PT1506041E - Ácido ibandrónico para o tratamento e a prevenção da osteoporose - Google Patents

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Description

"ÁCIDO IBANDRÓNICO PARA O TRATAMENTO E A PREVENÇÃO DA OSTEOPOROSE" A presente invenção diz respeito à utilização do ácido (l-hidroxi-3-(N-metil-N-pentil)-aminopropilideno-1,1-bis--fosfónico (ácido ibandrónico) ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico para a preparação de medicamentos para a prevenção ou o tratamento de perturbações caracterizadas por uma reabsorção óssea patologicamente acrescida, especialmente para a prevenção e o tratamento de osteoporose.
Os ossos servem principalmente como um suporte e, por consequência, o osso é frequentemente considerado como um material de construção simples. No entanto, o osso é um biomaterial complicado adaptado a uma ampla variedade de requisitos, estímulos e noxas (agentes nocivos) aos quais se encontra exposto. As endopróteses encontram-se disponíveis como substitutos dos ossos e das articulações. No entanto, as endopróteses, mesmo quando altamente corrigidas sob o ponto de vista biomecânico, não têm um efeito activo sobre os factores ambientais e de carga.
Uma diversidade de distúrbios em seres humanos e em mamíferos provoca ou encontra-se associada a reabsorção óssea anormal. Tais distúrbios incluem, embora sem carácter limitativo, osteoporose, doença de Paget, perda óssea periprostética ou osteolise e hipercalcémia de malignidade e doença óssea metastática. 0 mais comum destes distúrbios é a osteoporose, que na sua manifestação mais frequente ocorre em mulheres pós-menopáusicas. Dado que a osteoporose, bem como outros distúrbios associados a perda óssea, são situações crónicas, julga-se que a terapia apropriada requererá de uma maneira geral um tratamento crónico.
Os bisfosfonatos, isto é ácidos bisfosfónicos ou os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, são análogos de síntese do pirofosfato que ocorre espontaneamente. Devido à sua afinidade acentuada para o fosfato de cálcio em fase sólida, os bisfosfonatos ligam-se fortemente ao mineral ósseo. Os bisfosfonatos activos sob o ponto de vista farmacológico são bem conhecidos na técnica e constituem inibidores potentes da reabsorção óssea e são, por consequência, úteis no tratamento e na prevenção de doenças que envolvem uma reabsorção óssea anormal, especialmente a osteoporose, a doença de Paget, a hipercalcémia da malignidade e doenças ósseas metastáticas e metabólicas.
Os bisfosfonatos como agentes farmacêuticos encontram--se descritos, por exemplo, nas patentes de invenção EP-A-17 0 228, EP-A-19 7 478, EP-A-22 751; EP-A-252 504, EP-A-252 505, EP-A-258 618, EP-A-350 002, EP-A-273 190, WO-A-90/00798.
As formas farmacêuticas de bisfosfonatos presentemente comercializados são formulações orais (comprimidos ou cápsulas) ou soluções para injecção endovenosa ou perfusão. Elas são sistemicamente bem toleradas quando administradas em doses terapêuticas. Não obstante, os bisfosfonatos como uma classe são irritantes para a pele e para as membranas das mucosas e, quando administrados por via oral em uma base contínua, podem ter como resultado efeitos secundários no tracto digestivo, por exemplo efeitos esofágicos adversos ou distúrbios gastrointestinais, Por consequência, e devido à sua reduzida biodisponibilidade oral, a via de administração oral tem, até a data, de seguir recomendações de utilização inconvenientes para o doente.
Os bisfosfonatos podem classificar-se em dois grupos com diferentes modos de acção. 0 ibandronato pertence aos bisfosfonatos mais potentes que contêm azoto [Russell 1999 Russell RGG, Rogers MJ. Bisphosphonates: From the laboratory to the clinic and back again. Bone 25(1):97-106 (1999) ; Rogers NMJ, Gordon S, Benford HL, Coxon FP, Luckman SP, Monkkonen J, Frith JC. Cellular Molecular mechanisms of action of bisphosphonates. Câncer 88 (12) Suppl: 2961-2978 (2000) ] . O ibandronato é um dos bisfosfonatos mais potentes actualmente em desenvolvimento clinico em osteoporose e doenças ósseas metastáticas. Em modelos animais de reabsorção óssea, o ibandronato é 2, 10, 50 e 500 vezes mais potente do que o risedronato, o alendronato, o pamidronato e o clodronato, respectivamente [Muhlbauer R.C., F. Bauss, R. Schenk, M. Janner, E. Boseis, K. Strein e H. Fleisch. BM 21.0955 a potent new bisphosphonate to inhibit bone resorption. J. Bone Miner. Res. 6:1003-1011 (1991)1. O ibandronato inibe a reabsorção óssea sem qualquer deterioração da mineralização (Muhlbauer et al Muhlbauer R.C., F. Bauss, R. Schenk, M. Janner, E. Bosies, K. Strein e H. Fleisch. BM 21.0955 a potent new bisphosphonate to inhibit bone resorption J. Bone Miner. Res. 6:1003-1011 (1991)). Tem sido apresentado por reduzir a actividade osteoclástica inibindo desse modo a destruição óssea. Em doses elevadas reduz igualmente o número de osteoclastos (Muhlbauer et al. Muhlbauer R.C., F. Bauss, R. Schenk, M. Janner, E, Bosies, K. Strein, e H. Fleisch. EM 21.09 55 a potent new bisphosphonate to inhibit bone resorption. J. Bone Miner. Res. 6:1003-1011 (1991)).
Conforme descrito, os bisfosfonatos são aceites como proporcionando uma forte eficácia no controlo da osteoporose. No entanto, atendendo às restrições de administração relacionadas com a reduzida biodisponibilidade oral e potenciais efeitos gastrointestinais, existe uma oportunidade clara para modos de tratamento que oferecem comodidade e flexibilidade melhoradas, conduzindo a um nivel mais elevado de aceitação e ao superior manejo/satisfação pelo/do doente. Na técnica têm sido descritos modos de tratamento intermitentes, tais como por exemplo a administração uma vez por semana, mas tais tratamentos intermitentes não têm como consequência os resultados desejados. A patente de invenção WO 01/15703 descreve bisfosfonatos administrados por via oral, incluindo o ibandronato, para a inibição da reabsorção óssea. Para minimizar os efeitos gastrointestinais adversos associados à posologia diária ou cíclica, o bisfosfonato administra-se em uma posologia unitária elevada uma vez por semana, duas vezes por semana, bissemanalmente ou duas vezes por mês.
Verificou-se agora que a prevenção ou o tratamento de perturbações caracterizadas por uma reabsorção óssea patologicamente acrescida tais como a osteoporose, pode ser melhorada por uma administração mensal de pelo menos 120% da dose diária eficaz esperada, isto é entre 50 e 250 mg de ácido ibandrónico ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. A presente invenção diz, deste modo, respeito à utilização de ácido ibandrónico ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico para a preparação de um medicamento para a prevenção ou tratamento de perturbações caracterizadas por uma reabsorção óssea patologicamente acrescida, em que o medicamento: a) compreende pelo menos 120% da dose diária eficaz esperada, isto é entre 50 e 250 mg de ácido ibandrónico ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e um ou mais dos seus excipientes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico; e b) o medicamento é administrado por via oral um dia por mês. O tratamento oral mensal pela administração de pelo menos 120%, especialmente entre 120% e 200% da dose esperada oferece benefícios acrescidos para os doentes no que toca à comodidade e a aceitação bem como resultados superiores. A "dose esperada" (100%) corresponde às doses diárias eficazes acumuladas. Antes de completado o programa de desenvolvimento clínico com ibandronato, nenhum bisfosfonato tinha demonstrado em perspectiva uma eficácia da redução da fractura com um intervalo isento de fármaco para além da administração diária. Em resumo, é claramente inesperado que o beneficio da redução da fractura possa ser derivado de uma administração mensal de um bisfosfonato oral com um esquema de administração de comprimido único ou individual.
Por consequência, a presente invenção diz respeito à utilização de ácido ibandrónico ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico para a preparação de um medicamento para a prevenção ou o tratamento de perturbações caracterizadas por uma reabsorção óssea patologicamente acrescida, por exemplo osteoporose, em que o medicamento compreende pelo menos 120% da dose diária eficaz esperada de ácidos ibandrónicos ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico e é administrado um dia por mês.
Mais preferivelmente, a presente invenção compreende a utilização de ácido ibandrónico ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico para a preparação de um medicamento para a prevenção ou o tratamento de perturbações caracterizadas por uma reabsorção óssea patologicamente acrescida, em que o medicamento a) compreende entre cerca de 100 e cerca de 150 mg de ácido ibandrónico ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e b) é administrado por via oral um, dois ou três dias consecutivos por mês. A expressão 'aceitável sob o ponto de vista farmacêutico" tal como utilizada na presente memória descritiva significa que os sais ou os agentes quelantes são aceitáveis de um ponto de vista da toxicidade. A expressão "sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico" refere-se a sais de amónio, sais de metais alcalinos tais como sais de potássio e sódio (incluindo mono-, di- e tri-sódio) (os quais são preferidos), sais de metais alcalino-terrosos tais como sais de cálcio e de magnésio, sais com bases orgânicas tais como sais de diciclo-hexilamina, N-metil-D-glucamina e sais com aminoácidos tais como arginina, lisina, e assim por diante. A expressão "perturbações caracterizadas por reabsorção óssea patologicamente acrescida" referem-se a condições clinicamente definidas com ou sem uma causa identificável (tais como osteoporose pós-menopáusica, osteoporose juvenil idiopática, osteoporose associada com o síndroma de Klinefelter, osteoporose masculina, osteoporose devido a factores nutricionais, osteoporose relacionada com o transplante de órgãos, osteoporose associada com a imobilização, condição inflamatória e osteoporose induzida por corticoesteróides). A expressão "um dia por mês" significa a administração de um a três comprimidos de dose proporcional ou de dose não proporcional num dia por mês. Tal como utilizado na presente memória descritiva, o termo 'mês" é utilizado de acordo com o significado geralmente aceite como uma medida de tempo que monta a cerca de (4) semanas, aproximadamente 30 dias, ou aproximadamente 1/12 de um ano do calendário. O termo 'medicamento" refere-se a uma composição farmacêutica. O termo engloba esquemas de administração simples ou múltiplas. O medicamento é administrado um dia por mês. O medicamento é administrado sob a forma de uma dose única. O medicamento compreende pelo menos 120%, preferivelmente entre 120% e 200%, mais preferivelmente entre 120% e 150% da dose eficaz do ácido ibandrónico ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. A expressão "dose eficaz" refere-se a entre cerca de 50 e cerca de 250 mg, mais preferivelmente entre cerca de 100 e cerca de 150 mg, de um bisfosfonato ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico por exemplo de ácido ibandrónico ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. Tal como indicado, a dose eficaz pode ser uma dose única ou sub-doses múltiplas. Por exemplo, se a dose eficaz for igual a 150 mg, a dose pode ser uma (1) dose de 150 mg, duas (2) sub-doses de 75 mg administradas num dia, ou três (3) sub-doses de 50 mg administradas um dia, se a dose eficaz for igual a 100 mg, a dose pode incluir uma (1) dose de 100 mg, duas (2) sub-doses de 50 mg administradas em um dia. "Ácidos bisfosfónicos e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico" como agentes farmacêuticos encontram-se descritos, por exemplo nas patentes de invenção norte-americanas N.os 4 509 612, 4 666 895, 4 719 203, 4 777 163, 5 002 937, 4 971 958 e 4 958 839 e nos pedidos de patentes de invenção europeias N:— 252 504 e 252 505.
Os processos para a preparação dos ácidos bisfosfónicos e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico pode ser encontrados em, por exemplo, nas patentes de invenção norte-americanas 3 962 432, 4 054 598, 4 267 108, 4 327 039, 4 407 761, 4 621 077, 4 624 947, 4 746 654, 4 922 077, 4 970 335, 5 019 651, 4 761 406, 4 876 248; em J. Org. Chem. 32, 4111 (1967) e no pedido de patente de invenção europeia N.° 252 504. Os sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico de ácidos bisfosfónicos podem ser igualmente utilizados na presente invenção. Exemplos de sais básicos de ácidos bisfosfónicos incluem sais de amónio, sais de metais alcalinos tais como sais de potássio e de sódio (incluindo mono-, di- e tri--sódio) (os quais são preferidos), sais de metais alcalino--terrosos tais como sais de cálcio e de magnésio, sais com bases orgânicas tais como sais de diciclo-hexilamina, N-metil-D-glutamina e sais com aminoácidos tais como arginina, lisina, e assim por diante. Preferem-se os sais não tóxicos aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico. Pode preparar-se os sais por processos bem conhecidos na técnica, tais como se encontra descrito no pedido de patente de invenção europeia N.* 252 504 ou na patente de invenção norte-americana N.0 4 922 077.
De preferência, o medicamento compreende entre 100 e 150 mg de um ácido ibandrónico ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. De preferência, administra-se o medicamento sob a forma de uma dose única. O ácido ibandrónico (ácido l-hidroxi-3-(N-metil-N--pentil)-aminopropilideno-1,1-bisfosfónico) ou os seus sais compatíveis sob o ponto de vista fisiológico são particularmente preferidos, por exemplo o ácido ibandrónico, sal monodsódico, mono-hidratado. O ibandronato e os sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico podem ser administrados isoladamente ou em associação com outros fármacos activos dos ossos, tanto em associações fixas como separadamente tanto fisicamene como no tempo, incluindo hormonas, tais como a hormona esteróide, por exemplo o estrogénio; um agonista parcial do estrogénio ou uma associação de estrogénio-gestagénio; uma calcitonina ou um seu análogo ou derivado, por exemplo salmão, enguia ou hormona paratiróide de calcitonina humana ou os seus análogos, por exemplo PHT (1-84), PHT (1-34), PHT (1-36), PHT (1-38), PHT (1-31)NH2 OU PPTS 893; a SERM (Modulador Receptor Selectivo de Estrogénio), por exemplo raloxifeno, lasofoxifeno, TSE-434, FC1271, tibolona, vitamina D ou um análogo. Tais fármacos activos em relação aos ossos adicionais podem ser administrados mais frequentemente do que o bisfosfonato.
As composições farmacêuticas apropriadas são conhecidas na técnica e foram descritas, por exemplo, nas patentes de invenção norte-americanas N.’"* 6 143 326 e 6 294 1 96.
Para a preparação de comprimidos, comprimidos revestidos, drageias ou cápsulas de gelatina dura os compostos de acordo com a presente invenção podem ser misturados com excipientes inorgânicos ou orgânicos farmaceuticamente inertes. Exemplos de excipientes apropriados para comprimidos, drageias ou cápsulas de gelatina dura incluem lactose, amido de milho ou os seus derivados, talco ou ácido esteárico ou os seus sais.
As composições farmacêuticas podem conter igualmente agentes conservantes, agentes solubilizantes, agentes estabilizantes, agentes molhantes emulsionantes, edulcorantes, corantes, aromatizantes, sais para a variação da pressão osmótica, tampões, agentes de revestimento ou antioxidantes. Elas podem conter igualmente outros agentes terapeuticamente valiosos. De preferência, a composição farmacêutica é um comprimido revestido com película em que o núcleo do comprimido compreende entre 50 e 200 mg de um ácido bisfosfónico ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico tal como se definiu anteriormente e um ou mais excipientes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico escolhidos de entre lactose, polivinilpirrolidona, celulose microcristalina, crospovidona, ácido esteárico, dióxido de silício e o núcleo do comprimido compreende um ou mais excipientes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico escolhidos de
II entre hidroxipropilmetilcelulose, dióxido de titânio, talco e polietileno glicol 6000. Estas composições são conhecidas na técnica e encontram-se descritas, por exemplo nas patentes de invenção norte-americanas N.os 6 143 326 e 6 294 196. A presente invenção será agora descrita com referência a formas de realização exemplificadas.
EXEMPLOS EXEMPLO 1: Composição Farmacêutica O exemplo ilustra a composição de um comprimido de 50 mg. A composição e a preparação destes comprimidos são conhecidas na técnica e encontra-se descrita, por exemplo nas patentes de invenção norte-americanas N.os 6 143 326 e 6 294 196.
Podem preparar-se outras composições pelo ajustamento dos componentes de acordo com a quantidade de ácido ibandrónico, sal monossódico, mono-hidratado.
Comprimido de 50 mg revestido com película Componentes mg por comprimido Núcleo do comprimido:
Acido ibandrónico, sal monossódico, 56,250 mono-hidratado Lactose mono-hidratada 92,750 Povidona K 25 5, 000 Celulose microcristalina 30,000 Crospovidona 10,oOO á&tâo- «íqo pwr u 11 mm "1; Q0í>
Dióxido de silício coloidal 2,000 Revestimento do comprimido: Hidroxipropilmetilcelulose 5,1425 Dióxido de titânio 2,4650 Talco 0,8925 Polietileno glícol 6000 1,5000 Peso final: 210,000
Lisboa, 18 de Dezembro de 2007

Claims (8)

1. Utilização de ácido ibandrónico ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico para a preparação de um medicamento para a prevenção ou o tratamento de perturbações caracterizadas por uma reabsorção óssea patologicamente acrescida, em que o medicamento: a) compreende pelo menos 120% da dose diária eficaz esperada, isto é entre 50 e 250 mg de ácido ibandrónico ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e um ou mais dos seus excipientes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico; e b) o medicamento administra-se por via oral um dia por mês.
2. Utilização de acordo com a reivindicação em que a doença é a osteoporose.
3. Utilização de acordo com qualquer das reivindicações 1. ou 2., em que a dose eficaz se encontra compreendida entre cerca de 100 mg e cerca de 150 mg de ácido ibandrónico ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
4. Utilização de acordo com qualquer das reivindicações 1. a 3., em que a dose eficaz é igual a cerca de 100 mg de ácido ibandrónico ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
5. Utilização de acordo com qualquer das reivindicações 1. a 3., em que a dose eficaz é igual a cerca de 150 mg de ácido ibandrónico ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
6. Utilização de acordo com uma qualquer das reivindicações 1. a 5. , em que o ácido ibandrónico se encontra sob a forma de um sal monossódico, mono-hidratado.
7. Utilização de acordo com qualquer das reivindicações 1. a 6., em que em que o medicamento é um comprimido revestido com uma película em que o núcleo do comprimido compreende entre 50 e 250 mg de um ácido bisfosfónico ou de seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico tal como definido nas reivindicações 1 a 6 e um ou mais excipiente(s) aceitável(eis) sob o ponto de vista farmacêutico escolhido(s) de entre o grupo que consiste em lactose, polivinilpirrolidona, celulose microcristalina, crospovidona, ácido esteárico, dióxido de silício e o núcleo do comprimido compreende um ou mais excipiente(s) aceitável(eis) sob o ponto de vista farmacêutico escolhido(s) de entre o grupo que consiste em hidroxipropil metilcelulose, dióxido de titânio, talco e polietileno glicol 6000.
8. Utilização de acordo com qualquer das reivindicações 1. a 7., em que o medicamento se administra sob uma forma de dose única. Lisboa, 18 de Dezembro de 2007
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