PL160288B1 - Sposób wytwarzania kwasu ftalazynooctowego PL PL PL - Google Patents

Abstract

2. Sposób wytwarzania kwasu ftala- zynooctowego o wzorze 2, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 1 rozpuszcza sie w wodzie lub w wodnym roztworze NaOH i poddaje sie reakcji z kwasem. W zór 1 Wzór 2 PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku Jest sposób wytwarzania kwasu ftalazynooctowego. użytecznych do wytwarzania pewnych pochodnych kwasu ketoftβlayynooctowegn.

Pochodne estrowe kwasu ftalazynooctowegn określone są wzorem 4. w którym Z oznacza grupę /^C/-C₄/a^k3t^^wę· A procesie prowadzonym sposobem według wynalazku związkiem przejściowym jest nowy kwas l-hydrazynonl,2,3,4-tetrahddno44-iθtoftaaezynooctowy o wzorze 1·

Pewne heterocykliczne kwasy ketoftalayynynooctowi i ich estry o wzorze 5, w którym X oznacza atom tlenu lub siarki.. 2 oznacza więżenie atom tlenu lub siarki, grupę NH lub R, oznaczę grupę hydroksylową lub grupę proleku, R₂ oznacza grupę heterocykliczną, Zg i R/ oznaczaję atomy wodoru albo takie same lub różne podstawoyki, a R, oznacza atom wodoru lub grupę meiylowę, jak również pewne ich dopuszczalne fαrmakonogicznii sole oraz ich użyteczność Jako inhibioorów reduktazy aldozowej ujawniono w zgłoszeniu paten^Nym Stanów Zjednoczonych Ameeyki nr 916 127, dokonanym 7 października 1986 r, które Jest zgłoszeniem wydzieoonym z zaniechanego obecnie zgłoszenia nr 796 039 zgłoszonego 7 ^s^pada 1985 r, które odpowiada zgłoszeniu na patent europejski nr 222 576, opublinowanemu 20 maja 1987 r· Aepomnyayą zgłoszenia patentowe ujawnia róiwnież sposób wytwarzania pewnych estrów kwasu ftaąazynooctowego, który obejmuje reakcję pewnych bezwodników ftaowwych albo z /karboetnksymaiylenontrrjinnynotosnoaneem albo z /karbnmθtok8yzθtylθen/tΓÓJfenylono8toąyi6m w reakcji Attiga, a następnie reakcję otrzymanych pochodnych estrowych kwasu octowego z hydrazynę, korzystnie w wodnym rozpuszczani^, w tempeeatsrae 40 - 120^OC·

Sposób wytwarzania kwasu /Z/3--iθto-3/3HanizinanzufαΓanydidθnnoctowegn z bezwodnika nadwago przez poddanie tego bezwodnika reakcji z octanem potasu i bezwodnikiem octowym został opisany przez Schroedera H.E. i wsp. w 3· Amer. Chem. Soc., 78, 446 /1956/·

Sposób wytwarzania pewnych ftaąaoonów przez reakcję eldehydokwąts ortofąanowθgo luO kwasu ftannnowign z hydrazynę został opisany przez Vanghana AR· i Bairda 3r. S.L· a 0. Amer. Chem. SoCc, 68, 1314 /1946//.

Foldeak S· i wsp. w Chemmcal Abstracts 72: 100626P /1970/, Khim.Farm Zh., 3/12/, 5/1959/ ujawn^i inter alia sposób wytwarzania kwasu 4/3H/-fąaąznono-lncctowegn przez ogrzewacie kwasu /Z/3--ieto-lH3HanizenanzsfąyanyliynnooctOiegn w cięgu 2 godzin z N₂HH^H₂i^C^O, w onnyye roztworze KHCOg.

Sposób według wynalazku wytwarzania kwasu ftaązznnooctowign o wzorze 2 polega na rozpuszczeniu związku o o^orai 1 w woddie lub w wodnym roztworze NaOH i poddaniu resk^i z

Całkowty proces obejmuje dwa etapy, które wskazano jako etapy oznaczone 1 i 2 na sche^^<^:ie na rysunku· Sposób według wynnlązks odpowiada etapowi 2, czyli etap 1 Jest wytwarzaniem związku wyjściowego. Związek o wzorze 3 otrzymuje się z bezwodnika ftalowego, bezwodnika octowego i octanu potasu według reαkcJl opisanej przez Schroedera i wsp.,

160 288

0. Amar. Chem. Soc., 78, 446/1956/. W 1 etapie reakcji kwas /Z/-3-koto-i33H/-i.zobenzofuranylidenooctowy o wzorze 3 reaguje w postaci zawiesiny z hydrazynę w obecności rozpuszczarnika. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są takie, w których reagenty są co najmniej częścOowo rozpuszczalne. Korzystnie, takim użytecznym rozpuszczalnikeem Jest niższy alkanol, a najkorzystniejszy Jest etanol. Jednak należy podikeelić, że można stosować inne^rzydatne rozpuuszczaiiki, obooętne w warunkach reskeci. Korzystne Jest również, żeby w eeakcJi użyto 2 równooaażiki molowa hydrazyny. Za względu na egzotermicznolć reakcji temperatura mieszaniny reakcyjnej wzrasta. Oletego też, w celu ograniczenia mooliwości tworzenia się niepożądanego hydrazydu pirazolonu i u^wzli^c^t^ii^.jęc wybuchowolć hydrazyny, temparaturę rea^ci reguluje się tak, żeby nie przekraczała temppratues około 40°C. Jeszcze bardziej korzystne Jest regulowanie tdmppdβturs reak^ci w zakresie od około 20°C do około 30°C, przy czym zakres temperatur od około 25°C do około 30°C Jest nawet korzystniejszy. Reakcja 1 etapu daje jako produkt mieszaninę kwasu 3,4-dihsdeo-4-ketoOtarazynooctowego o wzorze 2 i nowego związku, kwasu l-hydrθzynool,2,3,4-tetaahsdeo-4-ketoOtaldzsnooctowego o wzorze 1, którą to mieszaninę można odzyskać przez odsączenie, przemycie i osuszenie, stosując w tym celu zabiegi dobrze znane fachowcom, przy czym otrzymuje się tę mieszaninę w postaci ciała stałego. Chociaż w pewnych warunkach wyodrębniania dochodzi do strat hydrazyny ze związku o wzorze 1 z wytworzeniem związku o wzorze 2, to tym niemniej nowy związek, kwas l-hydraaynool,2,3,4-terraSdeoo-4-detoftalazyoooctoas o wzorze 1, Jest użyteczny w wytwarzaniu estru o wzorze 4, ponieważ ayoOiębnianle go z mieszaniny z kwasem

3.4- dihsdro-4-ketofealazynocctawym o wzorze 2 nie jest ani konieczne ani korzystne dla zastosowania związku o wzorze 1 i/lub zeealaoowania sposobu według wynalazku. W opisanych tu warunkach, Jeżeli kwas /Z/33-eeto-l/3H/-izenenoofurnsγiidnooocoows o wzorze 3 podda się reakcji z hydrazyną, to otrzymuje się mieszaniny zawierającego^ związku o w^(^rze 1 i /

20% związku o wzorze 2, jak to ustalono w próbie zanalizowanej NMR.

Zgodnie z tokiem postępowania odpowiadającym procesowi według wynalazku mieszaninę kwasu 3,4-dihydro-4-ketofealazyooJctawego o wzorze 2 i kwasu l-hydrazynnoi,2,3,4-tetrahydroo4-ketoftalazynooctowego o wzorze 1 rozpuszcza się w woddie lub w wodnym roztworze NaOH, ogrzewa się do temppdatues około 40°C, ochładza się do tem^^^r^^tury pokojowej i zakwasza się, korzystnie kwasem solnym, w celu przekształcenia adduktu hsdrazynoaego w kwas

3.4- dihydro-4-ketofearasyoooctows o wzorze 2. W następstwie krystaaizacJi, która zaczyna się po dodaniu kwasu, wyodrębnia się produkt Jako ciało stałe standardowymi technikami, takimi Jak odsączenie, a następnie przemywa się go i suszy. Otrzymany kwas 3,4-dihsdeo-4ketofrarzsynooctows o wzorze 2 należy poddać następnie reakcji z kwasem w obecności rozpuszczalnika o wzorze ROH, w którym R oznacza grupę /Cj,-C₄/ alkioową, w calu otrzymania estru o wzorze 4. Korzystnym do zastosowanie kwasem Jest bezwodny kwas choloaodoeowy. Bardziej jeszcze korzystne Jest ogrzewanie mieszaniny reakcyjnej do temppe8tles wrzenia rozpuszczalnika alkoholowego pod chłodnicą zwotną i użycie około 1,0 eóanowaanika molowego bezwodnego kwasu chlorowodorowego. Jeszcze bardziej korzystne Jest użycie metanolu lub etanolu Jako rozpi^^zzczar^ika. Używane w tym tekście określenie etanol obejmuje etanol absolutny.

Jak również inne dostępne w handlu etanole, takie Jak etanol 2B.

Następujące przykłady służą ilustracji sposobu według wynalazku, przy czym przykład 1 ilustruje wytwarzanie związku o w^^rze 3. Widma protonowego rezonansu magnetycznego mierzono dla roztworów w deuterowanym dwummtylosslfotlenku /OMSO-d^g/ a pozycje pików wyrażano w częściach na milion /ppm/ w dół od pola czteromt^lc^^ilanu. Kształty pików oznaczano następująco: S-singlet, t-tryplet, q-kwartet i m-mu1tiplet.

Przykład I. Kwas /Z/-3-keto---/3H--ózobenoourranyiidnooocoowy.

-o 402 ml /4,26 mola/ bezwodnika octowego dodano 150,0 g /1,01 mola/ bezwodnika ftaioowego i 124 g /1,26 mooa/ octanu potasu w 2 licowej kolbie trójszyjnej. Otrzymaną zawiesinę ogrzewano do temperatury 130 - 135°C przez 1 godzinę i 20 minut , następnie ochłodzono do temperatury 75-80°c i dodano 1500 ml toluenu. ZBawes^ie pozwolono ostygnąć do temperatur ³⁰°C ^{i k}rystalz^wano ^{1 g}odzinę. Cia^ło sta^łe ot^s^no ^irzez Wsączenie, ^przemyto 300 ml chlorku metylenu i suszono na powietrzu. WyKuszone ciało stałe zawieszono

160 268 ponownie w 1500 ml HgO w temperaturze 20 - 25°C, pozwolono na krystalizację w ciągu 1 godziny i suszono w suszarni z przepisem powietrza w temppraturze 50°C przez noc, otrzymując tytułowy związek z wydajnością 52% /100,0 g/, Temmpertura topnienia 245-250°C, NMR /DMOO-dg, 60 mHH/: 67,68-8,5 /m,4,Ar-H/, 6,33 /s, 1, ^H^C^-C/.

Przykład II, Kwas 3,4-dlhydrł-4-ketottalazyłoocłowy i kwas 4-hydrazyno1,2,3,4-tet rahydd0o4-ketoftalazynooctowy.

A/1/ Oo 250 ml etanolu /2B/ w 500 ml, okrągłodennej kolbie dodano 25 g /132 mmmli/ kwasu ///-3-reło-l-H3-/-izonenzufarałylrdeołJcłewegł. Oo otrzymanej zawiesiny dodano w ciągu 10 minut 11,6 ml 54% roztworu hydrazyny /132 mimoa/ w etanolu /2B/, w temperaturze 25°C, Całość mieszano 30 minut 1 pobrano próbką do cienkowarstwowej Jhrommtooratii /TLC/ z użyciem Jako fazy rozw^ającej układu chloroform/metanol/kwas octowy w stosunku 4tl>2, która to analiza ^^Ι^^/{^/ι/, że otrzοοano dwa produkty, Zawiesiną reakcyjną odsączono, przemyto 50 ml etanolu /2B/ i suszono w suszarni próżniowej z przepływem azotu w temperaturze 40°C, otrzymując 25,2 g stałej mieszaniny, Chrommtoogatia cienkoear8iwowa z użyciem chlłrołormιι/mrtanolu/kw/su octowego w stosunku 4:1:0,1 wykazała, że stała mieszanina składa sią z dwóch całkowicie polarnych związków, Bardziej polarnym związkrem był związek określony jako kwas 3,4-dihydro-4-kθłottalazyłoocłowy przez porównanie z autentyczną próbką otrzymaną przez zmyłlenie takiej płchodner, jak ester etylowy, Mniej polarny związek z tej mes:tan:Lny charakteryzowano w nastąpujących doświadczeniach,

A/2/ Oo 50 ml chlorku οο^Ιτ^ w 125 ml, trójszyjnej kolbie okrągłodennej wyposażonej w mieszadło οθeJaticznθ, termo/mer i skraplacz, dodano 10 g stałej mieszaniny otrzymanej w punkcie A/1/, Kolbą ogrzewano w temppraturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną /około 40°C/ przez 1 godziną, ochłodzono do tem^pri^^ury pokojowej i zawartość szybko przesączono przez lrjek Buchnnra, Ciało stałe przemyto dwejkOłnLe porcjami po 25 ml chlorku metylenu i suszono w piecu p^ż^owym z przepisem azotu, w temperaturze około 40°C, w ciągu 2 godzin otrzymując 9 g /odzysk 90%/ stałej mieszaniny właściwie niezmienionet,

A./3/ Oo 42,5 ml chlorku metylenu w 150 ml, trójszyjnej kolbie okrągłodennej wyposażonej w mieszadło mοeCaaiczne, termom^ i skraplacz, dodano 6,5 g stałej mieszaniny otrzymanej w punkcie A/2/, Kolbą ogrzewano w temppeaturze wrzenia /około 4O°C/ pod chłodni cą zwrotną przez 1 godziną, a nastąpnie pozwolono Jej ostygnąć do tem^^*^<^^ury poko^Ner, Zawartości pozwolono w ciągu 1 godziny na krystalizacją, nastąpnie przesączono przez lejek Buchnera, przemyto lwejkołnie porcjami po 21,25 ml chlorku metylenu 1 suszono w piecu próżnow^ym z przepłe»eο azotu, w teοperoturzr około 40°C, otrzymując 8,06 g /odzysk 94,8%/ brązowego ciała stałego, Anaaiza TLC z zastosowaniem chloroformu/metanolu/kwasu octowego w stosunku 4:1:0,1 ponownie wykazała, że to ciało stałe było mieszaniną dwóch związków, w tym tego samego, opisanego wyżer, miinej polarnego związku bądącego głównym składnikiem, Przy 300 mHz NMR otrzymano dla mieszaniny w DlMiO-dg, w dodatku do singletu olpowiadającegł pro^nom ηοtyleπowyο kwasu 3,4-dihylro-4-kełoftalazyłOJCłewegł przy 3 3,64, dwa niezrównoważone protony m^ty^e^r^owe obserwowano przy C 2,74 i < 2,27, co wskazuje, że były one związane z asymmtrycznym atomem węgla, jak również z funkcją kwasową, Według analizy elementarnej stała mieszanina zawierała 23,7% azotu, eyka^ując, że została włączona druga cząsteczka,hydrazyny, / tych, danych analiłycznych określono budową drugiego nowego związku kwasu l-hydrazynno!^ , 3^-tetrałldłO-4-kełottalłnynłccowtego o wzorze 1,

Przykład III. Kwas 3,4-lLnydro-4-ketłftalazynooctowł l kwas l-hydrazync1,2,3,4-tetrshydro-4-ke to ftalazynooctony.

Uo 500 ml etanolu /23/ w 1 lttrowej, trójszyjnej kolbie dodano 50,0 g /253 Mmli/ kwasu /z/---reł--lH3il-łzei^rłofur^łyltdełłCCłeergo. Nastąpnie dodano e°wełi w ciągu 10 minut 23 ml 54% roztworu hydrazyny /395 mmli/ w etanolu /2B/, Temοeratjrt mieszaniny reakcyjnej wzrosła do 42°C z powodu egzotermicznie! reakcji, po czym pozwolono jej ostygnąć do trimpraturł pokojowej l mieszano przez 1,5 godziny, Otrzymane ciało stałe oddzielono przez odsączenne, przemyto 100 ml etanolu /25/ i suszono przez noc w pLecu próżninym

160 288 z przepływem azotu, w temperaturze 40°C, otrzymując 47,14 g «es2aniny związków tytułowych w postaci ciał stałych.

Przykład V. Kwas 3,4-dihydro-4-ketoftalzynoooctowy.

Wartość pH wodnego roztworu zawierającego 4,50 g mieszaniny kwasu 3,4-dihydro4-kernftllzzyoooctywego i kwasu 4-hydrazyno-3,4—dihydrofteaayynooctowego, otrzymaną w sposób opisany w części A./l/ przykładu II, doprowadzono od 6,0 do 1,5 12N wodnym roztworem HCl. V/ ciągu kilku minut nastąpiła krystalizacja, a otrzymaną zawiesinę krystalizowano Jeszcze 1 godzinę w temppeaturze pokotowyJ. Ciało stałe oddzielono przez odsączenie, przemyto wodą i suszono, otrzymując 1,01 g czystego związku o wzorze 2, temppeatura topnienia 179 - 181°C.

AriaUza! Obliczono dla CjgHgNgO^:

C 58,82 H 3,95 N 13,72

Znaleziono: C 59,23 H 3,92 N 13,56

Przyk ład VI. Kwas 3,4-dihydrn-4-ketoftllzzynooctowy.

Oo 12 ml wody i 6 ml 12,5% NaOH w kolbie Erlenmayera z mieszadłem mmanetycznym i podgrzewaczem dodano 0,3 g mieszaniny kwasu 3,4-dihydrn-4-ketoftazazynooctywθgo i kwasu 1-hydrazynno-,2,3,4-tetlahydro-4-ketoataaazynocctywego otrzymanej w części A/:1/ przykładu II, Roztwór ten przesączono, ogrzewano do tempeeatury 40°C, ochłodzono do temperatury pokotowyJ, a następnie zakwaszono 20 ml 3J roztworu HCl, po czym zaczęły tworzyć się ciała stałe. Po trwającej 0,5 godziny krystalizacji odsączono ciała stałe na lejku Buchnera, przemyto osad dwykrotnie wodę i suszono w suszarni próżniowej z przepisem azotu, w tempeeaturae 4C°C. Roztwór maacerzysty z powyższej reakeci przechowywano przez noc, po czym utworzyły się cienkie białe kryształy. Kryształy te oddzielono przez odsącze nie i przemyto wodę. Chromatonratn cienkowarstwowa wykaaała, ze pierwszy rzut produktu był głównie kwasem 3,4-dihydro-4-ketotlaaano^Γ,occtywmm ze śladami odpowiedniego adduktu hydrazyny o w^t^rze 1, Jak również kryształy wyodrębnione jako drugi rzut były kwasem 3,4dlhydro-4-ketoftalazynooctowym.

Wzór 3

Wzór 1

Wzór 2

Schemat

OP¹ ^γΝ-Η

Wzór 2

160 288

Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 10 000 zł

Claims (2)

1. Zastrzeżenie patentowe

   1. Sposób wytwarzania kwasu ftalazynooctowego o wzorze 2, znamienny t z m, że związek o w^t^rae 1 rozpuszcza się w wodzie lub w wodnym roztworze NaOH i poddaje się reakcCI z kwasem.
2. 2. Sposób według zastrz.l. znamienny tym, że Jako kwas stosuje się kwas solny· * * *