ES2712644T3 - Uso médico del polimorfo A de Ibandronato - Google Patents

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Uwe Eiermann
Bernhard Knipp
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Abstract

Un polimorfo cristalino de ácido 3-(N-metil-N-pentil)amino-1-hidroxipropano-1,1-difosfónico, monohidrato de sal de monosodio (Ibandronato) que se caracteriza por un patrón de difracción en polvos de rayos X (radiación de CuKα) que tiene picos característicos expresados en ángulo 2-theta a aproximadamente (± 0.2 grados) Ángulo 2-theta 10.2° 11.5° 15.7° 19.4° 26.3° para uso en el tratamiento y/o prevención de enfermedades que se asocian con enfermedad metabólica ósea y del calcio.

Description

DESCRIPCION
Uso medico del polimorfo A de Ibandronato
La presente invencion se refiere a una nueva forma de cristal de polimorfo de monohidrato de sal de monosodio de acido 3-(N-metil-N-pentil)amino-1-hidroxipropano-1,1-difosfonico (Ibandronato) para uso en el tratamiento y/o prevencion de enfermedades que se asocian con enfermedad metabolica osea y del calcio. El monohidrato de sal de monosodio de acido 3-(N-metil-N-pentil)arnino-1-hidroxipropano-1,1-difosf6nico tiene la siguiente formula
Figure imgf000002_0001
El Ibandronato es uno de los farmacos antirresortivos mas potentes que inhiben directamente la actividad de los osteoclastos y presentan una alternativa farmacologica efectiva para controlar la hipercalcemia. El Ibandronato se une a la hidroxiapatita en el hueso calcificado, haciendolo resistente a la disolucion hidrolttica por las fosfatasas, inhibiendo de esta manera la reabsorcion osea normal y anormal. Este farmaco aumenta la masa osea y disminuye el riesgo de fracturas y, por lo tanto, esta particularmente bien adaptado a las enfermedades metabolicas oseas y del calcio, tales como por ejemplo la osteoporosis o la enfermedad de Paget (EP-A 0252504).
Se ha encontrado que el Ibandronato puede existir en diversos polimorfos.
Un polimorfo de Ibandronato en lo sucesivo denominado tambien como polimorfo A se identifico como termodinamicamente mas estable, mientras que un segundo polimorfo de Ibandronato, denominado en lo sucesivo tambien polimorfo B, es mas facil de separar dentro del proceso de produccion.
La capacidad de una sustancia para existir en mas de una forma cristalina se define como polimorfismo y estas formas cristalinas diferentes se conocen como "modificaciones polimorfas" o "polimorfos". El polimorfismo puede influir en muchos aspectos de las propiedades de estado solido de un farmaco. Las diferentes modificaciones cristalinas de una sustancia pueden diferir considerablemente de una a otra en diferentes propiedades ffsicas que pueden influir directamente en su solubilidad, por ejemplo. El polimorfismo se encuentra en diversos compuestos organicos.
Un tratamiento exhaustivo del polimorfismo en cristales farmaceuticos y moleculares se proporciona, por ejemplo, por H.G. Brittain en Polymorphism in Pharmaceutical Solids, H.G. Brittain o, Marcel Dekker Inc., Nueva York, 1999 y en Solid-State Chemistry of Drugs, SSCI Inc., West Lafayette; Indiana, 1999
En el presente documento se divulga el aislamiento y caracterizacion espedficos del polimorfo A de Ibandronato y el desarrollo de un proceso para la preparacion del polimorfo A de Ibandronato.
En el presente documento se divulga la identificacion del polimorfo A cristalino de Ibandronato y un proceso para su preparacion.
A menos que se indique lo contrario, las siguientes definiciones se establecen para definir el significado y el alcance de los diversos terminos utilizados y descritos en la descripcion.
El termino "Polimorfo A de Ibandronato" se refiere a la forma de cristal polimorfo de monohidrato de sal de monosodio de acido 3-(N-metil-N-pentil)amino-1-hidroxipropano-1,1-difosfonico como se define en las reivindicaciones y la descripcion de la presente invencion.
El termino "polimorfo cristalino" se refiere a una modificacion de cristal que se puede caracterizar por metodos analfticos tales como, por ejemplo, difraccion de rayos X en polvo, espectroscopia IR y espectroscopia Raman. El termino IR significa infrarrojo.
Descripcion de las figuras:
La Figura 1: muestra un patron de difraccion de rayos X de polimorfo A de Ibandronato cristalino como se obtiene en el ejemplo 1.
La Figura 2: muestra un espectro IR de polimorfo A de Ibandronato cristalino
La Figura 3: muestra un espectro Raman de polimorfo A de Ibandronato cristalino
La Figura 4: muestra un patron de difraccion de rayos X de polimorfo B de Ibandronato cristalino como se obtiene en el ejemplo de referencia 2.
La Figura 5: muestra un espectro IR de polimorfo B de Ibandronato cristalino
La Figura 6: muestra un espectro Raman de polimorfo B de Ibandronato cristalino.
El polimorfo A de Ibandronato cristalino de la presente invencion se puede caracterizar por un patron de difraccion en polvos de rayos X que tiene picos caractensticos expresados en angulo 2-theta a aproximadamente:
Figure imgf000003_0001
El angulo 2-theta significa una incertidumbre de ± 0.2 (expresado en grados), 2-theta representa el angulo de reflexion de acuerdo con la ley de Bragg. Una reflexion en un angulo de 0 da lugar a una reflexion en un angulo de 20 en la direccion del haz incidente.
El polimorfo A de Ibandronato cristalino como se describio anteriormente se puede caracterizar adicionalmente por el patron de difraccion de rayos X en polvo como se muestra en la Figura 1.
El polimorfo A de Ibandronato cristalino se puede caracterizar adicionalmente por su espectro de absorcion IR que tiene picos caractensticos expresados en cm'1 a aproximadamente:
Figure imgf000003_0002
El termino aproximadamente significa en este contexto que el valor de cm-1 puede variar en aproximadamente ± 4 cm-1.
El polimorfo A de Ibandronato cristalino se puede caracterizar adicionalmente por el espectro de absorcion de IR que se muestra en la figura 2.
El polimorfo A de Ibandronato cristalino como se describio anteriormente se puede adicionalmente describir mediante espectroscopia de vibracion Raman. El espectro de Raman tiene las siguientes bandas caractensticas expresadas en cm-1 aproximadamente:
Figure imgf000003_0003
Figure imgf000004_0001
El termino aproximadamente significa en este contexto que el valor de cm-1 puede variar en ± 8 cm-1.
El polimorfo A de Ibandronato cristalino se puede caracterizar adicionalmente por el espectro de Raman que se muestra en la Figura 3.
El polimorfo A de Ibandronato cristalino descrito anteriormente se caracteriza adicionalmente por una solubilidad en agua de aproximadamente 278 g/l a 25°C.
El proceso divulgado en el presente documento se caracteriza por una cristalizacion de sal de monosodio del acido 3-(N-metil-N-pentil)amino-1-hidroxipropano-1,1-difosfonico o un monohidrato, un polimorfo o una mezcla de polimorfos en una temperatura de 5o°C a 70°C en un solvente polar.
Como solvente polar se utiliza preferiblemente agua.
Preferiblemente, la cristalizacion tiene lugar en agua a una temperatura de aproximadamente 60°C.
Se puede agregar un solvente aprotico polar para inducir la cristalizacion.
Un solvente aprotico polar adecuado es acetona.
De manera conveniente, la temperatura de cristalizacion se mantiene durante 15 minutos a 120 minutos.
El producto de partida para el proceso divulgado en este documento puede ser una sal de monosodio del acido 3-(N-metil-N-pentil)amino-1-hidroxipropano-1,1-difosfonico, por ejemplo, obtenida de un proceso como se describe en el ejemplo de referencia 1, o polimorfo B de Ibandronato cristalino, por ejemplo, obtenido de acuerdo con el ejemplo de referencia 2, o de una mezcla de polimorfo B de Ibandronato cristalino con polimorfo A de Ibandronato cristalino. El producto de partida se puede disolver en el solvente polar a aproximadamente temperatura ambiente y luego calentar a la temperatura de cristalizacion o alternativamente disolver a una temperatura mas alta y luego enfriar a la temperatura de cristalizacion como se indico anteriormente.
Los residuos de etanol que pueden estar presentes en el proceso de fabricacion (de acuerdo con el ejemplo de referencia 1) se pueden eliminar facilmente mediante metodos conocidos, por ejemplo, al destilar etanol como azeotropo.
La cristalizacion por regla general se produce espontaneamente, pero tambien se puede iniciar mediante la adicion de cristales de polimorfo A de Ibandronato.
La suspension de cristal obtenida de este modo se enfna generalmente bajo agitacion hasta que se completa la cristalizacion antes de que tenga lugar la filtracion.
El proceso de cristalizacion completo se puede controlar con respecto a la temperatura, periodos de calentamiento y enfriamiento con equipos comunes para el experto.
La separacion del polimorfo deseado se puede efectuar mediante tecnicas de filtracion comunes. Como norma, el precipitado se lava con el solvente polar utilizado para la cristalizacion, preferiblemente con una mezcla de agua y acetona en una relacion de aproximadamente 1:1 (V/V).
El secado del polimorfo A de Ibandronato cristalino ocurre preferiblemente a una temperatura desde 40°C hasta 80°C durante aproximadamente 9 horas a 72 horas, ya sea a presion normal o reducida.
El polimorfo de Ibandronato cristalino para uso de acuerdo con la presente invencion se puede obtener con un contenido del polimorfo A de Ibandronato cristalino de por lo menos el 80%.
Alternativamente, el polimorfo A de Ibandronato cristalino se puede obtener al templar una sal de monosodio humeda de acido 3-(N-metil-N-pentil)amino-1-hidroxipropano-1,1-difosfonico, por ejemplo, obtenida de a partir de un proceso como se describe en el ejemplo de referencia 1, o un polimorfo de Ibandronato cristalino, por ejemplo, obtenido de acuerdo con el ejemplo de referencia 2, o de una mezcla del polimorfo de Ibandronato cristalino con el polimorfo A de Ibandronato cristalino a una temperature de 30°C a 90°C.
Los residuos de etanol que pueden estar presentes en el proceso de fabricacion (de acuerdo con el ejemplo de referencia 1) se pueden eliminar facilmente mediante metodos conocidos, por ejemplo, al destilar el etanol como azeotropo.
El termino "humedo" en este contexto significa que los productos de partida contienen algunos, por regla general, alrededor del 10% de agua.
El polimorfo A de Ibandronato cristalino para el uso de la presente invencion se puede utilizar como un compuesto farmaceuticamente activo que actua como un farmaco antirresortivo efectivo que inhibe directamente la actividad de los osteoclastos y, por lo tanto, tambien aumenta la masa osea. De acuerdo con lo anterior, este polimorfo se reivindica para uso en el tratamiento y/o prevencion de enfermedades que estan asociadas con enfermedades metabolicas oseas y de calcio, tales como, por ejemplo, osteoporosis o enfermedad de Paget.
Tambien se divulgan en el presente documento composiciones farmaceuticas que comprenden un polimorfo A de Ibandronato cristalino como se define anteriormente y un portador y/o adyuvante farmaceuticamente aceptable. Los siguientes ejemplos sirven como ilustracion del polimorfo que se utiliza de acuerdo con la invencion.
Ejemplos
Medicion de difraccion de rayos X en polvo
Los patrones de difraccion de rayos X en polvo de los polimorfos A y B de Ibandronato cristalinos individuales se registraron con una difractometna Bruker D8 Advance AXS (geometna: Bragg-Brentano; radiacion: CuKa en el rango de angulo 20 = 2° a 40°; monocromador secundario de Cu; exploracion de etapas con 0.02° y un tiempo de medicion de, por ejemplo, 4.0 s por etapa). Las muestras que pesaban aproximadamente 500 mg se prepararon en pozos portadores y se expusieron a radiacion CuKa. La radiacion difractada en los niveles de red se convierte en senales electronicas mediante un contador de centelleo y se procesa mediante el paquete de software "Diffrac plus". Los patrones de difraccion de rayos X en polvo de los polimorfos A y B de Ibandronato cristalinos individuales se muestran en las Figuras 1 y 4.
Metodo de medicion IR
Los espectros de IR de los polimorfos A y B de Ibandronato cristalinos individuales se registraron como pelfcula de suspension de Nujol que consistfa en aproximadamente 15 mg de muestra en aproximadamente 15 mg de Nujol entre dos placas de cloruro de sodio. Las mediciones se realizaron con un espectrometro FT-IR (IFS55 (Bruker) o instrumento equivalente) en modo de transmitancia (resolucion 4 cm'1, detector: DTGS). Los espectros de IR de los polimorfos A y B de Ibandronato cristalinos individuales se muestran en las Figuras 2 y 5.
Metodo de medicion Raman
Los espectros Raman de los polimorfos A y B se de Ibandronato cristalinos individuales registraron como muestra de aproximadamente 20 mg del polvo y se cargaron en un tubo de vidrio (tubo de RMN acortado). Las muestras se midieron con el FT-Raman de Nicolet acoplado a un Magna 860 (Nicolet) en una disposicion de dispersion de 90°, detector: InGaAs. La resolucion de parametros de medicion 8 cm-1; potencia de laser 0.95 W, no del escaneo 300. Los espectros FT-Raman de los polimorfos A y B de Ibandronato cristalinos individuales se muestran en la Figura 3 y 6.
Medicion de solubilidad
La solubilidad de los polimorfos A y B de Ibandronato cristalino individuales se midio para diversas soluciones. Aproximadamente 10 g del correspondiente polimorfo A o B se suspendieron en tres soluciones tampon diferentes a pH 2, pH 4 (tampon de citrato, citrato/HCl), a pH 7 (tampon de metenamina, HCl) o en agua. La suspension se agito durante 24 horas a 25°C y se mantuvo adicionalmente durante 24 horas sin agitar a la misma temperatura. La solubilidad se calculo por titulacion de acuerdo con el siguiente metodo.
El residuo se filtro, se tomaron 2 ml del filtrado, se agregaron 5 ml de solucion de Titriplex III y se diluyo con agua hasta 100 ml. Se agregaron 2 ml de esta solucion a aproximadamente 0.1 ml del indicador naranja de xilenol y el pH se ajusto a 6.5 al agregar pequenas porciones de solucion tampon de metenamina o acido clorfndrico 0.1 M. La solucion se titula inmediatamente con complejo de Th-DCTA-naranja de xilenol hasta que el color cambia de amarillo a violeta rojizo. El punto final se determina fotometricamente.
Los resultados se recogen en la siguiente tabla
Figure imgf000006_0001
Ejemplo de referencia 1
Preparacion de sal de monosodio de acido 3-(N-metil-N-pentil)amino-1-hidroxipropano-1,1-difosfonico
250 g (1.19 mol) de clorhidrato de N-metil-N-pentil-p-alanina, 233 g (2.84 mol) de acido fosforico, 151 ml (1.65 mol) oxicloruro de fosforo y 900 ml de carbonato de dietilo se calentaron en forma de etapas a 80°C. Despues de 2 horas de tiempo de reaccion bajo calentamiento continuo la mezcla se enfrio a 60°C y se agregaron 1733 ml de agua desmineralizada, seguido por destilacion azeotropica de carbonato de dietilo/agua a 90 a 101°C. Se agregaron 358 ml de agua desmineralizada, la mezcla se sometio a reflujo y se destilo el agua. Se agregaron 316 ml de agua desmineralizada y se destilo el agua dos veces. Finalmente se agregaron 2040 ml de agua desmineralizada y el residuo se enfrio a 24°C. El pH se ajusto a 23°C con solucion de hidroxido de sodio (50%) a 4.4. Despues de esto, se agregaron 1100 ml de etanol para comenzar la cristalizacion. La suspension se agito durante 8 horas a 21 a 22°C. Luego se separo el solido, se lavo con 344 ml de etanol fno/agua desmineralizada (7/5 V/V), posteriormente con 344 ml de acetona/agua desmineralizada (5/2 V/V) y se seco a 60°C. Se obtuvieron 315.6 g (73.7 %) de el producto del tttulo en la forma de cristales incoloros.
Ensayo (titulacion complexometrica): 100.6 % (calculado sobre la base anhidra y sin solvente)
Solventes residuales: etanol al 2.3% (GC)
agua al 3.9% (KF)
Ejemplo de referencia 2
Preparacion de polimorfo B de Ibandronato cristalino
55 g de sal de monosodio de acido 3-(N-metil-N-pentil)amino-1-hidroxipropano-1,1-difosfonico (obtenido de acuerdo con el ejemplo de referencia 1) se disolvieron en 240 ml de agua desmineralizada. Se destilaron 75 ml de agua. Despues de filtracion, la solucion restante se llevo a 35°C y se agregaron 190 ml de acetona en 20 minutos. Despues de esto, la mezcla se enfrio hasta <25°C bajo agitacion, hasta la cristalizacion completa. El producto se separo y se lavo con una mezcla de acetona/agua desmineralizada en una relacion de 1:1 (V/V). El producto se seco en vado desde 150 hasta 20 mbar durante 12 horas a 40°C y 24 horas a 60°C.
Rendimiento: 81%
Se identifica con la difraccion en polvo de rayos X con polimorfo B de Ibandronato cristalino. (Figura 4) Ejemplo 1
Preparacion de polimorfo A de Ibandronato cristalino
150 g de sal de monosodio de acido 3-(N-metil-N-pentil)amino-1-hidroxipropano-1,1-difosfonico (obtenido de acuerdo con el ejemplo de referencia 1) se disolvieron en 390 ml de agua desmineralizada en aproximadamente 70-90°C. Se destilaron 205 ml de agua. Despues de filtracion la solucion se enfrio a 60°C y se agito durante 45 minutos. Se inicio la cristalizacion por medio del polimorfo A de Ibandronato cristalino. Despues de la cristalizacion de la suspension se enfrio a aproximadamente 20-25°C bajo agitacion hasta que se completo la cristalizacion. El producto se separo y se lavo con una mezcla de 50 ml de acetona/agua desmineralizada en una relacion de 1:1 (V/V). El producto se seco durante 48 horas en un vado desde 150 hasta 20 mbar a 60°C.
Rendimiento: 75%
Se identifica con la difraccion en polvo de rayos X con polimorfo A de Ibandronato cristalino. (Figura 1)
Ensayo (titulacion complexometrica): 101.0% (calculado sobre la base anhidra y sin solvente)
Ejemplo 2
Preparacion de polimorfo A de Ibandronato cristalino
Se disolvieron 150 g de polimorfo B de Ibandronato cristalino (obtenido de acuerdo con el ejemplo de referencia 2) en 185 ml de agua desmineralizada en aproximadamente 90°C. La solucion luego se enfrio a 60°C y se agito durante 30 min. Se inicio la cristalizacion por medio del polimorfo A de Ibandronato cristalino. La suspension se enfrio a aproximadamente 20-25°C hasta que se completo la cristalizacion. El producto se separo y se lavo con una mezcla de 50 ml de acetona/agua desmineralizada en una relacion de 1:1 (V/V). El producto se seco durante 48 horas en vado desde 150 hasta 20 mbar a 60°C.
Rendimiento: 80%
Se identifica con la difraccion en polvo de rayos X con polimorfo A de Ibandronato cristalino. (Figura 1) Ejemplo 3
Preparacion de polimorfo A de Ibandronato cristalino
Se disolvieron 150 g de sal de monosodio de acido 3-(N-metil-N-pentil)amino-1-hidroxipropano-1,1-difosfonico (obtenido de acuerdo con el ejemplo de referencia 1), en 390 ml de agua desmineralizada en aproximadamente 70-90°C. Se destilaron 205 ml de agua. Despues de filtracion se enfrio el filtrado a 60°C y se agito durante 45 minutos. Se inicio la cristalizacion por medio del polimorfo A de Ibandronato cristalino. Despues de la cristalizacion de una mezcla de agua desmineralizada/acetona (290 ml/518 ml) previamente calentada a 50°C se agrego bajo agitacion. Despues de esto, la suspension se enfrio a aproximadamente 20-25°C bajo agitacion, hasta que se completo la cristalizacion. El producto se separo y se lavo con una mezcla de 50 ml de acetona/ agua desmineralizada en una relacion de 1:1 (V/V). El producto se seco durante 48 horas en un vado desde 150 hasta 20 mbar a 60°C.
Rendimiento: 85%
Se identifica con la difraccion en polvo de rayos X con polimorfo A de Ibandronato cristalino. (Figura 1) Ensayo (titulacion complexometrica): 101.0% (calculado sobre la base anhidra y sin solvente)
Ejemplo 4
Preparacion de polimorfo A de Ibandronato cristalino
Se disolvieron 100 g de polimorfo B de Ibandronato cristalino (obtenido de acuerdo con el ejemplo de referencia 2) en 304 ml de agua desmineralizada, se calento a 60°C y se filtro. Al filtrado que se mantuvo a 55°C, se agregaron 347 ml de acetona en forma de gotas durante 1 hora. La mezcla se mantuvo a esta temperatura bajo agitacion durante 2 horas, luego se enfrio a 15-20°C. El producto se aislo mediante filtracion y se lavo con 120 ml de una mezcla de solventes de acetona/agua desmineralizada 1:1 (V/V). El producto se seco en un vado desde 150 hasta 20 mbar a 40°C durante 14 horas y luego a 60°C durante 24 horas.
Rendimiento: 88%
Se identifica con la difraccion en polvo de rayos X con polimorfo A de Ibandronato cristalino. (Figura 1) Ejemplo 5
Preparacion de polimorfo A de Ibandronato cristalino
Se disolvieron 100 g polimorfo B de Ibandronato cristalino (obtenido de acuerdo con el ejemplo de referencia 2) en 304 ml de agua desmineralizada, se calentaron a 60°C y la solucion luego se filtro. Al filtrado que se mantuvo a 55°C se agregaron en forma de gotas 347 ml de acetona durante 1 hora. En el curso de la adicion de acetona se agregaron cristales de polimorfo A de Ibandronato con el fin de iniciar cristalizacion. La mezcla se mantuvo a esta temperatura bajo agitacion durante 2 horas luego se enfrio a 15-20°C. El producto se aislo mediante filtracion y se lavo con 120 ml de una mezcla de solventes de acetona/agua desmineralizada (1:1). El producto se seco en un vado desde 150 hasta 20 mbar a 40°C durante 14 horas y luego a 60°C durante 24 horas.
Rendimiento: 90%
Se identifica con la difraccion en polvo de rayos X con polimorfo A de Ibandronato cristalino. (Figura 1) Ejemplo 6
Preparacion de polimorfo A de Ibandronato cristalino (templado)
30 g de Ibandronato reden precipitado obtenido de acuerdo con el ejemplo de referencia 2, pero directamente utilizado despues de filtracion sin secado y verificado como polimorfo B (contenido de humedad aproximadamente 10%, se seco la muestra verificada como el polimorfo B) se calentaron durante 45 min a 60°C y 60 mbar hasta que se evapora la acetona, seguido por templado a 60°C y 900 mbar durante 19 horas y secado a 60°C y 40 mbar durante 9 horas bajo movimiento rotativo.
Rendimiento: cuantitativo
Se identifica con la difraccion en polvo de rayos X con polimorfo A de Ibandronato cristalino. (contenido de polimorfo B: 19%)
Ejemplo 7
Preparacion de polimorfo A de Ibandronato cristalino
Se suspendieron 30 g polimorfo B de Ibandronato cristalino obtenido de acuerdo con el ejemplo de referencia 2 en una mezcla de 95.4 ml de agua desmineralizada y 103.4 ml de acetona a 20°C. La suspension se calento a 60°C en 1 hora, se agito durante 15 min., se enfrio a 20°C en 1 hora y se agito durante 5 min. a 20°C. Este ciclo se repitio dos veces. La suspension se agito durante 17 horas. El producto se separo y se seco durante 18 horas en un vado desde 150 hasta 20 mbar a 60°C.
Identificacion con difraccion en polvo de rayos x como polimorfo A de Ibandronato cristalino (contenido de polimorfo B: 23 %).

Claims (2)

REIVINDICACIONES
1. Un polimorfo cristalino de acido 3-(N-metil-N-pentil)amino-1-hidroxipropano-1,1-difosf6nico, monohidrato de sal de monosodio (Ibandronato) que se caracteriza por un patron de difraccion en polvos de rayos X (radiacion de CuKa) que tiene picos caractensticos expresados en angulo 2-theta a aproximadamente (± 0.2 grados)
Figure imgf000009_0001
para uso en el tratamiento y/o prevencion de enfermedades que se asocian con enfermedad metabolica osea y del calcio.
2. El polimorfo cristalino para uso de acuerdo con la reivindicacion 1 en el tratamiento y/o prevencion de osteoporosis o enfermedad de Paget.
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