬ／ｍｉｎ）によりさらに精製した。Ｒ_Ｖ２６ｍＬで溶出し、無色の油のような純粋化合物１０：ＵＶ（ヘキサン中）λ_ｍａｘ２２４、２５３、２６３ｎｍ；

を得た。

保護されたビタミン１０（４．３ｍｇ）をベンゼン（１５０μＬ）に再溶解し、そしてメタノール（８００μＬ）中の当該残留物（ＡＧ５０Ｗ−Ｘ４、６０ｍｇ；メタノールで前洗いしたもの）を加えた。当該混合物を室温でアルゴン下、１７時間、攪拌し、酢酸エチル／エーテルで溶解し、デカントした。当該残留物をエーテルで洗浄し、そして当該結合された有機層をブライン及び飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ_４）及び蒸発させた。当該残留物をヘキサン／２−プロパノール（９：１）溶解システムを使用して、ＨＰＬＣ（６２ｍｍ×２５ｃｍＺｏｒｂａｘ−Ｓｉｌカラム、４ｍＬ／ｍｉｎ）により精製した。分析的に、（同様のシステムにおいて、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３をＲ_Ｖ５２ｍＬで溶出した）Ｒ_Ｖ２９ｍＬで、白色の固形物のような純粋２−メチレン−１９−ノル−ビタミン１１（２．３ｍｇ、９７％）：ＵＶ（エタノール中）λ_ｍａｘ２４３．５、２５２、２６２．５ｎｍ；

を回収した。

実施例２
（２０Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ _３（１５）の製造
スキームＩＩは、保護された（２０Ｓ）−２５−ヒドロキシ−Ｇｒｕｎｄｍａｎｎケトン１３の製造、及びその（実施例１に記載されたように入手された）ホスフィン・オキシド８とのカップリングを説明する。

（ａ）ヒドロキシケトン１２のシリル化
（２０Ｓ）−２５−［（トリエチルシリル）オキシ］−デス−Ａ，Ｂ−コレスタン−８−オン（１３）。当該ケトン１２溶液（Ｔｅｔｒｉｏｎｉｃｓ，Ｉｎｃ．Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ．；５６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び無水ＤＭＦ（１．２ｍＬ）におけるイミダゾール（６５ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）をトリエチルクロライド（９５μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）で処理し、そして、当該混合物を室温で、アルゴン下、４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、水層、及び有機層を分離した。酢酸エチル層を水及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）及び蒸発させた。当該残留物をヘキサン／酢酸エチル（９：１、）中で、シリカＳｅｐ−Ｐａｋカートリッジを通し、そして、蒸発後、ヘキサン／酢酸エチル（９：１）溶解システムを使用して、ＨＰＬＣ（９．４ｍｍ×２５ｃｍＺｏｒｂａｘ−Ｓｉｌカラム、４ｍＬ／ｍｉｎ）により精製した。Ｒ_Ｖ３５ｍＬで溶出し、無色の油のような、純粋な保護されたヒドロキシケトン１３：

を溶出した。

（ｂ）保護された（２０Ｓ）−２５−ヒドロキシＧｒｕｎｄｍａｎｎケトン１３の当該ホスフィン・オキシドとのＷｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒカップリング
（２０Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ_３（１５）。０℃で無水ＴＨＦ（２００μＬ）におけるホスフィン・オキシド８（１５．８ｍｇ、２７．１μｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下、攪拌しながらｎ−ＢｕＬｉをゆっくり加えた。当該溶液は深いオレンジ色に変わった。当該混合物を−７８℃に冷却し、そして予冷（−７８℃）した、無水ＴＨＦ（１００μＬ）における保護されたヒドロキシケトン１３（８．０ｍｇ、２０．３μｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加えた。当該混合物をアルゴン下、−７８℃で１時間、０℃で１８時間攪拌した。酢酸エチルを加え、そして、当該有機相をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）及び蒸発させた。

当該残留物をヘキサンに再溶解し、そして、シリカＳｅｐ−Ｐａｋカートリッジ上に注ぎ、そして、ヘキサン／酢酸エチル（９９．５：０．５、２０ｍＬ）で洗浄し、無色の油のような１９−ノル−ビタミン誘導体１４（７ｍｇ、４５％）を得た。次いで、当該Ｓｅｐ−Ｐａｋをヘキサン／酢酸エチル（９６：４、１０ｍＬ）で洗浄し、いくらかの不変のＣ、Ｄ−環ケトン１３（４ｍｇ）を回収し、そして酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄し、ジフェニルホスフィン・オキシド（９ｍｇ）を回収した。分析の目的で、保護されたビタミン１４のサンプルをヘキサン／酢酸エチル（９９．９：０．１）溶解システムを使用して、ＨＰＬＣ（６．２ｍｍ×２５ｃｍＺｏｒｂａｘ−Ｓｉｌカラム、４ｍＬ／ｍｉｎ）によりさらに精製した。

１４：ＵＶ（ヘキサン中）λ_ｍａｘ２４４、２５３．５、２６３ｎｍ；

を得た。

保護されたビタミン１４（５．０ｍｇ）をベンゼン（１６０μＬ）に再溶解し、そして、メタノール（９００μＬ）における当該残留物（ＡＧ５０Ｗ−Ｘ４、７０ｍｇ；メタノールで前洗いしたもの）を加えた。当該混合物を室温で、アルゴン下、１９時間、攪拌し、酢酸エチル／エーテル（１：１、４ｍＬ）で希釈し、そしてデカンタした。当該残留物をエーテル（８ｍＬ）で洗浄し、そして当該結合した有機層をブライン及び飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）及び蒸発させた。当該残留物をヘキサン／２−プロパノール（９：１）溶解システムを使用して、ＨＰＬＣ（６．２ｍｍ×２５ｃｍＺｏｒｂａｘ−Ｓｉｌカラム、４ｍＬ／ｍｉｎ）により精製した。

分析的に、［同様のシステムにおいて（２０Ｒ）−類似体をＲ_Ｖ２９ｍＬで、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３をＲ_Ｖ５２ｍＬで溶出した］Ｒ_Ｖ２８ｍＬで、白色の固形物のような純粋２−メチレン−１９−ノル−ビタミン１５（２．６ｍｇ、９５％）：ＵＶ（エタノール中）λ_ｍａｘ２４３．５、２５２．５、２６２．５ｎｍ；

を回収した。

２−メチレン−置換１９−ノル−１，２５−（ＯＨ） _２Ｄ _３化合物、及びその２０Ｓ−異性体の生物活性
式Ｉの化合物の生物活性は、米国特許第５，８４３，９２８号で、以下のように説明された。１９−ノル−１，２５−（ＯＨ）_２Ｄ_３又はその２０Ｓ−異性体の２−位置へのメチレン基の導入は、ブタの腸のビタミンＤ受容体への結合に、効果がほとんど、又は全くなかった。当該標準１，２５−（ＯＨ）_２Ｄ_３を含む、全化合物は、当該ブタ受容体に等しく良く結合した。これらの結果から、当該化合物の全ては同等の生物活性を有していることが、予想し得る。しかしながら、意外にも、２−メチレン置換が、骨でのそれらの１次作用と共に、高い選択的類似体を製造した。慢性モードにおいて７日間、与えたとき、分析した結果最も強力な化合物は、当該２−メチレン−１９−ノル−２０Ｓ−１，２５−（ＯＨ）_２Ｄ_３（表１）であった。１３０ｐｍｏｌ／日で与えたとき、骨カルシウム移動におけるその活性は、天然ホルモンより少なくとも１０倍、可能性としては１００〜１０００倍のオーダーであった。

同一条件下で、１，２５−（ＯＨ）_２Ｄ_３の２倍投与量とすると、１３０ｐｍｏｌ投与における血清カルシウムは、１３．８ｍｇ／１００ｍｌの血清カルシウム値となった。２６０ｐｍｏｌ／日で与えたとき、骨の支出での血清カルシウムにおいて、１４ｍｇ／１００ｍｌの驚くべき値となった。その選択性から明らかなように、この化合物は、１３０又は２６０ｐｍｏｌの投与量のどちらにおいても、腸のカルシウム輸送において重要な変化を全く生じなかった、一方、１，２５−（ＯＨ）_２Ｄ_３は、分析した唯一の投与、すなわち、２６０ｐｍｏｌ／日において、期待された腸のカルシウム輸送の上昇を生じた。

当該２−メチレン−１９−ノル−１，２５−（ＯＨ）_２Ｄ_３もまた、両投与量において、非常に強い骨カルシウム移動を有していたが、腸のカルシウム輸送活性は全く示さなかった。当該化合物の骨カルシウム移動活性は、１，２５−（ＯＨ）_２Ｄ_３の１０〜１００倍となりそうである。これらの結果は、１９−ノル−１，２５−（ＯＨ）_２Ｄ_３の当該２−メチレン、及び当該２０Ｓ−２−メチレン誘導体は骨からのカルシウム移動について選択すること、を説明する。表２は、様々な化合物を単一で多量に投与することに対する、腸と血清双方のカルシウム応答を説明し；さらに、表１に由来する結果をサポートする。

当該結果は、２−メチレン−１９−ノル−２０Ｓ−１，２５−（ＯＨ）_２Ｄ_３が、単球へのＨＬ−６０細胞の分化を誘導することにおいて、非常に強力であることを説明する。当該２−メチレン−１９−ノル化合物は、１，２５−（ＯＨ）_２Ｄ_３と似たような活性を有していた。これらの結果は、抗がん剤、特に、白血病、結腸癌、乳癌、及び前立腺癌として、又は乾癬の治療としての当該２−メチレン−１９−ノル−２０Ｓ−１，２５−（ＯＨ）_２Ｄ_３及び２−メチレン−１９−ノル−２０Ｓ−１，２５−（ＯＨ）_２Ｄ_３化合物の潜在性を説明する。

ブタの腸の受容体に対する当該類似体の競合的結合を、Ｄａｍｅｅｔａｌ．（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ２５，４５２３−４５３４，１９８６）に記載された方法で、実施した。

単球へのＨＬ−６０前骨髄球の分化をＯｓｔｒｅｍｅｔａｌ（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２，１４１６４−１４１７１，１９８７）によって記載されたように測定した。

オス離乳ラットをＳｐｒａｇｕｅＤａｗｌｅｙＣｏ．（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，Ｉｎｄ．）から手に入れ、０．４７％カルシウム、０．３％リンのビタミンＤ欠乏食を１週間与え、次いで、０．０２％カルシウム、０．３％リンを含む同食を２週間与えた。最終週の間、ラットに、７日間各日９５％プロピレングリコール、５％エタノールの０．１ｍｌ中に、腹腔内投与で化合物の指示薬を与えた。コントロール動物は、９５％プロピレングリコール、５％エタノールの０．１ｍｌのみを与えた。最後の投与から２４時間後、当該ラットは犠牲となり、腸カルシウム輸送を前記のように反転腸管技術によって測定し、血清カルシウムをＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ（Ｎｏｒｗａｌｋ，Ｃｏｎｎ．）のｍｏｄｅｌ３１１０上で、原子吸光分析法によって測定した。１グループにつき５匹のラットで、当該値は、平均値（±）ＳＥＭで表した。

ＭａｌｅＨｏｌｔｚｍａｎストレイン離乳ラットをＳｐｒａｇｕｅＤａｗｌｅｙＣｏ．（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，Ｉｎｄ．）から手に入れ、０．４７％カルシウム、０．３％リンのＳｕｄａｅｔａｌ．（Ｊ．Ｎｕｔｒ．１００，１０４９−１０５２，１９７０）によって記載された食事を１週間与え、次いで、０．０２％カルシウム、及び０．３％リンを含む同様の食事をさらに２週間与えた。ここで、ラットに、９５％プロピレングリコール、５％エタノールの０．１ｍＬ中に溶解した指示薬を一回の腸腹腔内投与で実施した。２４時間後、ラットは犠牲となり、そして、腸カルシウム輸送及び血清カルシウムを表１に記載されたように決定した。当該化合物の投与は、６５０ｐｍｏｌであり、１グループにつき５匹実施した。当該データは、平均値（±）ＳＥＭで表した。

従って、本発明は、式Ｉの化合物と同様に、以下の式Ｉａの化合物：

をも含む。

上記式Ｉａにおいて、Ｙ_１、Ｙ_２、Ｒ_６、Ｒ_８、及びＺの定義は、既に本明細書において説明した通りである。Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｘ_５、Ｘ_６、Ｘ_７、Ｘ_８、及びＸ_９に関して、これらの置換基は、同じか又は異なり得、そして、水素、又は、低アルキル、すなわち、メチル、エチル、及びｎ−プロピルのようなＣ_１−５アルキルから選択される。さらに、対となる置換基Ｘ_１及びＸ_４、又はＸ_５、Ｘ_２又はＸ_３及びＸ_６又はＸ_７、Ｘ_４又はＸ_５及びＸ_８又はＸ_９であり、当該化合物の中央部の３つの隣接する炭素原子をひとまとめにしたとき、位置８、１４、１３又は１４、１３、１７又は１３、１７、２０の各々が対応するものは、同じ又は異なり得、そして飽和又は不飽和、置換された又は置換されない、３，４，５，６，又は７員環を形成し得る。

本発明における好ましい化合物は、以下の式：

の内の１つによって表し得る。

上記式Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、及びＩｈにおいて、Ｙ_１、Ｙ_２、Ｒ_６、Ｒ_８、Ｒ、Ｚ、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｘ_５、Ｘ_６、Ｘ_７、及びＸ_８の定義は、既に本明細書において説明した通りである。当該置換基Ｑは、飽和又は不飽和、置換され又は置換されない、０，１，２，３、又は４炭素原子を含む炭化水素鎖であるが、好ましくはｋが２又は３の整数となる、−（ＣＨ_２）_ｋ−基である。

式Ｉａ〜Ｉｈの化合物製造方法は知られている。特に、１９９４年７月７日出願、国際出願番号ＰＣＴ／ＥＰ９４／０２２９４、及び１９９５年１月１９日公開、国際特許公開番号ＷＯ９５／０１９６０号を参照。

Claims

化合物２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３及びビスホスフォネートを含む医薬組成物。
前記ビスホスフォネートが、チルドロネート、アレンドロネート、ゾレドネート、イバンドロネート、リセドロネート、エチドロネート、クロドロネート、又はパミドロネートから選択される、請求項１に記載の組成物。
前記ビスホスフォネートがアレンドロネートである、請求項２に記載の組成物。
前記ビスホスフォネートがリセドロネートである、請求項２に記載の組成物。
老人性骨粗しょう症、閉経後骨粗しょう症、骨折、骨移植、乳癌、前立腺癌、肥満、骨減少症、男性の骨粗しょう症、脆弱、筋損傷又はサルコペニアの治療方法であり、当該症状の治療を必要とする患者に、治療有効量の２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３及び治療有効量のビスホスフォネートを投与することを含む当該方法。
前記２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３、及びビスホスフォネートが経口投与される、請求項５に記載の方法。
前記２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３が非経口的に投与される、請求項５に記載の方法。
前記２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３が非経皮的に投与される、請求項５に記載の方法。
前記２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３及びビスホスフォネートが、実質上同時投与される、請求項５に記載の方法。
閉経後骨粗しょう症が治療される、請求項５に記載の方法。
老人性骨粗しょう症、閉経後骨粗しょう症、骨折、骨移植、乳癌、前立腺癌、肥満、骨減少症、男性の骨粗しょう症、脆弱、筋損傷又はサルコペニアの治療方法であり、当該症状の治療を必要とする患者に、治療有効量の２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３、及び治療有効量のビスホスフォネートであり、チルドロネート、アレンドロネート、ゾレドネート、イバンドロネート、リセドロネート、エチドロネート、クロドロネート、又はパミドロネートから選択される当該ビスホスフォネートを投与することを含む当該方法。
前記ビスホスフォネートがアレンドロネートである、請求項１１に記載の方法。
閉経後骨粗しょう症が治療される、請求項１２に記載の方法。
前記ビスホスフォネートがリセドロネートである、請求項１１に記載の方法。
閉経後骨粗しょう症が治療される、請求項１４に記載の方法。