PL186384B1

PL186384B1 - Krystaliczne pochodne kwasu N-acetyloneuraminowego i sposoby ich wytwarzania oraz farmaceutyczna kompozycja zawierająca te pochodne

Info

Publication number: PL186384B1
Application number: PL94315055A
Authority: PL
Inventors: Christopher Williamson; William J. White; Vipulkumar Patel
Original assignee: Biota Scient Management
Priority date: 1993-12-17
Filing date: 1994-12-15
Publication date: 2004-01-30
Also published as: IL112011A; UA46723C2; SK78596A3; WO1995016680A1; NO962545D0; ES2155517T3; TW452577B; EG20597A; AP541A; PT734382E; AU1314495A; CN1132829C; HRP941001B1; PL315055A1; JP3317972B2; JPH09506601A; NO962545L; SG46669A1; EE03353B1; CA2177990C

Abstract

1. Kwas 5-acetamido-2,3,4,5- tetradeoksy-4-guanidyno-D-glicero-D-gala- kto-non-2-enopiranozowy w postaci krysz- talów o pokroju tablicowym. ( I ) PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są krystaliczne pochodne kwasu N-acetyloneuraminowego i sposoby ich wytwarzania oraz farmaceutyczna kompozycja zawierająca te pochodne. Dokładniej, wynalazek dotyczy nowych i szczególnych postaci fizycznych kwasu 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoksy-4-guanidyno-D-glicero-D-galakto-non-2-enopiranozowego (4-guanidynowy analog DANA; znany także jako kwas 5-(acetyloamino)-2,6-anhydro-3,4,5-trideoksy-4-guanidyno-D-glicero-D-galakto-non-2-enowy), jego kompozycji farmaceutycznych je zawierających do stosowania w medycynie.

W międzynarodowym zgłoszeniu patentowym PCT/AU91/00161 (publikacja WO 91/16320) opisano liczne pochodne kwasu 5-acetamidyno-2,3,5-trideoksy-D-glicero-D-galakto-non-2-enopiranozowego (kwas 2,3-dideoksy-2,3-didehydro-N-acetyloneuraminowy; DANA) włączając 4-guanidynowy analog DANA. 4-guanidynowy analog DANA otrzymuje się w reakcji odpowiedniego, zabezpieczonego acylem na tlenie, 4-amino analogu DANA w wyniku reakcji z S-metyloizomocznikiem, a następnie deprotonację, oczyszczanie metodą chromatograficzną i liofilizację.

Strukturę 4-guanidynowego analogu DANA pokazano poniżej:

186 384

4-guanidynowy analog DANA

Obecnie odkryto, ze związek o wzorze I można otrzymać w postaci krystalicznej.

Przedmiotem wynalazku jest kwas 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoksy-4-guanidyno-D-glicero-D-galakto-non-2-enopiranozowy w postaci kryształów o pokroju tablicowym.

Korzystna postać krystaliczna tego związku traci całą wodę krystalizacyjną w temperaturze 80 do 90°C.

Korzystnie kryształy postaci krystalicznej tego związku mają wyniki analizy rentgenowskiej jak podano dalej w tabeli I.

Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna zawierająca kwas 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoksy-4-guanidyno-D-glicero-D-galakto-non-2-enopiranozowy i jego farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, zawierająca kwas w postaci kryształów o pokroju tablicowym, przy czym te kryształy zawierają mniej niż 5% wagowych kryształów o kształcie igłowym.

Korzystnie ta kompozycja według wynalazku ma postać proszku.

Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania kwasu 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoksy-4-guanidyno-D-glicero-D-galakto-non-2-enopiranozowego w postaci kryształów o pokroju tablicowym, obejmujący dodawanie kwasu 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoksy-4-guanidyno-D-glicero-D-galakto-non-2-enopiranozowego do wody, ogrzewanie mieszaniny do temperatury wodnego roztworu wynoszącej co najmniej 50°C, chłodzenie roztworu do temperatury w zakresie od 50 do 55°C z wytworzeniem krystalicznej zawiesiny, ewentualnie dodawanie podobnej objętości związku zapobiegającego rozpuszczaniu w roztworze krystalizacyjnym juz wydzielonych kryształów, i odzyskiwanie kryształów.

Korzystnie w sposobie według wynalazku stosuje się zaszczepianie wodnego roztworu.

Korzystnie w sposobie według wynalazku jako związek zapobiegający rozpuszczaniu w roztworze krystalizacyjnym już wydzielonych kryształów stosuje się keton, a zwłaszcza aceton.

Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania kwasu 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoksy-4-guanidyno-D-glicero-D-galakto-non-2-enopiranozowego w postaci kryształów o pokroju tablicowym, obejmujący interkonwersję kwasu w postaci kryształów o kształcie igłowym, przy czym interkonwersja jest prowadzona przez starzenie wodnego roztworu albo przez dodawanie zasady do wodnego roztworu.

Dalszym przedmiotem wynalazku jest kwas 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoksy-4-guanidyno-D-glicero-D-galakto-non-2-enopiranozowy w postaci kryształów o kształcie igłowym.

Korzystna postać krystaliczna tego związku traci jeden mol wody krystalizacyjnej w temperaturze 84-90°C a dalszy mol wody krystalizacyjnej w temperaturze 135-143°C.

Korzystnie kryształy postaci krystalicznej tego związku mają wyniki analizy rentgenowskiej jak podane dalej w poniższej tabeli II.

Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna zawierająca kwas 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoksy-4-guanidyno-D-glicero-D-galakto-non-2-enopiranozowy zawierająca kwas w postaci kryształów o kształcie igłowym, przy czym kryształy zawierają mniej niż 5% wagowych kryształów o pokroju tablicowym.

Korzystnie ta kompozycja ma postać proszku.

186 384

Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania kwasu 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoksy-4-guanidyno-D-glicero-D-galakto-non-2-enopiranozowego w postaci kryształów o kształcie igłowym obejmujący dodawanie kwasu 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoksy-4-guanidyno-D-glicero-D-galakto-non-2-enopiranozowego do wody, ogrzewanie mieszaniny do temperatury wodnego roztworu aż do 40°C, chłodzenie roztworu do temperatury poniżej 40°C z wytworzeniem krystalicznej zawiesiny, ewentualnie dodawanie podobnej objętości związku zapobiegającego rozpuszczaniu w roztworze krystalizacyjnym już wydzielonych kryształów, i odzyskiwanie kryształów.

Korzystnie w sposobie według wynalazku stosuje się temperaturę wodnego roztworu w zakresie od 20 do 30°C.

Korzystnie w sposobie według wynalazku jako związek zapobiegający rozpuszczaniu w roztworze krystalizacyjnym juz wydzielonych kryształów stosuje się keton, a zwłaszcza aceton.

Stwierdzono, że związek o wzorze I można otrzymać w postaci krystalicznego wodzianu (zwanego dalej Wodzianem I) przez krystalizację w określonych warunkach. Wodzian I występuje w postaci kryształów o małym współczynniku kształtu kryształów, na przykład, kryształów o pokroju tablicowym, które ze względu na ich własności fizyczne, na przykład dobrą sypkość są korzystniejsze dla wytwarzania preparatów farmaceutycznych. Zawartość wody w Wodzianie I jest związana z wilgotnością względną (RH). Pochłanianie wody przez Wodzian I zmienia się od zera przy RH równej 0% aż do 10% przy RH od 90-100%o.

Związek o wzorze I może krystalizować także w postaci dwuwodzianu (dalej określanego jako Wodzian II). Wodzian II występuje w postaci kryształów o dużym współczynniku kształtu kryształów, na przykład, kryształów w kształcie igłowym. Zawartość wody w tych kryształach pozostaje w zasadzie stała w szerokim zakresie wilgotności względnej (RH około 10 do 90%). Stała zawartość wody w Wodzianie II jest zaletą tej postaci krystalicznej przy stosowaniu jej w farmacji.

Dalszym aspektem wynalazku jest dostarczenie kwasu 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoksy-4-guanidyno-D-glicero-D-galakto-non-2-enopiranozowego w postaci kryształów o dużym współczynniku kształtu kryształów, takich jak kryształy w kształcie igłowym.

Kryształy o pokroju tablicowym są uważane za typowe dla Wodzianu I a kryształy o kształcie igieł są uważane za typowe dla Wodzianu II, jednak należy zdawać sobie sprawę, że nie można wykluczyć możliwości istnienia, w pewnych warunkach, albo Wodzianu I albo Wodzianu II w alternatywnych postaciach krystalicznych.

Wodzian I traci zasadniczo całą swoją wodę w temperaturze około 80-90°C.

Rozkład występuje przy 299°C.

Wodzian II traci jeden mol wody krystalizacyjnej w temperaturze około 84-90°C a dalszy mol wody krystalizacyjnej w temperaturze około 135-143°C.

W jeszcze dalszym aspekcie wynalazek dostarcza kwasu 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoksy-4-guanidyno-D-glicero-D-galakto-non-2-enopiranozowego w postaci kryształów o pokroju tablicowym, które tracą zasadniczo całą swoją wodę krystalizacyjną w temperaturze 80 do 90°C.

W jeszcze dalszym aspekcie wynalazek dostarcza kwasu 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoksy-4-guanidyno-D-glicero-D-galakto-non-2-enopiranozowego w postaci kryształów o kształcie igłowym, które tracą jeden mol wody krystalizacyjnej w temperaturze 84-90°C a dalszy mol wody krystalizacyjnej w temperaturze 135-143°C.

Kwas 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoksy-4-guanidyno-D-glicero-D-galakto-non-2-enopira nożowy można wytworzyć w postaci krystalicznej przez krystalizację związku z wodnego roztworu.

Każdy Wodzian I i Wodzian II można wytworzyć w postaci zasadniczo wolnej od alternatywnego wodzianu, przez kontrolowanie stężenia roztworu i temperatury w jakiej następuje krystalizacja.

186 384

Pod określeniem „zasadniczo wolny od” należy rozumieć że zawiera mniej niz 5% alternatywnego wodzianu, tak jak zawiera mniej niż 2%, na przykład mniej niż 1%o alternatywnego wodzianu.

Ogólnie, kwas 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoksy-4-guanidyno-D-glicero-D-galakto-non-2-enopiranozowy w postaci Wodzianu I można otrzymać przez krystalizację związku z wodnego roztworu w temperaturze wyższej niż około 50°C, korzystnie 50-55°C.

Ogólnie, kwas 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoksy-4-guanidyno-D-glicero-D-galakto-non-2-enopiranozowy w postaci Wodzianu II można otrzymać przez krystalizację związku z wodnego roztworu w temperaturze aż do około 40°C, korzystnie około 20-30°C.

W wyniku krystalizacji kwasu 5-acetamido-2,3,4, 5-tetradeoksy-4-guanidyno-D-glicero-D-galakto-non-2-enopiranozowego z wodnego roztworu w temperaturze w zakresie około 40-50°C otrzymuje się zazwyczaj mieszaninę kryształów o pokroju tablicowym i kryształów o kształcie igłowym. Takie mieszaniny są niekorzystne do wytwarzania preparatów farmaceutycznych z powodu różnych własności fizycznych Wodzianu I i Wodzianu II, w szczególności ich sypkości.

Zaszczepianie wodnego roztworu kwasu 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoksy-4-guanidyno-D-glicero-D lub -galakto-non-2-enopiranozowego kryształami Wodzianu I i Wodzianu II może prowadzić do krystalizacji zaszczepionego wodzianu. Dlatego wytwarzanie Wodzianu I lub Wodzianu II powinno być prowadzone w nieobecności kryształów zaszczepiających niepożądanego wodzianu. Wodzian I można otrzymać przez zaszczepienie wodnego roztworu kwasu 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoksy-4-guanidyno-D-glicero-D-galakto-non-2-enopiranozowego kryształami Wodzianu I, a Wodzian II można otrzymać przez zaszczepienie wodnego roztworu kwasu 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoksy-4-guanidyno-D-glicero-D-galakto-non-2-enopiranozowego kryształami Wodzianu II.

Przy wytwarzaniu Wodzianu II korzystne jest używanie względnie rozcieńczonego roztworu, na przykład roztworu kwasu 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoksy-4-guanidyno-D-glicero-D-galakto-non-2-enopiranozowego w 15-30 objętościach wody, na przykład w 20 objętościach wody. Wodzian I można dogodnie krystalizować ze względnie stężonego -wodnego roztworu, na przykład z roztworu kwasu 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoksy-4-guanidyno-D-glicero-D-galakto-non-2-enopiranozowego w 12-20 objętościach wody, tak jak w 12-15 objętościach wody.

Stwierdzono, że Wodzian II można przekształcać (konwertować) w Wodzian I w wodnej zawiesinie lub w nasyconym roztworze. Taka przemiana może być spowodowana starzeniem zawiesiny wodnej lub nasyconego roztworu Wodzianu II, na przykład przez starzenie w okresie dni, na przykład przez ponad 10 dni, tak jak około 15 dni. Alternatywnie, konwersję można wywołać przez obecność zasady, na przykład zasady organicznej takiej jak imidazol.

Wydzielanie Wodzianu I albo Wodzianu II z wodnego roztworu można zwiększyć przez dodanie do roztworu odpowiedniego związku zapobiegającego rozpuszczaniu w roztworze krystalizacyjnym już wydzielonych kryształów. Odpowiednimi takimi związkami są rozpuszczalniki mieszające się z wodą, w których związek o wzorze (I) jest słabo rozpuszczalny. Wygodnym rozpuszczalnikiem zapobiegającym rozpuszczaniu w roztworze krystalizacyjnytm już wydzielonych kryształów jest keton, taki jak aceton, lub alkanol, taki jak propan-2-ol. Korzystnym rozpuszczalnikiem zapobiegającym rozpuszczaniu w roztworze krystalizacyjnym już wydzielonych kryształów jest aceton.

Stwierdzono także, iż dodanie wodnego roztworu kwasu 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoksy-4-guanidyno-D-glicero-D-galakto-non-2-enopiranozowego do podobnej objętości rozpuszczalnika zapobiegającego rozpuszczaniu w roztworze krystalizacyjnym juz wydzielonych kryształów, jak poprzednio zdefiniowano, powoduje wytrącenie Wodzianu II. Na przykład, dodanie roztworu kwasu 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoksy-4-guanidyno-D-glicero-D-galakto-non-2-enopiranozowego w 12-15 objętościach wody do 12-20 objętości acetonu, daje kryształy Wodzianu II.

Sposoby wytwarzania materiału krystalicznego, a w szczególności sposoby wytwarzania Wodzianu I i Wodzianu II tutaj opisane, stanowią dalszy aspekt wynalazku.

186 384

Kwas 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoksy-4-guanidyno-D-glicero-D-galakto-non-2-enopiranożowy w postaci krystalicznej może być stosowany jako środek przeciwwirusowy, jak to opisano w publikacji patentowej WO 91/16320, która jest tutaj włączona jako odnośnik literaturowy.

Kwas 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoksy-4-guanidyno-D-glicero-D-galakto-non-2-cnopiranożowy w postaci krystalicznej można preparować jako kompozycję farmaceutyczną do stosowania jako środek przeciwirusowy, jak to opisano w publikacji patentowej WO 91/16320.

Korzystnymi postaciami preparatów farmaceutycznych kwasu 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoksy-4-guanidyno-D-glicero-D-galakto-non-2- enopiranozowego są preparaty proszkowe i wodne roztwory lub zawiesiny. Wytwarzanie preparatów proszkowych wymaga mikronizacji substancji leczniczej. Dobra sypkość Wodzianu I czyni go szczególnie odpowiednim do mikronizacji. Wodzian II ma adekwatną sypkość oraz także szczególnie dużą szybkość rozpuszczania w wodzie. Te własności czynią Wodzian II szczególnie korzystnym do wytwarzania wodnych roztworów/zawiesin.

Wodziany I i II poddano badaniom metodą dyfrakcji promieniami rentgenowskimi. Widma dyfrakcyjne otrzymano używając dyfraktometr Simens D-500 z promieniowaniem CuKa. Intensywności promieni X mierzono co 0,02° w interwałach 5 sekundowych stosując licznik scyntylacyjny, pomiędzy wartościami w skali 2θ od 5 do 55°. Odległości d i intensywności linii otrzymane dla Wodzianu I i Wodzianu II przedstawione są odpowiednio w tabelach I i II.

Tabela I

diA)	I (%)
10,06	30,25
6,77	69,81
6,63	89,61
6,35	12,69
6,05	54,56
5,38	25,11
5,05	98,58
4,61	12,58
4,42	100,00
4,31	8,28
4,17	11,67
3,98	75,00
3,90	52,61
3,77	20,33
3,69	36,17
3,48	26,53
3,41	53,25
3,37	17,61
3,16	18,39
3,02	31,08
2,98	9,25
2,92	6,28

186 384

2,87	13,58
2,82	10,78
2,78	6,78
2,74	18,03
2,69	15,33
2,65	6,25
2,63	6,44
2,59	11,44
2,49	14,31
2,45	18,81
2,41	8,64
2,35	11,36
2,19	5,42
2,13	12,25
2,11	6,56
2,02	8,33
1,98	5,47 Tabela II
dlA)	U%)
16,88	66,34
10,38	50,60
9,50	16,08
8,47	40,46
7,12	100,00
5,84	11,78
5,33	18,83
5,21	33,99
4,78	12,94
4,57	75,81
4,32	16,37
4,25	18,49
4,14	43,26
3,96	10,33
3,76	22,11
3,64	25,16
3,57	37,04
3,52	15,69

186 384

3,40	16,85
3,34	21,20
3,17	13,52
3,13	17,04
3,06	7,48
2,94	10,19
2,92	8,45
2,86	9,17
2,76	9,56
2,72	9,22
2,67	6,81
2,64	8,06
2,60	5,46
2,58	6,52
2,51	5,31
2,49	6,66
2,45	5,55
2,43	5,89
2,39	15,93
2,38	10,38
2,31	8,40
2,22	5,94
2,16	5,36
2,11	6,28
2,03	7,24
1,91	6,57

Następujące przykłady zilustrują wynalazek. Wszystkie temperatury podano w °C.

Przykład 1

Wytwarzanie Wodzianu I

Mieszaninę złożoną z kwasu 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoksy-4-guanidyno-D-glicero-D-galakto-non-2-enopiranozowego (5,0 g) i wody (60 ml) ogrzewano w temperaturze 100°C i otrzymano przezroczysty roztwór. Roztwór ochłodzono w ciągu 30 minut do temperatury 55°C i utrzymywano w temperaturze pomiędzy 55°C a50°C przez 4 godziny, otrzymując krystaliczną zawiesinę. Następnie dodano 80 ml acetonu w ciągu 90 minut utrzymując temperaturę pomiędzy 48°C a 55°C. Otrzymaną papkę mieszano przez 1 godzinę pozwalając aby temperatura spadła do około 20°C i pozostawiono zawiesinę do ustania w temperaturze otoczenia przez 17 godzin. Otrzymany produkt zebrano przez odsączenie z podciśnieniem i odsączoną warstwę produktu przemyto mieszaniną acetonu z wodą 4:1 (2 x 10 ml) a następnie acetonem (10 ml). Produkt wysuszono na powietrzu w temperaturze i wilgotności otoczenia, otrzymano 4,5 g Wodzianu I (kryształy o pokroju tablicowym).

186 384

PMR (D₂O) 2,04 (3H, s), 3,67 (2H, m), 4,23 (1H, m), 4,42 (2H, m), 5,63 (1H, d, J, 2.5 Hz) (protonowy rezonans magnetyczny)

IR (nujol) 3248, 3338, 3253; NH, OH

1692, 1666, 1646, 1619, 1575; CO(CH₂CONH, CO(), CN

Zawartość wody: 8,4% w/w; obliczona dla Ci₂H₂()N4O7 · 1,7H₂O Przykład 2

Wytwarzanie Wodzianu I

Mieszaninę złożoną z kwasu 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoksy-4-guanidyno-D-glicero-D-galakto-non-2-enopiranozowego (15,0 g) i wody (l80 ml) ogrzewano w te_mper_at_ur_ze 100°C i otrzymano przezroczysty roztwór. Roztwór klarowano sącząc z podciśnieniem przez filtr papierowy i następnie ochłodzono do temperatury około 55°C i utrzymywano w temperaturze pomiędzy 55°C a 50°C przez 4 godziny, pozwalając na krystalizację. Następnie dodano 210 ml acetonu w ciągu 2 godzin, stosując mieszanie i utrzymując temperaturę w zakresie 48-55°C. Otrzymaną zawiesinę mieszano i ochłodzono do temperatury 30°C a następnie pozostawiono do odstania w temperaturze otoczenia przez 17 godzin. Stalą substancję odsączono i produkt przemyto mieszaniną wody z acetonem 4:1 (2 x 30 ml) a następnie acetonem (30 ml). Stały produkt wysuszono na powietrzu w temperaturze i wilgotności otoczenia, otrzymano 12,0 g Wodzianu I (kryształy o pokroju tablicowym).

Własności jak powyżej.

Prz^lad 3

Wytwarzanie Wodzianu II

Mieszaninę złożoną z kwasu 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoksy-4-guanidyno-D-glicero-D-galakto-non-2-enopiranozowego (10,0 g) i wody (100 ml) ogrzewano do temperatury 95°C. Otrzymany roztwór sklarowano odsączając z podciśnieniem. Następnie roztwór ochłodzono do 30°C i dodano 250 ml acetonu, mieszając, w ciągu 5 minut. Otrzymaną gęstą białą zawiesinę pozostawiono do odstania w temperaturze otoczenia przez 20 godzin. Stałą substancję zebrano przez przesączenie z podciśnieniem i przemyto mieszaniną acetonu z wodą 4:1 (2 x 20 ml) a następnie acetonem (20 ml). Stały produkt wysuszono w piecu próżniowym w temperaturze 35°C przez 24 godziny a następnie równoważono z wilgotnością atmosferyczną w temperaturze i wilgotności otoczenia otrzymując 8,16 g Wodzianu II (kryształy w kształcie igieł).

Charakterystyka jak powyżej.

Zawartość wody 10,6% w/w;

obliczona dla Ci₂H₂₀N₄O₇ · 2H₂O 9,8% w/w.

Przykład 4

Wytwarzanie Wodzianu II

Mieszaninę złożoną z kwasu 5-acetamido-2,3,4,5-tetraaeoksy-4-guaniayn_O-D-gli_cero^^alaktomon^-enopiranozowego (10,0 g) i wody (400 ml) ogrzewano w temperatarze 20°C p_rze_z 2 godziny. Otrzymany roztwór sklarowano odsączając z podciśnieniem. Następnie dodano 110 _ml acetonu i stały produkt zaczął krystalizować. Otrzymaną zawiesinę mieszano pf_zez 2,5 god_ziny w temperaturze 20°C. Stelą su^ystancję zebrano przez przesączenie z podciśmeniem i przemyto mieszaniną acetonu z wodą 4:1 v/v (2 x 20 ml) a następ_nie aeetrnwm (20 ml). Ci_ał_{o s}tałe -wysuszono w suszarce próżniowej w temperaturze 30°C a następnie rów^ważono _z wilgocią atmosferyczną w temperaturze i wilgotności otoc_zenia. _otr_zyman_o 7,7 g Wzazlanu II (kryształy w kształcie igieł).

Charakterystyka jak powyżej.

Zawartość wody 11,1% w/w;

obliczona dla. C|₂H₂oN₄0₇ · 2H₂O 9,8% w/w.

Przykład 5

Wytwarzanie Wodzianu II

Miesramnę złożoną z kwasu 5-acetamlao-2,3,4,5-tetraaeoksy-4-gaaolayno-D-gllcere-D-g_al^Mte-OeO-⁰-)oeplraoezowege (5 0,0 g) i wea^e (^, 150 ml) ogrzewano do temperatury 75°C. Otrzymany roztwór sklarowano odsączając z podciśnieniem, przemyto wodą (100 ml). Na186 384 stępnie roztwór ochłodzono do temperatury 7°C w ciągu 1 godziny i dodano 500 ml acetonu. Otrzymany roztwór mieszano powoli przez 0,5 godziny, kiedy to rozpoczęła się krystalizacja ciała stałego. Następnie dodano do zawiesiny 750 ml acetonu w ciągu 2 godzin, utrzymując temperaturę w zakresie od 5 do 10°C. Stałą substancję zebrano przez przesączenie z podciśnieniem i przemyto mieszaniną acetonu z wodą 4:1 v/v (2 x 100 ml) a następnie acetonem (100 ml). Stały produkt wysuszono na powietrzu w temperaturze i wilgotności otoczenia, otrzymano 46,0 g Wodzianu II (kryształy w kształcie igieł).

Zawartość wody 9,8% w/w;

obliczona dla C12H20N4O7 · 2H2O 9,8% w/w.

XRD: zgodne z danymi dla Wodzianu II (>99%).

Przykład 6

Wytwarzanie Wodzianu II

Mieszaninę złożoną z kwasu 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoksy-4-guanidyno-D-glicero-D-galakto-non-2-enopiranozowego (50,0 g) i wody (600 ml) ogrzewano do temperatury 100°C. Otrzymany przezroczysty gorący roztwór dodano w ciągu 8 minut do 700 ml acetonu szybko mieszając w temperaturze otoczenia, co spowodowało wzrost temperatury mieszaniny od 20°C do 56°C i wytrącanie stałej substancji. Otrzymaną zawiesinę pozostawiono, mieszając, do ostudzenia do temperatury 20°C i następnie stałą substancję zebrano przez odsączenie z podciśnieniem i przemyto mieszaniną acetonu z wodą 4:1 (2 x 100 ml) a następnie acetonem (100 ml). Stały produkt wysuszono na powietrzu w temperaturze i wilgotności otoczenia, otrzymano 47,9 g Wodzianu II (kryształy w kształcie igieł).

Zawartość wody 10,0% w/w;

obliczona dla C12H20N4O7 · 2H2O 9,8% w/w.

XRD: zgodne z danymi dla Wodzianu II (> 99%).

Przykład 7

Krystalizacja Wodzianu I z wody

Mieszaninę złożoną z kwasu 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoksy-4-guanidyno-D-glicero-D-galakto-non-2-enopiranozowego (35,7 g) i wody (350 ml) ogrzewano w temperaturze 95°C i otrzymano przezroczysty roztwór. pH tego roztworu ustalono na 7,0 (od pH 6,4) za pomocą wodnego kwasu octowego (100 μΐ, 10% v/v). Otrzymany roztwór pozostawiono do schłodzenia do temperatury otoczenia z mieszaniem, otrzymano krystaliczną zawiesinę. Produkt zebrano przez odsączenie z podciśnieniem, następnie wysuszono pod próżnią w temperaturze otoczenia, otrzymano Wodzian I (kryształy o pokroju tablicowym) (28,9 g).

IR odpowiadające Wodzianowi I.

Przykład 8

Wytwarzanie Wodzianu II przez zaszczepienie

Mieszaninę złożoną z kwasu 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoksy-4-guanidyno-D-glice_rO-D^^akto-iTOn^-^opiranozowego (30,0 g) i wody' (540 ml) ogrzewano w tempnraturze 95°C i otrzymano roztwm. Otrzymany· roztwór sklarowano odsayzajac z podcRmmiem i przemyto wodą (54 m l). Roz_twór ogrzano do temperamry ^a 00°C, schłodzono do 40°C, następni zaSZczeaiOnO kryszułami W^/grrlziaOu II (0,3 g). Krystabzacja rozpoczęła si⁰ gdy tempnratrnę d_alej _o5₀1ż_ooo do temperatody otoczeniu. Otrzymaną papkę miesaono przez 1 godzinę w temderam^ otoc zema, ochłodzono dn 5°C, następnie domlano 600 ml acetonu w ciąg^u 1,5 Cido s tate praz «odsączenie z ak^zkiśnieniem i przemyto mieszaniną a_Crtkn^d z woZą4:^j Wv, (2 x 60 ιη^ a nas^pnie acetonem (60 zŁ). Sta^ą substanc^ wyzusz)no n_a powień-zu w trmperatuozz i wilgotności otokzenia, otmzmank 26,5 g Wodzianu II (kryształy w kształcie igiał).

xRD: 90-95% M'’oZziαon II (5-10% WoZriaou I). ^pruykł9d 9

Konwersja Wodziam II w Wodzian I drogą starzenia

Mieszminę Łożoną z rwasu 5-aoetamiZo -2,3,4,5-tetraZeoraz-4-gnαoidzoo-D-glioer₀-D-galakto-non-2-enoairttoorowegk (1(0,0 g) i wody (200 z-le oglrrnwano wtemaeratuuze 100°C Zd otrzymania roztworu. Ojrzzmany roztwór szybko aohłoZzono do temperami-y 30°C, zaszoze^rrzzo krysztalmi MoZziang II (0,055 g) i p5rostawikzz bez mieszania jurze^ noc. Za

186 384 pomocą mikroskopu świetlnego stwierdzono wyłącznie charakterystyczne igły Wodzianu II. Zawiesinę starzono, bez mieszania, w temperaturze pokojowej przez 11 dni (kiedy to za pomocą mikroskopu świetlnego stwierdzono obecność pewnej ilości kryształów Wodzianu I), następnie mieszano przez 3 dni. Po dodaniu 200 ml acetonu papkę mieszano przez 1 godzinę. Stały produkt zebrano przez odsączenie z podciśnieniem i przemyto mieszaniną acetonu z wodą 4:1 v/v (2 x 20 ml) a następnie acetonem (20 ml). Stały produkt wysuszono w powietrzu w temperaturze i wilgotności otoczenia, otrzymano 9,0 g Wodzianu I (kryształy o pokroju tablicowym).

XRD: zgodne z danymi dla Wodzianu I (> 99%).

Przykład 10

Konwersja Wodzianu II w Wodzian I przy użyciu zasady

Zawiesinę kwasu 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoksy-4-guanidyno-D-glicero-D-galakto-non-2-enopiranozowego (5,0 g, Wodzian II) w wodzie (30 ml), zawierającą imidazol (2,96 g) mieszano i ogrzewano w temperaturze 30°C przez 40 godzin. Pozostały stały produkt zebrano przez odsączenie z podciśnieniem i przemyto wodą (2x1 ml, 2x5 ml), następnie wysuszono na powietrzu w temperaturze i wilgotności otoczenia, otrzymano 3,98 g Wodzianu I (kryształy o pokroju tablicowym).

IR zgodne z danymi dla Wodzianu I.

Przykład 11

Wytwarzanie Wodzianu I przez zaszczepienie

Mieszaniną złożoną z kwasu 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoksy-4-guanidyno-D-glicero-D-galakto-non-2-enopiranozowego (5,0 g) i wody (60 ml) ogrzewano w temperaturze 100°C i otrzymano roztwór. Otrzymany roztwór klarowano przez przesączenie z podciśnieniem. Otrzymany roztwór schłodzono do temperatury około 50°C, zaszczepiono kryształami Wodzianu I, pozostawiono bez mieszania w temperaturze 50-55°C na 1 godzinę, następnie mieszano 1 godzinę w temperaturze 50-55°C. Utrzymując temperaturę pomiędzy 48-55°C dodano 70 ml acetonu. Papkę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze 50-55°C, następnie poddano starzeniu, bez mieszania, przez noc w temperaturze otoczenia. Stały produkt zebrano odsączając z podciśnieniem i przemyto mieszaniną acetonu z wodą 4:1 v/v (2x10 ml) a następnie acetonem (2x10 ml). Po wysuszeniu stałej substancji pod próżnią pozostawiono ją w celu ponownego zrównoważenia w temperaturze i wilgotności otoczenia, otrzymano 3,8 g Wodzianu I (kryształy o pokroju tablicowym).

xRD: zgodne z danymi dla Wodzianu I (> 99%).

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 4,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Kwas 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoksy-4-guanidyno-D-glicero-D-galakto-non-2-enopiranozowy w postaci kryształów o pokroju tablicowym.
2. Postać krystaliczna związku według zastrz. 1, znamienna tym, że traci całą wodę krystalizacyjną w temperaturze 80 do 90°C.

3. Postać krystaliczna związku według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że kryształy mają wyniki analizy rentgenowskiej jak podano w poniższej tabeli I:

Tabela I

d (A) I 10,06 30,25 6,77 69,81 6,63 89,61 6,35 12,69 6,05 54,56 5,38 25,11 5,05 98,58 4,61 12,58 4,42 100,00 4,31 8,28 4,17 11,67 3,98 75,00 3,90 52,61 3,77 20,33 3,69 36,17 3,48 26,53 3,41 53,25 3,37 17,61 3,16 18,39 3,02 31,08 2,98 9,25 2,92 6,28 2,87 13,58 2,82 10,78 2,78 6,78

186 384

2,74 18,03 2,69 15,33 2,65 6,25 2,63 6,44 2,59 11,44 2,49 14,31 2,45 18,81 2,41 8,64 2,35 11,36 2,19 5,42 2,13 12,25 2,11 6,56 2,02 8,33 1,98 5,47

4. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca kwas 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoksy-4-guanidyno-D-glicero-D-galakto-non-2-enopiranozowy i jego farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że zawiera kwas w postaci kryształów o pokroju tablicowym, przy czym te kryształy zawierają mniej niż 5% wagowych kryształów o kształcie igłowym.
5. Kompozycja według zastrz. 4, znamienna tym, ze ma postać proszku.
6. Sposób wytwarzania kwasu 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoksy-4-guanidyno-D-glicero-D-galakto-non-2-enopiranozowego w postaci kryształów o pokroju tablicowym, znamienny tym, że obejmuje dodawanie kwasu 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoksy-4-guanidyno-D-glicero-D-galakto-non-2-enopiranozowego do wody, ogrzewanie mieszaniny do temperatury wodnego roztworu wynoszącej co najmniej 50°C, chłodzenie roztworu do temperatury w zakresie od 50 do 55°C z wytworzeniem krystalicznej zawiesiny, ewentualnie dodawanie podobnej objętości związku zapobiegającego rozpuszczaniu w roztworze krystalizacyjnym już wydzielonych kryształów, i odzyskiwanie kryształów.
7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, ze stosuje się zaszczepianie wodnego roztworu.
8. Sposób według zastrz. 6 albo 7, znamienny tym, ze jako związek zapobiegający rozpuszczaniu w roztworze krystalizacyjnym już wydzielonych kryształów stosuje się keton, a zwłaszcza aceton.
9. Sposób wytwarzania kwasu 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoksy-4-guanidyno-D-glicero-D-galakto-non-2-enopiranozowego w postaci kryształów o pokroju tablicowym, znamienny tym, ze obejmuje interkonwersję kwasu w postaci kryształów o kształcie igłowym, przy czym interkonwersja jest prowadzona przez starzenie wodnego roztworu albo przez dodawanie zasady do wodnego roztworu.
10. Kwas 5-aeetamido-2,3,4,5-tetradeoksy-4-guanidyno-D-glicero-D-galakto-non-2-enopiranozowy w postaci kryształów o kształcie igłowym.
11. Postać krystaliczna związku według zastrz. 10, znamienna tym, ze jeden mol wody krystalizacyjnej jest tracony w temperaturze 84-90°C a dalszy mol wody krystalizacyjnej jest tracony w temperaturze 135-143°C.

12. Postać krystaliczna związku według zastrz. 10 albo 11, znamienna tym, ze kryształy mają wyniki analizy rentgenowskiej jak podane w poniższej tabeli II:

186 384

Tabela II

djA) 16,88 66,34 10,38 50,60 9,50 16,08 8,47 40,46 7,12 100,00 5,84 11,78 5,33 18,83 5,21 33,99 4,78 12,94 4,57 75,81 4,32 16,37 4,25 18,49 4,14 43,26 3,96 10,33 3,76 22,11 3,64 25,16 3,57 37,04 3,52 15,69 3,40 16,85 3,34 21,20 3,17 13,52 3,13 17,04 3,06 7,48 2,94 10,19 2,92 8,45 2,86 9,17 2,76 9,56 2,72 9,22 2,67 6,81 2,64 8,06 2,60 5,46 2,58 6,52 2,51 5,31 2,49 6,66 2,45 5,55

186 384

2,43 5,89 2,39 15,93 2,38 10,38 2,31 8,40 2,22 5,94 2,16 5,36 2,11 6,28 2,03 7,24 1,91 6,57

13. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca kwas 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoksy-4-guanidyno-D-glicero-D-galakto-non-2-enopiranozowy, znamienna tym, że zawiera kwas w postaci kryształów o kształcie igłowym, przy czym kryształy zawierają mniej niż 5% wagowych kryształów o pokroju tablicowym.
14. Kompozycja według zastrz. 13, znamienna tym, że ma postać proszku.
15. Sposób wytwarzania kwasu 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoksy-4-guanidyno-D-glicero-D-galakto-non-2-enopiranozowego w postaci kryształów o kształcie igłowym, znamienny tym, że obejmuje dodawanie kwasu 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoksy-4-guanidyno-D-glicero-D-galakto-non-2-enopiranozowego do wody, ogrzewanie mieszaniny do temperatury wodnego roztworu aż do 40°C, chłodzenie roztworu do temperatury poniżej 40°C z wytworzeniem krystalicznej zawiesiny, ewentualnie dodawanie podobnej objętości związku zapobiegającego rozpuszczaniu w roztworze krystalizacyjnym już wydzielonych kryształów, i odzyskiwanie kryształów. .
16. Sposób według zastrz. 15, znamienny tym, ze stosuje się temperaturę wodnego roztworu w zakresie od 20 do 30°C.
17. Sposób według zastrz. 15 albo 16, znamienny tym, że stosuje się zaszczepianie wodnego roztworu.
18. Sposób według zastrz. 15 albo ,16, znamienny tym, że jako związek zapobiegający rozpuszczaniu w roztworze krystalizacyjnym juz wydzielonych kryształów stosuje się keton, a zwłaszcza aceton.