JP2851133B2 - 新規ラセミ及び光学的活性オクタヒドロ―インド―ロ〔２，３―ａ〕テトラヒドロピラニル〔２，３―ｃ〕キノリジンジエステル誘導体及びその調製方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、下記一般式I a: 〔式中、R¹及びR²は独立して、１〜４個の炭素原子を有
するアルキルである〕で表わされるラセミ又は光学的活
性オクタヒドロ−インドーロ〔2,3−ａ〕テトラヒドロ
ピラニル〔2,3−ｃ〕キノリジンジエステル誘導体及び
下記一般式I b: 〔式中、R¹,R²は上記で定義された通りであり、そして
Ｘは酸残基を表わす〕で表わされる酸付加塩に関する。

本発明はまた、式I a及びI bの化合物の調製方法にも
関する。

式I a及びI bのラセミ又は光学的活性化合物は、エブ
ルナン骨格の医薬的活性化合物、たとえばビンカミン、
ビンカモン及びアポビンカミン酸エステル、たとえばカ
ビントン（Cavinton）の合成のためのひじょうに重要な
中間体である。

本発明の新規化合物から、オクタヒドロ−インドーロ
〔2,3−ａ〕キノリジンジエステル誘導体が、本明細書
に記載される方法（例11）に従って調製され得、そして
これらの化合物から、既知のヒドロキシイミノ−オクタ
ヒドロ−インドーロ〔2,3−ａ〕キノリジン誘導体が例1
2に従って調製され得る。これらのヒドロキシイミノ誘
導体から、エブルナン骨格の医薬的活性化合物が、例13
又は14に記載される方法に従って一段階で調製され得
る。

式I a及びI bのラセミ又は光学的活性化合物は、下記
一般式II: 〔式中、R¹,R²及びＸは上記で定義された通りである〕
で表わされるヘキサヒドロ−インドーロ〔2,3−ａ〕キ
ノリジニウムジエステル誘導体とホルムアルデヒドと
を、塩基の存在下で、不活性有機溶媒中で反応せしめ、
そして所望により、このようにして得られた式I aのラ
セミ化合物を分解し、そして／又は式I bの酸付加塩に
それを転換することによって調製される。

上記式において、R¹及びR²は１〜４個の炭素原子を有
する直鎖又は枝分れ鎖のアルキル、たとえばメチル、エ
チル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−
ブチル又はｔ−ブチルを示す。

Ｘにより示される酸残基の例として、反応において不
活性である有機又は無機酸残基、たとえば過塩素酸塩、
酒石酸塩、修酸塩又は酒石酸ジベンゾイルを挙げること
ができる。

出発材料として使用される式IIのヘキサヒドロ−イン
ドーロ〔2,3−ａ〕キノリジニウムエステル誘導体は、
イギリス特許第2,051,794号明細書に記載される方法に
従って調製され得る。

本発明の方法において、式IIの出発材料は、不活性有
機プロトン性又は非プロトン性溶媒、たとえばエタノー
ル又はアセトン中で、少なくとも等モル量の塩の存在下
でホルムアルデヒドと反応せしめられる。好ましくは、
プロトン性溶媒が使用される。上記溶媒の水性混合物も
また、使用され得る。塩基として、たとえば炭酸ナトリ
ウム、アルカリ金属のアルコーラート又はアルキルアミ
ン、好ましくはトリエチルアミンが使用される。

出発材料として使用される式IIの化合物は、Ｘが上記
で言及される酸残基を示すようなキノリジニウムエステ
ル誘導体であり得る。

反応は、20〜60℃の温度で、大気圧下で行なわれ、そ
の反応時間は、２〜５時間である。

式I aのラセミ化合物は、ひじょうに良好な収率で得
られる。それらは、ひじょうに簡単な方法で、たとえば
沈殿により又は反応混合物にそれらの溶解度を減じる溶
媒を添加することによって、反応混合物から回収され得
る。このようにして得られた結晶性物質は、濾過により
分離される。特に好ましくは、反応がプロトン性溶媒、
たとえばエタノール中で行なわれる場合、このようにし
て得られた生成物は反応混合物から直接分離し、そして
それは濾過により回収され得る。

このようにして得られた式I aのラセミ化合物は、そ
れ自体既知の方法で、たとえば酸による処理により式I
bの酸付加塩に転換され得る。このためには、式I aの化
合物に対して化学的に不活性である有機又は無機酸、た
とえばハロゲン化水素、過ハロゲン酸、修酸、酒石酸又
は酒石酸誘導体、等が使用され得る。

ホルムアルデヒドとの反応の後に得られる式I aのラ
セミ化合物は、それ自体既知の分割方法で分割され得
る。分割剤として、通常使用される光学的活性酸又は酸
性化合物、たとえば酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、樟脳
スルホン酸、ジ−ｐ−トルエン−酒石酸、ジベンゾイル
酒石酸モノジメチルアミド、等が使用され得る。酒石酸
及びジベンゾイル酒石酸が好ましい。

分割は、適切な不活性有機溶媒、たとえばプロトン性
有機溶媒、たとえば１〜４個の炭素原子を有するアルカ
ノール（エタノール、メタノール、等）又は塩素化炭化
水素、好ましくは脂肪族塩素化炭化水素（ジクロロメタ
ン、ジクロロエタン、等）又はそれらの混合物中で行な
われ得る。二極性非プロトン性溶媒、たとえばケトン、
好ましくはアセトンもまた使用され得る。分割は、０℃
〜使用される溶媒の沸点の温度で、好ましくは20〜50℃
の温度で大気圧下で行なわれる。

この実験の間、驚くべきには、特定の分割剤、たとえ
ばジベンゾイル酒石酸が使用される場合、分割は、通常
使用される分割剤の半分の量を用いることによって、す
なわち、ラセミ化合物のために計算される分割剤のたっ
た0.5モル当量を用いることによって完全に行なわれ得
ることが見出された。次に、分割剤により形成される不
溶性酸付加塩の分離の後、他のものは塩基の形で溶液に
残存する。この認識は、その方法が産業規模で行なわれ
る場合、高い重要性を有し、有意な量の分割剤が倹約さ
れ得る。

１−アルキル基がα又はβ位置に存在する式I aの新
規光学的活性化合物は、分割剤により形成される式I b
の酸付加塩（Ｘは分割酸に対応する酸残基を表わす）か
ら、それ自体既知の方法で、たとえば少なくとも等モル
量の塩基をその塩に添加することにより塩基を生成する
ことによって回収され得る。

所望により、式I aの光学的活性化合物は、Ｘが上記
に列挙されるいづれかの酸残基を表わす式I bの酸付加
塩にそれ自体既知の方法により転換され得る。

本発明の好ましい態様によれば、分割は、光学的活性
酸性分割剤、たとえば（−）−ジベンゾイル酒石酸の助
けにより行なわれる。モル等量の分割剤により分割を行
なう場合、１−アルキル基がβ−位置に存在する式I b
の（−）−ジアステレオマー塩が沈殿し、そしてそれは
濾過により分離され得る。１−アルキル基がα−位置で
存在する式I bの（＋）−ジアステレオマー塩は、溶液
中に残存し、そして式I aの対応する化合物は、それ自
体既知の方法で生成され、そして蒸発により分離され
る。

本発明の他の態様によれば、溶解された塩基は、分割
のために使用される溶媒に溶解しない溶媒の添加により
沈殿せしめられ、そして生成物は濾過され得る。

所望により、式I aの塩基は、それ自体既知の方法に
よりその酸付加塩に転換され得る。

α−位置に１−アルキル基を担持する式I aのこの反
対のもの又は式I bの酸付加塩は、医薬的に活性なエブ
ルナン誘導体の合成のために使用され得る。所望によ
り、式I bの塩を含む溶液はまた、医薬的に活性な化合
物の合成のためにも使用され得る。

所望により、式Ｉの塩基は、分割の間に分離される、
β−位置に１−アルキル基を担持する式I bの他のジア
ステレオマー塩から生成され得る。

分割はまた、（＋）−ジベンゾイル酒石酸の助けによ
り行なわれ得る。この場合、α−位置に１−アルキル基
を担持するジアステレオマー塩が分離し、そしてβ−位
置に１−アルキル基を担持する化合物は溶液中に残存す
る。

本発明の他の好ましい態様によれば、分割は、ラセミ
化合物に対して計算して0.5モル当量の光学的活性酸性
分割剤、たとえば（−）−ジベンゾイル酒石酸の助けに
より行なわれる。β−位置に１−アルキル基を担持す
る、分割剤により形成された式I bの分離された塩が回
収される。次に、溶液は、α−位置に１−アルキル基を
担持する式I aの塩基のみを含む。この塩基は、上記方
法により単離され又は式I bの酸付加塩に転換され、又
は所望により、分離しないで次の反応段階に使用され得
る。

次の例は、例示的であって、本発明を限定するもので
はない。

例 １ （±）−14−ジエトキシカルボニル−１−エチル−1,2,
3,4,6,7,12,12b−オクタヒドロ−インドーロ〔2,3−
ａ〕テトラヒドロピラニル〔2,3−ｃ〕キノリジン （I a:R¹,R²＝エチル） （±）−１−エチル−１−（２′,2′−ジエトキシカ
ルボニル−エチル）−1,2,3,4,6,7−ヘキサヒドロ−12H
−インドーロ〔2,3−ｃ〕キノリジン−５−イウム塩酸
塩55.3g（0.12モル）を、エタノール160mlに懸濁し、次
にパラホルムアルデヒド4.8g（0.16モル）及びトリエチ
ルアミン20.0ml（0.14モル）を添加し、そしてその反応
混合物を50℃で２時間撹拌する。次に、その混合物を０
℃に冷却する。結晶性懸濁液を濾過し、そして冷アルコ
ールにより洗浄する。このようにして、目的化合物50.7
g（93％）を得る。

融点:153〜154℃。

UV（EtOH,λ_max）:296nm。

例 ２ 14−ジエトキシカルボニル−１−エチル−1,2,3,4,6,7,
12,12b−オクタヒドロ−インドーロ〔2,3−ａ〕テトラ
ヒドロピラニル〔2,3−ｃ〕キノリジン （I a:R¹＝エチル、R²＝メチル） （±）−１−エチル−１−（２′,2′−ジメトキシカ
ルボニル−エチル）−1,2,3,4,6,7−ヘキサヒドロ−12H
−インドーロ〔2,3−ａ〕キノリジン−５−イウム塩酸
塩13.0g（0.03モル）を、イソプロパノール30mlに懸濁
し、次にパラホルムアルデヒド1.2g（0.04モル）及びト
リエチルアミン4.5ml（0.033モル）を添加し、そしてそ
の反応混合物を50℃で２時間撹拌する。その混合物を０
℃に冷却し、そして撹拌をさらに２時間続ける。このよ
うにして、目的化合物11.6g（91％）を単離する。

融点:139〜142℃。

IR（KBr）:3450（インドールNH）,1755,1720cm^-1（C
O）,1270cm^-1（Ｃ−Ｏ−Ｃ）。

UV（296nm,λ_max）（EtOH,HCl塩）:362nm。

MS（m/e,％）:426（M⁺,24）,397（８）,367（８）,285
（15）,265（30）,252（45）,237（100）,113（62）。

例 ３ 14−ジエトキシカルボニル−１−エチル−1,2,3,4,6,7,
12,12b−オクタヒドロ−インドーロ〔2,3−ａ〕テトラ
ヒドロピラニル〔2,3−ｃ〕キノリジン （I a:R¹,R²＝エチル） （±）−１−エチル−１−（２′,2′−ジエトキシカ
ルボニル−エチル）−1,2,3,4,6,7−ヘキサヒドロ−12H
−インドーロ〔2,3−ａ〕キノリジン−イウム塩酸塩39.
10g（0.05モル）を、エタノール60mlに懸濁し、次にパ
ラホルムアルデヒド1.8g（0.06モル）及びナトリウムエ
チレート7.48g（0.11モル）を添加し、そしてその反応
混合物を室温で３時間撹拌する。次に、その混合物を10
℃の温度に冷却し、そして水50mlを滴下する。その結晶
性懸濁液を濾過し、そして２×20mlの水により洗浄し、
最後にエタノールにより被覆する。このようにして、目
的化合物20.2g（89％）を得る。

例 ４ １−エチル−１−（２′−ジカルベトキシ−２′−ヒド
ロキシメチル−エチル）−１−エチル−1,2,3,4,6,7−
ヘキサヒドロ−インドーロ〔2,3−ａ〕キノリジニウム
クロリド （式I bの化合物） １−エチル−１−（２′−ジエトキシカルボニル）−
1,2,3,4,6,7−ヘキサヒドロ−12H−インドーロ〔2,3−
ａ〕キノリジン−５−イウム−ｄ−タルタレート47.0g
（0.06モル）を、エタノール120ml中に懸濁し、次に、
パラホルムアルデヒド1.98g（0.066モル）及び水120ml
中に溶解された炭酸ナトリウム6.36g（0.06モル）を添
加し、そしてその反応混合物を30℃で２時間、激しく撹
拌する。次に、その混合物を10℃に冷却する。結晶性懸
濁液を濾過し、そして水40mlにより２度洗浄する。生成
物をエタノール40ml及び酢酸エチル40mlの混合物中に懸
濁し、次に、その混合物のpHを、塩酸アルコールを添加
することによって４に調整する。その後、その混合物を
０℃に冷却し、濾過し、そして乾燥せしめる。このよう
にして、目的化合物36.7g（75％）を得る。

Mp:123〜125℃。

UV（EtOH,λ_max）＝362nm。

例 ５ （±）−14−ジエトキシカルボニル−１−エチル−1,2,
3,4,6,7,12,12b−オクタヒドロ−インドーロ〔2,3−
ａ〕テトラヒドロピラニル〔2,3−ｃ〕キノリジンの分
割 （式I aの化合物） ラセミ14−ジエトキシカルボニル−１−エチル−1,2,
3,4,6,7,12,12b−オクタヒドロ−インドーロ〔2,3−
ａ〕テトラヒドロピラニル〔2,3−ｃ〕キノリジン7.28g
（16mモル）に、アセトン40.0mlを添加し、次に（−）
−ジベンゾイル−ｄ−酒石酸−水和物3.3g（8.8mモル）
を、その反応混合物に添加する。その反応混合物を室温
で１時間撹拌し、次に10℃に冷却する。沈殿された結晶
を濾過し、アセトンにより洗浄し、そして乾燥せしめ
る。このようにして（−）−１α−（２′−ジカルベト
キシ−２′−ヒドロキシメチル−エチル）−１β−エチ
ル−1,2,3,4,6,7−ヘキサヒドロ−インドーロ〔2,3−
ａ〕キノリジニウム−ジベンゾイルタルトレート6.6g
（8.16mモル）を得る。その生成物の塩基含有率は、過
塩素酸による滴定によれば55.8％である。

▲〔α〕²⁰ _D▼＝−72.5゜（ｃ＝１、ジメチルホルムア
ミド）。

融点:140〜142℃（分解）。

収率:51.0％。

次に、５％炭酸ナトリウム溶液3mlを、濾液に添加
し、そして水50mlを、20〜25℃の温度で添加する。その
溶液を０℃に冷却し、次に、５％アセトン水溶液により
洗浄し、そして乾燥せしめる。

このようにして、（＋）−14−ジエトキシカルボニル
−１α−エチル−1,2,3,4,6,7,12,12b−オクタヒドロ−
インドーロ〔2,3−ａ〕テトラヒドロピラニル〔2,3−
ｃ〕キノリジン3.5g（7.68mモル）を得る。

活性成分含有率（過塩素酸による滴定に基づいて）:99.
8％。

▲〔α〕²⁰ _D▼＝＋95.7゜（ｃ＝１、ジクロロメタ
ン）。

融点:134〜137℃（分解）。

収率:48.0％。

例 ６ （±）−14−ジエトキシカルボニル−１−エチル−1,2,
3,4,6,7,12,12b−オクタヒドロ−インドーロ〔2,3−
ａ〕テトラヒドロピラニル〔2,3−ｃ〕キノリジンの分
割 （式I aの化合物） ラセミ14−ジエトキシカルボニル−１−エチル−1,2,
3,4,6,7,12,12b−オクタヒドロ−インドーロ〔2,3−
ａ〕テトラヒドロピラニル〔2,3−ｃ〕キノリジン7.28g
（16mモル）に、アセトン40.0mlを添加し、次に（−）
−ジベンゾイル−ｄ−酒石酸−水和物6.0g（16mモル）
を、その反応混合物に添加する。その反応混合物を室温
で１時間撹拌し、次に沈殿された結晶を濾過し、アセト
ンにより洗浄し、そして乾燥せしめる。このようにして
（−）−１α−（２′−ジカルベトキシ−２′−ヒドロ
キシメチル−エチル）−１β−エチル−1,2,3,4,6,7−
ヘキサヒドロ−インドーロ〔2,3−ａ〕キノリジニウム
−ジベンゾイルタルトレート6.76g（8.32mモル）を得
る。その生成物の塩基含有率は、過塩素酸による滴定に
よれば55.4％である。

▲〔α〕²⁰ _D▼＝−72.3゜（ｃ＝１、ジメチルホルムア
ミド）。

融点:140〜142℃（分解）。

収率:52.0％。

次に、５％炭酸ナトリウム溶液40mlを、濾液に添加
し、そして水100mlを、20〜25℃の温度で添加する。沈
殿された物質を濾過し、次に、５％アセトン水溶液によ
り洗浄し、そして乾燥せしめる。

このようにして、（＋）−14−ジエトキシカルボニル
−１α−エチル−1,2,3,4,6,7,12,12b−オクタヒドロ−
インドーロ〔2,3−ａ〕テトラヒドロピラニル〔2,3−
ｃ〕キノリジン3.42g（7.52mモル）を得る。

活性成分含有率（過塩素酸による滴定に基づいて）:99.
7％。

▲〔α〕²⁰ _D▼＝＋95.8゜（ｃ＝１、ジクロロメタ
ン）。

融点:134〜137℃（分解）。

収率:47.0％。

例 ７ （±）−14−ジエトキシカルボニル−１−エチル−1,2,
3,4,6,7,12,12b−オクタヒドロ−インドーロ〔2,3−
ａ〕テトラヒドロピラニル〔2,3−ｃ〕キノリジンの分
割 （式I aの化合物） ラセミ14−ジエトキシカルボニル−１−エチル−1,2,
3,4,6,7,12,12b−オクタヒドロ−インドーロ〔2,3−
ａ〕テトラヒドロピラニル〔2,3−ｃ〕キノリジン18.2g
（40mモル）に、アセトン180.0mlを添加し、次にジクロ
ロメタン10.0ml及び（−）−ジベンゾイル−ｄ−酒石酸
−水和物15.0g（40mモル）を、その反応混合物に添加す
る。このようにして（−）−１α−（２′−ジカルベト
キシ−２′−ヒドロキシメチル−エチル）−１β−エチ
ル−1,2,3,4,6,7−ヘキサヒドロ−インドーロ〔2,3−
ａ〕キノリジニウム−ジベンゾイルタルトレート17.4g
（21.4mモル）を得る。その生成物の塩基含有率は、過
塩素酸による滴定によれば55.7％である。

▲〔α〕²⁰ _D▼＝−72.5゜（ｃ＝１、ジメチルホルムア
ミド）。

融点:139〜141℃（分解）。

収率:53.5％。

濾液をその元の体積の半分に、真空蒸着により蒸発せ
しめる。その蒸発残渣に、５％炭酸ナトリウム溶液100m
lを添加し、そして水50mlを20〜25℃の温度で添加す
る。沈殿された物質を、５％エタノール水溶液により洗
浄し、そして乾燥せしめる。

このようにして、（＋）−14−ジエトキシカルボニル
−１α−エチル−1,2,3,4,6,7,12,12b−オクタヒドロ−
インドーロ〔2,3−ａ〕テトラヒドロピラニル〔2,3−
ｃ〕キノリジン8.37g（18.4mモル）を得る。

活性成分含有率（過塩素酸による滴定に基づいて）:99.
8％。

▲〔α〕²⁰ _D▼＝＋95.8゜（ｃ＝１、ジクロロメタ
ン）。

融点:133〜136.5℃（分解） 収率:46.0％。

例 ８ （±）−14−ジエトキシカルボニル−１−エチル−1,2,
3,4,6,7,12,12b−オクタヒドロ−インドーロ〔2,3−
ａ〕テトラヒドロピラニル〔2,3−ｃ〕キノリジンの分
割 （式I aの化合物） ラセミ14−ジエトキシカルボニル−１−エチル−1,2,
3,4,6,7,12,12b−オクタヒドロ−インドーロ〔2,3−
ａ〕テトラヒドロピラニル〔2,3−ｃ〕キノリジン5.0g
（11.7mモル）に、アセトン35.0mlを添加し、次に
（−）−ジベンゾイル−ｄ−酒石酸3.08g（8.2mモル）
を、その反応混合物に添加する。その反応混合物を室温
で２時間撹拌し、沈殿された結晶を濾過し、アセトンに
より洗浄し、そして乾燥せしめる。このようにして
（−）−１α−（２′−ジカルベトキシ−２′−ヒドロ
キシメチル−エチル）−１β−エチル−1,2,3,4,6,7−
ヘキサヒドロ−インドーロ〔2,3−ａ〕キノリジニウム
−ジベンゾイルタルトレート4.77g（6.08mモル）を得
る。その生成物の塩基含有率は、過塩素酸による滴定に
よれば53.9％である。

▲〔α〕²⁰ _D▼＝−73.2゜（ｃ＝１、ジメチルホルムア
ミド）。

融点:140〜142℃（分解）。

147〜149℃ 収率:52.0％。

次に、６％炭酸ナトリウム溶液10mlを、濾液に添加
し、そして水30mlを、20〜25℃の温度でゆっくりと添加
する。その沈殿された物質を濾過し、次に、５％アセト
ン水溶液により洗浄し、そして乾燥せしめる。

このようにして、（＋）−14−ジエトキシカルボニル
−１α−エチル−1,2,3,4,6,7,12,12b−オクタヒドロ−
インドーロ〔2,3−ａ〕テトラヒドロピラニル〔2,3−
ｃ〕キノリジン2.35g（5.5mモル）を得る。

活性成分含有率（過塩素酸による滴定に基づいて）:99.
7％。

▲〔α〕²⁰ _D▼＝＋101.5゜（ｃ＝１、ジクロロメタ
ン）。

融点:142〜150℃（分解） 収率:47.0％。

例 ９ （±）−14−ジエトキシカルボニル−１−エチル−1,2,
3,4,6,7,12,12b−オクタヒドロ−インドーロ〔2,3−
ａ〕テトラヒドロピラニル〔2,3−ｃ〕キノリジンの分
割 （式I aの化合物） （±）−14−ジエトキシカルボニル−１−エチル−1,
2,3,4,6,7,12,12b−オクタヒドロ−インドーロ〔2,3−
ａ〕テトラヒドロピラニル〔2,3−ｃ〕キノリジン17.2g
（40mモル）に、メタノール150mlを添加し、次に（−）
−ジベンゾイル−ｄ−酒石酸15.2g（40mモル）を、その
反応混合物に添加する。その反応混合物を20〜25℃で２
時間撹拌し、沈殿された生成物を濾過し、メタノールに
より洗浄し、そして乾燥せしめる。このようにして
（−）−１α−（２′−ジカルベトキシ−２′−ヒドロ
キシメチル−エチル）−１β−エチル−1,2,3,4,6,7−
ヘキサヒドロ−インドーロ〔2,3−ａ〕キノリジニウム
−ジベンゾイルタルトレート16.48g（21mモル）を得
る。その生成物の塩基含有率は、過塩素酸による滴定に
よれば54.1％である。

▲〔α〕²⁰ _D▼＝−73.5゜（ｃ＝１、ジメチルホルムア
ミド）。

融点:146〜149℃（分解）。

収率:52.5％。

濾液を真空蒸発し、その蒸発残渣をジクロロメタン50
mlに溶解し、そして５％炭酸ナトリウム溶液80mlにより
抽出する。濾液を真空蒸発し、アセトン20mlを20〜25℃
でその蒸発残渣に添加し、そして水50mlを撹拌しながら
ゆっくりと添加する沈殿された物質を濾過し、水により
洗浄し、そして乾燥せしめる。

このようにして、（＋）−14−ジエトキシカルボニル
−１α−エチル−1,2,3,4,6,7,12,12b−オクタヒドロ−
インドーロ〔2,3−ａ〕テトラヒドロピラニル〔2,3−
ｃ〕キノリジン7.94g（18.6mモル）を得る。

活性成分含有率（過塩素酸による滴定に基づいて）:99.
6％。

▲〔α〕²⁰ _D▼＝＋100.2゜（ｃ＝１、ジクロロメタ
ン）。

融点:144〜150℃（分解）。

収率:46.5％。

例 10 （±）−14−ジエトキシカルボニル−１−エチル−1,2,
3,4,6,7,12,12b−オクタヒドロ−インドーロ〔2,3−
ａ〕テトラヒドロピラニル〔2,3−ｃ〕キノリジンの分
割 （式I aの化合物） ラセミ14−ジエトキシカルボニル−１−エチル−1,2,
3,4,6,7,12,12b−オクタヒドロ−インドーロ〔2,3−
ａ〕テトラヒドロピラニル〔2,3−ｃ〕キノリジン1.82g
（4mモル）に、エタノール18mlを添加し、次に（−）−
ジベンゾイル−ｄ−酒石酸1.5g（4mモル）を、その反応
混合物に添加する。

このようにして（−）−１α−（２′−ジカルベトキ
シ−２′−ヒドロキシメチル−エチル）−１α−エチル
−1,2,3,4,6,7−ヘキサヒドロ−インドーロ〔2,3−ａ〕
キノリジニウム−ジベンゾイル−ｄ−タルトレート1.7g
を得る。その生成物の塩基含有率は、過塩素酸による滴
定によれば55.0％である。

▲〔α〕²⁰ _D▼＝＋72.6゜（ｃ＝１、ジメチルホルムア
ミド）。

融点:139〜141℃（分解）。

収率:53.5％。

母液を元の体積の半分に真空下で蒸発せしめる。この
残渣に、５％炭酸ナトリウム溶液10mlを、20℃で添加
し、次に水5mlを添加する。沈殿された物質を濾過し、
５％エタノール水溶液により洗浄し、そして乾燥せしめ
る。

このようにして、（−）−14−ジエトキシカルボニル
−１α−エチル−1,2,3,4,6,7,12,12b−オクタヒドロ−
インドーロ〔2,3−ａ〕テトラヒドロピラニル〔2,3−
ｃ〕キノリジン0.82g（45％）を得る。

▲〔α〕²⁰ _D▼＝−＋94゜（ｃ＝１、ジクロロメタ
ン）。

融点:134〜136℃（分解）。

例 11 （−）−１β−（２′−ジエトキシカルボニル−２′−
ヒドロキシメチル−エチル）−１α−エチル−1,2,3,4,
6,7,12,12bα−オクタヒドロ−インドーロ〔2,3−ａ〕
キノリジンの調製 （I:R¹及びR²＝エチル、R³＝−CH₂OH） （＋）−14−ジエトキシカルボニル−１α−エチル、
1,2,3,4,6,7,12,12b−オクタヒドロ−インドーロ〔2,3
−ａ〕テトラヒドロピラニル〔2,3−ｃ〕キノリジン30.
0g（0.066モル）を、ジメチルホルムアミド60ml中に溶
解し、次に40℃の温度で大気圧下で、10％の木炭上パラ
ジウム触媒0.3gの存在下で水素添加する。計算された量
の水素が、約２時間以内に、その混合物により取られ、
次に触媒を濾去し、水100mlをその反応混合物に添加
し、そしてその溶液をクロロホルム50mlにより３度、抽
出する。

有機相を、２×40mlの水により洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥せしめ、そして真空蒸発により乾燥せしめ
る。残渣をエタノール50mlにより取り、そしてpHが４に
なるまで、塩酸エタノールにより酸性化する。沈殿せし
められた結晶物質を濾過し、そしてエタノールにより洗
浄する。このようにして、目的化合物29.5g（91％）を
単離する。

融点:215〜218℃。

▲〔α〕²⁰ _D▼＝−28.9゜（ｃ＝１、ジメチルホルムア
ミド）。

IR（KBr）:3340（OH,NH）,730（CO）;1240（β−OH）;1
040（Ｃ−OH）cm^-1。

MS（M/e,％）:456（M⁺:7）;426（83）;411（10）;397
（７）;381（45）;353（15）;307（15）;267（100）;19
7（７）;184（５）;169（11）。

例 12 （−）−１β−（２′−エトキシカルボニル−２′−ヒ
ドロキシイミノ）−エチル−１α−エチル−1,2,3,4,6,
7,12,12a−オクタヒドロ−インドーロ〔2,3−ａ〕キノ
リジン塩酸塩の調製 （−）−１β−（２′−ジエトキシカルボニル−２′
−ヒドロキシメチル−エチル）−１α−エチル−1,2,3,
4,6,7,12,12bα−オクタヒドロ−〔2,3−ａ〕キノリジ
ン4.56g（10mモル）に、エタノール30ml及び水3mlに溶
解された水酸化カリウム0.56g（10mモル）を添加し、そ
してその反応混合物を20〜25℃で１時間撹拌する。次
に、エタノールを真空下で蒸留し、そして酢酸20ml及び
水3mlに溶解された亜硝酸ナトリウム1.38（20mモル）を
10〜15℃の温度で添加する。その反応混合物をこの温度
で２時間維持し、次に10℃以下に冷却し、そして18％塩
酸12mlを添加し、そして生成物を沈殿せしめる。このよ
うにして得られた物質を濾過し、水により洗浄し、そし
て乾燥せしめる。このようにして、目的生成物3.44g
（8.2mモル）を得る。

収率:82％。

融点:257〜260℃。

▲〔α〕²⁰ _D▼＝−61゜（ｃ＝１、ジメチルホルムアミ
ド）。

例 13 （＋）シス−アポビンカミン酸エチルエステルの調製 ｐ−トルエンスルホン酸−水和物4.75g（0.025モル）
を、Marcusson蒸留器を備えられたフラスコ中で、大気
圧下で還流温度でトルエンにより乾燥せしめ、次にトル
エンの量を70mlに補充し、そして（−）−１β−
〔（２′−エトキシカルボニル−２′−ヒドロキシイミ
ノ）−エチル〕−１α−エチル−1,2,3,4,6,7,12,12a−
オクタヒドロ−インドーロ〔2,3−ａ〕キノリジン塩酸
塩4.2g（0.01モル）を添加する。次に、その反応混合物
を1.5時間還流し、その後、室温に冷却し、そして水30m
lを添加する。その混合物のpHを、水酸化アンモニウム
水溶液により９に調整する。分離の後、トルエン相を乾
燥せしめ、木炭により透明にし、濾過し、そしてその濾
液を、油状物質が得られるまで、真空下で蒸発せしめ
る。その蒸留残渣をエタノール5mlと共に煮沸し、沈殿
せしめられた物質を０℃で濾過し、そして乾燥せしめ
る。このようにして、目的生成物3.14gを得る。

収率:90％。

融点:148〜151℃。

▲〔α〕²⁰ _D▼＝＋147゜（ｃ＝１、クロロホルム）。

例 14 エブルナモニン（３α,16α）の調製 （−）−１α−エチル−１β−（２′−メトキシカル
ボニル−２′−ヒドロキシイミノ−エチル）−1,2,3,4,
6,7,12,12a−オクタヒドロ−インドーロ〔2,3−ａ〕キ
ノリジン3.71g（0.01モル）、水50ml及び固体水酸化ナ
トリウム2.0g（0.05モル）の混合物を、撹拌しながら92
〜96℃の温度で１時間、空気を通す。次に、その反応混
合物を室温に冷却し、そして37％塩酸水溶液7.4g（0.07
5モル）を添加し、そしてその混合物を95〜100℃の温度
で1.5時間撹拌する。その後、その反応混合物を室温に
冷却し、ジクロロメタン30.0mlを添加し、次にその混合
物のpHを濃水酸化アンモニウム水溶液を添加することに
よって９に調整する。相を分離し、水性相を２×5.0ml
のジクロロメタンにより抽出し、有機相を単一化し、固
体無水硫酸ナトリウム上で乾燥せしめ、そして次に濾過
する。濾液中の溶媒を、常圧蒸留によりメタノール6.0m
lに変える。次に、その反応混合物を０℃に冷却し、沈
殿された物質を濾過し、少量の冷却されたメタノールに
より洗浄し、そして乾燥せしめる。このようにして、目
的生成物2.83gを得る。

収率:96.5％。

融点:176.5〜177.5℃。

▲〔α〕²⁰ _D▼＝−94.9゜（ｃ＝１、クロロホルム）。

物質含有率:99.2％（HPLC分析による）。

フロントページの続き (72)発明者 マーリア ファルカシュ ネー キルヤ ーク ハンガリー国，ブダペスト 1023，ボル ボリャ ウッツァ，10 (72)発明者 ジョルジェ カラウシュ ハンガリー国，ブダペスト 1124，マー ルトンヘジェイ ウッツァ，38／ベー (72)発明者 カタリン ノーグラーディ ハンガリー国，ブダペスト 1141，エブ ウッツァ，67 (72)発明者 アンドラース ネメス ハンガリー国，ブダペスト 1022，ハン コーツィ ウッツァ，11 (72)発明者 ユディト メーサーロシュ ネー ブリ ル ハンガリー国，ブダペスト 1119，アル レンデ パルク，11 (72)発明者 ジュザンナ アラチェ ネー ティスチ ュレル ハンガリー国，ブダペスト 1201，エレ ード ウッツァ，22 (72)発明者 ベーラ ステフコー ハンガリー国，ブダペスト 1117，オル ライ ウッツァ，２／ベー (72)発明者 ヤーノス サーピ ハンガリー国，ブダペスト 1114，ファ ドルス ウッツァ，２ (72)発明者 イダ デウチュチュ ネー ユハース ハンガリー国，ブダペスト 1136，バル ザツ ウッツァ，８‐10 (72)発明者 イーストバーン ベゲディス ハンガリー国，ブダペスト 1026，バロ グ アー．ウッツァ，７／ベー (72)発明者 ベーラ ベンケ ハンガリー国，ブダペスト 1182，キキ ルレー ウッツァ，４ (72)発明者 カールマーン グラーフ ハンガリー国，ブダペスト 1082，レオ ナルド ダ ビンチ ウッツァ，44 (72)発明者 カタリン ホルバーツ ネー ベルキ ハンガリー国，ブダペスト 1173，ウイ ラク ウッツァ，17 (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07D 471/14 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧ（ＳＴＮ)

Claims (9)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記一般式I a: 〔式中、R¹及びR²は独立して、１〜４個の炭素原子を有
   するアルキルである〕で表わされるラセミ又は光学的活
   性オクタヒドロ−インドーロ〔2,3−ａ〕テトラヒドロ
   ピラニル〔2,3−ｃ〕キノリジンジエステル誘導体及び
   下記一般式I b: 〔式中、R¹,R²は上記で定義された通りであり、そして
   Ｘは酸残基を表わす〕で表わされる酸付加塩の調製方法
   であって、下記一般式II: 〔式中、R¹,R²及びＸは上記で定義された通りである〕
   で表わされるヘキサヒドロ−インドーロ〔2,3−ａ〕キ
   ノリジニウム誘導体とホルムアルデヒドとを、塩基の存
   在下で反応せしめ、そして所望により、このようにして
   得られた式I aのラセミ化合物を分割し、そして／又は
   式I bの酸付加塩にそれを転換することを含んでで成る
   方法。
2. 【請求項２】前記反応を、不活性有機溶媒又は水性溶媒
   混合物下で行なう請求項１記載の方法。
3. 【請求項３】下記一般式I a: 〔式中、R¹及びR²は独立して、１〜４個の炭素原子を有
   するアルキルである〕で表わされるラセミ又は光学的活
   性オクタヒドロ−インドーロ〔2,3−ａ〕テトラヒドロ
   ピラニル〔2,3−ｃ〕キノリジンジエステル誘導体及び
   下記一般式I b: 〔式中、R¹,R²は上記で定義された通りであり、そして
   Ｘは酸残基を表わす〕で表わされる酸付加塩。
4. 【請求項４】前記化合物が、（±）−１−エチル−14−
   ジエトキシカルボニル−1,2,3,4,6,7,12,12b−オクタヒ
   ドロ−インドーロ〔2,3−ａ〕テトラヒドロピラニル
   〔2,3−ｃ〕キノリジン及びその酸付加塩である請求項
   ３記載の化合物。
5. 【請求項５】前記化合物が、（±）−１−エチル−14−
   ジエトキシカルボニル−1,2,3,4,6,7,12,12b−オクタヒ
   ドロ−インドーロ〔2,3−ｅ〕テトラヒドロピラニル
   〔2,3−ｃ〕キノリジン及びその酸付加塩である請求項
   ３記載の化合物。
6. 【請求項６】前記化合物が、（−）−14−ジエトキシカ
   ルボニル−１β−エチル−1,2,3,4,6,7,12,12b−オクタ
   ヒドロ−インドーロ〔2,3−ａ〕テトラヒドロピラニル
   〔2,3−ｃ〕キノリジンである請求項３記載の化合物。
7. 【請求項７】前記化合物が、（＋）−14−ジエトキシカ
   ルボニル−１α−エチル−1,2,3,4,6,7,12,12b−オクタ
   ヒドロ−インドーロ〔2,3−ａ〕テトラヒドロピラニル
   〔2,3−ｃ〕キノリジンである請求項３記載の化合物。
8. 【請求項８】前記化合物が、（＋）−14−ジメトキシカ
   ルボニル−１α−エチル−1,2,3,4,6,7,12,12b−オクタ
   ヒドロ−インドーロ〔2,3−ａ〕テトラヒドロピラニル
   〔2,3−ｃ〕キノリジンである請求項３記載の化合物。
9. 【請求項９】前記化合物が、（−）−14−ジメトキシカ
   ルボニル−１β−エチル−1,2,3,4,6,7,12,12b−オクタ
   ヒドロ−インドーロ〔2,3−ａ〕テトラヒドロピラニル
   〔2,3−ｃ〕キノリジンである請求項３記載の化合物。