HU202845B - Process for producing phthalazineacetic acid ester derivatives - Google Patents
Process for producing phthalazineacetic acid ester derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU202845B HU202845B HU89931A HU93189A HU202845B HU 202845 B HU202845 B HU 202845B HU 89931 A HU89931 A HU 89931A HU 93189 A HU93189 A HU 93189A HU 202845 B HU202845 B HU 202845B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- acetic acid
- formula
- oxo
- acid
- dihydro
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D237/30—Phthalazines
- C07D237/34—Phthalazines with nitrogen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring, e.g. hydrazine radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D237/30—Phthalazines
- C07D237/32—Phthalazines with oxygen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Separation Of Suspended Particles By Flocculating Agents (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
A találmány ftálazin-ecetsavészter-származékok előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik.
A ftálazin-ecetsavészter-származékok a (IV) általános képletnek felelnek meg, amelyben R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport.
A találmány szerinti eljárás során új (I) általános képletű 1 -hidrazino-1,2,3,4-tetrahidro4-oxo-1 -ftál azin-ecetsav közbenső termékként keletkezik és a (IV) általános képletű ftálazin-ecetsavészter-származékok előállításához kerül felhasználásra. A (IV) általános képletű vegyületek bizonyos heterociklusos oxo-ftálazinil-ecetsavak és ezek észterei előállítására használhatók fel. Ezek elsősorban az (V) általános képletű heterociklusos oxo-ftálazinil-ecetsavak és észtereik, e képletben X oxigén- vagy kénatom, Z kovalens kötés, -0-, -S-, -NH- vagy -CH2 csoport; Rj hidrogénatom vagy prekurzor-csoport; R2 heterociklusos csoport, R3 és R« hidrogénatom vagy egyező vagy különböző szubsztituens, és R5 hidrogénatom vagy metilcsoport, valamint gyógyszerészetileg elfogadható sóik, melyek hasznos aldózreduktáz inhibitorok és a 222,576. számú európai szabadalmi bejelentésben kerültek nyilvánosságra. Ebben a szabadalmi bejelentésben eljárást is ismertetnek bizonyos ftálazin-ecetsavészterek előállítására, amely abban áll, hogy bizonyos ftálsavanhidrideket (etoxikarbonil-metilén)-trifenil-foszforánnal vagy (metoxi-karbonil-metilén)-trifenil-foszforánnal reagáltatnak Wiltig-reakcióban és utána a keletkező ecetsavészter-származékokat hidrazinnal reagáltatják, előnyösen vizes oldószerben 40 ’C és 120 ’C közötti hőmérsékleten.
(Z)-3-oxo-l(3H)-izobenzofuranilidén-ecetsavat ftálsavanhidridből lehet előállítani ftálsavanhidridnek kálium-acetáttal és ecetsavanhidriddel való reakciója útján Schröder, Η. E. és munkatársai által a J. Amer. Chem. Soc., 78,446 (1956) irodalmi helyen ismertetett módon.
Bizonyos ftalazonokat úgy állítanak elő, hogy a megfelelő orto-ftálaldehid-savat vagy ftalonsavat hidrazinnal reagáltatják Vaughan, W. R. és Baird, Jr., S. L., által aJ. Amer. Chem. Soc., 68,1314 (1946) irodalmi helyen leírt módszerrel.
Földeák, S. és munkatársai a Chemical Abstracts 72;100626p (1970), Khim.-Farm. Zh, 3(12), 5 (1969) irodalmi helyen eljárást ismertetnek 4(3H)-ftalazon-l-ecetsav előállítására, amely abban áll, hogy (Z)-3-oxo- l(3H)-izobenzo-furanilidén-ecetsavat együtt melegítenek 2 óra hosszat N2H2-H2SO4-val vizes KHCO3-oldatban.
A (IV) általános képletű ftálazin-ecetsavésztcr-származékokat, e képletben R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, úgy állítjuk elő, hogy valamely (III) képletű (Z)-3-oxo-l(3H)-izobenzo-furanilidén-ecetsavat hidrazinnal reagáltatunk oldószer jelenlétében és a kapott (I) képletű, új l-hidrazino-l,2,3,4-tctrahidro-4-oxo-l-ftálazin-ecetsav és (II) képletű 3,4-dihidro-4-oxo- 1-ftálazin-ecetsav elegyét savval reagáltatjuk oldószer jelenlétében, amelynek során az l-hidrazino-l,2,3,4-tetrahidro-4-oxo-1 -ftálazin-ecetsavat 3,4-dihidro-4-oxo-1 -ftálazin-ecetsavvá alakítjuk, majd a 3,4-díhidro4-oxo-ftálazin-ecetsavat savval reagáltatjuk ROH általános képletű alkohol jelenlétében, amelyben R jelentése a fenti és a kapott (IV) általános képletű vegyületet elkülönítjük. Az eljárás előnye a fenti ismert eljárásokhoz képest az, hogy a robbanásveszélyes hidrazinnal való reakció alacsonyabb hőmérsékleten, előnyösen 40 ’C alatt zajlik le.
A találmány szerinti eljárás során az (I) képletű új közbenső vegyületet is előállítjuk, amely abban áll, hogy a (III) képletű (Z)-3-oxo-l(3H)-izobenzo-furanilidén-ecetsavat hidrazinnal reagáltatjuk oldószer jelenlétében.
A találmány megvalósítása során a 3,4-dihídro-4-oxo-I-ftálazin-ecetsavat is előállítjuk, amely sav a (Π) képletnek felel meg, oly módon, hogy
a) (III) képletű (Z)-3-oxo-l(3H)-izobenzo-furanílidén-ecetsavat hidrazinnal reagáltatunk oldószer jelenlétében, majd a kapott
b) (I) és (II) képletű vegyületek elegyét savval reagáltatjuk.
A találmány szerinti eljárással előállított ftálazin-ecetsavésztereket közbenső termékekként használjuk fel bizonyos heterociklusos oxo-ftálazinil-ecetsavak és észtereik, így az előzőekben említett (V) általános képletű vegyületek előállításához.
A találmány szerinti teljes eljárás az 1-4 reakciólépéseket foglalja magában, amelyeket az A) reakcióvázlaton mutatunk be. A (III) kiindulási vegyületet ftálsavanhidridből, ecetsavanhidridből és kálium-acetátból állítjuk elő Schröder és munkatársai J. Amer. Chem. Soc., 78,446 (1956) irodalmi helyen leírt módszerét követve. Az 1. reakciólépésben (III) képletű (Z)-3-oxo-l(3H)-izobenzo-furanilidén-ecetsavat reagáltatunk szuszpenzió formában lévő hidrazinnal valamely oldószer jelenlétében, Alkalmas oldószerek azok lehetnek, amelyekben a reagensek legalább részben oldhatók. Előnyös oldószerekként használhatók a rövid szénláncú alkanolok, amelyek közül legelőnyösebb az etanol. Magától értetődik természetesen, hogy más, a szakterületen ismert oldószerek is alkalmazhatók, ha a reakcióval szemben közömbösek. Az is előnyös, ha 2 mólegyenértéknyi hidrazint használunk a reakcióban. A reakcióhőmérséklct emelkedik az exoterm reakció miatt. Emiatt a nem kívánt pirazolon-hidrazid keletkezésének a csökkentésére és a hidrazin explozív tulajdonsága miatt előnyös, ha a reakcióhőmérsékletet úgy szabályozzuk, hogy 40 ’C alatt maradjon. Még előnyösebb, ha a reakcióhőmérsékletet körülbelül 20 ’C és 30 ’C között tartjuk, de a legelőnyösebb hőmérséklet 25 ’C és 30 ’C között van. Az 1. lépés eredményeként (II) képletű 3,4-dihidro-4-oxo-l-ftálazin-ecetsav és (I) képletű új 1-hidrazino-l,2,3,4-tetrahidro-4-oxo-l-ftálazin-ecetsav elegye keletkezik, amelyet szűréssel elkülöníthetünk, az elkülönített elegyet mossuk és szárítjuk a szakterületen ismert hagyományos módszerekkel és így az elegyet szilárd anyag formájában kapjuk.
Jóllehet bizonyos elválasztási körülmények között hidrazin szabadul fel az (I) képletű vegyületből, amely a (II) képletű vegyület keletkezéséhez vezet, de az új 1 -hidrazino-1,2,3,4-tetrahidro-4-oxo-ftálazin-ecetsav is felhasználható a kívánt (IV) általános képletű észter előállításánál. Ezt az (I) képletű vegyületet nem szükséges elkülöníteni az elegyben lévő (II) képletű 3,4-dihidro-4-oxo-ftálazin-ecetsavtól, sőt jelenléte előnyös a találmány szerinti eljárás során.
Az itt leírt körülmények szerint, ha (III) képletű (Z)-3-oxo-1 (3H)-izobenzo-furanilidén-ecetsavat reagáltatunk hidrazinnal, az elegy > 80% (I) képletű vegyületet és < 20% (II) képletű vegyületet tartalmaz nagy teljesítményű NMR vizsgálat alapján.
Miután az (I) és (II) képletű vegyületeket előállítottuk az 1. reakciólépés szerint, a találmány szerinti eljárást
HU 202 845 Β bemutató reakcióvázlat elágazik két alternatív útra, mégpedig az A) reakcióvázlaton bemutatott 2. és 4. vagy a 3. és 4. reakciólépésekre.
A 2. és 4. lépéseket magában foglaló út szerint a (II) képletű 3,4-dihidro-4-oxo-ftálazin-ecetsav és az (I) képletű l-hidrazino-l,2,3,4-tetrahidro-4-oxo-l-ftálazin- ecetsav elegyét feloldjuk vízben vagy vizes NaOH-oldatban körülbelül 40 ’C-on, utána az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük és megsavanyítjuk, előnyösen hidrogénklorid-oldattal, annak érdekében, hogy átalakítsuk a hidrazino-adduktumot 3,4-dihidro-4-oxo-l-ftálazin- ecetsavvá, a (II) képletű vegyületté. A csapadékképződést követően, amely a sav hozzáadása után kezdődik, a terméket szilárd anyagként elkülönítjük szokványos módszerekkel, így szűréssel, utána mossuk és szárítjuk. A keletkező (II) képletű 3,4-dihidro-4-oxo-l-ftálazin-ecetsavat ezután savval reagáltatjuk ROH oldószer jelenlétében, amelyben R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, a (IV) általános képletnek megfelelő észter előállítása érdekében. Az alkalmazott sav előnyösen vízmentes hidrogénklorid. Még előnyösebb, ha a reakcióelegyet az alkohol oldószer visszafolyatási hőmérsékletére melegítjük és körülbelül 1,0 mólegyenértcknyi vízmentes hidrogénkloridot adunk hozzá. Különösen előnyös, ha oldószerként metanolt vagy etanolt alkalmazunk. Az eljárás során alkalmazott és a leírásban, valamint az igénypontokban említett etanol abszolút etanol vagy más kereskedelmi forgalomban lévő, így 2B etanol lehet.
Más változatban az (I) képletű 1-hidrazíno-l,2,3,4-tetrahidro-4-oxo-l-ftálazin-ecetsav és a (II) képletű
3,4-dihidro-4-oxo-l-ftálazin-ecetsav elegyét a savval ROH általános képletű oldószer jelenlétében reagáltatjuk, amelyben R’jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport. Ez a reakció, amelyet a 3. lépés szemléltet az A) reakcióvázlaton, termékként 3,4-dihidro-4-oxo-l-ftálazinecetsav [(II) képletű vegyület] és a (IV’) általános képletű észter elegyét eredményezi.
Mivel számos (IV’) általános képletnek megfelelő észter keletkezhet e reakció eredményeként, ezért előnyös, ha olyan megfelelő oldószert választunk, amely a kívánt (IV) képletű észtert eredményezi. Éppen ezért előnyös, ha olyan ROH általános képletű oldószert használunk ennél a reakciónál, amelyben R’ megfelel a (IV) általános képletű észter R jelentésének. Ebben az esetben további lépésekre nincs szükség a (II) képletű
3,4-dihidro-4-oxo-l-ftálazin-ecetsav eltávolítására a (IV’) általános képletnek megfelelő észter mellől. Ebben az esetben is előnyös, ha vízmentes hidrogénkloridot használunk a 3. lépésben. Elsősorban előnyös, ha körülbelül 0,1 mólegyenértéknyi vízmentes hidrogénkloridot használunk és a reakcióelegyet az oldószer visszafolyatási hőmérsékletén melegítjük. Még előnyösebb, ha metanolt vagy etanolt használunk oldószerként. Abban az esetben, ha R’jelentése megegyezik R jelentésével, akkor a (II) képletű vegyület és a (IV’) képletű vegyület elegyét, amelyet a 3. rcakciólépésbcn állítottunk elő, nem szükséges elkülönítenünk, hanem ehelyett további savval reagáltatjuk ugyanabban az oldószerben. Ebben az esetben is előnyös, ha vízmentes hidrogénkloridot használunk oldószerként. Még előnyösebb, ha körülbelül 1,0 mólegyenértéknyi további vízmentes hidrogénkloridot adagolunk az elegyhez és a reakcióelegyet az oldószer visszafolyatási hőmérsékletén melegítjük. Az észtert ezután szokványos módszerekkel, így szűréssel, elkülönítjük, mossuk és szárítjuk. Szükséges vagy kívánt esetben a keletkező szilárd anyagot tovább tisztíthatjuk szokványos módszerekkel. így például a szilárd terméket péppé alakítjuk vízben, utána szűrjük, a vizes szűrletet kloroformmal extraháljuk és a kivonatot egyesítjük a szűrőpogácsával. A klorofonnos oldatot ezután Darco-szenes kezelésnek vetjük alá, körülbelül 6064 ’C-on bepároljuk és hexán hozzáadásával szuszpenzióvá alakitj uk az anyagot. A szuszpenziót ezután körülbelül 25 ‘C-ra hűtjük és állni hagyjuk. A kivált szilárd anyagot szokványos módon, így szűréssel elkülönítjük, utána mossuk és szárítjuk, ily módon szilárd anyagként kapjuk az észtert.
Abban az esetben, ha R’ jelentése nem egyezik R jelentésével, akkor a (II) és (IV’) képletű vegyületeket el kell különíteni egymástól valamely, a szakterületen ismert szétválasztó módszerrel. Ezután az elkülönített (II) képletű 3,4-dihidro-4-oxo-l-ftálazin-ecetsavat savval reagáltatjuk valamely ROH általános képletű előzőekben leírt oldószerben és így a megfelelő (IV) általános képletű észterhez jutunk.
A következő példák a találmány szerinti eljárás bemutatására szolgálnak, de a találmány oltalmi köre nem korlátozódik csupán a példákban leírt megoldásokra. Mágneses magrezonanciás (NMR) módszert használtunk mérésre deutérium-dimetil-szulfoxidban (DMSO-cL) cs a csúcsok helyzetét ppm-ben adjuk meg ereszkedő irányban a tetrametil-szilántól. A csúcsok formáját a következő betűkkel jelöljük: s, singulett; L triplett; q, kvartett; m, multiplet.
A. előállítás (Z)-3-oxo-l(3íl)-izobenzofuranilidén-ecetsav
402 ml (4,26 mól) ecetsavanhidridhez hozzáadunk 150,0 g (1,01 mól) ftálsavanhidridetés 124 g (1,26 mól) kálium-acetátot egy 2 literes 3-nyakú lombikban, A keletkező szuszpenziót 130-135 ’C-on melegítjük 1 óra hosszat, majd még 20 percig, utána 75-80 ’C-ra hűtjük és 1500 ml toluolt adunk hozzá. A szuszpenziót 30 ’C-ra engedjük lehűlni és 1 óra hosszat állni hagyjuk. A szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, 300 ml metilén-kloriddal mossuk és levegőn szárítjuk. A szárított szilárd anyagot péppé alakítjuk 1500 ml vízben 20-25 ’C-on, 1 óra hosszat állni hagyjuk, és kemencében szárítjuk 50 ‘C-on éjszakán át levegőkeveréssel. Ily módon 100,0 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Kitermelés: 52%.
Op.: 245-250 ‘C.
NMR (DMSO-d^, 60mHz): δ 7,68-8,5 (m, 4, AR-//);
U
6,33 (s.l, >=C).
1. példa
3,4-dihidro-4-oxo-l-ftálazin-ecetsav és 1-hidrazino•I ,2,3,4-tetrahidro-4-oxo-l -ftálazin-ecetsav
A.(i) Egy 500 ml-es gömblombikban lévő 250 ml etanolhoz (2B) hozzáadunk 25 g (132 mmól) (Z)-3-oxo-l(3H)-izobenzofuranilidén-ecetsavat. A keletkező szuszpenzióhoz ezután hozzáadunk 11,8 ml (132 mmól) 54%-os etanolos (2B) hídrazin-oldatot25 ’C-on 10 perc alatt. A reakcióelegyet 30 percig keverjük és egy mintát megvizsgálunk az elegyből vékonyrétegkromatográfíával (TLC). Az eluálást 4:1:2 arányú kloroform/metanol/ecctsav-rendszerrel végezzük. A vizsgálat szerint két termék keletkezett. A reakcióelegyet szűrjük, a ki3
HU 202 845 Β szűrt anyagot 50 ml etanollal (2B) mossuk és vákuumszárítóban szárítjuk 40 ’C-on nitrogéngáz befúvása közben. Ily módon 25,2 g szilárd elegyet kapunk. A vékonyrétegkromatográfíás vizsgálat, amelyhez 4 : 1:0,1 arányú kloroform/metanol/ecetsav-rendszert alkalmaztunk, azt mutatta, hogy a szilárd elegy két teljesen poláros vegyületből áll. A polárosabb vegyületet mint 3,4-dihidro-4-oxo-l-ftálazin-ecetsavat azonosítottuk megbízható mintával összehasonlítva, amelyet az etilészterszármazék elszappanosításával kaptunk. Az elegy kevésbé poláros vegyületét a következő kísérlettel jellemezzük:
A.(ii) Egy 125 ml-es 3-nyakú gömblombikban, amelyet mechanikus keverővei, hőmérővel és visszafolyató hűtővel szereltünk fel, lévő 50 ml metilén-kloridhoz hozzáadunk 10 g A.(i) pont szerint előállított szilárd elegyet Az elegyet visszafolyatás közben melegítjük (körülbelül 40 ’C-on) 1 óra hosszat, utána szobahőmérsékletre hűtjük, és a lombik tartalmát gyorsan szűrjük Büchner-tölcséren. A szilárd anyagot 25-25 ml metilén-kloriddal kétszer mossuk és vákuumkemencében szárítjuk körülbelül 40 ’C-on nitrogéngázzal való keverés közben 2 óra hosszat. Ily módon 9 g szilárd anyagot kapunk, amely gyakorlatilag változatlan. Kitermelés 90%.
A.(iii) Egy 150 ml-es 3-nyakú gömblombikban lévő 42,5 ml metilén-kloridhoz hozzáadunk 8,5 g A.(ii) pont szerinti szilárd anyagot A gömblombikot előzőleg mechanikus keverővei, hőmérővel és visszafolyató hűtővel szereltük fel. Az elegyet visszafolyatási hőmérsékletre (körülbelül 40 ’C-ra) melegítjük és ezen a hőmérsékleten melegítjük 1 óra hosszat, majd az elegyet lassan szobahőmérsékletre engedjük lehűlni. A lombik tartalmát 1 óra hosszat állni hagyjuk, és utána Büchner-tölcséren leszűrjük. A kapott szilárd anyagot 21,2521,25 ml metilén-kloriddal kétszer mossuk és vákuumkemencében 40 ‘C-on szárítjuk nitrogéngázzal való keverés közben. Ily módon 8,06 g vörösbarna színű szilárd anyagot kapunk 94,8%-os kitermeléssel. TLC-vizsgálat szerint, amelyet 4 : 1 : 0,1 arányú kloroform/metanol/ecetsav-rendszer felhasználásával végeztünk, a termék két vegyület elegye, amelyek közül a kevésbé poláros vegyület a nagyobb mennyiségű alkotó. Az elegy NMR (.300 mHz, DMSO-d<,) vizsgálata azt mutatta, hogy a szingulett mellett, amely a 3,4-dihidro-4-oxo-l-ftálazin-ecetsav metilén-protonjainak felel meg δ 3,64nél, két nem egyenértékű metilén-proton volt észlelhető δ 2,74-nél és δ 2,27-nél. Ez azt mutatja, hogy ezek egy •'.szimmetrikus szénhez, valamint egy sav-funkcióhoz köiődnek. Égetési elemzés szerint a szilárd elegy 23,7% nitrogént tartalmaz, amely azt mutatja, hogy egy második hidrazin-molekula van a vegyületben. A második egy új vegyület, az 1 -hidrazino-1,2,3,4-tctrahidro-4-οχο-1-ftálazin-ecetsav, mely az (I) képletű vegyület, szerkezetét ezekből az analitikai adatokból határoztuk meg.
2. példa
3,4-dihidro-4-oxo-l -ftálazin-ecetsav és l-hidrazino-1,2,3,4-tetrahidro-4-oxo-l-ftálazin-ecetsav
500 ml etanolhoz (2B) egy 1 literes 3-nyakú gömblombikban hozzáadunk 50,0 g (263 mmól) (Z)-3-oxo-l(3H)-izobenzofuranilidén-ecetsavat, majd 31 ml (526 mmól), azaz 2 egyenértéknyi 54,4%-os etanolos (2B) hidrazin-oldatot 10-15 perc leforgása alatt. Az exoterm reakció következtében a reakcióhőmérséklet 41 ’C-ra emelkedik. A keletkezett szuszpenziót 1,5 óra hosszat keverjük 25-30 ’C-on, utána szűrjük, a kiszűrt anyagot 100 ml etanollal (2B) mossuk, vákuumszárítóban 40 ‘C-on nitrogéngázzal való keverés közben szárítjuk és így 57,79 g cím szerinti vegyületelegyet kapunk.
3. példa
3,4-dihidro-4-oxo-l-ftálazin-ecetsav és l-hidra2ino-] ,2,3,4-tetrahidro-4-oxo-l -ftálazin-ecetsav
500 ml etanolhoz (2B) egy 1 literes 3-nyakú lombikban hozzáadunk 50,0 g (263 mmól) (Z)-3-oxo-l(3H)-izobenzofuranilidén-ecetsavat, utána pedig 23 ml (395 mmól) 54%-os etanolos (2B) hidrazin-oldatot lassú ütemben 10 perc leforgása alatt. A reakciőhőmérséklet 42 ’C-ra emelkedik az exoterm reakció miatt Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük és ezen a hőmérsékleten keverjük 1,5 óra hosszat. A keletkező szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, 100 ml etanollal (2B) mossuk, és éjszakán át vákuumkemencében 40 ’C-on nitrogéngázzal való keverés közben szárítjjk. Ily módon 47,14 g cím szerinti vegyület-elegyet kapunk.
4. példa
3,4-dihidro-4-oxo-l-ftálazin-ecetsav
4,50 g elegy vizes oldatát, amely az 1. példa A.(i) pontja szerinti előálított 3,4-dihidro-4-oxo-l-ftálazin-ecetsavból és l-hidrazino-l,2,3,4-tetrahidro-l-oxo-l-ftálazin-ecetsavból áll 6,0 pH-ról 1,5 pH-ra savanyítjuk 12 normál HCl-oldattal. Néhány perc elteltével a kristályosodás megindul és a keletkező szuszpenzió 1 óra alatt szobahőmérsékleten granuiálódik, szemcsékké alakul. A szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és szárítjuk, így 1,01 g tiszta (Π) képletű vegyületet kapunk. Op.: 179-181’C.
Analízis C10H8N2O3 képletre számított: C 58,82; H3.95; N 13,72% talált: C 59,23; H3,92; N 13,56%
5. példa
3,4-dihidro-4-oxo-l-ftálazin-ecetsav ml vizet és 6 ml 12,5%-os NaOH-oldatot beviszünk egy Erlenmeyer-lombikba, amelyet mágneses keverővei és fűtéssel láttunk el, és ugyancsak bevisszük az
1. példa A.(i) részében leírt módon előállított 0,3 g
3.4- dihidro-4-oxo-l-ftálazin-ecetsav és 1-hidrazino- 1.2.3.4- tetrahidro-4-oxo-l-ftálazin-ecetsav elegyét. A keletkezett oldatot szűrjük, 40 ’C-ra melegíti ük, utána szobahőmérsékletre hűtjük és megsavanyítjuk 20 ml 3 normál HCl-oldattal. Ekkor szilárd anyag kezd kiválni, amely 0,5 óra múlva szemcsésedik. A keletkezett szilárd anyagot Büchner-tölcséren szűrjük, vízzel kétszer mossuk és vákuumkemencében 40 ‘C-on nitrogéngázzal való keverés közben szárítjuk. A reakcióból származó anyalúgot éjszakán át tároljuk, ekkor fehér színű kristályos anyag képződik. A kristályos anyagot szűréssel összegyűjtjük és vízzel mossuk. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint elsődlegesen 3,4-dihidro-4-oxo-1-ftálazin-ecetsav keletkezett és csak nyomokban van jelen (I) képletű megfelelő hidrazin-adduktum. A kristályokat elkülönítjük és a második termék 4-oxo-2H-ftálazin-4-ecetsav.
-47 HU
6. példa
3.4- dihidro-4-oxo-l-ftálazin-ecetsav
Egy 3-nyakú 500 ml-es gömblombikba, amelyet mechanikus keverővei, hőmérővel, termosztáttal és fűtőköpennyel láttunk el, nitrogéngáz légkörben beviszünk 250 ml etanolt (2B) és 25 g (0,106 mól) 3,4-dihidro-4-oxi-ftálazin-l-ecetsav és 1-hidrazino-1,2,3,4-tetrahidro-4-oxo-l-ftálazin-ecetsav elegyet. Ezután 1,929 g (0,053 mól) 0,5 egyenértéknyi HCl-gázt buborckoltatunk 50 ml etanolba (2B) és az oldatot bevisszük a lombikba. A lombikot 60 ‘C-ra melegítjük és reagálni hagyjuk a reakcióelegyet körülbelül 22 óra hosszat Utána mintát veszünk a reakcióelegyből és vékonyrétegkromatográfiásan megelemezzük, az eluálást 12 : 3 ; 1 arányú kloroform/metanol/ecetsav-eleggyel az értékelést 254 nm-nél végezzük. A TLC elemzés szerint nem maradt átalakulatlan 1-hidrazino-1,2,3,4-tetrahidro-4-oxo-ftálazin-ecetsav és elsődlegesen 3,4-dihidro-4-oxo-ftálazin-l -ecetsav keletkezett, de a sav kevés észtere is jelen van.
7. példa
3.4- dihidro-4-oxo-ftálazin-ecetsav-etilészter
Egy 500 ml-es 3-nyakú gömblombikba, amelyet mechanikus keverővei, hőmérővel, termosztáttal és fűtőköpennyel láttunk el, nitrogéngáz légkörben beviszünk 250 ml etanolt (2B) és 25 g (0,106 mól) 3,4-dihidro-4-oxo-ftálazin-ecetsav és 1 -hidrazino-1,2,3,4-tetrahidro-4-oxo-ftálazin-ecetsav elegyet 0,386 g (0,0106 mól, 0,1 egyenértéknyi) HCl-gázt buborékoltatunk 50 ml etanolban (2B) és az oldatot bevisszük a lombikba. A reakcióelegyet visszafolyaáts közben (körülbelül 70 ’C-on) melegítjük 3 óra hosszat, utána 39 ‘C-ra hűtjük és a reakcióelegy egy mintját megvizsgáljuk TLC-vel. Az eluálást 12 ; 3 :1 arányú koroform/metanol/ccetsav-eleggyel végezzük. A TLC-vizsgálat azt mutatta, hogy a TLC-vel nem volt kimutatható jelenlévő l-hidrazino-l,2,3,4-tetrahidro-4-oxo-ftálazin-ccctsav és elsődlegesen 3,4-dihidro-4-oxi-ftálazin-ecetsav keletkezett ennek kevés etilészterével együtt.
Ezután 3,85 g (0,106 mól, 1 egyenértéknyi) HCl-gázt buborékoltatunk a reakcióelegybc, ismét melegítjük visszafolyatás közben körülbelül 4,75 óra hosszat, utána a reakcióelegyet lehűlni hagyjuk, és éjszakán át 23 ’Con keverjük. A szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, 50 ml etanollal (2B) mossuk és vákuumszárítóban 40 ’C-on szárítjuk. Ily módon 26,1 g világosbarna szilárd anyagot kapunk, amelynek egy mintáját megelemezzük HPLC-vel (Nova Pák* C18 oszlop 55% 0,06M KH2PO4(pH 3), 25% CH3CN, 20% CH3OH; folyási sebesség: 0,35 ml/perc; monitor UV-229 nm), amely azt mutatja, hogy a szilárd anyag felületszázalékban: 1,74% 3,4-dihidro-4-oxo-l-ftálazin-ecetsav, 2,09% 4-metil-l(2H)-ftálazinon és 95,99% 3,4-dihidro-4-oxo-1-ftálazin-ecetsav-etil-észter 2,86 perc, 4,13 perc és 4,66 perc retenciós csúcsidővel.
A kapott összes 26,1 g világosbarna szilárd anyagot hozzáadjuk 210 ml vízhez 23 ‘C-on és körülbelül 30
845 B 8 perc alatt péppé alakítjuk. Ezután a szilárd anyagot gyorsan leszűijük pamutkendőn és 40 ml vízzel mossuk. A vizes szűrletet kloroformmal extraháljuk (2 x 65 ml), a kloroformos kivonatokat a szilárd szűrőpogácsával egyesítjük és további kloroformot adunk az elegyhez 500 ml össztérfogat eléréséig. Az oldatot keverjük, majd két rétegre engedjük szétválni. A vizes réteget 50 ml kloroformmal egyszer extraháljuk és a kloroformos fázist egyesítjük a fenti kloroformos oldattal. A kloroformos oldatot 1,2 g Darco G-60-hoz, 2,5 g MgSO4-hez és 2,5 g szűrő cell-hez adjuk, utána az elegyet átszűrjük egy pamut szűrőkendőn és 100 ml kloroformmal egyszer mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük és légköri nyomáson körülbelül 64 ’C-on 30 percig desztilláljuk, és közben cseppenként hozzáadunk 100 ml, 150 ml és 150 ml hexáfrUcörülbelül 20 perc után, 25 perc és 27 perc elteltével. A keletkező szuszpenziót 25 ’C-ra hűtjük és 2 óra hosszat szemcsésedni (granulálódni) hagyjuk. A szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, 125 ml hexánnal mossuk és vákuumban 40 ‘C-on szárítjuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk fakófehér szilárd anyag alakjában.
Op.: 177-179 ’C.
NMR (DMSO-de, 300 mHz): δ 12,68 (s, 1, N-H); 8,247,89 (m, 4, AR-H); 4,08 (s, 2, -N=C-CÍL·); 4,10 (q, 2, -OCH2-); 1,13 (t, 3,-CHj).
+ Millipor Corporation védjegye
Claims (5)
1. Eljárás (IV) általános képletű ftálazin-ecetsavészter-származékok előállítására, e képletben R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport azzal jellemezve, hogy
i) a (III) képletű vegyületet hidrazinnal reagáltatjuk majd ii) adott esetben a reagálatlan hidrazint eltávolítjuk, majd iii) a kapott elegyet egy savval reagáltatjuk egy ROH általános képletű alkohol jelenlétében, ahol R a fenti, cs iv) a keletkezett elegyet egy savval kezeljük.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy két mólegyenértéknyi hidrazint használunk a (III) képletű vegyületre számolva, és savként vízmentes hidrogén-kloridot alkalmazunk.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a iii) lépésben 0,1 mólegyenértéknyi vízmentes hidrogénkloridot használunk, és a reakciót a savval az oldószer visszafolyatási hőmérsékletén vitclezzük ki.
4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan ROH általános képletű vegyületet használunk, amelyben R jelentése -CH3 vagy -CH2CH3 csoport.
5. A 3. vagy 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a iv) lépésben 1,0 mólegyenértéknyi vízmentes hidrogén-kloridot használunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/161,540 US4904782A (en) | 1988-02-29 | 1988-02-29 | Process for the production of phthalazineacetic acid ester derivatives and a novel intermediate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT51259A HUT51259A (en) | 1990-04-28 |
| HU202845B true HU202845B (en) | 1991-04-29 |
Family
ID=22581597
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU89931A HU202845B (en) | 1988-02-29 | 1989-02-28 | Process for producing phthalazineacetic acid ester derivatives |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4904782A (hu) |
| EP (1) | EP0331314B1 (hu) |
| JP (1) | JPH029867A (hu) |
| KR (1) | KR910000664B1 (hu) |
| CN (1) | CN1021222C (hu) |
| AT (1) | ATE103904T1 (hu) |
| AU (1) | AU610347B2 (hu) |
| CA (1) | CA1308412C (hu) |
| DD (1) | DD290190A5 (hu) |
| DE (1) | DE68914309T2 (hu) |
| DK (1) | DK93089A (hu) |
| EG (1) | EG18597A (hu) |
| FI (1) | FI890929A (hu) |
| HU (1) | HU202845B (hu) |
| IE (1) | IE890643L (hu) |
| IL (1) | IL89360A (hu) |
| MX (1) | MX15078A (hu) |
| MY (1) | MY104951A (hu) |
| NO (1) | NO890815L (hu) |
| NZ (1) | NZ228142A (hu) |
| PL (4) | PL159836B1 (hu) |
| PT (1) | PT89871B (hu) |
| RU (1) | RU1830066C (hu) |
| SU (3) | SU1757465A3 (hu) |
| YU (1) | YU47207B (hu) |
| ZA (1) | ZA891486B (hu) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1991009019A1 (en) * | 1989-12-15 | 1991-06-27 | Pfizer Inc. | Substituted oxophthalazinyl acetic acids and analogs thereof |
| EP0982306A3 (en) * | 1998-08-21 | 2000-07-05 | Pfizer Products Inc. | Polymorph of zopolrestat monohydrate |
| CN116970317A (zh) * | 2023-03-20 | 2023-10-31 | 安徽庆丰涂料科技有限公司 | 可呼吸的负离子抗菌涂料及其加工工艺 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE47592B1 (en) * | 1977-12-29 | 1984-05-02 | Ici Ltd | Enzyme inhibitory phthalazin-4-ylacetic acid derivatives, pharmaceutical compositions thereof,and process for their manufacture |
| CA1143733A (en) * | 1979-07-31 | 1983-03-29 | Masao Yoshida | Producing 7-alkoxycarbonyl-6,8-dimethyl-4- hydroxymethyl-1-phthalazone and intermediates |
| ES2032749T3 (es) * | 1985-11-07 | 1993-03-01 | Pfizer Inc. | Acidos oxoftalazinil-aceticos heterociclicos. |
| JPH0676391B2 (ja) * | 1987-06-09 | 1994-09-28 | フアイザー・インコーポレイテツド | ベンゾチアゾール等の複素環側鎖を有するオキソフタラジニル酢酸類の製造方法 |
-
1988
- 1988-02-29 US US07/161,540 patent/US4904782A/en not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-02-16 AT AT89301520T patent/ATE103904T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-02-16 EP EP89301520A patent/EP0331314B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-02-16 DE DE68914309T patent/DE68914309T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-02-21 MY MYPI89000209A patent/MY104951A/en unknown
- 1989-02-21 IL IL8936089A patent/IL89360A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-02-23 EG EG96/89A patent/EG18597A/xx active
- 1989-02-24 PL PL1989293141A patent/PL159836B1/pl unknown
- 1989-02-24 PL PL1989277923A patent/PL159784B1/pl unknown
- 1989-02-24 PL PL1989293143A patent/PL160288B1/pl unknown
- 1989-02-24 CA CA000591998A patent/CA1308412C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-02-24 PL PL1989293142A patent/PL159837B1/pl unknown
- 1989-02-27 JP JP1046349A patent/JPH029867A/ja active Pending
- 1989-02-27 NZ NZ228142A patent/NZ228142A/en unknown
- 1989-02-27 NO NO89890815A patent/NO890815L/no unknown
- 1989-02-27 MX MX1507889A patent/MX15078A/es unknown
- 1989-02-27 FI FI890929A patent/FI890929A/fi not_active Application Discontinuation
- 1989-02-27 CN CN89100944A patent/CN1021222C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1989-02-27 YU YU42489A patent/YU47207B/sh unknown
- 1989-02-27 AU AU30772/89A patent/AU610347B2/en not_active Ceased
- 1989-02-27 ZA ZA891486A patent/ZA891486B/xx unknown
- 1989-02-27 SU SU894613499A patent/SU1757465A3/ru active
- 1989-02-27 DK DK093089A patent/DK93089A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-02-28 IE IE890643A patent/IE890643L/xx unknown
- 1989-02-28 HU HU89931A patent/HU202845B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-02-28 DD DD89326089A patent/DD290190A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-02-28 KR KR1019890002510A patent/KR910000664B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-02-28 PT PT89871A patent/PT89871B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-10-20 SU SU894742177A patent/SU1766256A3/ru active
- 1989-10-20 RU SU894742282A patent/RU1830066C/ru active
- 1989-10-20 SU SU894742185A patent/SU1736340A3/ru active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH04507085A (ja) | 置換イソフラボン誘導体の改良された製造方法 | |
| KR20080040695A (ko) | 7ｈ-피롤로[2,3-ｄ]피리미딘 유도체의 제법 | |
| EP0213850B1 (en) | Decyanation of pergolide intermediate | |
| HU202845B (en) | Process for producing phthalazineacetic acid ester derivatives | |
| JPS60208957A (ja) | ピロリドン誘導体の製造方法 | |
| US4764614A (en) | Process for preparing (S)(+)-4,4'(methyl-1,2-ethanediyl)-bis(2,6-piperazinedione) | |
| CA2276320C (en) | L-tartrate of trans-(-)-4-(4-fluorophenyl)-3-hydroxymethylpiperidine compound and process for preparing the same | |
| US4940791A (en) | Process for the production of phthalazineacetic acid ester derivatives and a novel hydrazine containing intermediate | |
| JP2631644B2 (ja) | 複素環式化合物の製造 | |
| IL102576A (en) | Process for the production of phthalazineacetic acid ester derivatives | |
| EP0199485B1 (en) | Intermediates and process | |
| CA1122983A (en) | Method of producing 5-fluorouracil derivatives | |
| JPS6323872A (ja) | ６−アミノ−１，２−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２−イミノ−４−ピペリジノピリミジンの製法 | |
| US4945161A (en) | Process for the preparation of N,N'-bis-(2-hydroxy-ethyl) piperazine | |
| KR100293728B1 (ko) | 결정성세피롬황산염의제조방법 | |
| JPS63139184A (ja) | ６−〔Ｄ（−）−α−（４−エチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イルカルボニルアミノ）−α−フェニルアセトアミド〕−ペニシラン酸の製法 | |
| US6232471B1 (en) | Synthesis of anti-inflammatory [1,2,3]triazoles | |
| CA2007047A1 (en) | Process for the production of 2,4-diamino-6-piperidinyl-pyrimidine-3-n-oxide | |
| SU891662A1 (ru) | Способ получени карбометоксипроизводных 5(4)-аминоимидазол-4(5)-карбоксамида | |
| JP3259196B2 (ja) | ２−ヒドラジノ−４，６−ジメトキシピリミジンの製造法 | |
| CA2417337A1 (en) | Novel crystal forms of 9-substituted hypoxanthine derivatives | |
| KR20030025221A (ko) | 9-치환 하이포크산틴 유도체의 신규 결정형 | |
| IE861058L (en) | 4-(5)-hydroxy-5-(4)-methylimidazole. | |
| JPS6261031B2 (hu) | ||
| HUT56832A (en) | Process for producing 2-hydroxyquinoxaline derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |