HU179752B - Eljárás S-metil-metionin-szulfóniumkloríd előállítására - Google Patents

Description

A találmány tárgya új eljárás S-metil-metionin-szulfóníumklorid előállítására.

Az U-vitaminnak nevezett S-metil-metionin-szulfóniumsók fekélygátló, sőt gyógyító hatása ismert [Hegedűs M., Tamás J., Bokori J.: Magyar Állatorvosok Lapja 32, 555—7 (1977)]. Bár az említett hatásuk mellett az élő szervezetekben a transzmetilezésben szerepet játszó vegyületek természetes anyagokból (például nyers káposztaléből és más gyümölcslevekből) is kinyerhetők [Mc Rorie et al.: J. A. C. S. 76, 115 (1954) és 3 108 040 Ijsz. amerikai szabadalom], terápiás felhasználásuk érdekében szintetikus előállításuk került előtérbe.

Az S-metil-metionin-szulfóniumsókat ipari méretekben lényegében kétféle módon szintetizálják, mégpedig a metionin dimetil-szulfáttal vagy metil-kloriddal végzett metilezésével.

Az első módszernél a metionint 50%-os kénsavban dimetil-szulfáttal reagáltatják [Lavine T. F., Floyd N. F.: J. Bioi. Chem. 207, 107 (1954)], majd a kapott S-metil-metionin-szulfóniumszulfátot bárium-kloriddal kezelik vagy ioncserélő gyantán kötik meg az aminosav szülfóniumszármazékát és az oszlopról ammónium-hidroxiddal eluálják. A 278 705 ljsz. szovjet szabadalmi leírás szerint a dimetil-szulfáttal végzett metilezés után a kénsav feleslegét kalcium-hidroxiddal csapják ki, majd a kénsavas sóhoz ekvivalens mennyiségű kalcium-kloridot adva kapják az S-metil-metionin-szulfóniumkloridot. Mindezen eljárások közös hátránya, hogy nagymennyiségű tömény kénsavat igényelnek, így zománcozott edényzet szükséges, továbbá a reakcióelegy fel179752 dolgozása a nagymennyiségű BaSO₄, ill. CaSO₄ csapadék eltávolítása miatt körülményes. A reakcióelegyből a termék ioncserélő gyantával történő elválasztása pedig lassú és térfogatigénye nagy.

A másik módszer szerint (1 239 697 sz. német közzétételi irat) a metionint nyomás alatt 50—60 °C-on metil-kloriddal reagáltatva jó hozammal kapják az S-metil-metionin-szulfóniumkloridot. Az eljárás hátránya az, hogy a 12—13 atü nyomáson végrehajtott reakcióhoz nyomásálló készülék szükséges, továbbá nagymennyiségű mérgező metil-klorid gázzal kell dolgozni. A reakcióelegy feldolgozásakor pedig az hátrányos, hogy a termék kristályosítását —5 és —10 °C közötti hőmérsékleten kell végrehajtani.

Az ismert módszerek hiányosságait kiküszöbölő új eljárást találtunk az S-metil-metionin-szulfónrumklorid előállítására olymódon, hogy metionint töményebb, mint 5 normál sósavas oldatban 80 és 98 °C közötti hőmérsékleten metanollal reagáltatunk, az oldószerek eltávolítása után az olajos maradékot metanolban oldjuk, és a metanolos oldatból az S-metil-metionin-szulfóniumkloridot a pH 4,5 és 5,5 közötti értékre történő beállításával kristályos alakban kinyerjük.

A metionin oldására és egyúttal a metanollal végrehajtott metilezési reakció közegeként előnyösen a kereskedelemben kapható legtöményebb (füstölgő) sósavtól 6 normál koncentrációig hígított tömény sósavoldatokat használhatunk.

Azt találtuk, hogy a legnagyobb hozamokat, ezáltal a szennyezésektől legkönnyebben elválasztható termé-1179752 két akkor kapjuk, ha 1 mól metionínt 2—4 mól hidrogénklorid jelenlétében 1—1,5 mól metanollal reagáltatunk és a reakciót 92—96 °C hőmérsékleten hajtjuk végre.

A reakcióelegy feldolgozását úgy végezzük, hogy azt 5 vákuumban bepárolva az oldószereket teljesen eltávolítjuk, az olajos maradékot metanolban oldjuk, az oldatot adott esetben derítjük, végül az oldatból az S-metil-metioniij-szulfóniumkloridot kristályos alakban kinyerjük. Ez utóbbi lépést a legegyszerűbben úgy hajtjuk 10 végre, hogy az oldat pH-ját szervetlen vagy szerves bázis hozzáadásával 4,5 és 5,5 közötti értékre állítjuk be. Szerves bázisként például trietilamint vagy piridint használhatunk. Különösen előnyös a pH beállítása az oldatba ammóniagáz bevezetésével. A beállított pH-jú 15 oldatból az S-metil-metionin-szulfóniumklorid szobahőmérsékleten álláskor jó hozammal, tisztán kristályosodik ki, átkristályosítása szükségtelen.

A metanolos anyalúgból regenerált metanol újból felhasználható.

A metanolos oldatból az S-metil-metionin-szulfóniumklorid ioncserélő gyantán való megkötéssel és azt követő eluálással is kinyerhető. . j

A metionin metil-kloriddal végzett metilezésével öszszehasonlítva a találmány szerinti eljárás előnye, hogy a 25 reakciót légköri nyomáson a mérgező metil-klorid helyett a könnyen hozzáférhető metanollal és sósavval hajtjuk végre, a tennék kristályosítását pedig nem —5 és — 10 °C közötti, hanem szobahőmérsékleten végezzük.

A reakciókörülmények kis reakciótérben nagy'mennyiségek olcsó ipari előállítását teszik lehetővé.

A találmány szerinti eljárással készült S-metil-metionin-szulfóniumklorid kívánt esetben egyéb sókká (pl. bromid, szulfát, acetát) a szakmában ismert módon alakítható át.

A találmány szerinti S-metil-metionin-szulfóniumklorid vagy az abból készült más sók az ember- és állatgyógyászatban különböző U-vitamintartalmú készítmények hatóanyagaként használhatók fel.

A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal szemléltetjük.

1. példa

14,92 g (0,1 mól) DL-metionint keverés közben feloldunk 33 ml (0,336 mól) 9,4 normál sósavban, majd hozzáadunk 6 ml (0,149 mól) metanolt. A reakcióelegyet 50 vízfürdőn melegítjük, majd 80 °C hőmérséklet elérésekor a keverést leállítva melegítjük tovább és 6 óra hosszat 93—95 °C hőmérsékleten tartjuk (a vízfürdő hőfoka 96—98 °C). Ezután a reakcióelegyet vákuumban oldószermentesre bepároljuk, a maradék olajat 200 ml méta- 55 nolban oldjuk, aktívszénnel derítjük, szűrjük. A szűrlet pH-ját ammóniagáz bevezetésével keverés mellett szobahőmérsékleten 5-re állítjuk be, közben az oldat hőmérséklete mintegy 45 °C-ra emelkedik. A termék kristályosodása gyorsan megindul. Szobahőmérsékleten másnapig állni hagyjuk, ekkor a kivált kristályos anyagot szűrjük, metanollal mossuk, infralámpa alatt szárítjuk.

Hozam 17 g (az elméletinek 85%-a), op. 130—132 °C (bomlás közben), elemanalízis: N 7,16% (elméleti

7,01%). A termék tisztaságát vékonyréteg kromatográ- 65 2 fiával is ellenőrizzük (szilikagélen 4:1:1 arányú normál butanol—ecetsav—víz eleggyel futtatva homogénnek találtuk).

2. példa

149,2 g (1 mól) DL-metionint keverés közben feloldunk 500 ml-es gömblombikban levő 230 ml (2,86 mól) cc. sósavban, majd hozzáadunk 45 ml (1,11 mól) metanolt. Ezt követően az 1. példában leírtaknak megfelelően hajtjuk végre a reakciót. A bepárlás után kapott olajos maradékot 1000 ml metanolban oldjuk fel, majd az oldat pH értékét 5-re trietilaminnal állítjuk be. A termék kristályosodása gyorsan megindul. Egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd a terméket szűrjük és metanollal mossuk. Vákuumszárító szekrényben foszfor-pentoxid felett súlyállandóságig szárítjuk.

Hozam 174 g (az elméletinek 87%-a), op. 133—134 °C (bomlás közben), N 7,14%. A terméket vékonyréteg kromatográfiásan ellenőrizve homogénnek találtuk.

3. példa literes jénai körtébe bemérünk 14,92 kg (100 mól) DL-metionint, hozzáadunk 25 liter (311 mól)cc. sósavat, majd keverés mellett 4,7 liter (116 mól) metanolt. A víz30 fürdő fűtését megkezdjük, a visszafolyató hűtőt az elszívóba vagy szabadba levegőztetjük. 80 °C hőmérsékleten a keverést leállítjuk, a vízfürdőt forrásig melegítjük és hőmérsékletét 96—98 °C-on stabilizáljuk. A reakcióelegy hőmérséklete 92—96 °C, 6 órán át ezen a hőmér35 sékleten tartjuk. Ezután vákuum gyorsbepárlón oldószermentesre pároljuk be, majd 200 liter metanolban az olajos maradékot feloldjuk, aktívszénnel derítjük, szűrjük. A szűrlet pH-ját ammóniagáz bevezetésével keverés mellett 5-re állítjuk be. Ha a pH értéke 5 fölé 40 menne, kevés ecetsavval visszaállítjuk. Az elegy hőmérséklete pH állítás közben 36—45 °C-ra megy fel. Keverésre vagy beoltásra a termék kikristályosodása megindul. Szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk, majd a kivált kristályokat szűrjük, kb. 10 45 liter metanollal mossuk. Vákuum szárítószekrényben vízmentes terméket kapunk.

Hozam 16,4 g (az elméletinek 82%-a), op. 133—136 °C (bomlás közben), elemanalízis vékonyréteg kromatográfiásan ellenőrizve egységes.

A metanolos anyalúg ledesztillálásával a metanol visszanyerhető és újból felhasználható, a maradék ammóniumklorid műtrágyaként értékesíthető.

Claims (5)

1. Szabadalmi igénypontok

   1. Eljárás S-metil-metionin-szulfóniumklorid előállítására, azzal jellemezve, hogy metionínt töményebb, mint 5 normál sósavas oldatban 80—98 °C közötti hő60 mérsékleten metanollal reagáltatunk, az oldószer eltávolítása után az olajos maradékot metanolban oldjuk, és a metanolos oldatból az S-metil-metionin-szulfóniumkloridot a pH 4,5 és 5,5 közötti értékre történő beállításával kristályos alakban kinyerjük.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási mód-2179752

   Ja, azzal jellemezve, hogy a metanolt legalább 6 normál sósavban oldott metioninnal reagáltatjuk.
3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy 1 mól metionint

   2—4 mól hidrogénkloríd jelenlétében 1—1,5 mól méta- 5 nollal reagáltatunk.
4. 4. Az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót 92—96 °C hőmérsékleten hajtjuk végre.
5. 5. Az 1—4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az S-metil-metionin-szulfóniumklorid klórhidrátját tartalmazó metanolos oldatba a 4,5—5,5 pH érték eléréséig ammónia gázt vezetünk be.