SU1757465A3

SU1757465A3 - Способ получени производных фталазинуксусной кислоты в виде смеси

Info

Publication number: SU1757465A3
Application number: SU894613499A
Authority: SU
Inventors: Джин Синэй Терри (Младший); Джон Сиско Роберт
Original assignee: Пфайзер Инк (Фирма)
Priority date: 1988-02-29
Filing date: 1989-02-27
Publication date: 1992-08-23
Also published as: DK93089A; DD290190A5; US4904782A; MX15078A; KR890012975A; PT89871B; RU1830066C; CN1036953A; HU202845B; NO890815D0; PT89871A; AU610347B2; EP0331314A3; ATE103904T1; IE890643L; DE68914309T2; PL159836B1; FI890929A; PL277923A1; ZA891486B

Abstract

Изобретение касаетс производных фталазинуксусной кислоты, в частности получени смеси вещества ф-л 1 и II: СН СН-СН CH-C C-qCH2-C(0)-OH -HN--NH-C 0. HjN-NH CHj-CCOV-OH

Description

Изобретение относится к способу получения производных фталазинуксусной кислоты формул

Η₂ΝΗΝ СООН

ΙΟΙ ¹

О в биде смеси.

Соединения формулы (I) и (II) могут быть использованы для получения производных сложных эфиров фталазинуксусной кислоты формулы COOR

О

I • о (IV) где R - Ci-4-алкил.

Соединения формулы (IV) пригодны для получения некоторых гетероциклических ^нг^ы“^сн₂-с<о)-он . > · которые могут быть использованы для синтеза соответствующих сложных эфиров. Цель - создание нового способа получения полупродукта для синтеза эфиров с лучшим выходом. Для этого ведут реакцию [Ζ]-3-οκсо-1(ЗН)изобензофуранилиденуксусной кислоты с гидразином (лучше при соотношении 1:2) в среде спирта (этанола) при 2542°С (лучше при 25-30°С). В полученной смеси содержание соединения ф-лы I составляет более 80 % и менее 20% соединения ф-лы II. 3 з.п. ф-лы.

оксофталазинилуксусных кислот и их сложных эфиров.

Некоторые гетероциклические оксофта-_глазинилуксусные кислоты и их сложные эфиры общей формулы

J.CO2R1 _r~Vn-ch-z-r₂

X R5 где X - кислород или^сера;

Z - ковалентная связь, 0, S, NH или СН₂;

Ri - гидрокси или группа пролекарства; R₂ - гетероциклическая группа;

' R3 и Ra - водород или одинаковые, или различные заместители;

R5 - водород или метил, а также определенные фармацевтически приемлемые их соли и их пригодность в качестве ингибиторов альдозоредуктазы известны.

Способ получения (2)-3-оксо-1(ЗН}-изобензофуранилиденуксусной кислоты из фта

1757465 АЗ

1757465 4 левого ангидрида путём взаимодействия фталевого ангидрида с ацетатом калия и уксусным ангидридом раскрыт Шрёдером Г. > Е. и др.

Способ получения некоторых фталазо- 5 нов путем взаимодействия ортофтал альдегидной кислоты или фталоновой кислоты с гидразином раскрыт Воганом У. Р. и Бэйрдом.

Известен способ получения 4(ЗН)-фтала- 10 зон-1-уксусной кислоты путем нагревания (Z)-

3- о ксо-1(3 Н)-изобензофуранилиденуксусной кислоты в течение 2 ч с N2H4-H2SO4 в водном растворе КН СОз.

Цель изобретения - получение смеси 15 соединений формул (I) и (II), которая при использовании в качестве промежуточного продукта позволяет получить сложные эфиры формулы (IV) с большим выходом..

Поставленная цель достигается тем, что 20 (Z)-3-o ксо-1 (3 Н)-и зобе н зофу рани л и дену ксу сную кислоту формулы (I I) подвергают взаимодействию с гидразином в присутствии растворителя.

Полученные предлагаемым способом 25 производные фталазинуксусной кислоты пригодны в качестве промежуточных соединений при получении определённых гете- роциклических оксофталазинилуксусных кислот и сложных эфиров, таких, которые 30 представлены формулой (V).

Пригодными растворителями являются те, в которых реагенты по крайней мере частично растворимы. Предпочтительно, используемым растворителем является ни- 35 зший алкиловый спирт, наиболее предпочтительно, этанол. Однако следует понять, что могут быть использованы и другие подходящие реакционные инертные растворители, хорошо известные специали- 40 стам. Также предпочтительно, чтобы в реакции использовали два моль-эквивалента гидразина. Температуру данной реакции повышают вследствие экзотермы. Следовательно, с целью снижения образования не- 45 желательного пиразолонгидразида и по причине взрывного характера гидразина, предпочтительно регулировать температуру реакции до отметки менее, чем χ. 40°С. Кроме того, предпочтительно также, чтобы 50 температура реакции контролировалась в интервале от 25 до 30°С. Реакция приводит к получению смеси 3,4-дигидро-4-оксофталазинуксусной кислоты формулы (II) и нового соединения (1-гидразино-1,2,3,4-тетрагйдро- 55

4- оксофталазинуксусной кислоты) формулы (I), причём данную смесь можно восстановить фильтрацией, промыть и высушить с получением смеси в виде твердых веществ.

В то время, как при определенных условиях выделения гидразин выпадает из соединения формулы (I) для генерирования соединения формулы (II), новое соединение 1-гидразино-1,2,3,4-тетрагидро-4-оксофталазинуксусная кислота (I), тем не менее, пригодно в получении желаемого сложного эфира формулы (IV), поскольку выделение соединения из 3,4-дигидро-4-оксофталазинуксусной кислоты (II) смеси не является необходимым или предпочтительным для использования соединения формулы (Г) и/или для нового способа изобретения. В соответствии с описываемыми условиями, когда (2)-3-оксо-1(3)-изобензофуранилйденуксусную кислоту (III) подвергают взаимодействию с гидразином, извлекают смеси, содержащие более 80% соединения (I) и менее 20% соединения (II), на основании ЯМРанализа выходного сигнала.

Схема реакции А

о

Н СООН

(ύη (η (in

Спектры ядерного магнитного резонанса (ЯМР) были измерены для растворов в дейтерированном диметилсульфоксиде (ДМСО-de) и положения пиков выражены в частях на миллион (ppm) ниже от тетраметилсилана. Формы линии спектров обозначены следующим образом: с - синглет, т ·триплет; кв. - квартет; м. - мультиплет.

Получение А.

(г)-3-Оксо-1(ЗН)-изобензофуранилиденуксусная кислота.

К 402 мл (4,26 моль) уксусного ангидрида прибавляют 150,0 г (1,01 моль) фталевого ангидрида и 124 г (1,26 моль) ацетата калия в 2 л двугорлой колбы. Полученную суспензию нагревают до 130-135°С в течение 1 ч и 20 мин, после чего охлаждают до 75~80°С и прибавляют 1500 мл толуола. Суспензию охлаждают до 30°С и гранулируют в течение 1 ч. Твердые тела извлекают фильтрацией, промывают 300 мл мётиленхлорида и сушат на воздухе. Высушенные гранулированные материалы повторно превращают в пульпу в 1500мл воды при 20-25°С, позволяют превратиться в гранулы в течение 1 ч и сушат в сушильном шкафу при 50°С в течение ночи в струе воздуха с получением 100,0 г указанного соединения с выходом 52%; т. пл, 245250°С,

ЯМР (ДМСО-de. 60 мГц): δ 7,68-8,5 (м..

4.АР-Н); 6,33 (с., 1. С= С).

П р и м е р 1. 3,4-Дигидро-4-оксофталазинуксусная кислота и 4-гидразйно-1,2,3,4тетрагидро-4-оксофтал азинуксусная кислота. 10

К 250 мл этанола (2В) в 500 мл круглодонной колбе прибавляют 25 г (132 ммоль) (Z)-3-okco-1 (3 Н)-изобен зофу ра н ил и дену ксусной кислоты. К полученной суспензии прибавляют 11,8 мл 54%-ного раствора гидра- 15 зина (132 ммоль) в этаноле (2В) при 25°С в течение 10 мин. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин и пробу отбирают для тонкослойной хроматографии (ТСХ) с использованием системы 4:1:2 хлороформ 20 (метанол)уксусная кислота, которая показывает, что получено два продукта. Реакционную суспензию фильтруют, промыавют 50 мл этанола (2В) и сушат в вакуумной печи при 40°С в струе азота с получением 25,2 г 25 смеси твердых частиц. Тонкослойная хроматография с использованием системы 4:1:0,1 хлороформ (метанол) уксусная кислота выявляет, что эта смесь твердых частиц состоит из двух совершенно полярных 30 соединений. Более полярное соединение идентифицируют как 3,4-дигидро-4-оксофталазинуксусную кислоту путем сравнения с аутентичным образцом, полученным омылением производного сложного этило- 35 вого эфира. Менее полярное соединение смеси характеризуют следующим образом.

К 50 мл метиленхлорида в 125 мл трехгорлой круглодонной колбе, оборудованной механической мешалкой, термометром и 40 парциальным конденсатором горячего орошения, прибавляют 10 г полученной смеси твердых частиц. Колбу нагревают до температуры перегонки (около 40°С) и нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч, 45 охлаждают до комнатной температуры й содержимое быстро фильтруют на воронку Бюхнера. Твердые материалы промывают дважды 25 мл метиленхлорида на одну промывку и сушат в вакуумном сушильном шка- 50 фу при температуре приблизительно 40°С с продувкой азотом в течение 2 ч, что приводит к получению 9 г (90% извлечения) смеси твердых частиц, фактически неизменяемой.

Далее к 42,5 мл метиленхлорида в' 150 55 мл трехгорлой круглодонной колбе, оборудованной механической мешалкой, термометром и парциальным конденсатором горячего орошения, прибавляют 8,5 г полученной смеси твердых частиц. Колбу нагревают до температуры перегонки (около 40°С) и кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч и затем медленно охлаждают до комнатной температуры. Содержимое колбы гранулируют в течение 1 ч, затем фильтруют на воронку Бюхнера, дважды промывают 21,25 мл метиленхлорида на промывку и сушат в вакуумном сушильном шкафу при температуре приблизительно 40°С с продувкой азотом, что приводит к получению 8,06 г (94,8% извлечения) твердого вещества желтовато-коричневого цвета. Тонкослойная хроматография с использованием системы 4:1:0,1 хлороформ (метанол) уксусная кислота еще раз выявляет, что данное твердое вещество представляет собой смесь двух соединений с таким же менее полярным соединением, описанным в качестве основного компонента. Когда получают ЯМР, 300 мГц, для смеси в ДМСО-de, кроме с., соответствующего протонам метилена 3,4-дигидро-4-оксо-фталазинуксусной кислоты при <5 = 3,64, наблюдают два неэквивалентных протона метилена при <5 = 2,74 и 0 = 2,27, что указывает на их связывание с асимметричным углеродом, а также с кислотной функцией. В соответствии с анализом сжиганием смесь твердых материалов содержит 23,7% азота, демонстрируя то, что вторая молекула гидразина введена в состав. Структуру 1-гидразино-1,2,3,4-тетрагидро-4-оксофталазинук — суСная кислота, определяют из этих аналитических данных.

Пример 2. 4-Дигидро-4-оксофталазинуксусная кислота и 1-гидразино-1,2,3,4тетрагид ρό-4-оксофталаз и нуксусн а я кислота.

К 500 мл этанола (2В) в однолитровой трехгорлой колбе прибавляют 50,0 г (263 ммоль) (г)-3-оксо-1(ЗН)-изобензофуранилиденуксусной кислоты. Затем в колбу в течение 10-15 мин прибавляют. 31 мл (526 ммоль, 2 эквив.) 54,4%-ного гидразина в этаноле (2 В), после чего температуру реакционной смеси поднимают до 41 °C вследствие экзотермы. Суспензию перемешивают в течение 1,5 ч при 25~30°С, фильтруют, промывают 100 мл этанола (2В) и сушат в сушильном шкафу в течение ночи при 40°С с продувкой азотом и откачкой вакуума, в результате чего получают 57,79 г смеси указанных соединений..

Пример 3. 3,4-Дигидро-4-оксофталазинуксусная кислотам 1-гидразино-1,2,3,4тетрагид ρο-4-οκ софта л азинуксусная кислота.

К 500 мл этанола (2В) в однолитровой трехгорлой колбе прибавляют 50,0 г (263 ммоль) (Z)-3-okco-1 (ЗН)-йзобензофуранили денуксусной кислоты. Затем медленно в течение 10 мин прибавляют 23 мл 54%-ного раствора гидразина (395 ммоль) в этаноле (2В). Температуру реакции повышают до 42°С вследствие экзотермы и смесь охлаждают до комнатной температуры и перемешивают в течение 1,5 ч. Полученные твердые материалы извлекают фильтрацией, промывают 100 мл этанола (2В)'и сушат в течение ночи в вакуумном сушильном шкафу при 40°С с продувкой азотом, получая в результате этого 47,14 г смеси указанных соединений в виде твердых материалов.

Claims

Формула изобретения

1. Способ получения производных фталазинуксусной кислоты формул (I) и (II)

СООН в виде смеси, отличающийся тем, что соединение Формулы (III) •н соон ⁵ ©φ° подвергают взаимодействию с гидразином в спирте при 25-42°С.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что реакцию осуществляют при соотношении соединения (III) с гидразином, равном 1:2.

15
3. Способ по π. 1 или 2, отличающийся тем, что в качестве спирта используется этанол.
4. Способ по пп. 1,2 или 3, отличающийся тем, что процесс проводят при 20 25-30°С.

Составитель А.Свиридова Редактор Н.Бобкова Техред М.Моргентал Корректор С.Патрушева

Заказ 3102 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат Патент*¹, г. Ужгород, ул.Гагарина, 101