DE68914309T2 - Verfahren zur Herstellung von Phtalazinessigsäure-Ester-Derivaten und ein neues Zwischenprodukt. - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Phtalazinessigsäure-Ester-Derivaten und ein neues Zwischenprodukt.Info
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Description
- Diese Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zum Herstellen von Phthalazinessigsäureester-Derivaten mit der Formel
- worin R (C&sub1;-C&sub4;)Alkyl ist.
- Diese Erfindung bezieht sich ferner auf die neue Verbindung 1-Hydrazino-1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-phthalazinessigsäure mit der Formel
- die im erfindungsgemäßen Verfahren als Zwischenverbindung gebildet wird und die fuhr die Herstellung von Phthalazinessigsäureester-Derivaten mit der Formel IV von Wert ist. Die Verbindungen mit der Formel IV sind wichtige Ausgangsverbindungen für die Herstellung von bestimmten heterocyclischen Oxophthalazinylessigsäuren und deren Estern.
- Bestimmte heterocyclische Oxophthalazinylessigsäuren und deren Ester mit der allgemeinen Formel
- worin X Sauerstoff oder Schwefel ist, Z eine kovalente Bindung, O, S, NH oder CH&sub2; bedeutet, R&sub1; Hydroxy oder eine Medikamentenvorläufergruppe, allgemein als "prodrug"-Gruppe bezeichnet, darstellt, R&sub2; eine heterocyclische Gruppe ist, R&sub3; und R&sub4; Wasserstoff oder identische oder unterschiedliche Substituenten darstellen und R&sub5; Wasserstoff oder Methyl ist, wie auch bestimmte pharmazeutisch annehmbare Salze hiervon und deren Wert als Inhibitoren der Aldosereductase sind in der anhängigen US-Patentanmeldung Serial No. 916 127 und i.a. in der entsprechenden veröffentlichen europäischen Patentanmeldung Nr. 222 576 offenbart worden. Diese Patentanmeldung lehrt ferner ein Verfahren zum Herstellen von bestimmten Phthalazinessigsäureestern, welches das Umsetzen von bestimmten Phthalsäureanhydriden mit entweder (Carbethoxymethylen)triphenylphosphoran oder (Carbomethoxymethylen)triphenylphosphoran mit Hilfe der Wittig-Reaktion und darauf das Umsetzen der entstandenen Essigsäureester-Derivate mit Hydrazin in vorzugsweise einem wäßrigen Solvens bei 40ºC bis 120ºC umfaßt.
- Ein Verfahren zum Herstellen von (Z)-3-Oxo-1(3H)-isobenzofuranylidenessigsäure aus Phthalsäureanhydrid durch Umsetzen von Phthalsäureanhydrid mit Kaliumacetat und Essigsäureanhydrid ist von Schroeder, H.E., et al., J. Amer. Chem. Soc., 78, 446 (1956) offenbart worden.
- Ein Verfahren zum Herstellen von bestimmten Phthalazonen durch Umsetzen von Orthophthalaldehydsäure oder Phthalonsäure mit Hydrazin wurde von Vaughan, W.R. und Baird Jr., S.L., J. Amer. Chem. Soc. 68, 1314 (1946) offenbart.
- Foldeak, S., et al., Chemical Abstracts 72:100626p (1970), Khim.-Farm. Zh., 3(12), 5 (1969) offenbaren unter anderem ein Verfahren zum Herstellen von 4(3H)-Phthalazon-1-essigsäure durch Erhitzen von (Z)-3-Oxo-1(3H)-isobenzofuranylidenessigsäure für zwei (2) Stunden mit N&sub2;H&sub4;-H&sub2;SO&sub4; in wäßriger KHCO&sub3;.
- Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstellen von Phthalazinessigsäureester-Derivaten mit der Formel
- worin R (C&sub1;-C&sub4;)Alkyl ist, welches das Umsetzen von (Z)-3-Oxo-1(3H)-isobenzofuranylidenessigsäure mit der Formel
- mit Hydrazin in Gegenwart eines Solvens, wobei eine Mischung gebildet wird, die die neue Zwischenverbindung 1-Hydrazino- 1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-phthalazinessigsäure mit der Formel
- und 3,4-Dihydro-4-oxo-phthalazinessigsäure mit der Formel
- enthält, Umsetzen der so erhaltenen Mischung mit Säure in Gegenwart eines Solvens, wobei die 1-Hydrazino-1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-phthalazinessigsäure zu 3,4-Dihydro-4-oxo-phthalazinessigsäure umgewandelt wird, und Umsetzen der 3,4-Dihydro-4-oxo-phthalazinessigsäure mit Säure in Gegenwart eines Alkohols mit der Formel ROH umfaßt, worin R wie oben definiert ist, wobei man Verbindungen mit der Formel IV erhält.
- Diese Erfindung bezieht sich ferner auf ein Verfahren zum Herstellen der neuen Zwischenverbindung mit der Formel (I) welches das Umsetzen von (Z)-3-Oxo- 1(3H)-isobenzofuranylidenessigsäure mit der Formel III mit Hydrazin in Gegenwart eines Solvens umfaßt.
- Außerdem bezieht sich die Erfindung auf Verfahren zum Herstellen von 3,4-Dihydro-4-oxo-phthalazinessigsäure mit der Formel II, welches (a) das Umsetzen von (Z)-3-Oxo-1(3H)-isobenzofuranylidenessigsäure mit der Formel III mit Hydrazin in Gegenwart eines Solvens oder (b) das Umsetzen der Mischung der Verbindungen mit den Formeln I und II mit Säure umfaßt.
- Die auf diese Weise erfindungsgemäß hergestellten Phthalazinessigsäureester sind als Zwischenverbindung für die Herstellung von bestimmten heterocyclischen Oxophthalazinylessigsäuren und deren Estern, zum Beispiel von bestimmten Verbindungen mit der Formel V oben, von Wert.
- Das Gesamtverfahren dieser Erfindung besteht aus verschiedenen Verfahren, die als Reaktionsschritte (1-4) im Reaktionsschema A unten dargestellt sind. Die Ausgangsverbindung (III) wird dem von Schroeder et al., J. Amer. Chem. Soc., 78, 446 (1956) beschriebenen Verfahren folgend aus Phthalsäureanhydrid, Essigsäureanhydrid und Kaliumacetat hergestellt. Im Reaktionsschritt 1 wird (Z)-3-Oxo-1(3H)-isobenzofuranylidenessigsäure mit der Formel III in Form einer Aufschlämmung in Gegenwart eines Solvens mit Hydrazin umgesetzt. Geeignete Solventien sind solche, in denen die Reaktionspartner wenigstens teilweise löslich sind. Vorzugsweise ist das verwendete Solvens ein niederer Alkylalkohol, wobei Ethanol das am meisten bevorzugte Solvens ist. Es sollte jedoch klar sein, daß andere geeignete reaktionsinerte Solventien, die den Fachleuten bekannt sind, ebenfalls verwendet werden können. Es ist ebenfalls bevorzugt, daß zwei (2) Moläquivalente Hydrazin in der Reaktion eingesetzt werden. Die Temperatur der Reaktionsmischung steigt an, da die Umsetzung exotherm ist. Deshalb ist es bevorzugt, die Temperatur der Reaktion unter Kontrolle zu halten, und zwar unterhalb von 40ºC, um die Bildung von unerwünschtem Pyrazolonhydrazid zu vermeiden, und auch wegen der Explosivität von Hydrazin. Es ist noch stärker bevorzugt, die Reaktionstemperatur zwischen 20ºC und 30ºC mit einem noch weitergehend bevorzugteren Temperaturbereich von 25ºC bis 30ºC zu halten. Die Umsetzung des Schrittes 1 führt zur Bildung einer Mischung von 3,4-Dihydro-4-oxo-phthalazinessigsäure mit der Formel II und der neuen 1-Hydrazino-1,2,3,4-tetrahydro- 4-oxo-phthalazinessigsäure mit der Formel I. Diese Mischung kann abfiltriert, gewaschen und getrocknet werden, wobei all diese Schritte auf übliche, dem Fachmann bekannte Weise erfolgen, um die Mischung in fester Form zu gewinnen.
- Obwohl unter bestimmten Isolierungsbedingungen die Verbindung mit der Formel I Hydrazin verliert, wobei die Verbindung mit der Formel II gebildet wird, ist die neue Verbindung 1-Hydrazino-1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-phthalazinessigsäure (I) nichtsdestotrotz für die Herstellung der gewünschten Ester mit der Formel IV oben von Wert, da das Abtrennen dieser Verbindung von 3,4-Dihydro-4-oxo-phthalazinessigsäure (II) aus der Mischung nicht notwendig oder bevorzugt ist, wenn man die Verbindung mit der Formel I und/oder das neue erfindungsgemäße Verfahren verwenden will. Unter den hier beschriebenen Bedingungen werden auf Basis von Hochleistungs-NMR-Bestimmungen bei der Umsetzung von (Z)-3-Oxo-1(3H)-isobenzofuranylidenessigsäure III mit Hydrazin Mischungen aus > 80% I und < 20% II isoliert. REAKTIONSSCHEMA A falls R' = R
- Nachdem die Verbindungen mit den Formeln I und II gemäß Reaktionsschritt 1 gebildet worden sind, verzweigt sich das Schema für das erfindungsgemäße Verfahren in zwei Alternativ- Wege, die im Reaktionsschema A als Schritt 2 und 4 oder Schritt 3 und 4 dargestellt sind.
- Folgt man dem Weg, der die Schritte 2 und 4 umfaßt, wird die Mischung aus 3,4-Dihydro-4-oxo-phthalazinessigsäure (II) und 1-Hydrazino-1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-phthalazinessigsäure (I) in Wasser oder wäßriger NaOH gelöst, auf 40ºC erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und angesäuert, vorzugsweise mit Salzsäure, um das Hydrazino-Addukt in 3,4-Dihydro-4-oxo- phthalazinessigsäure (II) zu überführen. Im Anschluß an das Granulieren, das nach Zugabe der Säure beginnt, wird das Produkt mit Hilfe von Standard-Techniken wie z.B. Filtration als Feststoff isoliert und dann gewaschen und getrocknet. Die gebildete 3,4-Dihydro-4-oxo-phthalazinessigsäure (II) wird dann in Gegenwart eines Solvens ROH, worin R (C&sub1;-C&sub4;)Alkyl ist, mit Säure umgesetzt, wobei der Ester mit der Formel IV gebildet wird. Vorzugsweise ist die eingesetzte Säure wasserfreie Salzsaure. Stärker bevorzugt wird die Reaktionsmischung zur Siedetemperatur des Alkohol-Solvens erhitzt, und es werden 1,0 Moläquivalente wasserfreie Salzsäure verwendet. Noch stärker bevorzugt ist, daß das Solvens Methanol oder Ethanol ist. So, wie der Ausdruck "Ethanol" in der vorliegenden Beschreibung und den beigefügten Ansprüchen verwendet wird, soll er absolutes Ethanol wie auch die anderen käuflichen Ethanole, z.B. 2B Ethanol, umfassen.
- Alternativ und vorzugsweise wird die Mischung aus 1-Hydrazino-1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-phthalazinessigsäure (I) und 3,4-Dihydro-4-oxo-phthalazinessigsäure (II) in Gegenwart eines Solvens R'OH, worin R' (C&sub1;-C&sub4;)Alkyl ist, mit Säure umgesetzt. Diese Reaktion, die als Schritt 3 im Reaktionsschema A dargestellt ist, führt zur Produktion einer Mischung aus 3,4-Dihydro-4-oxo-phthalazinessigsäure (II) und dem Ester mit der Formel IV'.
- Da als Folge dieser Umsetzung etwas Ester mit der Formel IV' gebildet wird, ist es bevorzugt, ein geeignetes Solvens auszuwählen, sodaß auf diese Weise der gewünschte Ester mit der Formel IV gebildet wird. Deshalb ist es bevorzugt, ein Solvens R'OH für diese Umsetzung zu verwenden, worin R' der Bedeutung für R im letztendlich gebildeten Esterprodukt mit der Formel IV entspricht. Auf diese Weise sind weitere Schritte für die Reinigung bzw. Abtrennung von 3,4-Dihydro-4-oxo- phthalazinessigsäure (II) vom Ester mit der Formel IV' nicht notwendig. Es ist ebenfalls bevorzugt, im Verfahren des Schrittes 3 wasserfreie Salzsäure einzusetzen. Stärker bevorzugt ist es, 0,1 Moläquivalente wasserfreie Salzsäure zu verwenden und die Reaktionsmischung auf die Siedetemperatur des Solvens zu erhitzen. Dabei ist die Verwendung von Methanol oder Ethanol als Solvens am meisten bevorzugt. Wenn R' mit R identisch ist, dann ist es nicht nötig, daß die als Ergebnis des Reaktionsschritts 3 gebildete Mischung der Verbindungen II und IV isoliert wird, sondern sie werden statt dessen mit weiterer Säure im selben Solvens umgesetzt. Hierbei ist es wiederum bevorzugt, wasserfreie Salzsäure zu verwenden. Und noch stärker bevorzugt werden 1,0 Moläquivalente weiterer wasserfreier Salzsäure zugegeben und wird die Reaktionsmischung zur Siedetemperatur des Solvens erhitzt. Der Ester wird dann nach Standard-Techniken wie z.B. Filtration isoliert und dann gewaschen und getrocknet. Wenn es nötig oder erwünscht ist, kann der gebildete Feststoff nach Standardmethoden weiter gereinigt werden. Beispielsweise kann man das feste Produkt in Wasser aufschlämmen, abfiltrieren, wobei das wäßrige Filtrat Chloroform-Extraktionen unterworfen wird, und die Extrakte mit dem Filterkuchen in Chloroform zusammengeben. Dann kann man die Chloroformlösung einer Darco-Behandlung unterwerfen und bei 60ºC bis 64ºC destillieren, während man schrittweise Hexan zufügt, wodurch man eine Aufschlämmung erhält. Die Aufschlämmung wird dann auf 25ºC abgekühlt, und man läßt sie granulieren. Die Feststoffe werden durch Standard-Techniken wie z.B. Filtration isoliert und dann gewaschen und getrocknet, wobei man den Ester in Form eines Feststoffs gewinnt.
- Wenn R' nicht identisch mit R ist, müssen die Verbindungen II und IV' getrennt werden, wobei diese Trennung nach Verfahren erzielt werden kann, die den Fachleuten wohlbekannt sind. Dann wird die isolierte 3,4-Dihydro-4-oxo-phthalazinessigsäure (II) in Gegenwart eines Solvens ROH wie oben beschrieben mit Säure umgesetzt, wobei man den entsprechenden Ester IV erhält.
- Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung. Spektren der kernmagnetischen Resonanz (NMR) wurden mit Lösungen in deuteriertem Dimethylsulfoxid (DMSO-d&sub6;) aufgenommen, und die Gipfelpositionen sind in Teilen pro Million (ppm), Tetramethylsilan gegenüber nach tiefem Feld verschoben, ausgedrückt. Die Bandenformen sind wie folgt bezeichnet: s = Singlett, t = Triplett, q = Quartett, m = Multiplett.
- Zu 402 ml (4,26 mol) Essigsäureanhydrid in einem 2 Liter fassenden Dreihalskolben gab man 150,0 g (1,01 mol) Phthalsäureanhydrid und 124 g (1,26 mol) Kaliumacetat. Die gebildete Aufschlämmung wurde 1 Stunde und 20 Minuten lang auf 130-135ºC erhitzt und dann auf 75-80ºC abgekühlt, und dann wurden 1500 ml Toluol zugesetzt. Man ließ die Aufschlämmung auf 30ºC abkühlen und 1 Stunde lang granulieren. Die Feststoffe wurden abfiltriert, mit 300 ml Methylenchlorid gewaschen und an der Luft getrocknet. Der getrocknete Feststoff wurde in 1500 ml H&sub2;O von 20-25ºC wieder aufgeschlämmt, eine Stunde der Granulation überlassen und über Nacht bei 50ºC unter einem Luftstrom im Ofen getrocknet, wobei eine Ausbeute von 52% (100,0 g) der Titelverbindung anfiel:
- Smp. 245-250ºC,
- NMR (DMSO-d&sub6;, 60 mHz): delta 7,68-8,5 (m, 4, AR- ),
- A.(i) Zu 250 ml Ethanol (2B) in einem 500 ml fassenden Rundkolben gab man 25 g (132 mmol) (Z)-3-Oxo-1(3H)-isobenzofuranylidenessigsäure. Zu der gebildeten Aufschlämmung fügte man bei 25ºC über 10 Minuten hinweg 11,8 ml einer 54 %igen Lösung aus Hydrazin (132 mmol) in Ethanol (2B) hinzu. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten lang gerührt, und man entnahm eine Probe zum Analysieren durch Dünnschichtchromatographie (DC), für die man ein 4:1:2 Chloroform/Methanol/Essigsäure- System verwendete, und hierbei zeigte sich, daß sich zwei Produkte gebildet hatten. Die Reaktionssuspension wurde filtriert, und der Rückstand wurde mit 50 ml Ethanol (2B) gewaschen und in einem Vakuumofen bei 40ºC unter einem Stickstoffstrom getrocknet, wobei man 25,2 g fester Mischung erhielt. Eine dünnschichtchromatographische Analyse unter Verwendung von 4:1:0,1 Chloroform/Methanol/Essigsäure ergab, daß diese feste Mischung aus zwei ziemlich polaren Verbindungen bestand. Die stärker polare Verbindung wurde durch Vergleich mit einer authentischen Probe, die durch Verseifung des Ethylesterderivates hergestellt worden war, als 3,4-Dihydro-4-oxo-phthalazinessigsäure identifiziert. Die weniger polare Verbindung der Mischung wurde durch die folgenden Experimente charakterisiert:
- A.(ii) Zu 50 ml Methylenchlorid in einem 125 ml fassenden Dreihalsrundkolben, ausgestattet mit einem mechanischen Rührer, einem Thermometer und einem Rückflußkühler, gab man 10 g der in A.(i) oben erhaltenen festen Mischung. Der Kolben wurde bis zum Sieden erhitzt (ca. 40ºC) und 1 Stunde lang rückflußerhitzt und auf Raumtemperatur abgekühlt, und der Inhalt wurde schnell auf einen Büchnertrichter filtriert. Der Feststoff wurde zweimal mit jeweils 25 ml Methylenchlorid pro Waschvorgang gewaschen und in einem Vakuumofen unter einem Stickstoffstrom 2 Stunden lang bei etwa 40ºC getrocknet, wobei man 9 g (90% Ausbeute) der festen Mischung erhielt, die faktisch unverändert war.
- A.(iii) Zu 42,5 ml Methylenchlorid in einem 150 ml fassenden Dreihalsrundkolben, ausgestattet mit einem mechanischem Rührer, einem Thermometer und einem Rückflußkühler, gab man 8,5 g der in A.(ii) oben erhaltenen festen Mischung. Der Kolbeninhalt wurde zum Sieden erhitzt (etwa 40ºC) und eine Stunde lang rückflußgekocht, und dann ließ man ihn langsam auf Raumtemperatur abkühlen. Man überließ den Inhalt eine Stunde der Granulation, dann filtrierte man ihn auf einen Büchnertrichter, wusch ihn zweimal mit jeweils 21,25 ml Methylenchlorid pro Waschvorgang und trocknete ihn unter einem Stickstoffstrom in einem Vakuumofen bei etwa 40ºC, wobei man 8,06 g (94,8% Ausbeute) eines lohfarbenen Feststoffs erhielt. Die DC, die mit 4:1:0,1 Chloroform/Methanol/Essigsäure durchgeführt wurde, ergab wiederum, daß eine Mischung aus zwei Verbindungen entstanden war, wobei dieselbe, weniger polare Verbindung, die oben beschrieben wurde, als Hauptbestandteil angefallen war. Ein 300 mHz-NMR-Spektrum der Mischung in DMSO-d&sub6; wurde angefertigt, und es zeigte sich, daß man zusätzlich zu dem Singlett bei delta = 3,64, das den Methylenprotonen der 3,4-Dihydro-4-oxo-phthalazinessigsäure zuzuordnen ist, zwei nichtäquivalente Methylenprotonen bei delta = 2,74 und delta = 2,27 beobachten konnte, was anzeigte, daß diese an ein asymmetrisches Kohlenstoffatom sowie an eine Säurefunktion gebunden waren. Der Verbrennungsanalyse nach enthielt die Feststoffmischung 23,7% Stickstoff, was anzeigte, daß ein zweites Hydrazin-Molekül inkorporiert worden war. Die Struktur der zweiten, neuen Verbindung, 1-Hydrazino-1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-phthalazinessigsäure, wurde anhand dieser analytischen Daten ermittelt.
- Zu 500 ml Ethanol (2B) in einem 1 Liter fassenden Dreihalskolben gab man 50,0 g (263 mmol) (Z)-3-Oxo-1(3H)-isobenzofuranylidenessigsäure. Dann fügte man innerhalb von 10-15 Minuten 31 ml (526 mmol, 2 Äqu.) 54,4-%iges Hydrazin in Ethanol (2B) hinzu, worauf die Temperatur der Mischung wegen exothermer Reaktion auf 41ºC stieg. Die Suspension wurde 1,5 Stunden lang bei 25ºC bis 30ºC gerührt und filtriert, und der Rückstand wurde mit 100 ml Ethanol (2B) gewaschen und über Nacht unter Vakuum und einem Stickstoffstrom im Ofen bei 40ºC getrocknet, was 57,79 g einer Mischung der Titelverbindungen erbrachte.
- Zu 500 ml Ethanol (2B) in einem 1 Liter fassenden Dreihalskolben gab man 50,0 g (263 mmol) (Z)-3-Oxo-1(3H)-isobenzofuranylidenessigsäure. Dann fügte man langsam innerhalb von 10 Minuten 23 ml einer 54-%igen Lösung aus Hydrazin (395 mmol) in Ethanol (2B) hinzu. Die Temperatur der Mischung stieg wegen exothermer Reaktion auf 42ºC, und man ließ die Mischung auf Raumtemperatur abkühlen und 1,5 Stunden lang rühren. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert, mit 100 ml Ethanol (2B) gewaschen und über Nacht in einem Vakuumofen unter einem Stickstoffstrom bei 40ºC getrocknet, wobei man 47,14 g einer Mischung der Titelverbindungen in fester Form erhielt.
- Der pH einer wäßrigen Lösung, die 4,50 g der Mischung aus 3,4-Dihydro-4-oxo-phthalazinessigsäure und 1-Hydrazino-1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-phthalazinessigsäure enthielt und wie in Beispiel 1, Teil A. (i) hergestellt worden war, wurde mit 12N wäßriger Salzsäure von pH 6,0 auf pH 1,5 eingestellt. Innerhalb weniger Minuten setzte Kristallisation ein, und die gebildete Suspension wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur der Granulation überlassen. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 1,01 g reine Verbindung II anfielen:
- Smp. 179-181ºC,
- Anal. berechnet für C&sub1;&sub0;H&sub8;N&sub2;O&sub3;:
- C 58,82 H 3,95 N 13,72 %
- Gef.: C 59,23 H 3,92 N 13,56 %.
- Zu 12 ml H&sub2;O und 6 ml 12,5-%iger NaOH, die in einem Erlenmeyer-Kolben, versehen mit einem magnetischen Rührer und einer Heizvorrichtung, vorlagen, gab man 0,3 g einer Mischung aus 3,4-Dihydro-4-oxo-phthalazinessigsäure und 1-Hydrazino- 1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-phthalazinessigsäure, die man in Beispiel 1, Teil A(i) erhalten hatte. Die Lösung wurde filtriert, auf 40ºC erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und dann mit 20 ml 3N HCl angesäuert, worauf sich Feststoffe zu bilden begannen. Nach 0,5-stündigem Granulieren wurden die Feststoffe auf einen Büchnertrichter filtriert, zweimal mit H&sub2;O gewaschen und in einem Vakuumofen bei 40ºC unter einem Stickstoffstrom getrocknet. Die Mutterlauge der obigen Reaktionsmischung wurde über Nacht aufbewahrt, wobei sich dünne, weiße Kristalle bildeten. Die Kristalle wurden abfiltriert und mit H&sub2;O gewaschen. Dünnschichtchromatographie zeigte, daß das Produkt aus der ersten Charge vorwiegend 3,4-Dihydro-4-oxo-phthalazinessigsäure mit einer Spur des entsprechenden Hydrazin-Addukts mit der Formel (I) war, während die aus der zweiten Charge isolierten Kristalle nur 3,4-Dihydro-4-oxo-phthalazinessigsäure waren.
- In einen 500 ml fassenden Dreihalsrundkolben, der mit einem mechanischen Rührer, einem Thermometer, einem Temperaturregler und einem Heizmantel versehen war, wurden unter einer Stickstoffatmosphäre 250 ml Ethanol (2B) und 25 g (0,106 mol) einer Mischung aus 3,4-Dihydro-4-oxo-phthalazinessigsäure und 1-Hydrazino-1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-phthalazinessigsäure eingebracht. Dann ließ man 1,929 g (0,053 mol, 0,5 Äqu.) HCl in 50 ml Ethanol (2B) perlen und gab diese Lösung in den Kolben. Der Kolben wurde auf 60ºC erhitzt, und man ließ die Reaktion ablaufen, bis man nach etwa 22 Stunden eine Probe entnahm und mit Hilfe von Dünnschichtchromatographie (DC) (12:3:1 Chloroform/Methanol/Essigsäure) bei 254 nm analysierte. Die DC ergab, daß keine 1-Hydrazino-1,2,3,4-tetrahydro- 4-oxo-phthalazinessigsäure mehr verblieben war, sondern daß sich vorwiegend 3,4-Dihydro-4-oxo-phthalazinessigsäure gebildet hatte und auch etwas von deren Ethylester vorlag.
- In einen 500 ml fassenden Dreihalsrundkolben, der mit einem mechanischen Rührer, einem Thermometer, einem Temperaturregler und einem Heizmantel versehen war, wurden unter einer Stickstoffatmosphäre 250 ml Ethanol (2B) und 25 g (0,106 mol) einer Mischung aus 3,4-Dihydro-4-oxo-phthalazinessigsäure und 1-Hydrazino-1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-phthalazinessigsäure eingebracht. Dann ließ man 0,386 (0,0106 mol, 0,1 Äqu.) HCl in 50 ml Ethanol (2B) perlen, und diese Lösung wurde in den Kolben gegeben. Die Reaktionsmischung wurde etwa 3 Stunden lang zum Rückfluß (78ºC) erhitzt und dann auf 39ºC abgekühlt. Die DC (12:3:1 Chloroform/Methanol/Essigsäure) einer Probe aus der Mischung, die 3 Stunden lang der Reaktion unterworfen worden war, ergab, daß keine durch DC auffindbare 1-Hydrazino-1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-phthalazinessigsäure verblieben war, sondern daß vorwiegend 3,4-Dihydro-4-oxo- phthalazinessigsäure vorlag und auch etwas von deren Ethylester vorhanden war. Dann wurden 3,85 g (0,106 mol, 1 Äqu.) HCl-Gas in die Reaktionsmischung eingeleitet, und die Mischung wurde wiederum etwa 4,75 Stunden lang rückflußerhitzt, worauf man die Reaktionsmischung abkühlen und über Nacht bei 23ºC rühren ließ. Der Feststoff wurde abfiltriert, einmal mit 50 ml Ethanol (2B) gewaschen und in einem Vakuumtrockner bei 40ºC getrocknet, wobei 26,1 g eines schwach lohfarbenen Feststoffs anfielen. Dann wurde eine Probe mit Hilfe von HPLC (Nova Pak* C&sub1;&sub8;-Säule, 55% 0,05M KH&sub2;PO&sub4;(pH3), 25% CH&sub3;CN, 20% CH&sub3;OH, Flußrate: 0,35 ml/min, Monitor UV-229 nm) analysiert, die auswies, daß die Feststoffe in Flächenprozent waren: 1,74% 3,4-Dihydro-4-oxo-phthalazinessigsäure, 2,09% 4-Methyl- 1(2H)-phthalazinon und 95,99% 3,4-Dihydro-4-oxo-phthalazinessigsäureethylester mit Gipfelretentionszeiten von 2,86 min, 4,13 min bzw. 5,66 min. Die gesamten 26,1 g des oben erhaltenen, schwach lohfarbenen Feststoffs wurden bei 23ºC zu 210 ml H&sub2;O gegeben und etwa 30 min lang aufgeschlämmt. Dann wurde der Feststoff schnell durch ein Baumwolltuch abfiltriert und einmal mit 40 ml H&sub2;O gewaschen. Das H&sub2;O-Filtrat wurde mit Chloroform (2 x 65 ml) extrahiert, die Chloroform-Extrakte wurden mit dem feuchten Feststoffkuchen vereinigt, und weiteres Chloroform wurde zugesetzt, um das Gesamtvolumen auf 500 ml zu ergänzen. Man ließ die Lösung rühren und sich dann in zwei Phasen trennen. Die wäßrige Phase wurde einmal mit 50 ml Chloroform extrahiert, und die Chloroformphase wurde mit der obigen Chloroformlösung vereinigt. Zur *Warenzeichen der Millipore-Corporation und hergestellt von Millipore Corporation, Waters Chromatography Division, 34 Maple Street, Milford, Massachusetts 01757, USA
- Chloroformlösung gab man 1,2 g Darco G-60, 2,5 g MgSO&sub4; und 2,5 g des unter der englischen Bezeichnung "filter cell" bekannten Filterelements. Dann wurde die Mischung durch Baumwolltuch filtriert, und der Feststoff wurde einmal mit 100 ml Chloroform gewaschen. Das Filtrat und die Waschlauge wurden vereinigt und unter Atmosphärendruck bei etwa 60ºC-64ºC etwa 30 Minuten lang destilliert, wobei nach etwa 20 Minuten, 25 Minuten bzw. 27 Minuten 100 ml, 150 ml bzw. 150 ml Hexan tropfenweise zugesetzt wurden. Die entstandene Aufschlämmung wurde auf 25ºC gekühlt und 2 Stunden lang der Granulation überlassen. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit 125 ml Hexan gewaschen und in einem Vakuumofen bei 40ºC getrocknet, wobei man die Titelverbindung in Form eines schmutzig-weißen Feststoffs erhielt:
- Smp. 177-179ºC.
- NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz): delta 12.68 (s, 1, N- ), 8,24-7,89 (m, 4, AR-H), 4,08 (s, 2, -N=C-C &sub2;), 4,10 (q, 2, -OCH&sub2;), 1,13 (t, 3, -CH&sub3;).
Claims (12)
1. Verbindung der Formel
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
umfassend das Umsetzen einer Verbindung der Formel
mit Hydrazin in Gegenwart eines Lösungsmittels.
3. Verfahren nach Anspruch 2, worin etwa zwei Moläquivalente
Hydrazin verwendet werden, das Lösungsmittel Methanol oder
Ethanol ist, und die Reaktionstemperatur auf 25ºC bis 30ºC
eingestellt wird.
4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
umfassend das Auflösen einer Verbindung der Formel
in Wasser oder wäßrigem NaOH und das Umsetzen mit Säure.
5. Verfahren nach Anspruch 4, worin die Säure Salzsäure ist.
6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
umfassend das Umsetzen einer Verbindung der Formel
mit Säure in Gegenwart eines Lösungsmittels.
7. Verfahren nach Anspruch 6, worin die Säure wasserfreie
Salzsäure ist, die eingesetzte Menge an wasserfreier
Salzsäure 0,1 Moläquivalente beträgt, das Lösungsmittel
Methanol oder Ethanol ist und die Reaktionsmischung auf die
Rückflußtemperatur des Lösungsmittels erwärmt wird.
8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
umfassend das Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, Entfernen des
nicht umgesetzten Hydrazins und Umsetzen der Mischung mit
Säure in Gegenwart eines Lösungsmittels.
9. Verfahren nach Anspruch 8, worin die Säure wasserfreie
Salzsäure ist, die eingesetzte Menge an wasserfreier
Salzsäure 0,1 Moläquivalente beträgt, das Lösungsmittel
Methanol oder Ethanol ist und die Reaktionsmischung auf die
Rückflußtemperatur des Lösungsmittels erwärmt wird.
10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
worin R (C&sub1;-C&sub4;)Alkyl ist, umfassend das Verfahren nach
Anspruch 8, worin das Lösungsmittel ROH ist und R wie oben
definiert ist, und die Zugabe weiterer Säure.
11. Verfahren nach Anspruch 10, worin die Säure wasserfreie
Salzsäure ist, die anfänglich eingesetzte Menge an
wasserfreier Salzsäure 0,1 Moläquivalente beträgt, R CH&sub3; oder
CH&sub2;CH&sub3; ist und die Reaktionsmischung mit der Säure auf die
Rückflußtemperatur des Lösungsmittels erwärmt wird.
12. Verfahren nach Anspruch 11, worin die Menge an
zusätzlicher wasserfreier Salzsäure 1,0 Moläquivalente beträgt.
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