JPH06184173A

JPH06184173A - アスコルビル２−モノホスフェートのカルシウム塩を単離する方法

Info

Publication number: JPH06184173A
Application number: JP5197223A
Authority: JP
Inventors: Klaus Kaiser; カイザークラウス; Friedhelm Balkenhohl; バルケンホールフリードヘルム; Joachim Paust; パウストヨアヒム
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 1992-08-12
Filing date: 1993-08-09
Publication date: 1994-07-05
Also published as: CN1087344A; CA2101658A1; NO301716B1; US5420302A; NO932860D0; DE4226625A1; EP0582924A1; CN1032539C; ES2101906T3; NO932860L; EP0582924B1; DE59306642D1

Abstract

(57)【要約】【目的】３級アミンの存在下にアスコルビン酸とオキ
シ塩化燐との反応で得られる水性アルカリ性反応混合物
から、下記式（Ｉ）のアスコルビル２−ホスフェートの
カルシウム塩を単離する方法。【構成】（ａ）ピリジンの存在下、ｐＨ値１２〜１３
の保持下におけるアスコルビン酸とモル過剰のオキシ塩
化燐との反応により得られた反応混合物から出発し、
（ｂ）この反応で形成されたホスフェートイオンを塩化
マグネシウムとの反応により燐酸マグネシウムカリウム
として沈殿させ、（ｃ）この燐酸マグネシウムカリウム
を除去し、（ｄ）残りの水溶液を蒸発させて、ピリジン
を水の一部と共に除去し、（ｅ）生じる水溶液を塩化カ
ルシウムと反応させ、晶出するカルシウム塩を単離する
か又は、まず、工程（ａ）で得られた反応混合物から工
程（ｄ）によりピリジン−水混合物を除去し、その後工
程（ｂ）、（ｃ）、（ｅ）及び（ｆ）を実施する。【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、非常に良好な工業的使
用特性を有する、Ｌ−アスコルベート２−ホスフェート
である、Ｌ−アスコルビル２−モノホスフェートのカル
シウム塩（カルシウムＬ−アスコルベート２−ホスフェ
ートとも称される）を製造する方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】Ｌ−アスコルビン酸（ビタミンＣ）は、
ヒト用のバランスの取れたダイエットの主要成分であ
り、このビタミンのダイエット適用は、一般に推奨され
ていることである。しかしながら、ビタミンＣは、極め
て容易に大気中の酸素と反応するので、食料品中で最も
低い安定性のビタミンである。アスコルビン酸は、適当
な誘導体に変換することにより、酸素及び熱に対してよ
り安定にすることができることは公知である。これは、
最近広まっている養魚場におけるビタミンＣの使用のた
めに特に重要であり、このためには、控え目に溶解する
カルシウム塩が特に好適である。

【０００３】アスコルビン酸モノホスフェート（ＡＡＭ
Ｐ）は、遊離のアスコルビン酸（ＡＡ）に比べて、次の
ようなかなりの利点を有する：１．酸素に対して比較的安定２．生体内及び試験管内でホスファターゼにより分解
されてアスコルビン酸にされ得るので、一般的な生体有
効性（これは例えばモルモット、ブロイラー、ブタ、ア
カゲザル及び魚で開示されている）３．高い熱安定性、従って、押出機中で処理し易い４．加水分解に対して非常に安定。

【０００４】アスコルビン酸モノホスフェートを製造す
るための殆んど全ての公知方法の欠点は、それらが小規
模の方法にのみ好適であることである。即ち文献記載の
操作は、工業的実施のためには精巧すぎることである。
問題は、ホスホリル化法から誘導された大過剰の無機塩
から所望生成物を単離しなければならないことにある。
従って、例えば、米国特許（ＵＳ−Ａ）第４１７９４４
５号に記載のホスホリル化法から生じる反応溶液は、所
望生成物１当量当り、ＫＣｌ約４．５当量及びＫ₃ＰＯ₄
１．８当量を、即ち無機塩約６当量と共に含有する。こ
の方法の仕上げ処理には、完全反応混合物を、強酸性カ
チオン交換体を含有するカラムに通して塩を除去し、こ
のカラムからの溶離液をＭｇ（ＯＨ）₂で中和し、生じ
るマグネシウムＬ−アスコルベート２−ホスフェートを
エタノールで沈殿させることを包含する。

【０００５】米国特許（ＵＳ−Ａ）第４７２４２６２号
に記載の方法で得られたホスホリル化された混合物の仕
上げ操作は、イオン交換体（この場合には、弱塩基性ア
ニオン交換体）の使用も要求されており、これは、工業
的実施のためには経費がかかりすぎる。

【０００６】欧州特許（ＥＰ−Ａ）第４２６０２０号明
細書に記載の方法は、アスコルベート２−ホスフェート
を単離するために活性炭を用いる精製と組み合せた強酸
性カチオン交換体による塩の除去を要求している。この
場合には、所望の生成物は、メタノール沈殿により、最
終的に、マグネシウム塩として得られる。

【０００７】ドイツ特許（ＤＥ−Ａ）第３９０９１９８
号及び同第４０００９７７号明細書に記載の方法は、前
記先行文献と比較した利点を示しており、これらには、
まず、過剰の燐酸塩をＫＭｇＰＯ₄として沈殿させ、次
いで、溶液中に存在するＫＣｌの大部分を溶液を交換体
で処理する前にメタノールで沈殿させることが包含され
ており、かつ／又はＬ−アスコルベート２−ホスフェー
トは、良好に結晶化するカリウムマグネシウム塩として
沈殿されていた。

【０００８】ドイツ特許（ＤＥ−Ａ）第４０２６７８７
号の方法では、ホスホリル化混合物中の過剰の燐酸は、
ＭｇＣｌ₂２モル添加によりＫＭｇＰＯ₄として除去さ
れ、ＫＣｌ分は、結晶化により除去され、最終的に、残
留ＫＣｌは、カリウムマグネシウム塩の溶液から電気透
析により除去されている。この方法は、工業的実施のた
めには完全に満足しうるものではない。

【０００９】Ｃａ塩の特別な製造のために２つの方法が
記載されている。米国特許（ＵＳ−Ａ）第４１７９４４
５号明細書（又はＣａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅＲｅｓ．
６７（１９７８）１２７）に記載の方法では、相応する
結晶トリシクロヘキシルアンモニウム塩から出発し、強
酸性イオン交換体上での塩の除去及び引続くＣａ（Ｏ
Ｈ）₂添加により、カルシウム塩が製造されている。こ
の方法の欠点は、付加的なイオン交換体の使用による前
駆物質の入念な製造であり、従って、ＣａＡＭＭＰの製
造のために２つの塩除去工程が必要であることである。

【００１０】世界特許（ＷＯ−Ａ）第９１／１３８９
５号明細書に記載の方法は、より有利である。この場合
には、アスコルビン酸のホスホリル化を、トリメチルア
ミンの存在で、ｐＨ１２で（ｐＨ調節は２８％濃度のＮ
ａＯＨを用いる）、予め製造されたジクロロ燐酸ナトリ
ウムを用いて実施されている。過剰の燐酸塩は、この反
応の間にＮａ₃ＰＯ₄として沈殿され、−８℃で濾別され
る。ＣａＣｌ₂水溶液に濃縮された濾液を添加すると、
Ｃａアスコルベート２−モノホスフェートが結晶として
生じる。この方法の欠点は、この反応のために複雑な温
度及びｐＨ調節が必要であり、トリメチルアミンはリサ
イクルが困難であり、Ｎａ₃ＰＯ₄の除去は、−８℃で実
施しなければならないことであり、かつ沈殿したカルシ
ウム塩の純度は、全ての目的にとっては満足しうるもの
ではなく、更に、特定の結晶化塩基を用いるホスフェー
トの精製が必要であることである。

【００１１】

【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、３級
アミンの存在で、反応の間のｐＨを１２〜１３に保持し
ながら、アスコルビン酸と過剰のＰＯＣｌ₃との反応に
より得られる水性アルカリ反応混合物の仕上げ操作を改
良して、カルシウムＬ−アスコルベート２−ホスフェー
トを工業的規模で有利に実施できるような方法で単離す
ることに関する。

【００１２】

【課題を解決するための手段】この課題は、３級アミン
の存在で、反応の間のｐＨ値をアルカリ金属水酸化物水
溶液を用いて１２〜１３に保持しながらアスコルビン酸
と過剰のオキシ塩化燐との反応で得られる水性アルカリ
反応混合物から、式Ｉ：

【００１３】

【化２】

【００１４】のアスコルビル２−モノホスフェートのカ
ルシウム塩を単離する方法により達成されることを発見
し、この方法は、次の工程より成る：（ａ）ピリジンの存在下に、水酸化カリウム水溶液を
用いてｐＨ値を１２〜１３に保持しながら、アスコルビ
ン酸とオキシ塩化燐とを反応させることにより得られた
反応混合物から出発し、（ｂ）この反応で形成された
ホスフェートイオンをホスフェートイオン１モル当り塩
化マグネシウム約０．９〜１．１モルを用いて、燐酸マ
グネシウムカリウムとして沈殿させ、（ｃ）この燐酸
マグネシウムカリウムを除去し、（ｄ）残りの水溶液
を蒸発させて、ピリジンを水分と共に除去し、（ｅ）
生じる水溶液と塩化マグネシウムとを反応させ、（ｆ）
この際に結晶化するカルシウム塩Ｉを単離するか又
は、まず、工程（ａ）で得られた反応混合物から、工程
（ｄ）によりピリジン−水混合物を蒸発させ、その後、
工程（ｂ）、（ｃ）、（ｅ）及び（ｆ）工程を実施す
る。

【００１５】本発明の方法は、工程（ａ）で、ピリジン
約４．５〜５．５モルの存在下に、アスコルビン酸を２
モル当量のオキシ塩化燐と反応させ、かつ／又は、工程
（ｂ）で、０〜３０℃及びｐＨ約９．５でホスフェート
イオンを燐酸マグネシウムカリウムとして沈殿させ、か
つ／又は、工程（ｅ）で、この水溶液に水溶液の形の塩
化カルシウム約１.５〜１.９モルを添加し、かつ／又は
工程（ｅ）で、ｐＨ７〜１０の水溶液に塩化カルシウム
水溶液を添加する際に、特に有利である。

【００１６】本発明の方法で使用される出発化合物は、
Ｌ−アスコルビン酸であり、５，６−０−イソプロピリ
デンアスコルビン酸への手のこんだ変換を省くことが可
能である。

【００１７】ホスホリル化は、本質的に、米国特許（Ｕ
Ｓ−Ａ）第４１７９４４５号明細書に記載の条件下で実
施する。

【００１８】このホスホリル化は、アスコルビン酸を、
反応混合物１ｌ当り約０．１５〜０．６有利に０．２
〜０．４モルの当初濃度で使用する際に特に有利に行な
われる。ピリジンの量は、アスコルビン酸の量の約５倍
が有利である。

【００１９】溶剤として水を使用するのが有利である。
オキシ塩化燐は、一般に、アスコルビン酸１モル当り約
１．５〜２．２、有利に１．７〜２．０の量で使用す
る。

【００２０】ホスホリル化の間の反応混合物中のｐＨ値
の保持は、経済的に有用な収率を得るために重要であ
る。ｐＨ調整のために使用される水酸化カリウム水溶液
は、２０〜７０有利に３０〜６０重量％であってよい。

【００２１】ＰＯＣｌ₃添加が終了した後、ｐＨを９〜
１０に調節し、温度を室温（約２０℃）まで上昇させる
のが有利である。

【００２２】ホスホリル化の間に形成されるホスフェー
トイオンを沈殿させるために使用される塩化マグネシウ
ムは、水溶液の形であるのが有利である。

【００２３】ＭｇＣｌ₂の量は、一般に、反応混合物中
に存在する無機燐酸塩１モル当り約０．９〜１．１特に
約１モルである。ＫＭｇＰＯ₄の沈殿を完結させるため
に、ＭｇＣｌ₂溶液の添加の後に混合物を約１〜４時
間、有利に１．５〜３時間撹拌する。この沈殿の間の混
合物のｐＨ値は、約８〜１０有利に約９．５であるのが
有利である。

【００２４】結晶ＫＭｇＰＯ₄を除去した後の母液を蒸
発させてピリジン及び水分を除去する。

【００２５】カルシウムアスコルベート２−ホスフェー
トを製造するために、一般に、生じる溶液をＣａＣｌ₂
水溶液にゆっくり滴加し、次いで、生じる混合物を約９
のｐＨ値及び室温で約１０〜２４時間撹拌する。

【００２６】本発明の方法の特に有利な態様は、工程
（ａ）の後のピリジン−水混合物の蒸発及び引続く残り
の工程を実施することより成る。この場合に、缶内生成
物を約７．５〜１１のｐＨ値に調節するのが有利であ
る。こうして、ピリジンの損失を最少にすることができ
る。

【００２７】本発明の方法は、養魚場においてビタミン
Ｃとして使用するために必要であるアスコルビル２−モ
ノホスフェートのカルシウム塩を、好収率でかつ適切な
純度で、工業的に実施し易い方法で製造するために使用
することができる。

【００２８】

【実施例】

例１ａ）アスコルビン酸のホスホリル化二頸アダプタ及び三頸アダプタ及び撹拌機、温度計、組
合せｐＨ電極（ＫＣｌ充填）、ＫＯＨ配量装置（ｐＨ−
制御されたプロミネント・デュルコメータ）、ＰＯＣｌ
₃配量装置及びＮ₂導入装置を備えた２ｌ−四頸フラス
コをＮ₂で掃気し、次いで、水６７０．０ｍｌ及びピリ
ジン７９．１ｇ（１モル）を導入した。ｐＨ−調整され
たＫＯＨ配量装置をセット値１３で開始させた。このフ
ラスコの内容物を０℃に冷却し、冷却の間に、アスコル
ビン酸３５．２ｇ（０．２モル）を、中和のために使用
される５０％濃度の水酸化カリウム水溶液約４７ｇと共
に導入した。引続き、混合物をｐＨ１３にかつ冷却によ
り０℃に保持している間に、ＰＯＣｌ₃３６ｍｌ（０．
３９４モル）を０．３ｍｌ／ｍｉｎの速度で添加した。
ＰＯＣｌ₃添加が終了した後、ｐＨ設定値を９．５に調
節し、反応混合物を２０℃まで加温した。

【００２９】ｂ）過剰の燐酸の除去３０％塩化マグネシウム水溶液６３．５ｍｌ（０．２モ
ル）を５分間にわたって、工程ａ）で得られた溶液に添
加し、その間ｐＨを９．５に保持し、次いで、反応混合
物をｐＨ９．５で２時間撹拌した。

【００３０】引続き、沈殿したＫＭｇＰＯ₄×４〜６Ｈ₂
Ｏを吸引濾過により除去し、水２×４０ｍｌで洗浄し
た。母液を６０℃及び５０ミリバールで濃縮して６００
ｇにし、その間ピリジンもこの混合物から除去した。Ｈ
ＰＬＣによれば、これは、三カルシウムＬ−アスコルベ
ート２−ホスフェートを理論値の７２〜７５％の収率で
含有した。

【００３１】ｃ）カルシウム塩としてのアスコルビン
酸２−モノホスフェートの沈殿工程ｂ）で得られた濃溶液を、６０分かかって、２モル
ＣａＣｌ₂水溶液１８０ｍｌに滴加し、次いで混合物を
ｐＨ９及び室温で２２時間撹拌した。形成された結晶を
吸引濾過し、水５×５０ｍｌで洗浄し、次いで拡げ、窒
素蒸気中で、１５時間、かつ、炉内で８０℃、５ミリバ
ールで２４時間乾燥させた。所望のカルシウムＬ−アス
コルベート２−ホスフェート５８ｇが得られ（ＨＰＬＣ
によれば、アスコルビン酸４２重量％を含有）、これ
は、アスコルビン酸に対する理論値の６９％の収率に相
互する。

【００３２】工程ａ）の後にピリジン−水混合物を蒸発
させ、缶内生成物をｐＨ１０に調節することにより、同
様な結果が達成された。引続き沈殿された燐酸マグネシ
ウムカリウムは、実質的に吸着ピリジン不含であった。

【００３３】例２ａ）水５３０ｍｌ及びピリジン７９．１ｇ（１モル）
を、例１に記載の装置中に導入した。フラスコの内容物
を０℃に冷却し、この冷却の間に、かつｐＨ１３に保持
の間に、アスコルビン酸３５．２ｇ（０．２モル）を、
中和のための５０％ＫＯＨ水溶液約４７ｇと共に導入し
た。引続き、３０％ＫＯＨ水溶液でのｐＨ１３の保持及
び冷却による０℃の保持の間に、ＰＯＣｌ₃３６．０ｍ
ｌ（０．３９４モル）を０．３ｍｌ／ｍｉｎの速度で添
加し、引続き、反応混合物を２０℃まで上昇させた。

【００３４】ｂ）工程ａ）で得られた溶液に、５分間
にわたって３０％ＭｇＣｌ₂水溶液６３．５ｍｌ（０．
２モル）を添加し、その間、５０％ＫＯＨによりｐＨ値
を９．５に保持し、次いで、反応混合物をｐＨ９．５で
２時間撹拌し、沈殿したＫＭｇＰＯ₄×４〜６Ｈ₂Ｏを吸
引濾過し、洗浄し、母液を蒸発させて、ピリジンを水分
と共に除去した。合計して、５０％ＫＯＨ水溶液４７ｇ
及び３０％ＫＯＨ水溶液３５０ｇを用いた。

【００３５】ｃ）例２ｂ）で得られた濃溶液を、例１
ｃ）と同様に仕上げ操作した。カルシウムＬ−アスコル
ベート２−ホスフェートが理論値の６９．２％の収率で
得られた。

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【手続補正書】

【提出日】平成５年１０月７日

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】請求項１

【補正方法】変更

【補正内容】

【化１】のアスコルビル２−モノホスフェートのカルシウム塩を
単離する方法において、これは、ａ）ピリジンの存在
下に、水酸化カリウム水溶液でｐＨ値を１２〜１３に保
持しながらアスコルビン酸とオキシ塩化燐とを反応させる
ことにより得られた反応混合物から出発し、ｂ）この反応で形成されたホスフェートイオンをホス
フェートイオン１モル当り塩化マグネシウム約０．９〜
１．１モルを用いて、燐酸マグネシウムカリウムとして
沈殿させ、ｃ）この燐酸マグネシウムカリウムを除去し、ｄ）残りの水溶液を蒸発させて、ピリジンを水の一部
と共に除去し、ｅ）生じる水溶液と塩化マグネシウムとを反応させ、ｆ）この際に晶出するカルシウム塩を単離するか又
は、まず、工程（ａ）で得られた反応混合物から、工程
（ｄ）によリピリジン−水混合物を蒸発させ、その後、
工程（ｂ）、（ｃ）、（ｅ）及び（ｆ）を実施すること
を特徴とする、アスコルビル２−モノホスフェートのカ
ルシウム塩を単離する方法。

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００１４

【補正方法】変更

【補正内容】

【００１４】のアスコルビル２−モノホスフェートのカ
ルシウム塩を単離する方法により達成されることを発見
し、この方法は、次の工程より成る：（ａ）ピリジンの存在下に、水酸化カリウム水溶液を
用いてｐＨ値を１２〜１３に保持しながら、アスコルビ
ン酸とオキシ塩化燐とを反応させることにより得られた
反応混合物から出発し、（ｂ）この反応で形成された
ホスフェートイオンをホスフェートイオン１モル当り塩
化マグネシウム約０．９〜１．１モルを用いて、燐酸マ
グネシウムカリウムとして沈殿させ、（ｃ）この燐酸
マグネシウムカリウムを除去し、（ｄ）残りの水溶液
を蒸発させて、ピリジンを水の一部と共に除去し、
（ｅ）生じる水溶液と塩化マグネシウムとを反応さ
せ、（ｆ）この際に結晶化するカルシウム塩Ｉを単離
するか又は、まず、工程（ａ）で得られた反応混合物か
ら、工程（ｄ）によりピリジン−水混合物を蒸発させ、
その後、工程（ｂ）、（ｃ）、（ｅ）及び（ｆ）工程を
実施する。

フロントページの続き (72)発明者ヨアヒムパウストドイツ連邦共和国ノイホーフェンリングシュトラーセ３

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】３級アミンの存在下に、この反応の間の
ｐＨ値をアルカリ金属水酸化物水溶液で１２〜１３に保
持しながら、アスコルビン酸とモル過剰のオキシ塩化燐
との反応により得られる水性アルカリ性反応混合物か
ら、式Ｉ：【化１】のアスコルビル２−モノホスフェートのカルシウム塩を
単離する方法において、これは、ａ）ピリジンの存在下に、水酸化カリウム水溶液でｐ
Ｈ値を１２〜１３に保持しながらアスコルビン酸とオキ
シ塩化燐とを反応させることにより得られた反応混合物
から出発し、ｂ）この反応で形成されたホスフェートイオンをホス
フェートイオン１モル当り塩化マグネシウム約０．９〜
１．１モルを用いて、燐酸マグネシウムカリウムとして
沈殿させ、ｃ）この燐酸マグネシウムカリウムを除去し、ｄ）残りの水溶液を蒸発させて、ピリジンを水分と共
に除去し、ｅ）生じる水溶液と塩化マグネシウムとを反応させ、ｆ）この際に晶出するカルシウム塩を単離するか又
は、まず、工程（ａ）で得られた反応混合物から、工程
（ｄ）によりピリジン−水混合物を蒸発させ、その後、
工程（ｂ）、（ｃ）、（ｅ）及び（ｆ）を実施すること
を特徴とする、アスコルビル２−モノホスフェートのカ
ルシウム塩を単離する方法。