KR20040097267A - 골다공증 치료 및 예방용 비스포스폰산 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 병리적으로 증가된 뼈 흡수를 특징으로 하는 질환의 예방 또는 치료, 특히 골다공증의 예방 및 치료용 약제의 제조를 위한 비스포스폰산 또는 이의 약학적 허용염의 용도에 관한 것이다.

Description

골다공증 치료 및 예방용 비스포스폰산 {BISPHOSPHONIC ACID FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF OSTEOPOROSIS}
골은 주로 지주로서 작용하며, 따라서 골은 종종 간단한 골격 물질로서 여겨진다. 그러나, 골은 노출되어 지는 다양한 요건, 자극 및 녹새 (noxae) 에 순응하는 복잡한 생체 적합 물질이다. 관내 인공 삽입물은 골 및 관절의 대용물로서 이용 가능하다. 그러나, 관내 인공 삽입물은 생체 역학적으로 고도로 정련되더라도, 환경적 및 하중 인자에 활동적인 효과를 갖지 못한다.
사람 및 포유동물에서의 다양한 질환은 비정상적인 뼈 흡수를 포함하거나, 이것과 관련이 있다. 이러한 질환은 비제한적으로 골다공증, 파젯 (Paget) 병, 주변 인공 뼈 감소 또는 골 분해, 및 악성의 고칼슘혈증 및 전이성 골 질병을 포함한다. 이들 질환의 가장 공통은, 가장 빈번한 표현으로, 폐경후의 여성에게서 일어나는 골다공증이다. 골 감소와 관련된 다른 질환뿐만 아니라, 골다공증은만성 질환이기 때문에, 적절한 치료는 일반적으로 만성적 치료가 필요할 것으로 여겨진다.
비스포스포네이트, 즉 비스포스폰산 또는 이의 약학적 허용염은 자연 발생하는 피로포스페이트의 합성 유사체이다. 고체상 인산칼슘에 대한 이들의 두드러진 친화성으로 인해, 비스포스포네이트는 골 무기물에 강하게 결합한다. 약리학적으로 활성인 비스포스포네이트는 당업계에 충분히 공지되어 있으며, 뼈 흡수의 효능있는 억제제이고, 따라서 비정상적 뼈 흡수를 포함하는 질병, 특히 골다공증, 파젯병, 악성의 고칼슘혈증, 및 전이성 및 대사성 골 질병의 치료 및 예방에 유용하다.
약학제로서의 비스포스포네이트는, 예를 들면 EP-A-170,228, EP-A-197,478, EP-A-22,751; EP-A-252,504, EP-A-252,505, EP-A-258,618, EP-A-350,002, EP-A-273,190, WO-A-90/00798 등에 기재되어 있으며, 이들은 본원에서 참고로 인용된다.
현재 판매되는 비스포스포네이트의 약학적 형태는 경구 제제 (정제 또는 캡슐) 또는 정맥 주사 또는 주입용 용액이다. 이들은 치료적 투여량으로 투여될 때 전신에 충분히 내성을 가진다. 그러나, 한 부류로서의 비스포스포네이트는 피부 및 점막에 자극적이며, 연속적으로 경구 투여될 때에는, 소화관 부작용, 예를 들면 식도에 해로운 결과를 일으키거나, 위장 장애를 일으킬 수 있다. 결과적으로, 그리고 이들의 낮은 경구 생체이용율로 인해, 경구 투여 경로는 지금까지 환자에 대한 사용의 불편한 추천을 수반해야 했다.
비스포스포네이트는 상이한 작용 방식을 갖는 2 개의 군으로 분류될 수 있다. 이반드로네이트는 더욱 효능있는 질소 함유 비스포스포네이트에 속한다 [Russell 1999 Russell RGG, Rogers MJ. Bisphosphonates: From the laboratory to the clinic and back again. Bone 25(1):97-106 (1999); Rogers MJ, Gordon S, Benford HL, Coxon FP, Luckman SP, Monkkonen J, Frith JC. Cellular Molecular mechanisms of action of bisphosphonates. Cancer 88 (12) Suppl:2961-2978 (2000)]. 이반드로네이트는 골다공증 및 전이성 골 질병에서의 임상적 발달하에서 현재 가장 효능있는 비스포스포네이트중 하나이다. 뼈 흡수의 동물 모델에서, 이반드로네이트는 리세드로네이트, 알렌드로네이트, 파미드로네이트 및 클로드로네이트보다 각각 2, 10, 50 및 500 배 더 효능이 있다 [Muhlbauer R.C., F. Bauss, R. Schenk, M. Janner, E. Bosies, K. Strein, and H. Fleisch. BM 21.0955 a potent new bisphosphonate to inhibit bone resorption. J. Bone Miner. Res. 6: 1003-1011 (1991)].
이반드로네이트는 임의의 무기질침착의 장애없이 뼈 흡수를 억제한다 (Muhlbauer et al Muhlbauer R.C., F. Bauss, R. Schenk, M. Janner, E. Bosies, K. Strein, and H. Fleisch. BM 21.0955 a potent new bisphosphonate to inhibit bone resorption. J. Bone Miner. Res. 6: 1003-1011 (1991).). 이것은 뼈파괴세포 활성을 감소시킴으로써 뼈 파괴를 억제하는 것으로 나타났다. 높은 투여량에서, 이것은 또한 뼈파괴세포의 수를 감소시킨다 (Muhlbauer et al. Muhlbauer R.C., F. Bauss, R. Schenk, M. Janner, E. Bosies, K. Strein, and H. Fleisch. BM 21.0955 a potent new bisphosphonate to inhibit bone resorption. J. BoneMiner. Res. 6: 1003-1011 (1991)).
기술한 바와 같이, 비스포스포네이트는 골다공증의 관리에서 강한 효능을 제공하는 것으로 인정된다. 그러나, 낮은 경구 생체이용율 및 위장 효과에 대한 잠재성과 관련된 투여 제한이 있는 경우, 향상된 편리성 및 유연성을 제공하는 요법에 대한 분명한 기회가 있으며, 이는 높은 수준의 순응도 및 탁월한 환자 관리/만족을 제공한다. 예를 들어 매주 1 회 투여와 같은 간헐적인 요법이 당업계에 개시되어 있으나, 이러한 간헐적 치료는 원하는 결과를 산출하지 못한다.
본 발명은 병리적으로 증가된 뼈 흡수를 특징으로 하는 질환의 예방 또는 치료, 특히 골다공증의 예방 및 치료용 약제의 제조를 위한 비스포스폰산, 특히 (1-히드록시-3-(N-메틸-N-펜틸)아미노프로필리덴-1,1-비스포스폰산 (이반드론산) 또는 이의 약학적 허용염의 용도에 관한 것이다.
이제, 50 내지 250 ㎎ 의 비스포스포네이트 또는 이의 약학적 허용염을 매월 투여함으로써, 특히 이반드로네이트, 즉 이반드론산 또는 이의 약학적 허용염을 매월 투여함으로써, 골다공증과 같은 병리적으로 증가된 뼈 흡수를 특징으로 하는 질환의 예방 또는 치료를 개선할 수 있다는 것이 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은 병리적으로 증가된 뼈 흡수를 특징으로 하는 질환의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 비스포스폰산 또는 이의 약학적 허용염의 용도, 특히 이반드론산 또는 이의 약학적 허용염의 용도에 관한 것으로서, 상기 약제는 a) 약 50 내지 250 ㎎, 바람직하게는 약 100 내지 150 ㎎ 의 비스포스폰산 또는 이의 허용염을 포함하고, b) 매월 1, 2 또는 3 일 연속으로 경구 투여된다.
120 % 이상, 특히 120 % 내지 200 % 의 기대 투여량의 투여에 의한 월간 경구 치료는 탁월한 결과 뿐만 아니라, 편리성 및 순응성에 관하여 향상된 환자 잇점을 제공한다. "기대 투여량" (100 %) 은 축적된 효능있는 일일 투여량에 해당한다. 이반드로네이트 임상 발달 프로그램의 완료전에, 비스포스포네이트는 매일 투여를 넘어선 약물 비존재 간격으로는 예상되는 골절 감소 효능을 전혀 갖지 못한다. 요약하면, 골절 감소 잇점은 단일 또는 복합 정제 투여 구성을 갖는 비스포스포네이트의 매월 경구 투여로부터 유도될 수 있다는 것은 매우 이례적이다.
따라서, 본 발명은 병리적으로 증가된 뼈 흡수를 특징으로 하는 질환, 예를 들면 골다공증의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 비스포스폰산 또는 이의 약학적 허용염, 특히 이반드론산 또는 이의 약학적 허용염의 용도에 관한 것으로서, 상기 약제는 120 % 이상의 기대되는 효능있는 일일 투여량의 비스포스폰산 또는 이의 약학적 허용염을 포함하며, 매월 1, 2 또는 3 회 연속으로 투여된다.
더욱 바람직하게는, 본 발명은 병리적으로 증가된 뼈 흡수를 특징으로 하는 질환의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 이반드론산 또는 이의 약학적 허용염의 용도를 포함하며, 상기 약제는 a) 약 100 내지 약 150 ㎎ 의 이반드론산 또는 이의 약학적 허용염을 포함하고, b) 매월 1, 2 또는 3 일 연속으로 경구 투여된다.
용어 "비스포스폰산" 은 중심 (쌍생) 탄소 원자에 대한 포스포에테르 결합에 의해 연결된 2 개의 포스포네이트기가 특징인 화합물을 의미한다. 이러한 P-C-P 구조는 하기 화학식 I 로 예시된다. 본 발명의 치료제와 관련하여 본원에서 사용된 용어 "비스포스폰산" 은 또한 비스포스포네이트, 비포스폰산, 및 비스포스폰산, 및 이들 물질의 염 및 유도체를 포함하는 것을 의미함을 유의해야 한다. 비스포스포네이트에 관한 특정 명명의 사용은 특별한 언급이 없는 한, 본 발명의범위를 제한하려는 의미는 아니다.
본원에서 사용된 용어 "약학적 허용" 은 염 또는 킬레이트제가 독성 관점에서 허용되는 것을 의미한다.
용어 "약학적 허용염" 은 암모늄염, 칼륨 및 나트륨 (모노, 디- 및 트리-나트륨 포함) 염 (이것이 바람직함) 과 같은 알칼리 금속염, 칼슘 및 마그네슘염과 같은 알칼리 토금속염, 디시클로헥실아민염과 같은 유기 염기와의 염, N-메틸-D-글루카민, 및 아르기닌, 리신 등과 같은 아미노산과의 염을 나타낸다.
용어 "병리적으로 증가된 뼈 흡수를 특징으로 하는 질환" 은 동일시할 수 있는 원인을 갖거나 갖지않는 의학적으로 정의된 질환 (예를 들어, 폐경후 골다공증, 특발성 소아 골다공증, 클라인펠터 (Klinefelter) 증후군과 관련된 골다공증, 남성 골다공증, 영양 인자에 기인한 골다공증, 장기 이식 관련 골다공증, 고착 관련 골다공증, 염증성 질병 및 겉질스테로이드 유도 골다공증) 을 나타낸다.
용어 "매월 1, 2 또는 3 일 연속" 은 매월 1, 2 또는 3 일 연속으로, 바람직하게는 매월 하루에 1 내지 3 회 투여량 분 또는 비-투여량 분의 정제의 투여를 의미한다. 본원에서 사용된 용어 "월" 은 일반적으로 약 4 주, 약 30 일, 또는 만 1 년의 약 1/12 에 달하는 시간의 측정치로서 허용된 의미에 따라서 사용된다.
용어 "약제" 는 약학 조성물을 의미한다. 상기 용어는 단일 또는 다중 투여 구조를 포함한다.
바람직하게는 약제는 매월 하루 투여된다. 바람직하게는, 약제는 단일 투여량으로 투여되지만, 본 발명의 범위는 매월 2 일 연속 또는 매월 3 일 연속과같은 다중 하위투여량으로 투여되는 약제를 포함한다.
바람직하게는, 약제는 비스포스폰산 또는 이의 약학적 허용염, 더욱 바람직하게는 이반드론산 또는 이의 약학적 허용염의 100 % 이상, 바람직하게는 120 % 내지 200 %, 가장 바람직하게는 120 % 내지 150 % 의 유효 투여량을 포함한다.
용어 "유효 투여량" 은 비스포스포네이트 또는 이의 약학적 허용염, 예를 들면 이반드론산 또는 이의 약학적 허용염 약 50 내지 약 250 ㎎, 더욱 바람직하게는 약 100 내지 약 150 ㎎ 을 나타낸다. 기술한 바와 같이, 효과적인 투여는 단일 투여 또는 다중 하위투여일 수 있다. 예를 들어, 유효 투여량이 150 ㎎ 이면, 투여는 1 일 또는 2 일 연속 투여되는 1 회 150 ㎎ 투여, 2 회 75 ㎎ 하위투여일 수 있거나, 1 일 또는 2 일 또는 3 일 연속 투여되는 3 회 50 ㎎ 하위투여일 수 있다; 유효 투여량이 100 ㎎ 인 경우, 투여는 일일 또는 2 일 연속, 바람직하게는 2 일 연속 투여되는 1 회 100 ㎎ 투여, 2 회 50 ㎎ 하위투여를 포함할 수 있다.
약학제로서의 "비스포스폰산 및 이의 약학적 허용염" 은, 예를 들면 미국 특허 제 4,509,612 호, 제 4,666,895 호, 제 4,719,203 호, 제 4,777,163 호, 제 5,002,937 호, 제 4,971,958 호 및 제 4,958,839 호 및 유럽 특허 출원 제 252,504 호 및 252,505 호에 기재되어 있으며, 이들은 본원에서 참고로 인용된다.
비스포스폰산 및 이의 약학적 허용염의 제조 방법은, 예를 들면 미국 특허 제 3,962,432, 제 4,054,598 호, 제 4,276,108 호, 제 4,327,039 호, 제 4,407,761 호, 제 4,621,077 호, 제 4,624,947 호, 제 4,746,654 호, 제 4,922,077 호, 제 4,970,335 호, 제 5,019,651 호, 제 4,761,406 호, 제 4,876,248 호; J. Org.Chem. 32, 4111 (1967) 및 유럽 특허 출원 제 252,504 호에서 발견할 수 있으며, 이들은 본원에서 참고로 인용된다. 비스포스폰산의 약학적 허용염은 또한 본 발명에서 사용될 수 있다. 비스포스폰산의 염기성 염의 예는 암모늄염, 칼륨 및 나트륨 (모노, 디- 및 트리-나트륨 포함) 염 (이것이 바람직함) 과 같은 알칼리 금속염, 칼슘 및 마그네슘염과 같은 알칼리 토금속염, 디시클로헥실아민염과 같은 유기 염기와의 염, N-메틸-D-글루카민, 및 아르기닌, 리신 등과 같은 아미노산과의 염을 포함한다. 비독성의 생리학적 허용염이 바람직하다. 상기 염은, 본원에서 참고로 인용되는 유럽 특허 출원 제 252,504 호 또는 미국 특허 제 4,922,077 호에 기재된 바와 같은, 당업계에 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
바람직하게는, 약제는 100 내지 150 ㎎ 의 이반드론산 또는 이의 약학적 허용염을 포함한다. 바람직하게는, 약제는 단일 투여량으로 투여된다.
본 발명의 바람직한 양태에 있어서, 본 발명의 용어 "비스포스포네이트" 는 하기 화학식 (I) 의 화합물에 해당한다:
식중, A 및 X 는 수소, 히드록시, 할로겐, 아미노, SH, 페닐, 알킬, 모노- 또는 디알킬아미노, 모노- 또는 디알킬아미노알킬, 알콕시, 티오알킬, 티오페닐 및 아릴 또는 헤테로아릴 부분으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 상기 아릴 또는 헤테로아릴 부분은 페닐, 피리딜, 푸라닐, 피롤리디닐, 이미다졸릴 및 벤질로 구성된 군에서 선택되며, 또한 알킬로 임의 치환된다.
상기 화학식에서, A 는 X 를 포함할 수 있고, X 는 2 개의 부분이 동일한 고리 구조의 일부를 형성할 수 있도록 A 를 포함한다.
상기 화학식은 또한 A 및/또는 X 치환기, 예를 들면 나프틸, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 아다만틸 및 클로로페닐티오에 대한 카르보시클릭, 방향족 및 헤테로방향족 구조를 포함하는 것으로 의도된다.
바람직한 구조는 A 가 수소, 히드록시 및 할로겐으로 구성된 군에서 선택되고, X 가 알킬, 할로겐, 티오페닐, 티오알킬 및 디알킬아미노알킬로 구성된 군에서 선택되는 것이다.
더욱 바람직한 구조는 A 가 수소, 히드록시 및 Cl 로 구성된 군에서 선택되고, X 가 알킬, Cl, 클로로페닐티오 및 디알킬아미노알킬로 구성된 군에서 선택되는 것이다.
바람직한 비스포스폰산 또는 약학적 허용염은 알렌드로네이트, 시마드로네이트, 클로드로네이트, EB-1053, 틸루드로네이트, 에티드로네이트, 이반드로네이트, 인카드로네이트, 미노드로네이트, 네리드로네이트, 올파드로네이트, 리세드로네이트, 피리드로네이트, 파미드로네이트, 졸렌드로네이트 또는 이의 허용염, 예를 들면 이반드론산, 모노나트륨염, 일수화물로 구성된 군에서 선택된다.
이반드론산 (1-히드록시-3-(N-메틸-N-펜틸)아미노프로필리덴-1,1-비스포스폰산) 또는 이의 생리학적 상용성염, 예를 들면 이반드론산, 모노나트륨염, 일수화물이 특히 바람직하다.
비스포스포네이트 및 약학적 허용염은 단독으로 투여될 수 있거나, 또는 호르몬, 예를 들면 스테로이드 호르몬, 예컨대 에스트로겐; 부분 에스트로겐 작용제, 또는 에스트로겐-제스타겐 배합물; 칼시토닌 또는 이의 유사체 또는 유도체, 예를 들면 연어, 뱀장어 또는 사람 칼시토닌 파라티로이드 호르몬 또는 이의 유사체, 예컨대 PTH (1-84), PTH (1-34), PTH (1-36), PTH (1-38), PTH (1-31)NH2 또는 PPTS 893; SERM (선택적 에스트로겐 수용체 조정자), 예컨대 랄록시펜, 라소폭시펜, TSE-434, FC1271, 티볼론, 비타민 D 또는 유사체를 포함한, 물리적으로 그리고 시간내에 별도로 또는 고정된 배합물의 다른 뼈 활성 약물과의 배합물로 투여될 수 있다. 상기 부가의 뼈 활성 약물은 비스포스포네이트보다 더욱 빈번하게 투여될 수 있다.
적절한 약학 조성물은 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들면 본원에서 참고로 인용되는 미국 특허 제 6,143,326 호 및 제 6,294,196 호에 기재되어 있다.
정제, 코팅된 정제, 드라제 (dragee) 또는 경젤라틴 (hard gelatine) 캡슐을 제조하기 위하여, 본 발명의 화합물을 약학적으로 불활성인, 무기 또는 유기 부형제와 혼합시킬 수 있다. 정제, 드라제 또는 경젤라틴 캡슐용으로 적합한 부형제의 예에는 락토스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 탈크 또는 스테아르산, 또는 그들의 염이 포함된다.
약학 조성물은 또한 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미료, 착색제, 부취제 (odorant), 삼투압 가변용 염, 완충제, 코팅제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 기타 치료적으로 유용한 활성제를 함유할 수 있다. 바람직하게는, 상기 약학 조성물은 막 코팅 정제이고, 여기서, 정제 코어는 50 내지 200 mg의 상기 정의된 바와 같은 비스포스폰산 또는 이의 약학적 허용염, 및 락토오스, 폴리비닐피롤리돈, 미정질 셀룰로오스, 크로스포비돈, 스테아르산, 이산화규소로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하고, 상기 정제 코팅은 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 이산화티탄, 탈크 및 폴리에틸렌 글리콜 6,000 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다. 상기 조성물은 당업계에 공지되어 있고, 예를 들면, 미국 특허 제 6,143,326 호 및 제 6,294,196 호에 기재되어 있다.
본 발명의 또다른 양태는 비스포스폰산 또는 그의 허용가능한 염의 유효량을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 병리적으로 증가된 뼈 흡수를 특징으로 하는 질환의 치료, 감소 또는 예방 방법이다. 특히, 본 발명은 비스포스폰산 또는 이의 약학적 허용염의 유효량을 경구 투여하는 것을 포함하는, 병리적으로 증가된 뼈 흡수를 특징으로 하는 질환의 치료, 감소 또는 예방 방법에 관한 것으로서, 대략 50 내지 250 mg 의 비스포스폰산 또는 이의 약학적 허용염을 한 달에 1 일, 2 일 또는 3 일 연속 투여한다. 전술한 바와 같이, 비스포스폰산 또는 이의 약학적 허용염의 유효량은 단일 투여량으로서 또는 복수의 하위투여량으로서 투여될 수 있다.
바람직하게는, 상기 방법에는 한달에 1 일, 2 일 또는 3 일 연속으로 약 50 내지 250 mg, 바람직하게는 약 100 내지 150 mg 의 비스포스포네이트 또는 이의 약학적 허용염을 투여하는 것이 포함된다. 상기 방법에 다중 하위투여를 통한 투여량의 투여가 포함되나, 단일 투여량을 제공하는 것이 바람직한 방법이다. 다중 하위투여를 통한 투여량 투여의 예는 하기와 같다: 유효 투여량이 150 mg 인 경우, 투여는 1 일 또는 2 일 연속으로 투여되는 2 회의 75 mg 하위투여, 또는 1 일 또는 2 또는 3 일 연속으로 투여되는 3 회의 50 mg 하위투여일 수 있고; 유효 투여량이 100 mg 인 경우, 투여는 1 일 또는 2 일 연속, 바람직하게는 2 일 연속으로 투여되는 2 회의 50 mg 하위투여일 수 있다. 바람직한 비스포스포네이트는 이반드로네이트 또는 이의 약학적 허용염, 예를 들면, 이반드론산, 모노나트륨염, 일수화물이다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 방법에서, 비스포스폰산은 알렌드로네이트, 시마드로네이트, 클로드로네이트, EB-1053, 틸루드로네이트, 에티드로네이트, 이반드로네이트, 인카드로네이트, 미노드로네이트, 네리드로네이트, 올파드로네이트, 리세드로네이트, 피리드로네이트, 파미드로네이트, 졸렌드로네이트 또는 그들의 약학적 허용염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, 상기 비스포스폰산은 이반드로네이트 또는 이의 약학적 허용염, 예를 들면, 이반드론산, 모노나트륨염, 일수화물이다.
이제, 본 발명은 예시화된 구현예와 관련하여 설명될 것이다.
실시예 1: 약학 조성물
실시예는 50 mg 정제의 조성을 제시한다. 상기 정제의 조성 및 제조는 당업계에 공지되어 있고, 미국 특허 제 6,143,326 호 및 제 6,294,196 호에 기재되어 있다.
다른 조성물은 비스포스포네이트, 예를 들면, 이반드론산, 모노나트륨염, 일수화물의 함량에 따라 구성 요소를 조절하여 제조될 수 있다.
50 mg 막 코팅 정제
성분 1 개 정제 당 mg
정제 코어:
이반드론산, 모노나트륨염, 일수화물 56.250
락토오스 일수화물 92.750
포비돈 K 25 5.000
미정질 셀룰로오스 30.000
크로스포비돈 10.000
정제된 스테아르산 4.000
콜로이드성 이산화규소 2.000
정제 코팅:
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 5.1425
이산화티탄 2.4650
탈크 0.8925
폴리에틸렌 글리콜 6,000 1.5000
최종 중량 210.000

Claims (14)

  1. 병리적으로 증가된 뼈 흡수를 특징으로 하는 질환의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 비스포스폰산 또는 이의 약학적 허용염의 용도에 있어서, 상기 약제는 a) 120 % 이상의 기대되는 효과적인 일일 투여량의 비스포스폰산 또는 이의 약학적 허용염 및 이의 하나 이상의 약학적 허용 부형제를 포함하고, b) 매월 1, 2 또는 3 일 연속으로 경구 투여되는 용도.
  2. 제 1 항에 있어서, 질환이 골다공증인 용도.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 유효 투여량이 약 100 ㎎ 내지 약 150 ㎎ 의 비스포스폰산 또는 이의 약학적 허용염인 용도.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서, 비스포스폰산이 이반드론산 또는 이의 약학적 허용염인 용도.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서, 유효 투여량이 약 100 ㎎ 의 비스포스폰산 또는 이의 약학적 허용염인 용도.
  6. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서, 유효 투여량이 약 150 ㎎ 의비스포스폰산 또는 이의 약학적 허용염인 용도.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서, 비스포스폰산 또는 이의 약학적 허용염이 이반드론산, 모노나트륨염, 일수화물인 용도.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서, 약제가 막 코팅 정제이고, 상기 정제의 코어는 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 따른 비스포스폰산 또는 이의 약학적 허용염 50 내지 250 ㎎ 및 락토오스, 폴리비닐피롤리돈, 미정질 셀룰로오스, 크로스포비돈, 스테아르산, 이산화규소로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 약학적 허용 부형제를 포함하며, 상기 정제의 코팅은 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 이산화티탄, 탈크 및 폴리에틸렌 글리콜 6000 으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 약학적 허용 부형제를 포함하는 용도.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 있어서, 약제가 단일 투여량으로 투여되는 용도.
  10. 제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 있어서, 약제가 다중 하위투여량으로 투여되는 용도.
  11. 비스포스폰산 또는 이의 약학적 허용염의 유효량을 경구 투여하는 것을 포함하는 병리적으로 증가된 뼈 흡수를 특징으로 하는 질환의 치료 또는 예방 방법에 있어서, 50 내지 250 ㎎ 의 비스포스폰산 또는 이의 약학적 허용염을 매월 1 또는 2 일 연속 투여하는 방법.
  12. 제 11 항에 있어서, 비스포스폰산이 이반드론산 또는 이의 약학적 허용염인 방법.
  13. 제 11 항 또는 제 12 항에 있어서, 비스포스폰산 또는 이의 약학적 허용염을 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 정의된 바와 같이 투여하는 방법.
  14. 위에서 정의한 바와 같은 발명.
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