KR100403256B1 - 결정성n-아세틸뉴라민산유도체및그제조방법 - Google Patents

결정성n-아세틸뉴라민산유도체및그제조방법 Download PDF

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크리스토퍼 윌리암슨
윌리암 제임스 화이트
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비오타 사이언티픽 매니지먼트 피티와이 엘티디
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Abstract

본 발명은 결정 형태의 아세트아미도-2,3,4,5-테트라데옥시-4-구아니디노-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산, 특히 종횡비가 낮은 결정으로 존재하는 수화물 형태 또는 종횡비가 높은 결정으로 존재하는 수화물 형태에 관한 것이다.

Description

결정성 N-아세틸 뉴라민산 유도체 및 그 제조 방법{Crystalline N-Acetyl Neuraminic Acid Derivatives and Processes for Their Preparation}
본 발명은 N-아세틸 뉴라민산 유도체 및 그의 의약으로서의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 특정 물리적 형태의 5-아세트아미도-2,3,4,5-테트라데옥시-4-구아니디노-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산(DANA의 4-구아니디노 동족체; 5-(아세틸아미노)-2,6-안히드로-3,4,5-트리데옥시-4-구아니디노-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에논산으로도 공지됨), 그의 제약 제제 및 그의 치료적 용도에 관한 것이다.
PCT/AU91/00161(국제 공개 제WO91/16320호)에서는 DANA의 4-구아니디노 동족체 등을 비롯한 5-아세트아미디노-2,3,5-트리데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산(2,3-디데옥시-2,3-디데히드로-N-아세틸-뉴람산; DANA)의 수많은 유도체를 기재하고 있다. DANA의 4-구아니디노 동족체는 DANA의 대응하는 O-아실 보호된 4-아미노 동족체를 S-메틸이소우레아와 반응시키고, 탈보호하고, 크로마토그래피로 정제하고 동결 건조함으로써 제조된다.
DANA의 4-구아니다노 동족체의 구조는 하기와 같다.
본 발명자들은 일반식(Ⅰ)의 화합물을 결정 형태로 얻을 수 있다는 것을 알아냈다.
따라서, 본 발명의 제1 측면에서, 결정 형태의 5-아세트아미도-2,3,4,5-테트라데옥시-4-구아니디노-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산을 제공한다.
또한, 본 발명자들은 일반식(Ⅰ)의 화합물을 특정 조건 하에서의 결정화에 의해 결정성 수화물(이하 수화물I이라 부름) 형태로 얻을 수 있다는 것을 알아냈다. 수화물I은 종횡비(aspect ratio)가 낮은 결정 형태, 예를 들어 양호한 유동성과 같은 물리적 특성 때문에 제약 제제로 선호되는 판상 결정 형태로 존재한다. 수화물I의 수분 함량은 상대 습도(RH)와 연관이 있다. 수화물I의 수분 흡수량는 RH 0%일때의 0에서 RH 90 내지 100%일때의 10%까지 다양하다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 또한 이수화물(이하 수화물Ⅱ라 부름) 형태로 결정화될 수 있다. 수화물Ⅱ는 종횡비가 높은 결정 형태, 예를 들어 침상 결정 형태로 존재한다. 이 결정의 수분 함량은 넓은 상대 습도 범위(RH 약 10-90%)에 걸쳐 실질적으로 일정하게 유지된다. 수화물Ⅱ의 안정한 수분 함량은 이 결정 형태가 제약에이용되는데 유리하다는 것을 나타낸다.
따라서, 본 발명의 추가의 측면에서, 종횡비가 낮은 결정 형태, 예를 들어 판상 결정 형태의 5-아세트아미도-2,3,4,5-테트라데옥시-4-구아니디노-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산을 제공한다.
추가의 측면에서, 종횡비가 높은 결정 형태, 예를 들어 침상 결정 형태의 5-아세트아미도-2,3,4,5-테트라데옥시-4-구아니디노-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산을 제공한다.
판상 결정이 수화물I을 대표하는 것이고, 침상 결정이 수화물Ⅱ를 대표하는 것으로 여겨지지만, 수화물I 또는 수화물Ⅱ가 특정 조건 하에서 다른 결정 형태로 존재할 가능성을 배제할 수 없다. 이러한 다른 결정 형태도 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 이해해야 한다.
또한, 넓은 습도 범위, 예를 들어 RH 10-90%에 걸쳐 안정한 수분 함량을 가지는 결정 형태의 5-아세트아미도-2,3,4,5-테트라데옥시-4-구아니디노-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산을 제공한다.
수화물I은 실질적으로 모든 그의 결정수를 약 80-90℃에서 손실하고, 299℃에서 분해된다.
수화물Ⅱ는 약 84-90℃에서 결정수 1몰을 손실하고, 135-143℃에서 추가의 1몰의 결정수를 손실한다.
본 발명의 추가의 측면에서, 실질적으로 모든 결정수를 80-90℃에서 손실하는 결정성 수화물 형태의 5-아세트아미도-2,3,4,5-테트라데옥시-4-구아니디노-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산을 제공한다.
본 발명의 추가의 측면에서, 84-90℃에서 결정수 1몰을 손실하고, 135-143℃에서 추가의 1몰의 결정수를 손실하는 결정성 수화물 형태의 5-아세트아미도-2,3,4,5-테트라데옥시-4-구아니디노-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산을 제공한다.
바람직한 측면에서, 본 발명은 상기 정의된 수화물Ⅱ가 실질적으로 없는 상기 수화물I 형태의 5-아세트아미도-2,3,4,5-테트라데옥시-4-구아니디노-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산을 제공한다.
추가의 바람직한 측면에서, 본 발명은 상기 정의된 수화물I이 실질적으로 없는 상기 정의된 수화물Ⅱ 형태의 5-아세트아미도-2,3,4,5-테트라데옥시-4-구아니디노-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산을 제공한다.
"실질적으로 없는"이란 다른 수화물을 5% 미만, 예를 들어 2% 미만, 예를 들어 1% 미만 포함하는 것을 의미한다.
5-아세트아미도-2,3,4,5-테트라데옥시-4-구아니디노-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산은 그의 수용액으로부터 결정화함으로써 결정 형태로 제조할 수 있다.
수화물I 및 수화물Ⅱ 각각은 결정화가 일어나는 용액의 농도 및 온도를 제어함으로써 다른 수화물이 실질적으로 없는 상태로 제조될 수 있다.
일반적으로, 수화물I 형태의 5-아세트아미도-2,3,4,5-테트라데옥시-4-구아니디노-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산은 약 50℃ 이상의 온도에서, 바람직하게는 50-55℃에서 그의 수용액으로부터의 결정화에 의해 얻을 수 있다.
일반적으로, 수화물Ⅱ 형태의 5-아세트아미도-2,3,4,5-테트라데옥시-4-구아니디노-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산은 약 40℃ 미만의 온도에서, 바람직하게는 약 20-30℃에서 그의 수용액으로부터의 결정화에 의해 얻을 수 있다.
약 40-50℃ 범위의 온도에서 수용액으로부터 5-아세트아미도-2,3,4,5-테트라데옥시-4-구아니디노-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산의 결정화는 판상 및 침상 결정의 혼합물을 생성한다. 이러한 혼합물은 수화물I 및 수화물Ⅱ의 상이한 물리적 특성, 특히 유동성 차이로 인해 제약 제조시에 불리하다.
5-아세트아미도-2,3,4,5-테트라데옥시-4-구아니디노-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산의 수용액에 수화물I 또는 수화물Ⅱ 형태의 결정을 씨 결정으로서 첨가하여 결정을 성장시키면 씨 결정으로 사용된 수화물의 결정화를 유도할 수 있다. 그러므로, 수화물I 또는 수화물Ⅱ의 제조는 목적하지 않는 수화물을 씨 결정으로 첨가하지 않은 상태에서 수행되어야 한다. 수화물I은 5-아세트아미도-2,3,4,5-테트라데옥시-4-구아니디노-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산의 수용액에 수화물I의 결정을 씨 결정으로서 첨가하여 결정 성장을 수행함으로써 제조될 수 있고, 수화물Ⅱ는 5-아세트아미도-2,3,4,5-테트라데옥시-4-구아니디노-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산의 수용액에 수화물Ⅱ의 결정을 씨 결정으로서 첨가하여 결정 성장을 수행함으로써 제조될 수 있다.
수화물Ⅱ의 제조를 위해 비교적 묽은 수용액, 예를 들어 15-30배 부피의 물(예를 들어 20배 부피의 물) 중의 5-아세트아미도-2,3,4,5-테트라데옥시-4-구아니디노-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산의 용액을 사용하는 것이 바람직하다. 수화물I은 비교적 진한 수용액, 예를 들어 12-20배 부피(예를 들어 12-15배 부피)의 물 중의 5-아세트아미도-2,3,4,5-테트라데옥시-4-구아니디노-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산의 용액으로부터 결정화시키는 것이 편리할 수도 있다.
본 발명자들은 수화물Ⅱ가 수성 현탁액 또는 포화 용액에서 수화물I로 전환될 수 있음을 알아냈다. 이러한 전환은 수화물Ⅱ의 수성 현탁액 또는 포화 용액의 장기간 숙성, 예를 들면 수일, 예를 들어 10일 초과, 예를 들어 약 15일 간의 숙성에 의해 수행될 수 있다. 별법으로, 전환은 염기의 존재 하에, 예를 들어 이미다졸과 같은 유기 염기의 존재 하에 수행될 수 있다.
수용액으로부터 수화물I 또는 수화물Ⅱ의 회수는 용액을 적당한 카운터(counter) 용매를 용액에 첨가함으로써 증진될 수 있다. 적당한 카운터 용매는 일반식(Ⅰ)의 화합물이 잘 용해되지 않는 수 혼화성 용매이다. 편리하게는, 카운터 용매는 아세톤과 같은 케톤 또는 프로판-2-올과 같은 알카놀이다. 바람직한 카운터 용매는 아세톤이다.
또한, 본 발명자들은 5-아세트아미도-2,3,4,5-테트라데옥시-4-구아니디노-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산의 수용액을 유사한 부피의 상기 정의된 카운터 용매에 첨가하면, 수화물Ⅱ의 침전이 일어난다는 것을 알아냈다. 예를 들어, 12-15배 부피의 물 중의 5-아세트아미도-2,3,4,5-테트라데옥시-4-구아니디노-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산을 12-20배 부피의 아세톤에 첨가하면 수화물Ⅱ의 결정이 얻어진다.
본 명세서에 기재된 결정성 물질의 제조 방법, 특히 수화물I 및 수화물Ⅱ의 제조 방법은 본 발명의 추가의 측면을 구성한다.
본 명세서에 참고 문헌으로 도입되는 국제 공개 제WO91/16320호에 기재되어 있는 바와 같이, 결정 형태의 5-아세트아미도-2,3,4,5-테트라데옥시-4-구아니디노-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산 역시 항바이러스제로 사용될 수 있다.
결정 형태의 5-아세트아미도-2,3,4,5-테트라데옥시-4-구아니디노-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산은 국제 공개 제WO91/16320호에 기재된 바와 같이 항바이러스제용 제약 조성물로 제제화할 수 있다.
5-아세트아미도-2,3,4,5-테트라데옥시-4-구아니디노-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산의 바람직한 제약 제제는 분말제 및 수성 용액제 또는 현탁액제를 포함한다. 분말제의 제조시에는 약물을 초미분쇄하는 것이 요구된다. 수화물I은 그의 양호한 유동성 때문에 초미분쇄하기에 특히 적당하다. 수화물Ⅱ는 적당한 유동성, 및 물에서 특히 빠른 용해 속도를 갖는다. 이들 특성 때문에 수화물Ⅱ가 수성 용액제/현탁액제의 제조에 유리하다.
수화물I 및 수화물Ⅱ에 대해 X-선 분말 회절 연구를 수행하였다. 시멘스(Seimens) D-500 회절계 및 CuK α 선을 이용하여 회절 추적도를 얻었다. 섬광 계수기를 이용하여 X-선 강도를 5에서 55 ° 2θ까지 0.02 ° 증분으로 5초 간격으로 측정하였다. 수화물I 및 수화물Ⅱ에 대해서 얻은 d-간격 및 라인 강도를표I 및 표Ⅱ 각각에 나타내었다.
표 I
표 Ⅱ
하기의 실시예는 본 발명을 설명하나 한정하지 않는다. 모든 온도는 ℃로 나타낸다.
실시예 1
수화물I의 제조
5-아세트아미도-2,3,4,5-테트라데옥시-4-구아니디노-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산 5.0 g및 물 60 ml의 혼합물을 100℃로 가열하여 투명한 용액을 얻었다. 용액을 30분 동안 55℃로 냉각하고 55℃와 50℃ 사이로 4시간 동안 유지하여 결정성 현탁액을 얻었다. 아세톤 80 ml을 90분 간 가하고, 온도를 48 내지 55℃로 유지하였다. 생성된 슬러리를 1시간 동안 교반하고, 온도가 약 20℃로 떨어지도록 방치하고, 현탁액을 17시간 동안 상온에서 방치하였다. 생성물을 진공여과로 수집하고 여과층 (filter bed)을 4:1의 아세톤:물(2 × 10 ml)로 세척하고, 이어서 아세톤 10 ml로 세척하였다. 생성물을 상온 및 주변 습도에서 공기 건조하여 수화물I(판상 결정) 4.5 g을 얻었다.
실시예 2
수화물I의 제조
5-아세트아미도-2,3,4,5-테트라데옥시-4-구아니디노-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산 15.0 g 및 물 180 ml의 혼합물을 100℃로 가열하여 투명한 용액을 얻었다. 용액을 여과지를 통해 진공여과로 정화하고, 약 55℃로 냉각하고, 55와 50℃ 사이로 4시간 동안 유지하고, 결정화가 일어나도록 방치하였다. 이를 교반하면서 아세톤 210 ml을 2시간 동안 가하고, 온도를 48-55℃로 유지하였다. 생성된 현탁액을 교반하고 30℃로 냉각한 후, 상온에서 17시간 동안 방치하였다. 고체를 여과하고 생성물을 4:1의 아세톤:물(2 ×30 ml)로 세척하고, 이어서 아세톤 30 ml로 세척하였다. 고체를 상온 및 주변 습도에서 공기 건조하여 수화물I (판상 결정) 12.0 g을 얻었다.
특성은 상기와 같다.
실시예 3
수화물Ⅱ의 제조
5-아세트아미도-2,3,4,5-테트라데옥시-4-구아니디노-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산 10.0 g 및 물 100 ml의 혼합물을 95℃로 가열하였다. 생성된 용액을 진공여과로 정화하였다. 이어서 용액을 30℃로 냉각하고 아세톤 250 ml을 5분 동안 교반하면서 첨가하였다. 생성된 진한 백색 현탁액을 상온에서 20시간 동안 방치하였다. 고체를 진공여과로 수집하고 4:1의 아세톤:물(2 × 20 ml)로 세척하고, 이어서 아세톤 20 ml로 세척하였다. 고체를 35℃의 진공 오븐에서 24시간 동안 건조시키고, 이어서 상온 및 주변 습도에서 대기 중의 습도와 평형을 이루게 하여 수화물Ⅱ (침상 결정) 8.16 g을 얻었다.
특성은 상기한 바와 같다.
C12H20N4O7ㆍ2H2O의 수분 함량: 이론치 9.8%(W/W) 실측치 10.6%(W/W)
실시예 4
수화물Ⅱ의 제조
5-아세트아미도-2,3,4,5-테트라데옥시-4-구아니디노-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산 10.0 g 및 물 400 ml의 혼합물을 2시간 동안 20℃로 가열하였다. 생성된 용액을 진공여과로 정화하였다. 아세톤 110 ml을 첨가했고 고체가 결정화되기 시작했다. 생성된 현탁액을 2.5시간 동안 20℃에서 교반하였다. 고체를 진공여과로 수집하고 4:1(v/v)의 아세톤:물(2 ×20 ml)로 세척하고, 이어서 아세톤 20 ml로 세척하였다. 고체를 30℃의 진공 오븐에서 건조시키고, 이어서 상온 및 주변 습도에서 대기 중의 습도와 평형을 이루게하여 수화물Ⅱ (침상 결정) 7.7 g을 얻었다.
특성은 상기한 바와 같다.
C12H20N4O7ㆍ2HO의 수분 함량: 이론치 9.8%(W/W) 실측치 11.1%(W/W)
실시예 5
수화물Ⅱ의 제조
5-아세트아미도-2,3,4,5-테트라데옥시-4-구아니디노-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산 50 g 및 물 1150 ml의 혼합물을 75℃로 가열하였다. 생성된 용액을 진공여과로 정화하고, 물 100 ml로 세척하였다. 이어서 용액을 1시간 동안 7℃로 냉각하고, 아세톤 500 ml을 첨가하였다. 생성된 용액을 0.5시간 동안 천천히 교반하였는데 그 동안 고체가 결정화되기 시작하였다. 이어서, 상기 현탁액의 온도를 5-10℃로 유지하면서, 아세톤 750 ml을 2시간 동안 가하였다. 고체를 진공여과로 수집하고 4:1(v/v)의 아세톤:물(2 × 100 ml)로 세척하고, 이어서 아세톤 100 ml로 세척하였다. 고체를 상온 및 주변 습도에서 공기 건조하여 수화물Ⅱ (침상 결정) 46.0 g을 얻었다.
C12H20N4O7ㆍ2HO의 수분 함량: 이론치 9.8%(W/W) 실측치 9.8%(W/W)
XRD: 수화물Ⅱ와 일치(> 99%)
실시예 6
수화물Ⅱ의 제조
5-아세트아미도-2,3,4,5-테트라데옥시-4-구아니디노-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산 50 g 및 물 600 ml의 혼합물을 100℃로 가열하였다. 생성된 투명하고 뜨거운 용액을 상온에서 빠르게 교반되는 아세톤 700 ml에 8분 동안 가하여혼합물의 온도를 20℃에서 56℃로 상승시켜 고체를 침전시켰다. 생성된 현탁액을 교반하면서 20℃로 냉각하였고, 이어서 고체를 진공여과로 수집하고 4:1(v/v)의 아세톤:물(2 ×100 ml)로 세척하고, 이어서 아세톤 100 ml로 세척하였다. 고체를 상온 및 주변 습도에서 공기 건조하여 수화물Ⅱ (침상 결정) 47.9 g을 얻었다.
C12H20N4O7ㆍ2HO의 수분 함량: 이론치 9.8%(W/W) 실측치 10.0%(W/W)
XRD: 수화물Ⅱ와 일치(> 99%)
실시예 7
물로부터 수화물Ⅱ의 결정화
5-아세트아미도-2,3,4,5-테트라데옥시-4-구아니디노-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산 35.7 g 및 물 350 ml의 혼합물을 95℃에서 가열하여 투명한 용액을 얻었다. 이것을 10%(v/v) 수성 아세트산 100㎕로 pH 6.4에서 pH 7.0으로 조정하였다. 생성된 용액을 교반하면서 상온으로 냉각되도록 방치하여 결정성 현탁액을 얻었다. 생성물을 진공 여과로 수집하고, 이어서 상온에서 진공 건조하여 수화물I (판상 결정)을 28.9 g 얻었다.
IR: 수화물I과 일치
실시예 8
씨 결정 첨가에 의한 수화물Ⅱ의 제조
5-아세트아미도-2,3,4,5-테트라데옥시-4-구아니디노-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산 30.0 g 및 물 540 ml의 혼합물을 75℃에서 가열하여 용액을 얻었다. 생성된 용액을 진공여과로 정화하고, 물 54 ml로 세척하였다. 용액을 100℃로 가열하고, 40℃로 냉각하고, 이어서 수화물Ⅱ 0.3 g을 씨 결정으로 첨가하였다. 온도가 상온으로 냉각됨에 따라 결정화가 일어났다. 생성된 슬러리를 상온에서 1시간 동안 교반하고, 5℃로 냉각하고, 이어서 아세톤 600 ml을 1.5시간 동안 첨가하였다. 고체를 진공여과로 수집하고 4:1(v/v)의 아세톤:물(2×60 ml)로 세척하고, 이어서 아세톤 60 ml로 세척하였다. 고체를 상온 및 주변 습도에서 공기 건조하여 수화물Ⅱ (침상 결정) 26.5 g을 얻었다.
XRD: 수화물Ⅱ 90-95% (수화물I 5-10% )
실시예 9
숙성에 의한 수화물Ⅱ의 수화물I로의 전환
5-아세트아미도-2,3,4,5-테트라데옥시-4-구아니디노-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산 10.0 g 및 물 200 ml의 혼합물을 100℃에서 가열하여 용액을 얻었다. 생성된 용액을 30℃로 빠르게 냉각하고, 수화물Ⅱ 0.05 g을 씨 결정으로 첨가하고, 이어서 교반하지 않은 상태로 밤새 방치하였다. 광학 현미경법으로 수화물Ⅱ의 특징적 침상 형태만을 관찰하였다. 상기 현탁액을 교반하지 않은 상태로 상온에서 11일 동안 숙성시키고(이때, 광학 현미경법으로 수화물I의 결정이 약간 존재함이 관찰됨), 이어서 3일 동안 교반하였다. 아세톤 200 ml을 첨가하고 슬러리를 1시간 동안 교반하였다. 고체를 진공여과로 수집하고 4:1(v/v)의 아세톤:물(2 ×20 ml)로 세척하고, 이어서 아세톤 20 ml로 세척하였다. 고체를 상온 및 주변 습도에서 공기 건조하여 수화물I (판상 결정) 9.0 g을 얻었다.
XRD: 수화물I과 일치(> 99%)
실시예 10
염기를 이용한 수화물Ⅱ에서 수화물I로의 전환
이미다졸 2.96 g을 함유한 물 30 ml 중의 5-아세트아미도-2,3,4,5-테트라데옥시-4-구아니디노-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산(수화물Ⅱ) 5.0 g의 현탁액을 교반하고 30℃에서 40시간 동안 가열하였다. 잔사 고체를 진공여과로 수집하고, 물(2×1 ml, 2×5 ml)로 세척하고, 이어서 상온 및 주변 습도에서 공기 건조하여 수화물I (판상 결정) 3.98 g을 얻었다.
IR: 수화물I과 일치
실시예 11
씨 결정 첨가에 의한 결정 성장에 의한 수화물I의 제조
5-아세트아미도-2,3,4,5-테트라데옥시-4-구아니디노-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산 5.0 g 및 물 60 ml의 혼합물을 100℃에서 가열하여 용액을 얻었다. 생성된 용액을 진공여과로 정화하였다. 생성된 용액을 약 50℃로 냉각하고, 수화물I을 씨 결정으로 첨가하여 교반하지 않은 상태로 50-55℃에서 1시간 동안 방치한 후, 50-55℃에서 1시간 동안 교반하였다. 아세톤 70 ml을 첨가하였는데, 이 동안 온도를 48-55℃로 유지하였다. 슬러리를 50-55℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 상온에서 교반하지 않은 상태로 밤새 숙성시켰다. 고체를 진공여과로 수집하고 4:1(v/v)의 아세톤:물(2×10 ml)로 세척하고, 이어서 아세톤(2×10 ml)로 세척하였다. 고체를 진공 건조하고, 이어서 상온 및 주변 습도에서 재평형을 이루도록방치하여 수화물I (판상 결정) 3.8 g을 얻었다.
XRD: 수화물I과 일치(> 99%)

Claims (35)

  1. 결정 형태의 5-아세트아미도-2,3,4,5-테트라데옥시-4-구아니디노-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산.
  2. 판상 결정 형태의 5-아세트아미도-2,3,4,5-테트라데옥시-4-구아니디노-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산.
  3. 제1항 또는 2항에 있어서, 모든 결정수가 약 80 내지 90℃에서 손실되는 결정 형태의 화합물.
  4. 제1항 또는 2항에 있어서, X-선 데이타가 하기 표I에 기재된 바와 같은 결정 형태의 화합물.
    표 I
  5. 침상 결정 형태의 5-아세트아미도-2,3,4,5-테트라데옥시-4-구아니디노-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산.
  6. 제1항 또는 5항에 있어서, 수분 함량이 넓은 범위의 상대 습도에 걸쳐 안정한 결정 형태의 화합물.
  7. 제1항 또는 5항에 있어서, 결정수 1몰이 약 84-90℃에서 손실되고, 추가의 1몰의 결정수는 약 135-143℃에서 손실되는 결정 형태의 화합물.
  8. 제1항 또는 5항에 있어서, X-선 데이타가 하기 표Ⅱ에 기재된 바와 같은 결정 형태의 화합물.
    표 Ⅱ
  9. 제2항에 있어서, 제5항의 5-아세트아미도-2,3,4,5-테트라데옥시-4-구아니디노-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산을 5% 미만으로 포함하는 화합물.
  10. 제5항에 있어서, 제2항의 5-아세트아미도-2,3,4,5-테트라데옥시-4-구아니디노-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산을 5% 미만으로 포함하는 화합물.
  11. 5-아세트아미도-2,3,4,5-테트라데옥시-4-구아니디노-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산을 그의 수용액으로부터 결정화하는 것을 포함하는, 결정 형태의 5-아세트아미도-2,3,4,5-테트라데옥시-4-구아니디노-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산의 제조 방법.
  12. 제11항에 있어서, 제2항의 5-아세트아미도-2,3,4,5-테트라데옥시-4-구아니디노-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산을 제조하는 방법.
  13. 제12항에 있어서, 수용액의 온도가 약 50℃보다 높은 방법.
  14. 제13항에 있어서, 수용액의 온도가 50 내지 55℃의 범위인 방법.
  15. 제12항 내지 14항 중 어느 한 항에 있어서, 수용액에 제2항의 5-아세트아미도-2,3,4,5-테트라데옥시-4-구아니디노-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산의 결정을 씨 결정으로서 첨가하여 결정 성장을 수행하는 방법.
  16. 제11항에 있어서, 제5항의 5-5-아세트아미도-2,3,4,5-테트라데옥시-4-구아니디노-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산을 제조하는 방법.
  17. 제16항에 있어서, 수용액의 온도가 약 40℃보다 낮은 방법.
  18. 제17항에 있어서, 수용액의 온도가 20 내지 30℃ 범위인 방법.
  19. 제16항 내지 18항 중 어느 한 항에 있어서, 수용액에 제6항의 5-아세트아미도-2,3,4,5-테트라데옥시-4-구아니디노-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산의 결정을 씨 결정으로서 첨가하여 그로부터 결정 성장을 수행하는 방법.
  20. 제11항 내지 14항 및 제16항 내지 18항 중 어느 한 항에 있어서, 수용액에 카운터(counter) 용매를 첨가하는 것을 포함하는 방법.
  21. 제20항에 있어서, 카운터 용매가 케톤 또는 알카놀인 방법.
  22. 제21항에 있어서, 카운터 용매가 아세톤인 방법.
  23. 제5항의 결정 형태의 화합물을 전환시키는 것을 포함하는, 제2항의 결정 형태의 화합물의 제조 방법.
  24. 5-아세트아미도-2,3,4,5-테트라데옥시-4-구아니디노-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산의 수용액을 유사한 부피의 카운터 용매에 첨가하는 것을 포함하는, 제5항의 결정 형태의 화합물의 제조 방법.
  25. 제24항에 있어서, 카운터 용매가 아세톤인 방법.
  26. 결정 형태의 5-아세트아미도-2,3,4,5-테트라데옥시-4-구아니디노-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산 및 그의 제약적 허용 가능한 담체를 포함하는, 항바이러스제로서의 제약 제제.
  27. 제26항에 있어서, 분말 형태의 제약 제제.
  28. 결정성 5-아세트아미도-2,3,4,5-테트라데옥시-4-구아니디노-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산을 물에 용해시키는 것을 포함하는, 수용액 또는 현탁액 형태의 제약 제제의 제조 방법.
  29. 초미분쇄 형태의, 제1항 또는 2항의 5-아세트아미도-2,3,4,5-테트라데옥시-4-구아니디노-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산.
  30. 초미분쇄 형태의, 제1항 또는 2항의 5-아세트아미도-2,3,4,5-테트라데옥시-4-구아니디노-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산 및 그의 제약적 허용가능한 담체를 포함하는, 항바이러스제로서의 제약 제제.
  31. 제2항에 있어서, 제10항의 결정 형태를 5% 미만으로 포함하는 화합물.
  32. 제5항에 있어서, 제4항의 결정 형태를 5% 미만으로 포함하는 화합물.
  33. 제8항의 결정 형태의 화합물을 전환시키는 것을 포함하는, 제4항의 결정 형태의 화합물의 제조 방법.
  34. 제23항 또는 제33항에 있어서, 전환이 수용액의 숙성에 의해 수행되는 방법.
  35. 제23항 또는 제33항에 있어서, 전환이 수용액에 염기를 첨가함으로써 수행되는 방법.
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