CN1036953A - 2，3-二氮杂萘乙酸酯衍生物及新中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及制备式(IV)的2，3-二氮杂萘乙酸酯
衍生物的方法，其中R为(C1—C4)烷基。本发明还
涉及新化合物1-肼基-1，2，3，4-四氢-4-氧代-2，
3-二氮杂萘乙酸，该化合物是本发明的方法中形成
的一种中间体，可用来制备式IV的2，3-二氮杂萘乙
酸酯衍生物。式IV化合物可用来制备某些杂环氧代
2，3-二氮杂萘基乙酸及其酯。
Description
本发明涉及具有下式的2，3-二氮杂萘乙酸酯衍生物的制备方法：
其中R为（C1-C4）烷基。
本发明还涉及具有下式的新化合物1-肼基-1，2，3，4-四氢-4-氧代-2，3-二氮杂萘乙酸，该化合物是在本发明方法中形成的一种中间体，可用来制备式Ⅳ的2，3-二氮杂萘乙酸酯衍生物。式Ⅳ化合物可用于制备某些杂环氧代-2，3-二氮杂萘基乙酸及其酯。
1986年10月7日提交的未决美国专利申请916，127，特别是以本申请的受让人为申请人并于1987年5月20日公开的相 应欧洲专利申请222，576，公开了具有以下通式的某些杂环氧代-2，3-二氮杂萘基乙酸及其酯和它们的某些药学上可接受的盐，并公开了它们可用作醛糖还原酶抑制剂。
其中X为氧或硫，Z为共价键、O、S、NH或CH2;R1为羟基或前药基团;R2为杂环基，R3和R4为氢或相同或不同的取代基，R5为氢或甲基。上述美国专利申请是1985年11月7日提交的美国申请796，039（现已放弃）的分案申请，现已转让给其受让人。该申请的公开内容在此列为参考文献。该专利申请还公开了某些2，3-二氮杂萘乙酸酯的制备方法，该方法包括，将某些邻苯二甲酸酐类化合物与（乙氧羰基亚甲基）三苯基正膦或（甲氧羰基亚甲基）三苯基正膦发生维悌希反应，然后使生成的乙酸酯衍生物与肼反应，该反应最好在40℃至120℃下在水性溶剂中进行。
Schroeder等人公开了一种由邻苯二甲酸酐与乙酸钾和乙酸酐反应制备（Z）-3-氧代-1（3H）-异苯并呋喃亚基乙酸的方法（Schroeder，H.E.et al.，J.Amer.Chem.Soc.，78∶446，1956）。
Vaughan和Baird公开了一种由邻苯醛酸或邻羧基苯乙酮酸与肼反应制备某些2，3-二氮杂萘酮类化合物的方法 （Vaughan，W.R.and Baird，Jr.，S.L.，J.Amer.Chem.Soc.，68∶1314，1946）。
Foldeak等人公开了一种制备4（3H）-2，3-二氮杂萘酮-1-乙酸的方法，该方法是在KHCO3水溶液中将（Z）-3-氧代-1（3H）-异苯并呋喃亚基乙酸与N2H4-H2SO4一起加热2小时。
本发明涉及一种制备具有下式的2，3-二氮杂萘乙酸酯衍生物的方法：
其中R为（C1-C4）烷基，该方法包括，在溶剂存在下使式（Ⅲ）的（Z）-3-氧代-1（3H）-异苯并呋喃亚基乙酸与肼反应，生成一种混合物，它含有式（Ⅰ）的新中间体1-肼基-1，2，3，4-四氢-4-氧代-2，3-二氮杂萘乙酸和式（Ⅱ）的3，4-二氢-4-氧代-2，3-二氮杂萘乙酸;
在溶剂存在下使这样得到的混合物与酸反应，将1-肼基-1，2，3，4-四氢-4-氧代-2，3-二氮杂萘乙酸转化为3，4-二氢-4-氧代-2，3-二氮杂萘乙酸;再在式ROH（R定义如前）的醇存在下使3，4-二氢-4-氧代-2，3-二氮杂萘乙酸与酸反应，生成式Ⅳ化合物。
本发明还涉及式Ⅰ的新中间体的一种制备方法，该方法包括在溶剂存在下使式Ⅲ的（Z）-3-氧代-1（3H）-异苯并呋喃亚基乙酸与肼反应。
此外，本发明还涉及式Ⅱ的3，4-二氢-4-氧代-2，3-二氮杂萘乙酸的制备方法，这些方法包括：（a）在溶剂存在下，使式Ⅲ的（Z）-3-氧代-1（3H）-异苯并呋喃亚基乙酸与肼反应;或（b）使式Ⅰ和式Ⅱ化合物的混合物与酸反应。
利用本发明方法制备的2，3-二氮杂萘乙酸酯，可作为中间体 而用于制备某些杂环氧代2，3-二氮杂萘基乙酸类化合物及酯类化合物，例如前面式Ⅴ所示的某些酯。
本发明的总方法由若干方法组成，如下面反应图A中反应步骤（1-4）所示。起始化合物（Ⅲ）由邻苯二甲酸酐、乙酸酐和乙酸钾按Schroeder等人所述的反应来制备（Schroeder，et al.，J.Amer.Chem.Soc.，78∶446，1956）。在反应步骤1中，式Ⅲ的（Z）-3-氧代-1（3H）-异苯并呋喃亚基乙酸以浆状物形式在溶剂存在下与肼反应。适当的溶剂为至少能溶解部分反应物的溶剂。所用的溶剂优选低级烷基醇，最为优选的溶剂是乙醇。但应认为，本领域专业人员熟知的另一些适当的反应惰性溶剂也可以采用。此外，优选2摩尔当量的肼用于该反应中。该反应的温度由于放热而提高，因此，为减少不需要的吡唑啉酮酰肼的生成，也由于肼具有爆炸性质，最好控制反应温度在约40℃以下。反应温度控制在约20℃至约30℃较好，温度范围在约25℃至约30℃更好。步骤1的反应生成式Ⅱ的3，4-二氢-4-氧代-2，3-二氮杂萘乙酸和式Ⅰ的新化合物1-肼基-1，2，3，4-四氢-4-氧代-2，3-二氮杂萘乙酸的混合物，该混合物可全部利用本领域专业人员熟知的常规方法进行过滤、洗涤和干燥而回收，得到固态混合物。
虽然在一定的分离条件下会从式Ⅰ化合物中脱去肼而生成式Ⅱ化合物，但新化合物1-肼基-1，2，3，4-四氢-4-氧代-2，3-二氮杂萘乙酸（Ⅰ）仍可用于制备所要的上述式Ⅳ的酯，因为对式Ⅰ化合物的使用或本发明的新方法来说，使式Ⅰ化合物与混合物中的3，4-二氢-4-氧代-2，3-二氮杂萘乙酸（Ⅱ）分离 既不必要，也非优选。按此处所述的条件，当（Z）-3-氧代-1（3H）-异苯并呋喃亚基乙酸Ⅲ与肼反应时，根据高分辨率（high yield）NMR分析，所回收的混合物中含＞80%Ⅰ和＜20%Ⅱ。
反应式A
按反应步骤1生成式Ⅰ化合物和式Ⅱ化合物后，本发明方法的反应图分成两条可能的路线，在反应图A中以步骤2和4或步骤3和4表示。
按照包含步骤2和4的路线，将3，4-二氢-4-氧代-2，3-二氮杂萘乙酸（Ⅱ）和1-肼基-1，2，3，4-四氢-4-氧代-2，3-二氮杂萘乙酸（Ⅰ）的混合物溶于水或NaOH水溶液中，加热至约40℃，冷却至室温后进行酸化（最好用盐酸），使肼基加合物转化为3，4-二氢-4-氧代-2，3-二氮杂萘乙酸（Ⅱ）。加入酸而开始成粒后，利用标准技术如过滤回收固体产物，然后洗涤并干燥。然后使得到的3，4-二氢-4-氧代-2，3-二氮杂萘乙酸（Ⅱ）在溶剂ROH（其中R为（C1-C4）烷基）存在下与酸反应，生成式Ⅳ的酯。所用的酸最好为无水盐酸。最好将反应物加热至醇溶剂的回流温度，而且使用约1.0摩尔当量的无水盐酸。溶剂最好为甲醇或乙醇。本说明书和所附的权利要求书通篇中所用的术语乙醇，将包括无水乙醇和其它市售乙醇，如2B乙醇。
或者最好的是，可以将1-肼基-1，2，3，4-四氢-4-氧代-2，3-二氮杂萘乙酸（Ⅰ）和3，4-二氢-4-氧代-2，3-二氮杂萘乙酸（Ⅱ）的混合物在溶剂R′OH（其中R′为（C1-C4）烷基）存在下与酸反应。此反应如反应图A的步骤3所示，它生成3，4-二氢-4-氧代-2，3-二氮杂萘乙酸（Ⅱ）和式Ⅳ′酯的混合物。
因为此反应生成某些式Ⅳ′的酯，所以最好选择适当的溶剂，使该反应生成所要的式Ⅳ的酯。因此，该反应所用的溶剂R′OH中，R′最好与终产物式Ⅳ酯中R所代表的基团一致。这样就不必有额外的步 骤来纯化3，4-二氢-4-氧代-2，3-二氮杂萘乙酸（Ⅱ）而除去式Ⅳ′的酯。此外，在步骤3的操作中最好使用无水盐酸。更好的是，使用约0.1摩尔当量的无水盐酸，并将反应物加热至溶剂的回流温度。此外，更好的是采用甲醇或乙醇作溶剂。如果R′与R相同，则反应步骤3生成的化合物Ⅱ和Ⅳ′的混合物不需分离，而是将其与外加的酸在同一溶剂中反应。此处最好还是使用无水盐酸，并且最好再加入1.0摩尔当量的无水盐酸，并将反应物加热至溶剂的回流温度。然后利用标准技术如过滤回收酯，然后洗涤并干燥。如果必要或需要，可利用标准技术将所得固体进一步纯化。例如，可将固体产物在水中研碎，过滤回收，用氯仿萃取水性滤液，将萃取液与滤饼一起合并入氯仿中。然后可将该氯仿溶液作Darco处理，在约60℃至64℃下蒸馏，同时分步加入己烷，得到一个浆状物。然后将此浆状物冷却至约25℃，使其成粒。利用标准技术如过滤回收固体，然后洗涤并干燥，得到固体的酯。
如果R′不同于R，则必须分离化合物Ⅱ和Ⅳ′，此分离步骤可以按本领域专业人员熟知的方法进行。然后使分离出的3，4-二氢-4-氧代-2，3-二氮杂萘乙酸（Ⅱ）在如上所述的溶剂ROH存在下与酸反应，生成相应的酯Ⅳ。
下列实例用来说明本发明，但不应认为本发明的范围仅限于所列举的实施方案。核磁共振谱（NMR）是以氘化二甲亚砜（DMSO-d6）溶液来测定的，峰的位置以距四甲硅烷低场的ppm数表示。峰的形状表示如下：s，单峰;t，三重峰;q，四重峰;m，多重峰。
制备A
（Z）-3-氧代-1（3H）-异苯并呋喃亚基乙酸
在2升三颈瓶中加入402毫升（4.26摩尔）乙酸酐，再向其中加入150.0克（1.01摩尔）邻苯二甲酸酐和124克（1.26摩尔）乙酸钾。将得到的浆状物在130℃-135℃下加热1小时20分钟，然后冷却至75℃-80℃，再加入1500毫升甲苯。将浆状物冷却至30℃，并成粒1小时。过滤回收固体，用300毫升二氯甲烷洗涤并风干。将干燥的固体在20℃-25℃下在1500毫升H2O中研磨，令其成粒1小时，于50℃下鼓风烘干过夜，得标题化合物，产率为52%（100.0克）。
mp245-250℃;
NMR（DMSO-d6，60mHz）：δ7.68-8.5（m，4，芳香H）;
6.33（s，1， ）.
实例1
3，4-二氢-4-氧代-2，3-二氮
杂萘乙酸和4-肼基-1，2，3，4-
四氢-4-氧代-2，3-二氮杂萘乙酸
A.（ⅰ）向装有250毫升乙醇（2B）的500毫升圆底烧瓶中加入25克（132毫摩尔）（Z）-3-氧代-1（3H）-异苯并呋喃亚基乙酸。在25℃下，于10分钟内向所得浆状物中加入11.8毫升肼（132摩尔）在乙醇（2B）中的54%溶液。将反应物搅拌30分钟，取样做薄层层析（TLC），用4∶1∶2氯仿/甲醇/乙酸溶剂系统，显示有两个产物生成。过滤浆状反应物，用50毫升乙醇（2B）洗涤，在真空烘箱中通氮气于40℃下干燥， 得25.2克固体混合物。用4∶1∶0.1氯仿/甲醇/乙酸行薄层层析，示此固体混合物由两种强极性化合物组成。极性较强的化合物经与真实样品比较，鉴定为3，4-二氢-4-氧代-2，3-二氮杂萘乙酸，此真实样品是由乙基酯衍生物皂化而制备的。该混合物中极性较弱的化合物由下列实验来鉴定：
A.（ⅱ）在配有机械搅拌器、温度计和回流冷凝器的125毫升三颈圆底烧瓶中加入50毫升二氯甲烷，再向其中加入10克上述A.（ⅰ）得到的固体混合物。将烧瓶加热至回流（约40℃）并回流1小时，冷却至室温，将内容物迅速滤过布氏漏斗。将固体洗涤两次，每次用25毫升二氯甲烷，在约40℃的真空烘箱中通氮气干燥2小时，得到9克（回收率为90%）实质上并未改变的固体混合物。
A.（ⅲ）在配有机械搅拌器、温度计和回流冷凝器的150毫升三颈圆底烧瓶中加入42.5毫升二氯甲烷，再向其中加入8.5克上面A.（ⅱ）中得到的固体混合物。将此烧瓶加热至回流（约40℃）并回流1小时，然后令其缓慢冷却至室温。令内容物成粒1小时，然后用布氏漏斗过滤，用二氯甲烷洗涤两次，每次用21.25毫升，然后在约40℃的真空烘箱中通氮气干燥，得8.06克（回收率为94.8%）棕黄色固体。用4∶1∶0.1氯仿/甲醇/乙酸行薄层层析，再一次揭示出此固体为两种化合物的混合物，其中与上述相同的极性较小的化合物为主要成分。在用该混合物的DMSO-d6溶液进行300mHz NMR分析时，除了相应于3，4-二氢-4-氧代-2，3-二氮杂萘乙酸的亚甲基质子的δ3.64处的单峰外，还在δ2.74和δ2.27处观察到两个非等价的亚甲基质子，这表明它们是与一个不对称碳原子相连，并且是与一个酸 官能团相连。根据燃烧分析，该固体混合物中含23.7%的氮，证明掺入了第二个肼分子。由这一分析数据确定了第二个新化合物的结构，即1-肼基-1，2，3，4-四氢-4-氧代-2，3-二氮杂萘乙酸（Ⅰ）。
实例2
3，4-二氢-4-氧代-2，3-二氮
杂萘乙酸和1-肼基-1，2，3，4-
四氢-4-氧代-2，3-二氮杂萘乙酸
向装有500毫升乙醇（2B）的1升三颈瓶中加入50.0克（263毫摩尔）（Z）-3-氧代-1（3H）-异苯并呋喃亚基乙酸。然后于10-15分钟内将31毫升（526毫摩尔，2当量）54.4%肼的乙醇（2B）溶液加入烧瓶中，此后由于放热而使反应温度升至41℃。在25℃-30℃下将该浆状物搅拌1.5小时，过滤，用100毫升乙醇（2B）洗涤，于40℃下真空并通氮气烘干过夜，得到57.79克标题化合物的混合物。
实例3
3，4-二氢-4-氧代-2，3-二氮
杂萘乙酸和1-肼基-1，2，3，4-
四氢-4-氧代-2，3-二氮杂萘乙酸
向装有500毫升乙醇（2B）的1升三颈瓶中，加入50.0克（263毫摩尔）（Z）-3-氧代-1（3H）-异苯并呋喃亚基乙酸。然后于10分钟内缓慢加入23毫升54%肼（395毫摩尔）的乙醇（2B）溶液。反应温度由于放热而升至42℃，将其冷却到室温并搅拌1.5小时。过滤回收所得固体，用100毫升乙醇（2B）洗涤，于40℃真空烘箱中通氮气干燥过夜，得47.14克标题化合物的固体混合物。
实例4
3，4-二氢-4-氧代-2，3-二氮
杂萘乙酸
如实例1的A.（ⅰ）部分所述制备3，4-二氢-4-氧代-2，3-二氮杂萘乙酸和4-肼基-3，4-二氢-2，3-二氮杂萘乙酸的混合物，将含4.50克该混合物的水溶液用12NHCl水溶液将pH由6.0调至1.5。几分钟内便发生结晶，使所得浆状物在室温下成粒1小时。过滤收集固体，用水洗涤，干燥后得1.01克纯化合物Ⅱ：
mp179-181℃
元素分析：C10H8N2O3：
计算值：C，58.82;H，3.95;N，13.72。
实测值：C，59.23;H，3.92;N，13.56。
实例5
3，4-二氢-4-氧代-2，3-二氮
杂萘乙酸
向带有磁力搅拌器和加热器的三角瓶中加入12毫升H2O和6毫升12.5%NaOH，再加入实例1的A.（ⅰ）部分得到的0.3克3，4-二氢-4-氧代-2，3-二氮杂萘乙酸和1-肼基-1，2，3，4-四氢-4-氧代-2，3-二氮杂萘乙酸的混合物。过滤该溶液，加热至40℃，冷却至室温，然后用20毫升3N HCl 酸化，之后开始形成固体。成粒0.5小时后，固体用布氏漏斗过滤，用H2O洗两次，在40℃真空烘箱中通氮气干燥。上述反应的母液贮存过夜后，形成白色细结晶。过滤回收晶体并用H2O洗涤。薄层层析表明，第一批产物主要是3，4-二氢-4-氧代-2，3-二氮杂萘乙酸，并带有痕量式（Ⅰ）的相应肼加合物，而分离出的第二批结晶产物中只有2-H-2，3-二氮杂萘-1-酮-4-酮-4-乙酸。
实例6
3，4-二氢-4-氧代-2，3-二氮
杂萘乙酸
在一个配有机械搅拌器、温度计、热电偶（thermowatch）和加热罩的500毫升三颈圆底烧瓶中，于氮气氛下加入250毫升乙醇（2B）和25克（0.106摩尔）3，4-二氢-4-氧代-2，3-二氮杂萘乙酸和1-肼基-1，2，3，4-四氢-4-氧代-2，3-二氮杂萘乙酸的混合物。然后将1.929克（0.053摩尔，0.5当量）HCl通入50毫升乙醇（2B）中，并将该溶液加入烧瓶中。将该烧瓶加热至60℃，使反应进行约22小时，届时取样进行薄层层析（TLC）分析（12∶3∶1氯仿/甲醇/乙酸），在254nm下检测。TLC表明不再有残存的1-肼基-1，2，3，4-四氢-4-氧代-2，3-二氮杂萘乙酸存在，而主要是3，4-二氢-4-氧代-2，3-二氮杂萘乙酸，它的一些乙基酯也存在。
实例7
3，4-二氢-4-氧代-2，3-二氮
杂萘乙酸乙酯
在一个配有机械搅拌器、温度计、热电偶和加热罩的500毫升三颈圆底烧瓶中，于氮气氛下加入250毫升乙醇（2B）和25克（0.106摩尔）3，4-二氢-4-氧代-2，3-二氮杂萘乙酸和1-肼基-1，2，3，4-四氢-4-氧代-2，3-二氮杂萘乙酸的混合物。然后将0.386克（0.0106摩尔，0.1当量）HCl通入50毫升乙醇（2B）中，并将该溶液加入烧瓶中。将反应混合物加热回流（78℃）约3小时，然后冷却到39℃。3小时后从反应混合物中取样进行TLC（12∶3∶1氯仿/甲醇/乙酸），示样品中无TLC可检测到的1-肼基-1，2，3，4-四氢-4-氧代-2，3-二氮杂萘乙酸残留，而主要是3，4-二氢-4-氧代-2，3-二氮杂萘乙酸，它的一些乙基酯也存在。然后将3.85克（0.106摩尔，1当量）HCl气体通入反应混合物，再将反应物加热回流约4.75小时，之后令反应混合物冷却并于23℃下搅拌过夜。滤出固体，用50毫升乙醇（2B）洗涤一次，在40℃下置于真空干燥器中干燥，得26.1克淡棕色固体。然后取样进行HPLC分析（Nova Pak（Millipore公司的商标，制造厂家为Millipore Corporation，Waters Chromatography Division，34 Maple Street，Milford，Massachusetts 01757，U.S.A.）C18柱;55%0.05M KH2PO4（pH3），25%CH3CN，20%CH3OH;流速：0.35毫升/分;229nm紫外检测），结果 表明，这些固体按其峰面积百分比计分别为：1.74%3，4-二氢-4-氧代-2，3-二氮杂萘乙酸，2.09%4-甲基-1（2H）-2，3-二氮杂萘酮，95.99%3，4-二氢-4-氧代-2，3-二氮杂萘乙酸乙基酯，峰保留时间分别为2.86分，4.13分和5.66分。将上面得到的所有26.1克浅棕色固体都加入至210毫升23℃的H2O中，研磨约30分钟。用棉布快速过滤回收固体，并用40毫升H2O洗涤一次。用氯仿（2×65毫升）提取H2O滤液，将氯仿萃取液与固体湿滤饼合并，再加一些氯仿使总体积达500毫升。搅拌该溶液，而后使其分为两层。水层用50毫升氯仿萃取一次，将氯仿相与上述氯仿溶液回并。向该氯仿溶液中加入1.2克Darco G-60、2.5克MgSO4和2.5克滤槽（filter cell）。然后用棉布过滤混合物，并用100毫升氯仿洗涤一次。合并滤液和洗涤液，在约60℃-64℃下常压蒸馏约30分钟，并分别在约20分钟、25分钟和27分钟后滴加100毫升、150毫升和150毫升己烷。将所得浆状物冷却至25℃并成粒2小时。滤出固体，用125毫升己烷洗涤，在40℃真空烘箱中干燥，得标题化合物，为灰白色固体：
m.p.177-179℃.
NMR（DMSO-d6，300mHz）：δ12.68（s，1，N-H）;8.24-7.89（m，4，芳香H）;4.08（s，2，-N＝C-CH2）;4.10（q，2，-OCH2-）;1.13（t，3，-CH3）.
Claims (21)
1、一种制备式(Ⅰ)和式(Ⅱ)化合物的方法：
该方法包括在一种溶剂存在下使式(Ⅲ)化合物与肼反应。
2、根据权利要求1的方法，其特征在于，使用约2摩尔当量的肼。
3、根据权利要求2的方法，其特征在于，溶剂为甲醇或乙醇。
4、根据权利要求3的方法，其特征在于，反应温度控制在低于约40℃。
5、根据权利要求3的方法，其特征在于，反应温度控制在从约25℃至约30℃。
6、一种制备式（Ⅱ）化合物的方法，
该方法包括将式（Ⅰ）化合物溶于水或NaOH水溶液中并与酸反应。
7、根据权利要求6的方法，其特征在于，所述酸为盐酸。
8、一种制备式（Ⅱ）化合物的方法，
该方法包括在一种溶剂存在下使式（Ⅰ）化合物与酸反应。
9、根据权利要求8的方法，其特征在于，所述酸为无水盐酸。
10、根据权利要求9的方法，其特征在于，所用的无水盐酸的量约为0.1摩尔当量，反应物加热至溶剂的回流温度。
11、根据权利要求10的方法，其特征在于，溶剂为甲醇或乙醇。
12、一种制备式（Ⅱ）化合物的方法，
该方法包括，根据权利要求1的方法;除去未反应的肼;在一种溶剂存在下使混合物与酸反应。
13、根据权利要求12的方法，其特征在于，使用约2摩尔当量的肼，所述酸为无水盐酸。
14、根据权利要求13的方法，其特征在于，所用的无水盐酸的量约为0.1摩尔当量，反应加热至溶剂的回流温度。
15、根据权利要求14的方法，其特征在于，溶剂为甲醇或乙醇。
16、一种制备式（Ⅳ）化合物的方法，该方法包括根据权利要求12的方法，其中的溶剂为ROH而R的定义如前;并加入额外的酸。
其中R为（C1-C4）烷基
17、根据权利要求16的方法，其特征在于，使用约2摩尔当量的肼，所述酸为无水盐酸。
18、根据权利要求17的方法，其特征在于，所用的无水盐酸的初始量约为0.1摩尔当量，与酸的反应加热至溶剂的回流温度。
19、根据权利要求18的方法，其特征在于，R为CH3或CH2CH3。
20、根据权利要求18的方法，其特征在于，额外的无水盐酸的量约为1.0摩尔当量。
21、根据权利要求19的方法，其特征在于，额外的无水盐酸的量约为1.0摩尔当量。
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