KR20040097267A - 골다공증 치료 및 예방용 비스포스폰산 - Google Patents

골다공증 치료 및 예방용 비스포스폰산 Download PDF

Info

Publication number
KR20040097267A
KR20040097267A KR10-2004-7015694A KR20047015694A KR20040097267A KR 20040097267 A KR20040097267 A KR 20040097267A KR 20047015694 A KR20047015694 A KR 20047015694A KR 20040097267 A KR20040097267 A KR 20040097267A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
bisphosphonic acid
acid
medicament
Prior art date
Application number
KR10-2004-7015694A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100642961B1 (ko
KR100642961B9 (ko
Inventor
바우스프리더
피히러베른하르트
툴레슈테펜
Original Assignee
에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=29414669&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20040097267(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 에프. 호프만-라 로슈 아게 filed Critical 에프. 호프만-라 로슈 아게
Publication of KR20040097267A publication Critical patent/KR20040097267A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100642961B1 publication Critical patent/KR100642961B1/ko
Publication of KR100642961B9 publication Critical patent/KR100642961B9/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
    • A61K31/663—Compounds having two or more phosphorus acid groups or esters thereof, e.g. clodronic acid, pamidronic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis

Abstract

본 발명은 병리적으로 증가된 뼈 흡수를 특징으로 하는 질환의 예방 또는 치료, 특히 골다공증의 예방 및 치료용 약제의 제조를 위한 비스포스폰산 또는 이의 약학적 허용염의 용도에 관한 것이다.

Description

골다공증 치료 및 예방용 비스포스폰산 {BISPHOSPHONIC ACID FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF OSTEOPOROSIS}
골은 주로 지주로서 작용하며, 따라서 골은 종종 간단한 골격 물질로서 여겨진다. 그러나, 골은 노출되어 지는 다양한 요건, 자극 및 녹새 (noxae) 에 순응하는 복잡한 생체 적합 물질이다. 관내 인공 삽입물은 골 및 관절의 대용물로서 이용 가능하다. 그러나, 관내 인공 삽입물은 생체 역학적으로 고도로 정련되더라도, 환경적 및 하중 인자에 활동적인 효과를 갖지 못한다.
사람 및 포유동물에서의 다양한 질환은 비정상적인 뼈 흡수를 포함하거나, 이것과 관련이 있다. 이러한 질환은 비제한적으로 골다공증, 파젯 (Paget) 병, 주변 인공 뼈 감소 또는 골 분해, 및 악성의 고칼슘혈증 및 전이성 골 질병을 포함한다. 이들 질환의 가장 공통은, 가장 빈번한 표현으로, 폐경후의 여성에게서 일어나는 골다공증이다. 골 감소와 관련된 다른 질환뿐만 아니라, 골다공증은만성 질환이기 때문에, 적절한 치료는 일반적으로 만성적 치료가 필요할 것으로 여겨진다.
비스포스포네이트, 즉 비스포스폰산 또는 이의 약학적 허용염은 자연 발생하는 피로포스페이트의 합성 유사체이다. 고체상 인산칼슘에 대한 이들의 두드러진 친화성으로 인해, 비스포스포네이트는 골 무기물에 강하게 결합한다. 약리학적으로 활성인 비스포스포네이트는 당업계에 충분히 공지되어 있으며, 뼈 흡수의 효능있는 억제제이고, 따라서 비정상적 뼈 흡수를 포함하는 질병, 특히 골다공증, 파젯병, 악성의 고칼슘혈증, 및 전이성 및 대사성 골 질병의 치료 및 예방에 유용하다.
약학제로서의 비스포스포네이트는, 예를 들면 EP-A-170,228, EP-A-197,478, EP-A-22,751; EP-A-252,504, EP-A-252,505, EP-A-258,618, EP-A-350,002, EP-A-273,190, WO-A-90/00798 등에 기재되어 있으며, 이들은 본원에서 참고로 인용된다.
현재 판매되는 비스포스포네이트의 약학적 형태는 경구 제제 (정제 또는 캡슐) 또는 정맥 주사 또는 주입용 용액이다. 이들은 치료적 투여량으로 투여될 때 전신에 충분히 내성을 가진다. 그러나, 한 부류로서의 비스포스포네이트는 피부 및 점막에 자극적이며, 연속적으로 경구 투여될 때에는, 소화관 부작용, 예를 들면 식도에 해로운 결과를 일으키거나, 위장 장애를 일으킬 수 있다. 결과적으로, 그리고 이들의 낮은 경구 생체이용율로 인해, 경구 투여 경로는 지금까지 환자에 대한 사용의 불편한 추천을 수반해야 했다.
비스포스포네이트는 상이한 작용 방식을 갖는 2 개의 군으로 분류될 수 있다. 이반드로네이트는 더욱 효능있는 질소 함유 비스포스포네이트에 속한다 [Russell 1999 Russell RGG, Rogers MJ. Bisphosphonates: From the laboratory to the clinic and back again. Bone 25(1):97-106 (1999); Rogers MJ, Gordon S, Benford HL, Coxon FP, Luckman SP, Monkkonen J, Frith JC. Cellular Molecular mechanisms of action of bisphosphonates. Cancer 88 (12) Suppl:2961-2978 (2000)]. 이반드로네이트는 골다공증 및 전이성 골 질병에서의 임상적 발달하에서 현재 가장 효능있는 비스포스포네이트중 하나이다. 뼈 흡수의 동물 모델에서, 이반드로네이트는 리세드로네이트, 알렌드로네이트, 파미드로네이트 및 클로드로네이트보다 각각 2, 10, 50 및 500 배 더 효능이 있다 [Muhlbauer R.C., F. Bauss, R. Schenk, M. Janner, E. Bosies, K. Strein, and H. Fleisch. BM 21.0955 a potent new bisphosphonate to inhibit bone resorption. J. Bone Miner. Res. 6: 1003-1011 (1991)].
이반드로네이트는 임의의 무기질침착의 장애없이 뼈 흡수를 억제한다 (Muhlbauer et al Muhlbauer R.C., F. Bauss, R. Schenk, M. Janner, E. Bosies, K. Strein, and H. Fleisch. BM 21.0955 a potent new bisphosphonate to inhibit bone resorption. J. Bone Miner. Res. 6: 1003-1011 (1991).). 이것은 뼈파괴세포 활성을 감소시킴으로써 뼈 파괴를 억제하는 것으로 나타났다. 높은 투여량에서, 이것은 또한 뼈파괴세포의 수를 감소시킨다 (Muhlbauer et al. Muhlbauer R.C., F. Bauss, R. Schenk, M. Janner, E. Bosies, K. Strein, and H. Fleisch. BM 21.0955 a potent new bisphosphonate to inhibit bone resorption. J. BoneMiner. Res. 6: 1003-1011 (1991)).
기술한 바와 같이, 비스포스포네이트는 골다공증의 관리에서 강한 효능을 제공하는 것으로 인정된다. 그러나, 낮은 경구 생체이용율 및 위장 효과에 대한 잠재성과 관련된 투여 제한이 있는 경우, 향상된 편리성 및 유연성을 제공하는 요법에 대한 분명한 기회가 있으며, 이는 높은 수준의 순응도 및 탁월한 환자 관리/만족을 제공한다. 예를 들어 매주 1 회 투여와 같은 간헐적인 요법이 당업계에 개시되어 있으나, 이러한 간헐적 치료는 원하는 결과를 산출하지 못한다.
본 발명은 병리적으로 증가된 뼈 흡수를 특징으로 하는 질환의 예방 또는 치료, 특히 골다공증의 예방 및 치료용 약제의 제조를 위한 비스포스폰산, 특히 (1-히드록시-3-(N-메틸-N-펜틸)아미노프로필리덴-1,1-비스포스폰산 (이반드론산) 또는 이의 약학적 허용염의 용도에 관한 것이다.
이제, 50 내지 250 ㎎ 의 비스포스포네이트 또는 이의 약학적 허용염을 매월 투여함으로써, 특히 이반드로네이트, 즉 이반드론산 또는 이의 약학적 허용염을 매월 투여함으로써, 골다공증과 같은 병리적으로 증가된 뼈 흡수를 특징으로 하는 질환의 예방 또는 치료를 개선할 수 있다는 것이 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은 병리적으로 증가된 뼈 흡수를 특징으로 하는 질환의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 비스포스폰산 또는 이의 약학적 허용염의 용도, 특히 이반드론산 또는 이의 약학적 허용염의 용도에 관한 것으로서, 상기 약제는 a) 약 50 내지 250 ㎎, 바람직하게는 약 100 내지 150 ㎎ 의 비스포스폰산 또는 이의 허용염을 포함하고, b) 매월 1, 2 또는 3 일 연속으로 경구 투여된다.
120 % 이상, 특히 120 % 내지 200 % 의 기대 투여량의 투여에 의한 월간 경구 치료는 탁월한 결과 뿐만 아니라, 편리성 및 순응성에 관하여 향상된 환자 잇점을 제공한다. "기대 투여량" (100 %) 은 축적된 효능있는 일일 투여량에 해당한다. 이반드로네이트 임상 발달 프로그램의 완료전에, 비스포스포네이트는 매일 투여를 넘어선 약물 비존재 간격으로는 예상되는 골절 감소 효능을 전혀 갖지 못한다. 요약하면, 골절 감소 잇점은 단일 또는 복합 정제 투여 구성을 갖는 비스포스포네이트의 매월 경구 투여로부터 유도될 수 있다는 것은 매우 이례적이다.
따라서, 본 발명은 병리적으로 증가된 뼈 흡수를 특징으로 하는 질환, 예를 들면 골다공증의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 비스포스폰산 또는 이의 약학적 허용염, 특히 이반드론산 또는 이의 약학적 허용염의 용도에 관한 것으로서, 상기 약제는 120 % 이상의 기대되는 효능있는 일일 투여량의 비스포스폰산 또는 이의 약학적 허용염을 포함하며, 매월 1, 2 또는 3 회 연속으로 투여된다.
더욱 바람직하게는, 본 발명은 병리적으로 증가된 뼈 흡수를 특징으로 하는 질환의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 이반드론산 또는 이의 약학적 허용염의 용도를 포함하며, 상기 약제는 a) 약 100 내지 약 150 ㎎ 의 이반드론산 또는 이의 약학적 허용염을 포함하고, b) 매월 1, 2 또는 3 일 연속으로 경구 투여된다.
용어 "비스포스폰산" 은 중심 (쌍생) 탄소 원자에 대한 포스포에테르 결합에 의해 연결된 2 개의 포스포네이트기가 특징인 화합물을 의미한다. 이러한 P-C-P 구조는 하기 화학식 I 로 예시된다. 본 발명의 치료제와 관련하여 본원에서 사용된 용어 "비스포스폰산" 은 또한 비스포스포네이트, 비포스폰산, 및 비스포스폰산, 및 이들 물질의 염 및 유도체를 포함하는 것을 의미함을 유의해야 한다. 비스포스포네이트에 관한 특정 명명의 사용은 특별한 언급이 없는 한, 본 발명의범위를 제한하려는 의미는 아니다.
본원에서 사용된 용어 "약학적 허용" 은 염 또는 킬레이트제가 독성 관점에서 허용되는 것을 의미한다.
용어 "약학적 허용염" 은 암모늄염, 칼륨 및 나트륨 (모노, 디- 및 트리-나트륨 포함) 염 (이것이 바람직함) 과 같은 알칼리 금속염, 칼슘 및 마그네슘염과 같은 알칼리 토금속염, 디시클로헥실아민염과 같은 유기 염기와의 염, N-메틸-D-글루카민, 및 아르기닌, 리신 등과 같은 아미노산과의 염을 나타낸다.
용어 "병리적으로 증가된 뼈 흡수를 특징으로 하는 질환" 은 동일시할 수 있는 원인을 갖거나 갖지않는 의학적으로 정의된 질환 (예를 들어, 폐경후 골다공증, 특발성 소아 골다공증, 클라인펠터 (Klinefelter) 증후군과 관련된 골다공증, 남성 골다공증, 영양 인자에 기인한 골다공증, 장기 이식 관련 골다공증, 고착 관련 골다공증, 염증성 질병 및 겉질스테로이드 유도 골다공증) 을 나타낸다.
용어 "매월 1, 2 또는 3 일 연속" 은 매월 1, 2 또는 3 일 연속으로, 바람직하게는 매월 하루에 1 내지 3 회 투여량 분 또는 비-투여량 분의 정제의 투여를 의미한다. 본원에서 사용된 용어 "월" 은 일반적으로 약 4 주, 약 30 일, 또는 만 1 년의 약 1/12 에 달하는 시간의 측정치로서 허용된 의미에 따라서 사용된다.
용어 "약제" 는 약학 조성물을 의미한다. 상기 용어는 단일 또는 다중 투여 구조를 포함한다.
바람직하게는 약제는 매월 하루 투여된다. 바람직하게는, 약제는 단일 투여량으로 투여되지만, 본 발명의 범위는 매월 2 일 연속 또는 매월 3 일 연속과같은 다중 하위투여량으로 투여되는 약제를 포함한다.
바람직하게는, 약제는 비스포스폰산 또는 이의 약학적 허용염, 더욱 바람직하게는 이반드론산 또는 이의 약학적 허용염의 100 % 이상, 바람직하게는 120 % 내지 200 %, 가장 바람직하게는 120 % 내지 150 % 의 유효 투여량을 포함한다.
용어 "유효 투여량" 은 비스포스포네이트 또는 이의 약학적 허용염, 예를 들면 이반드론산 또는 이의 약학적 허용염 약 50 내지 약 250 ㎎, 더욱 바람직하게는 약 100 내지 약 150 ㎎ 을 나타낸다. 기술한 바와 같이, 효과적인 투여는 단일 투여 또는 다중 하위투여일 수 있다. 예를 들어, 유효 투여량이 150 ㎎ 이면, 투여는 1 일 또는 2 일 연속 투여되는 1 회 150 ㎎ 투여, 2 회 75 ㎎ 하위투여일 수 있거나, 1 일 또는 2 일 또는 3 일 연속 투여되는 3 회 50 ㎎ 하위투여일 수 있다; 유효 투여량이 100 ㎎ 인 경우, 투여는 일일 또는 2 일 연속, 바람직하게는 2 일 연속 투여되는 1 회 100 ㎎ 투여, 2 회 50 ㎎ 하위투여를 포함할 수 있다.
약학제로서의 "비스포스폰산 및 이의 약학적 허용염" 은, 예를 들면 미국 특허 제 4,509,612 호, 제 4,666,895 호, 제 4,719,203 호, 제 4,777,163 호, 제 5,002,937 호, 제 4,971,958 호 및 제 4,958,839 호 및 유럽 특허 출원 제 252,504 호 및 252,505 호에 기재되어 있으며, 이들은 본원에서 참고로 인용된다.
비스포스폰산 및 이의 약학적 허용염의 제조 방법은, 예를 들면 미국 특허 제 3,962,432, 제 4,054,598 호, 제 4,276,108 호, 제 4,327,039 호, 제 4,407,761 호, 제 4,621,077 호, 제 4,624,947 호, 제 4,746,654 호, 제 4,922,077 호, 제 4,970,335 호, 제 5,019,651 호, 제 4,761,406 호, 제 4,876,248 호; J. Org.Chem. 32, 4111 (1967) 및 유럽 특허 출원 제 252,504 호에서 발견할 수 있으며, 이들은 본원에서 참고로 인용된다. 비스포스폰산의 약학적 허용염은 또한 본 발명에서 사용될 수 있다. 비스포스폰산의 염기성 염의 예는 암모늄염, 칼륨 및 나트륨 (모노, 디- 및 트리-나트륨 포함) 염 (이것이 바람직함) 과 같은 알칼리 금속염, 칼슘 및 마그네슘염과 같은 알칼리 토금속염, 디시클로헥실아민염과 같은 유기 염기와의 염, N-메틸-D-글루카민, 및 아르기닌, 리신 등과 같은 아미노산과의 염을 포함한다. 비독성의 생리학적 허용염이 바람직하다. 상기 염은, 본원에서 참고로 인용되는 유럽 특허 출원 제 252,504 호 또는 미국 특허 제 4,922,077 호에 기재된 바와 같은, 당업계에 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
바람직하게는, 약제는 100 내지 150 ㎎ 의 이반드론산 또는 이의 약학적 허용염을 포함한다. 바람직하게는, 약제는 단일 투여량으로 투여된다.
본 발명의 바람직한 양태에 있어서, 본 발명의 용어 "비스포스포네이트" 는 하기 화학식 (I) 의 화합물에 해당한다:
식중, A 및 X 는 수소, 히드록시, 할로겐, 아미노, SH, 페닐, 알킬, 모노- 또는 디알킬아미노, 모노- 또는 디알킬아미노알킬, 알콕시, 티오알킬, 티오페닐 및 아릴 또는 헤테로아릴 부분으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 상기 아릴 또는 헤테로아릴 부분은 페닐, 피리딜, 푸라닐, 피롤리디닐, 이미다졸릴 및 벤질로 구성된 군에서 선택되며, 또한 알킬로 임의 치환된다.
상기 화학식에서, A 는 X 를 포함할 수 있고, X 는 2 개의 부분이 동일한 고리 구조의 일부를 형성할 수 있도록 A 를 포함한다.
상기 화학식은 또한 A 및/또는 X 치환기, 예를 들면 나프틸, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 아다만틸 및 클로로페닐티오에 대한 카르보시클릭, 방향족 및 헤테로방향족 구조를 포함하는 것으로 의도된다.
바람직한 구조는 A 가 수소, 히드록시 및 할로겐으로 구성된 군에서 선택되고, X 가 알킬, 할로겐, 티오페닐, 티오알킬 및 디알킬아미노알킬로 구성된 군에서 선택되는 것이다.
더욱 바람직한 구조는 A 가 수소, 히드록시 및 Cl 로 구성된 군에서 선택되고, X 가 알킬, Cl, 클로로페닐티오 및 디알킬아미노알킬로 구성된 군에서 선택되는 것이다.
바람직한 비스포스폰산 또는 약학적 허용염은 알렌드로네이트, 시마드로네이트, 클로드로네이트, EB-1053, 틸루드로네이트, 에티드로네이트, 이반드로네이트, 인카드로네이트, 미노드로네이트, 네리드로네이트, 올파드로네이트, 리세드로네이트, 피리드로네이트, 파미드로네이트, 졸렌드로네이트 또는 이의 허용염, 예를 들면 이반드론산, 모노나트륨염, 일수화물로 구성된 군에서 선택된다.
이반드론산 (1-히드록시-3-(N-메틸-N-펜틸)아미노프로필리덴-1,1-비스포스폰산) 또는 이의 생리학적 상용성염, 예를 들면 이반드론산, 모노나트륨염, 일수화물이 특히 바람직하다.
비스포스포네이트 및 약학적 허용염은 단독으로 투여될 수 있거나, 또는 호르몬, 예를 들면 스테로이드 호르몬, 예컨대 에스트로겐; 부분 에스트로겐 작용제, 또는 에스트로겐-제스타겐 배합물; 칼시토닌 또는 이의 유사체 또는 유도체, 예를 들면 연어, 뱀장어 또는 사람 칼시토닌 파라티로이드 호르몬 또는 이의 유사체, 예컨대 PTH (1-84), PTH (1-34), PTH (1-36), PTH (1-38), PTH (1-31)NH2 또는 PPTS 893; SERM (선택적 에스트로겐 수용체 조정자), 예컨대 랄록시펜, 라소폭시펜, TSE-434, FC1271, 티볼론, 비타민 D 또는 유사체를 포함한, 물리적으로 그리고 시간내에 별도로 또는 고정된 배합물의 다른 뼈 활성 약물과의 배합물로 투여될 수 있다. 상기 부가의 뼈 활성 약물은 비스포스포네이트보다 더욱 빈번하게 투여될 수 있다.
적절한 약학 조성물은 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들면 본원에서 참고로 인용되는 미국 특허 제 6,143,326 호 및 제 6,294,196 호에 기재되어 있다.
정제, 코팅된 정제, 드라제 (dragee) 또는 경젤라틴 (hard gelatine) 캡슐을 제조하기 위하여, 본 발명의 화합물을 약학적으로 불활성인, 무기 또는 유기 부형제와 혼합시킬 수 있다. 정제, 드라제 또는 경젤라틴 캡슐용으로 적합한 부형제의 예에는 락토스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 탈크 또는 스테아르산, 또는 그들의 염이 포함된다.
약학 조성물은 또한 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미료, 착색제, 부취제 (odorant), 삼투압 가변용 염, 완충제, 코팅제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 기타 치료적으로 유용한 활성제를 함유할 수 있다. 바람직하게는, 상기 약학 조성물은 막 코팅 정제이고, 여기서, 정제 코어는 50 내지 200 mg의 상기 정의된 바와 같은 비스포스폰산 또는 이의 약학적 허용염, 및 락토오스, 폴리비닐피롤리돈, 미정질 셀룰로오스, 크로스포비돈, 스테아르산, 이산화규소로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하고, 상기 정제 코팅은 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 이산화티탄, 탈크 및 폴리에틸렌 글리콜 6,000 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다. 상기 조성물은 당업계에 공지되어 있고, 예를 들면, 미국 특허 제 6,143,326 호 및 제 6,294,196 호에 기재되어 있다.
본 발명의 또다른 양태는 비스포스폰산 또는 그의 허용가능한 염의 유효량을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 병리적으로 증가된 뼈 흡수를 특징으로 하는 질환의 치료, 감소 또는 예방 방법이다. 특히, 본 발명은 비스포스폰산 또는 이의 약학적 허용염의 유효량을 경구 투여하는 것을 포함하는, 병리적으로 증가된 뼈 흡수를 특징으로 하는 질환의 치료, 감소 또는 예방 방법에 관한 것으로서, 대략 50 내지 250 mg 의 비스포스폰산 또는 이의 약학적 허용염을 한 달에 1 일, 2 일 또는 3 일 연속 투여한다. 전술한 바와 같이, 비스포스폰산 또는 이의 약학적 허용염의 유효량은 단일 투여량으로서 또는 복수의 하위투여량으로서 투여될 수 있다.
바람직하게는, 상기 방법에는 한달에 1 일, 2 일 또는 3 일 연속으로 약 50 내지 250 mg, 바람직하게는 약 100 내지 150 mg 의 비스포스포네이트 또는 이의 약학적 허용염을 투여하는 것이 포함된다. 상기 방법에 다중 하위투여를 통한 투여량의 투여가 포함되나, 단일 투여량을 제공하는 것이 바람직한 방법이다. 다중 하위투여를 통한 투여량 투여의 예는 하기와 같다: 유효 투여량이 150 mg 인 경우, 투여는 1 일 또는 2 일 연속으로 투여되는 2 회의 75 mg 하위투여, 또는 1 일 또는 2 또는 3 일 연속으로 투여되는 3 회의 50 mg 하위투여일 수 있고; 유효 투여량이 100 mg 인 경우, 투여는 1 일 또는 2 일 연속, 바람직하게는 2 일 연속으로 투여되는 2 회의 50 mg 하위투여일 수 있다. 바람직한 비스포스포네이트는 이반드로네이트 또는 이의 약학적 허용염, 예를 들면, 이반드론산, 모노나트륨염, 일수화물이다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 방법에서, 비스포스폰산은 알렌드로네이트, 시마드로네이트, 클로드로네이트, EB-1053, 틸루드로네이트, 에티드로네이트, 이반드로네이트, 인카드로네이트, 미노드로네이트, 네리드로네이트, 올파드로네이트, 리세드로네이트, 피리드로네이트, 파미드로네이트, 졸렌드로네이트 또는 그들의 약학적 허용염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, 상기 비스포스폰산은 이반드로네이트 또는 이의 약학적 허용염, 예를 들면, 이반드론산, 모노나트륨염, 일수화물이다.
이제, 본 발명은 예시화된 구현예와 관련하여 설명될 것이다.
실시예 1: 약학 조성물
실시예는 50 mg 정제의 조성을 제시한다. 상기 정제의 조성 및 제조는 당업계에 공지되어 있고, 미국 특허 제 6,143,326 호 및 제 6,294,196 호에 기재되어 있다.
다른 조성물은 비스포스포네이트, 예를 들면, 이반드론산, 모노나트륨염, 일수화물의 함량에 따라 구성 요소를 조절하여 제조될 수 있다.
50 mg 막 코팅 정제
성분 1 개 정제 당 mg
정제 코어:
이반드론산, 모노나트륨염, 일수화물 56.250
락토오스 일수화물 92.750
포비돈 K 25 5.000
미정질 셀룰로오스 30.000
크로스포비돈 10.000
정제된 스테아르산 4.000
콜로이드성 이산화규소 2.000
정제 코팅:
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 5.1425
이산화티탄 2.4650
탈크 0.8925
폴리에틸렌 글리콜 6,000 1.5000
최종 중량 210.000

Claims (14)

  1. 병리적으로 증가된 뼈 흡수를 특징으로 하는 질환의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 비스포스폰산 또는 이의 약학적 허용염의 용도에 있어서, 상기 약제는 a) 120 % 이상의 기대되는 효과적인 일일 투여량의 비스포스폰산 또는 이의 약학적 허용염 및 이의 하나 이상의 약학적 허용 부형제를 포함하고, b) 매월 1, 2 또는 3 일 연속으로 경구 투여되는 용도.
  2. 제 1 항에 있어서, 질환이 골다공증인 용도.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 유효 투여량이 약 100 ㎎ 내지 약 150 ㎎ 의 비스포스폰산 또는 이의 약학적 허용염인 용도.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서, 비스포스폰산이 이반드론산 또는 이의 약학적 허용염인 용도.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서, 유효 투여량이 약 100 ㎎ 의 비스포스폰산 또는 이의 약학적 허용염인 용도.
  6. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서, 유효 투여량이 약 150 ㎎ 의비스포스폰산 또는 이의 약학적 허용염인 용도.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서, 비스포스폰산 또는 이의 약학적 허용염이 이반드론산, 모노나트륨염, 일수화물인 용도.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서, 약제가 막 코팅 정제이고, 상기 정제의 코어는 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 따른 비스포스폰산 또는 이의 약학적 허용염 50 내지 250 ㎎ 및 락토오스, 폴리비닐피롤리돈, 미정질 셀룰로오스, 크로스포비돈, 스테아르산, 이산화규소로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 약학적 허용 부형제를 포함하며, 상기 정제의 코팅은 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 이산화티탄, 탈크 및 폴리에틸렌 글리콜 6000 으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 약학적 허용 부형제를 포함하는 용도.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 있어서, 약제가 단일 투여량으로 투여되는 용도.
  10. 제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 있어서, 약제가 다중 하위투여량으로 투여되는 용도.
  11. 비스포스폰산 또는 이의 약학적 허용염의 유효량을 경구 투여하는 것을 포함하는 병리적으로 증가된 뼈 흡수를 특징으로 하는 질환의 치료 또는 예방 방법에 있어서, 50 내지 250 ㎎ 의 비스포스폰산 또는 이의 약학적 허용염을 매월 1 또는 2 일 연속 투여하는 방법.
  12. 제 11 항에 있어서, 비스포스폰산이 이반드론산 또는 이의 약학적 허용염인 방법.
  13. 제 11 항 또는 제 12 항에 있어서, 비스포스폰산 또는 이의 약학적 허용염을 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 정의된 바와 같이 투여하는 방법.
  14. 위에서 정의한 바와 같은 발명.
KR1020047015694A 2002-05-10 2003-05-02 골다공증 치료 및 예방용 비스포스폰산 KR100642961B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP02010136 2002-05-10
EP02010136.6 2002-05-10
PCT/EP2003/004629 WO2003095029A1 (en) 2002-05-10 2003-05-02 Bisphosphonic acid for the treatment and prevention of osteoporosis

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020067008979A Division KR20060058151A (ko) 2002-05-10 2003-05-02 골다공증 치료 및 예방용 비스포스폰산

Publications (3)

Publication Number Publication Date
KR20040097267A true KR20040097267A (ko) 2004-11-17
KR100642961B1 KR100642961B1 (ko) 2006-11-10
KR100642961B9 KR100642961B9 (ko) 2021-11-12

Family

ID=29414669

Family Applications (7)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020097004578A KR20090029312A (ko) 2002-05-10 2003-05-02 골다공증 치료 및 예방용 비스포스폰산
KR1020137034838A KR20140021045A (ko) 2002-05-10 2003-05-02 골다공증 치료 및 예방용 비스포스폰산
KR1020067008979A KR20060058151A (ko) 2002-05-10 2003-05-02 골다공증 치료 및 예방용 비스포스폰산
KR1020047015694A KR100642961B1 (ko) 2002-05-10 2003-05-02 골다공증 치료 및 예방용 비스포스폰산
KR1020097019891A KR20090106663A (ko) 2002-05-10 2003-05-02 골다공증 치료 및 예방용 비스포스폰산
KR1020157010154A KR20150053811A (ko) 2002-05-10 2003-05-02 골다공증 치료 및 예방용 비스포스폰산
KR1020127011286A KR20120065435A (ko) 2002-05-10 2003-05-02 골다공증 치료 및 예방용 비스포스폰산

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020097004578A KR20090029312A (ko) 2002-05-10 2003-05-02 골다공증 치료 및 예방용 비스포스폰산
KR1020137034838A KR20140021045A (ko) 2002-05-10 2003-05-02 골다공증 치료 및 예방용 비스포스폰산
KR1020067008979A KR20060058151A (ko) 2002-05-10 2003-05-02 골다공증 치료 및 예방용 비스포스폰산

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020097019891A KR20090106663A (ko) 2002-05-10 2003-05-02 골다공증 치료 및 예방용 비스포스폰산
KR1020157010154A KR20150053811A (ko) 2002-05-10 2003-05-02 골다공증 치료 및 예방용 비스포스폰산
KR1020127011286A KR20120065435A (ko) 2002-05-10 2003-05-02 골다공증 치료 및 예방용 비스포스폰산

Country Status (33)

Country Link
US (5) US7410957B2 (ko)
EP (4) EP2308563A1 (ko)
JP (5) JP2005522526A (ko)
KR (7) KR20090029312A (ko)
CN (2) CN1939314A (ko)
AR (2) AR039978A1 (ko)
AT (1) ATE376444T1 (ko)
AU (2) AU2003229770B2 (ko)
BR (1) BR0308901A (ko)
CA (2) CA2481142C (ko)
CY (2) CY1108105T1 (ko)
DE (1) DE60317061T2 (ko)
DK (2) DK1880744T3 (ko)
EC (1) ECSP045335A (ko)
ES (2) ES2294277T3 (ko)
GT (1) GT200300107A (ko)
HK (1) HK1080409A1 (ko)
HR (1) HRP20040906B1 (ko)
IL (3) IL164371A0 (ko)
MX (1) MXPA04009586A (ko)
MY (2) MY140080A (ko)
NO (2) NO328734B1 (ko)
NZ (2) NZ556278A (ko)
PA (1) PA8573101A1 (ko)
PE (1) PE20040440A1 (ko)
PL (2) PL399493A1 (ko)
PT (2) PT1880744E (ko)
RU (2) RU2387451C2 (ko)
SI (2) SI1506041T1 (ko)
TW (1) TWI347188B (ko)
UY (1) UY27802A1 (ko)
WO (1) WO2003095029A1 (ko)
ZA (1) ZA200407950B (ko)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8119159B2 (en) * 1999-02-22 2012-02-21 Merrion Research Iii Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
US7658938B2 (en) 1999-02-22 2010-02-09 Merrion Reasearch III Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
US20070148228A1 (en) * 1999-02-22 2007-06-28 Merrion Research I Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
US20050070504A1 (en) * 2001-12-21 2005-03-31 The Procter & Gamble Co. Risedronate compositions and their methods of use
EP1455796A1 (en) * 2001-12-21 2004-09-15 The Procter & Gamble Company Method for the treatment of bone disorders
EP1494683A1 (en) * 2002-04-05 2005-01-12 Merck & Co., Inc. Method for inhibiting bone resorption with an alendronate and vitamin d formulation
RU2387451C2 (ru) 2002-05-10 2010-04-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Бисфосфоновые кислоты, предназначенные для лечения и профилактики остеопороза
PT1596870E (pt) 2002-12-20 2007-10-15 Hoffmann La Roche Formulação com uma dose elevada de ibandronato
US20050261250A1 (en) * 2004-05-19 2005-11-24 Merck & Co., Inc., Compositions and methods for inhibiting bone resorption
EP1930011B1 (en) * 2004-08-23 2011-08-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Crystalline form of ibandronate sodium
EP2662380B1 (en) * 2005-02-01 2018-11-21 Atnahs Pharma UK Limited Medical use of Ibandronate polymorph A
PL1848727T3 (pl) * 2005-02-01 2015-11-30 Hoffmann La Roche Polimorf b ibandronianu
US20070049557A1 (en) * 2005-08-24 2007-03-01 Hashim Ahmed Solid pharmaceutical dosage forms comprising bisphosphonates and modified amino acid carriers
CA2648594C (en) * 2006-04-07 2012-10-16 Merrion Research Iii Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
CN101472904B (zh) 2006-04-20 2012-06-06 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 趋化因子受体的二氮杂环庚烷衍生物调节剂
JP5290198B2 (ja) * 2006-12-20 2013-09-18 ミラン ファーマシューティカルズ ユーエルシー ホットメルト顆粒化潤滑剤を含んでなる医薬組成物
US20090280169A1 (en) * 2008-05-07 2009-11-12 Merrion Research Iii Limited Compositions of peptides and processes of preparation thereof
EP2210596A1 (en) 2009-01-22 2010-07-28 Laboratorios Liconsa, S.A. Pharmaceutical composition of ibandronate sodium salt or a hydrate thereof
CA2751854A1 (en) * 2009-02-25 2010-09-02 Merrion Research Iii Limited Composition and drug delivery of bisphosphonates
US8399023B2 (en) 2009-07-31 2013-03-19 Thar Pharmaceuticals, Inc. Crystallization method and bioavailability
US9169279B2 (en) 2009-07-31 2015-10-27 Thar Pharmaceuticals, Inc. Crystallization method and bioavailability
US20160016982A1 (en) 2009-07-31 2016-01-21 Thar Pharmaceuticals, Inc. Crystallization method and bioavailability
US20110182985A1 (en) * 2010-01-28 2011-07-28 Coughlan David C Solid Pharmaceutical Composition with Enhancers and Methods of Preparing thereof
WO2011120033A1 (en) * 2010-03-26 2011-09-29 Merrion Research Iii Limited Pharmaceutical compositions of selective factor xa inhibitors for oral administration
WO2012071517A2 (en) 2010-11-24 2012-05-31 Thar Pharmaceuticals, Inc. Novel crystalline forms
JP2014501784A (ja) 2011-01-07 2014-01-23 メリオン・リサーチ・Ｉｉｉ・リミテッド 経口投与用の鉄の医薬組成物
JP5874545B2 (ja) * 2011-06-20 2016-03-02 アステラス製薬株式会社 経口投与用医薬組成物
CN107205948B (zh) 2015-01-29 2021-12-14 诺和诺德股份有限公司 包含glp-1激动剂和肠溶衣的片剂
CN107011380A (zh) * 2016-01-28 2017-08-04 臧伟 一种二膦酸衍生物及含二膦酸衍生物的组合物治疗骨折的应用
WO2017208070A1 (en) 2016-05-31 2017-12-07 Grünenthal GmbH Bisphosphonic acid and coformers with lysin, glycin, nicotinamide for treating psoriatic arthritis

Family Cites Families (130)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US500937A (en) * 1893-07-04 Conduit railway insulator
US124314A (en) * 1872-03-05 Improvement in preparing paper for buildings
DE2405254C2 (de) 1974-02-04 1982-05-27 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Verwendung von 3-Amino-1-Hydroxypropan-1, 1-diphosphonsäure oder ihrer wasserlöslichen Salze bei der Beeinflußung von Calciumstoffwechselstörungen im menschlichen oder tierischen Körper
DE2534391C2 (de) 1975-08-01 1983-01-13 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf 1-Hydroxy-3-aminoalkan-1,1-diphosphonsäuren
DE2745083C2 (de) 1977-10-07 1985-05-02 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Hydroxydiphosphonsäuren und Verfahren zu deren Herstellung
US4252742A (en) 1979-07-13 1981-02-24 Ciba-Geigy Corporation Chemical process for the preparation of 2,6-dialkylcyclohexylamines from 2,6-dialkylphenols
DE2943498C2 (de) 1979-10-27 1983-01-27 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-1-hydroxypropan-1,1-diphosphonsäure
DE3016289A1 (de) 1980-04-28 1981-10-29 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Verfahren zur herstellung von omega -amino-1-hydroxyalkyliden-1,1-bis-phosphonsaeuren
IT1201087B (it) 1982-04-15 1989-01-27 Gentili Ist Spa Bifosfonati farmacologicamente attivi,procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche
FR2531088B1 (fr) 1982-07-29 1987-08-28 Sanofi Sa Produits anti-inflammatoires derives de l'acide methylenediphosphonique et leur procede de preparation
US4509612A (en) 1982-09-28 1985-04-09 Applied Power Inc. Latch mechanism for a tilt-cab truck
JPS59145179A (ja) 1983-01-11 1984-08-20 Ricoh Co Ltd 補充交換用部品を検知可能にした事務機器
IT1195993B (it) 1984-01-12 1988-11-03 Gentili Ist Spa Forme farmaceutiche a base di difosfonati
DE3428524A1 (de) 1984-08-02 1986-02-13 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3434667A1 (de) 1984-09-21 1986-04-03 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf 4-dimethylamino-1-hydroxybutan-1,1-diphosphonsaeure, deren wasserloesliche salze, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung
IT1196315B (it) 1984-10-29 1988-11-16 Gentili Ist Spa Procedimento per la preparazione di acidi difosfonici
US4812311A (en) 1984-12-21 1989-03-14 The Procter & Gamble Company Kit for use in the treatment of osteoporosis
DE3512536A1 (de) 1985-04-06 1986-10-16 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue diphosphonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4761406A (en) 1985-06-06 1988-08-02 The Procter & Gamble Company Regimen for treating osteoporosis
DE3540150A1 (de) 1985-11-13 1987-05-14 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3623397A1 (de) 1986-07-11 1988-01-14 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3626058A1 (de) 1986-08-01 1988-02-11 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3640938A1 (de) 1986-11-29 1988-06-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittel
US4973576A (en) 1987-03-10 1990-11-27 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Bisphophonic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
CA1339805C (en) 1988-01-20 1998-04-07 Yasuo Isomura (cycloalkylamino)methylenebis(phosphonic acid) and medicines containing the same as an active
DE3822650A1 (de) 1988-07-05 1990-02-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4958839A (en) 1988-07-12 1990-09-25 Guzik Technical Enterprises, Inc. Disc clamp employing resilient cone for spreading balls
DE3825654A1 (de) * 1988-07-28 1990-02-01 Bosch Gmbh Robert Sicherheitseinrichtung an einer handwerkzeugmaschine
JP2691914B2 (ja) 1988-09-09 1997-12-17 株式会社リコー 画像形成装置
US5018651A (en) * 1988-12-27 1991-05-28 Hull Harold L Side or end dump article carrier
US4922077A (en) 1989-01-31 1990-05-01 Raytheon Company Method of laser marking metal packages
DE3917153A1 (de) * 1989-05-26 1990-11-29 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4922007A (en) * 1989-06-09 1990-05-01 Merck & Co., Inc. Process for preparing 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid or salts thereof
JP2985205B2 (ja) 1990-01-25 1999-11-29 ミノルタ株式会社 画像形成装置
US5335048A (en) * 1990-01-30 1994-08-02 Minolta Camera Kabushiki Kaisha Efficient control system of image forming apparatus
JPH03226767A (ja) 1990-01-31 1991-10-07 Minolta Camera Co Ltd 画像形成装置管理システム
US5356887A (en) * 1990-01-31 1994-10-18 Merck & Co., Inc. Pharmaceutical compositions containing insoluble calcium salts of amino-hydroxybutylidene bisphoshonic acids
US5019651A (en) 1990-06-20 1991-05-28 Merck & Co., Inc. Process for preparing 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid (ABP) or salts thereof
JPH04151765A (ja) 1990-10-16 1992-05-25 Fujitsu Ltd ファクシミリ装置の消耗品自動発注方式
RU2120798C1 (ru) * 1991-11-22 1998-10-27 Проктер энд Гэмбл Фармасьютикалз, Инк. Твердая фармацевтическая композиция для перорального введения
EP0618805A1 (en) 1991-12-17 1994-10-12 PROCTER & GAMBLE PHARMACEUTICALS, INC. Methods for the treatment of osteoporosis using bisphosphonates and parathyroid hormone
JPH05224479A (ja) 1992-02-10 1993-09-03 Toshiba Corp 画像形成装置
TW237386B (ko) 1992-04-15 1995-01-01 Ciba Geigy
CA2138367C (en) 1992-06-30 1998-09-22 Marion David Francis Use of phosphonates for the treatment of osteoporosis
JPH06111039A (ja) 1992-09-25 1994-04-22 Toray Ind Inc 光学読み取り識別マークの記録方法
US5358941A (en) * 1992-12-02 1994-10-25 Merck & Co., Inc. Dry mix formulation for bisphosphonic acids with lactose
JPH06250802A (ja) 1993-02-22 1994-09-09 Ricoh Co Ltd プリンタ
FR2703590B1 (fr) 1993-04-05 1995-06-30 Sanofi Elf Utilisation de derives d'acide bisphosphonique pour la preparation de medicaments destines a favoriser la reparation osseuse .
US5510517A (en) * 1993-08-25 1996-04-23 Merck & Co., Inc. Process for producing N-amino-1-hydroxy-alkylidene-1,1-bisphosphonic acids
US5431920A (en) * 1993-09-21 1995-07-11 Merck Frosst, Canada, Inc. Enteric coated oral compositions containing bisphosphonic acid antihypercalcemic agents
JPH07239825A (ja) 1994-02-28 1995-09-12 Canon Inc 状態通報方法およびそれを用いたネットワークシステム
US20010007863A1 (en) 1998-06-18 2001-07-12 Merck & Co., Inc. Wet granulation formulation for bisphosphonic acids
TW390813B (en) 1994-04-29 2000-05-21 Merck & Co Inc Wet granulation formulation for bisphosphonic acids
GB9408775D0 (en) * 1994-05-04 1994-06-22 Ciba Geigy Ag Use of certain methanebisphosphonic acid derivatives to prevent prothesis loosening and prothesis migration
US5462932A (en) * 1994-05-17 1995-10-31 Merck & Co., Inc. Oral liquid alendronate formulations
JPH07325514A (ja) 1994-05-30 1995-12-12 Ricoh Co Ltd サプライ発注システム
JPH08152825A (ja) 1994-11-30 1996-06-11 Mita Ind Co Ltd 画像形成装置の管理システム
JPH08152814A (ja) 1994-11-30 1996-06-11 Mita Ind Co Ltd 画像形成装置の管理システム
FR2727629A1 (fr) 1994-12-06 1996-06-07 Sanofi Sa Trousse pour cycle de traitement de l'osteoporose
JP3261900B2 (ja) 1994-12-13 2002-03-04 村田機械株式会社 ファクシミリ装置
CA2208714C (en) 1994-12-28 2003-10-21 Gador S.A. Bone mass anabolic composition comprising olpadronate
JPH08211792A (ja) 1995-02-03 1996-08-20 Mita Ind Co Ltd 画像形成装置の管理システム
NZ303022A (en) * 1995-02-17 2000-07-28 Merck & Co Inc Treatment of osteoporotic diseases with alendronate
US20010051616A1 (en) * 1995-02-17 2001-12-13 David B. Karpf Method of lessening the risk of vertebral fractures
JPH08315052A (ja) 1995-05-18 1996-11-29 Ricoh Co Ltd 自動発注システム
JPH08310007A (ja) * 1995-05-19 1996-11-26 Oki Data:Kk シリアルプリンタ
JPH09120238A (ja) 1995-10-25 1997-05-06 Canon Inc 出力装置
JPH09156123A (ja) 1995-12-04 1997-06-17 Brother Ind Ltd プリンタ
JPH09185474A (ja) 1995-12-27 1997-07-15 Fuji Xerox Co Ltd 印刷管理装置
JP3363680B2 (ja) 1995-12-28 2003-01-08 ブラザー工業株式会社 カートリッジの真偽判別方法及びそれを利用した出力装置
JPH09259355A (ja) 1996-03-21 1997-10-03 Oki Electric Ind Co Ltd 梱包された商品の確認処理システム
DE19615812A1 (de) 1996-04-20 1997-10-23 Boehringer Mannheim Gmbh Pharmazeutische Zubereitung enthaltend Diphosphonsäuren zur oralen Applikation
US5930553A (en) * 1997-04-25 1999-07-27 Hewlett-Packard Company Image forming and office automation device consumable with memory
US5730715A (en) * 1996-06-14 1998-03-24 Becton Dickinson And Company Method for the iontophoretic administration of bisphosphonates
US5781405A (en) * 1996-09-30 1998-07-14 Gateway 2000, Inc. Electronic device having rotatably mounted infrared device with a pair of pegs fitting into a pair of holes
US6905701B2 (en) 1997-06-11 2005-06-14 Umd, Inc. Formulations for transmucosal vaginal delivery of bisphosphonates
US6572874B1 (en) * 1998-05-15 2003-06-03 Umd, Inc. Vaginal delivery of bisphosphonates
US5994329A (en) * 1997-07-22 1999-11-30 Merck & Co., Inc. Method for inhibiting bone resorption
US6432932B1 (en) 1997-07-22 2002-08-13 Merck & Co., Inc. Method for inhibiting bone resorption
BR9810779A (pt) * 1997-07-22 2000-07-25 Merck & Co Inc Processos para inibir a reabsorção óssea em um mamìfero, para tratar e prevenir a osteoporose em um mamìfero, para tratar e prevenir a reabsorção óssea anormal em um ser humano, composição farmacêutica, e, conjunto para inibir a reabsorção óssea em um mamìfero
US6015801A (en) * 1997-07-22 2000-01-18 Merck & Co., Inc. Method for inhibiting bone resorption
SE9703691D0 (sv) 1997-10-10 1997-10-10 Astra Ab Pharmaceutical compositions
US6124314A (en) * 1997-10-10 2000-09-26 Pfizer Inc. Osteoporosis compounds
JP3065053B2 (ja) * 1998-01-06 2000-07-12 セイコーエプソン株式会社 機器監視システム、ローカル監視装置、統合監視装置、機器監視方法、及び、プログラムを格納したコンピュータ可読媒体
US6432931B1 (en) 1998-06-24 2002-08-13 Merck & Co., Inc. Compositions and methods for inhibiting bone resorption
US6816968B1 (en) * 1998-07-10 2004-11-09 Silverbrook Research Pty Ltd Consumable authentication protocol and system
IT1303672B1 (it) 1998-07-28 2001-02-23 Nicox Sa Sali nitrati di farmaci attivi nei disordini ossei
US6494562B1 (en) * 1998-09-03 2002-12-17 Hewlett-Packard Company Method and apparatus for identifying a sales channel
FR2784031B1 (fr) * 1998-10-02 2002-02-01 Sanofi Elf Utilisation de derives de l'acide bisphosphonique pour la preparation d'un medicament destine au traitement des boiteries
EP0998933A1 (de) 1998-10-09 2000-05-10 Boehringer Mannheim Gmbh Verfahren zur Herstellung von bisphosphonathaltigen pharmazeutischen Zusammensetzungen zur oralen Applikation
EP0998932A1 (de) * 1998-10-09 2000-05-10 Boehringer Mannheim Gmbh Feste pharmazeutische Darreichungsform enthaltend Diphosphonsäure oder deren Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6331533B1 (en) * 1998-11-16 2001-12-18 Merck & Co., Inc. Method for inhibiting dental resorptive lesions
ES2247842T3 (es) 1998-12-04 2006-03-01 Roche Diagnostics Gmbh Uso de ibandronato para promover la oseo-integracion de endoprotesis.
TW442666B (en) * 1998-12-22 2001-06-23 Minolta Co Ltd Zoom lens system
KR100415490B1 (ko) * 1999-01-11 2004-01-24 프라운호퍼-게젤샤프트 츄어 푀르더룽 데어 안게반텐 포르슝에.파우. 파워 모스 소자 및 그 제조 방법
DE60006948T2 (de) 1999-04-09 2004-10-21 Karo Bio Ab Huddinge Antagonismus des estrogen-rezeptors-beta und knochenkrankheiten
SE9901272D0 (sv) 1999-04-09 1999-04-09 Astra Ab New improved formulation
CA2308532C (en) 1999-05-12 2005-11-29 Gador S.A. Use of bisphosphonates for the treatment of osteogenesis imperfecta
HUP0201329A3 (en) 1999-05-21 2005-02-28 Novartis Ag Use of bisphosphonic acids for treating angiogenesis
US6965411B1 (en) * 1999-06-24 2005-11-15 Jones Richard A Remote camera positioner
AR024462A1 (es) 1999-07-01 2002-10-02 Merck & Co Inc Tabletas farmaceuticas
US6903836B2 (en) * 1999-09-10 2005-06-07 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Hard copy cost recovery systems, an apparatus for tracking usage information for a hard copy device, hard copy devices, and a usage accounting method
US6793934B1 (en) * 1999-12-08 2004-09-21 Shire Laboratories, Inc. Solid oral dosage form
US6285060B1 (en) * 1999-12-30 2001-09-04 Siliconix Incorporated Barrier accumulation-mode MOSFET
JP2001253827A (ja) * 2000-02-15 2001-09-18 Pfizer Prod Inc 骨粗鬆症を治療するための組成物および方法
US20020004218A1 (en) * 2000-03-31 2002-01-10 Rodan Gideon A. Methods for identifying compounds useful for inhibiting geranylgeranyl diphosphate synthase
WO2001076592A1 (en) 2000-04-06 2001-10-18 Acorda Therapeutics, Inc. Compositions and methods for promoting neural regeneration
US6468559B1 (en) * 2000-04-28 2002-10-22 Lipocine, Inc. Enteric coated formulation of bishosphonic acid compounds and associated therapeutic methods
GB0012209D0 (en) 2000-05-19 2000-07-12 Novartis Ag Organic compounds
DK1296689T3 (da) * 2000-06-20 2005-11-28 Novartis Ag Fremgangsmåde til indgivelse af bisphosphonater
US6476006B2 (en) 2000-06-23 2002-11-05 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Composition and dosage form for delayed gastric release of alendronate and/or other bis-phosphonates
AU2001271055B2 (en) * 2000-07-17 2005-07-07 Astellas Pharma Inc. Pharmaceutical composition improved in peroral absorbability
US6638920B2 (en) * 2000-07-21 2003-10-28 Merck & Co., Inc. Compositions and methods of preventing or reducing the risk or incidence of skeletal injuries in horses
US6750213B2 (en) * 2000-10-19 2004-06-15 Merck & Co., Inc. Estrogen receptor modulators
US7560490B2 (en) 2001-01-23 2009-07-14 Gador S.A. Composition comprising bisphosphonates for prevention and/or treatment of metabolic diseases of bones, process for preparing such composition and use thereof
AR034199A1 (es) 2001-02-01 2004-02-04 Riderway Corp Composicion farmacologica liquida para el tratamiento de enfermedades oseas y procedimientos para su elaboracion
KR20030072399A (ko) 2001-02-06 2003-09-13 더 로얄 알렉산드라 호스피탈 포 칠드런 골괴사 치료용 및 골괴사 발현의 위험이 있는 환자의처리용 약제
AU2002254082B2 (en) 2001-03-01 2007-05-24 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for delivering bisphosphonates
AU2002305359B2 (en) 2001-05-10 2005-05-26 Merck & Co., Inc. Estrogen receptor modulators
US6998678B2 (en) * 2001-05-17 2006-02-14 Infineon Technologies Ag Semiconductor arrangement with a MOS-transistor and a parallel Schottky-diode
JP2005516928A (ja) 2001-12-13 2005-06-09 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 骨異常のためのビスホスホネート液体製剤
EP1455796A1 (en) * 2001-12-21 2004-09-15 The Procter & Gamble Company Method for the treatment of bone disorders
US20050070504A1 (en) * 2001-12-21 2005-03-31 The Procter & Gamble Co. Risedronate compositions and their methods of use
DE10207309B4 (de) * 2002-02-21 2015-07-23 Infineon Technologies Ag MOS-Transistoreinrichtung
US7488496B2 (en) * 2002-03-06 2009-02-10 Christer Rosen Effervescent compositions comprising bisphosphonates and methods related thereto
AU2003218235B2 (en) * 2002-03-13 2008-05-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Fluorinated 4-azasteroid derivatives as androgen receptor modulators
EP1494683A1 (en) 2002-04-05 2005-01-12 Merck & Co., Inc. Method for inhibiting bone resorption with an alendronate and vitamin d formulation
RU2387451C2 (ru) 2002-05-10 2010-04-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Бисфосфоновые кислоты, предназначенные для лечения и профилактики остеопороза
PT1596870E (pt) * 2002-12-20 2007-10-15 Hoffmann La Roche Formulação com uma dose elevada de ibandronato
GB0424543D0 (en) * 2004-11-05 2004-12-08 Varintelligent Bvi Ltd Driving method for high frame rate display system

Also Published As

Publication number Publication date
PA8573101A1 (es) 2004-02-07
RU2004129324A (ru) 2006-01-27
IL164371A0 (en) 2005-12-18
JP5813911B2 (ja) 2015-11-17
AU2010200438B2 (en) 2012-02-02
CN100551377C (zh) 2009-10-21
NO331024B1 (no) 2011-09-12
JP2014058554A (ja) 2014-04-03
JP2013166773A (ja) 2013-08-29
WO2003095029A1 (en) 2003-11-20
ES2532393T3 (es) 2015-03-26
EP1880744A1 (en) 2008-01-23
HRP20040906B1 (en) 2013-01-31
GT200300107A (es) 2006-02-23
KR100642961B1 (ko) 2006-11-10
ZA200407950B (en) 2005-12-28
CA2763775C (en) 2014-01-07
AU2003229770B2 (en) 2009-11-05
DE60317061T2 (de) 2008-07-24
CY1108105T1 (el) 2014-02-12
JP5837552B2 (ja) 2015-12-24
PT1880744E (pt) 2015-02-13
PE20040440A1 (es) 2004-08-07
US7718634B2 (en) 2010-05-18
DK1506041T3 (da) 2008-01-28
NO20044195L (no) 2004-10-01
EP1880744B1 (en) 2015-01-21
ATE376444T1 (de) 2007-11-15
SI1506041T1 (sl) 2008-02-29
ES2294277T3 (es) 2008-04-01
MY140080A (en) 2009-11-30
US20100197637A1 (en) 2010-08-05
KR20150053811A (ko) 2015-05-18
UY27802A1 (es) 2003-11-28
MY146809A (en) 2012-09-28
CA2481142A1 (en) 2003-11-20
KR20090106663A (ko) 2009-10-09
AU2003229770A1 (en) 2003-11-11
US20060166938A1 (en) 2006-07-27
HK1080409A1 (en) 2006-04-28
PL399493A1 (pl) 2012-11-05
CN1939314A (zh) 2007-04-04
EP1506041A1 (en) 2005-02-16
NZ556278A (en) 2009-06-26
US20080249069A1 (en) 2008-10-09
JP2009132709A (ja) 2009-06-18
EP1506041B1 (en) 2007-10-24
SI1880744T1 (sl) 2015-04-30
CY1116233T1 (el) 2017-02-08
US7410957B2 (en) 2008-08-12
EP2851105A1 (en) 2015-03-25
RU2008103617A (ru) 2009-08-10
CA2763775A1 (en) 2003-11-20
HRP20040906A2 (en) 2005-06-30
KR20140021045A (ko) 2014-02-19
DK1880744T3 (en) 2015-02-09
MXPA04009586A (es) 2005-01-11
NO328734B1 (no) 2010-05-03
TWI347188B (en) 2011-08-21
RU2329809C2 (ru) 2008-07-27
TW200404553A (en) 2004-04-01
KR100642961B9 (ko) 2021-11-12
JP2005522526A (ja) 2005-07-28
PT1506041E (pt) 2007-12-28
BR0308901A (pt) 2005-01-04
CN1646193A (zh) 2005-07-27
US20050075319A1 (en) 2005-04-07
JP2015083592A (ja) 2015-04-30
KR20090029312A (ko) 2009-03-20
US7192938B2 (en) 2007-03-20
AR039978A1 (es) 2005-03-09
DE60317061D1 (de) 2007-12-06
US20030225039A1 (en) 2003-12-04
IL164371A (en) 2010-11-30
AR061845A2 (es) 2008-09-24
ECSP045335A (es) 2004-11-26
RU2387451C2 (ru) 2010-04-27
AU2010200438A1 (en) 2010-02-25
PL371346A1 (en) 2005-06-13
EP2308563A1 (en) 2011-04-13
NZ535705A (en) 2007-08-31
KR20060058151A (ko) 2006-05-29
IL205262A (en) 2015-03-31
KR20120065435A (ko) 2012-06-20
NO20100477L (no) 2004-10-01
CA2481142C (en) 2012-11-13
JP6067466B2 (ja) 2017-01-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100642961B1 (ko) 골다공증 치료 및 예방용 비스포스폰산
AU2012202489B2 (en) Bisphosphonic acid for the treatment and prevention of osteoporosis
MX2011013867A (es) Bisfosfonatos utiles en la prevencion y el tratamiento de resorcion osea anormal.

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
AMND Amendment
E902 Notification of reason for refusal
A107 Divisional application of patent
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
AMND Amendment
J201 Request for trial against refusal decision
B701 Decision to grant
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20120927

Year of fee payment: 7

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20130927

Year of fee payment: 8

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20140929

Year of fee payment: 9

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20150930

Year of fee payment: 10

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20160929

Year of fee payment: 11

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20171020

Year of fee payment: 12

J204 Request for invalidation trial [patent]
J204 Request for invalidation trial [patent]
J204 Request for invalidation trial [patent]
J204 Request for invalidation trial [patent]
J301 Trial decision

Free format text: TRIAL NUMBER: 2020100000779; TRIAL DECISION FOR INVALIDATION REQUESTED 20200310

Effective date: 20210323

Free format text: TRIAL NUMBER: 2020100000777; TRIAL DECISION FOR INVALIDATION REQUESTED 20200310

Effective date: 20210323

Free format text: TRIAL NUMBER: 2020100000778; TRIAL DECISION FOR INVALIDATION REQUESTED 20200310

Effective date: 20210323

Free format text: TRIAL NUMBER: 2020100000780; TRIAL DECISION FOR INVALIDATION REQUESTED 20200310

Effective date: 20210323

Free format text: TRIAL NUMBER: 2020100001236; TRIAL DECISION FOR INVALIDATION REQUESTED 20200417

Effective date: 20210323

Free format text: TRIAL NUMBER: 2020100000781; TRIAL DECISION FOR INVALIDATION REQUESTED 20200310

Effective date: 20210323

Free format text: TRIAL NUMBER: 2020100001237; TRIAL DECISION FOR INVALIDATION REQUESTED 20200417

Effective date: 20210323

Free format text: TRIAL NUMBER: 2020100001235; TRIAL DECISION FOR INVALIDATION REQUESTED 20200417

Effective date: 20210323

Free format text: TRIAL NUMBER: 2020100000813; TRIAL DECISION FOR INVALIDATION REQUESTED 20200312

Effective date: 20210323

J122 Written withdrawal of action (patent court)