JP2922260B2 - 新規オクタヒドロ―インドーロ〔２，３―ａ〕キノリジンジエステル誘導体及びその塩並びにそれらの調製方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、下記一般式I: 〔式中、Ｒ¹及びＲ²は独立して、１〜４個の炭素原子を
有するアルキルであり、そしてＲ³は−CH₂OH基である〕
で表わされる新規ラセミ又は光学的活性シスオクタヒド
ロ−インドーロ〔2,3−ａ〕キノリジンジエステル誘導
体及び式Ｉ〔式中、Ｒ¹及びＲ²は前記で定義された通り
であり、そしてＲ³は水素原子を表わす〕で表わされる
光学的活性シス化合物並びにそれらの酸付加塩に関す
る。

本発明はまた、式Ｉ〔式中、Ｒ¹及びＲ²は独立して、
１〜４個の炭素原子を有するアルキルであり、そしてＲ
³は−CH₂OH基又は水素原子を表わす〕で表わされるラセ
ミ又は光学的活性シスオクタヒドロ−インドーロ〔2,3
−ａ〕キノリジンジエステル誘導体及びその酸付加塩の
調製方法にも関する。

Ｒ³が水素原子を表わす式Ｉのラセミ化合物は既知で
ある。それらは、最初に、Lajos Szaboなど（Tetrahedr
on Letters39,3737〜3747ページ）により説明されてい
る。Ｒ³が水素原子を表わす光学的活性化合物及びＲ³が
−CH₂OHを表わす光学的活性化合物は新規である。

式Ｉのラセミ又は光学的活性ジエステル誘導体は、エ
ブルナン骨格の医薬的活性化合物、たとえばビンカミン
及びビンカモン、及びアポビンカミン酸エステル、たと
えばカビントン（Cavinton）の合成のためのひじょうに
重要な中間体である。

式１の化合物は、下記式II: 〔式中、Ｒ¹,R²及びＲ³は上記で定義された通りであ
る〕で表わされるオタタヒドロ−インドーロ〔2,3−
ａ〕テトラヒドロピラニル〔2,3−ｃ〕キノリジン誘導
体又は下記一般式III: 〔式中、Ｒ¹及びＲ²は上記で定義された通りであり、そ
してＸは酸残基を表わす〕で表わされるラセミ又は光学
的活性ヘキサヒドロ−インドーロ〔2,3−ａ〕キノリジ
ウム塩を還元することによって調製される。所望によ
り、このようにして得られた式Ｉの化合物は、既知の方
法により酸付加塩に転換される。

最とも重要な式Ｉの化合物は、それらが上記キー中間
体の調製のために直接使用され得る場合、α−位置で１
−アルキル基及び12b−Ｈにより置換されている化合物
である。

式Ｉのラセミ化合物はまた、有用な中間体であり、そ
れらは合成のいづれかの段階での分割により調製され得
る。

本発明の化合物から、既知のヒドロキシイミノ−オク
タヒドロ−インドーロ〔2,3−ａ〕キノリジン誘導体
が、例11に従って塩基処理、続いてニトロ化により調製
され得る。これらのヒドロキシイミノ誘導体から、エブ
ルナン骨格の医薬的活性化合物が、例12又は13に記載さ
れる方法に従って、１段階で調製され得る。

上記式において、Ｒ¹及びＲ²は１〜４個の炭素原子を
有する直鎖又は枝分れ鎖のアルキル、たとえばメチル、
エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ
−ブチル及びｔ−ブチルを示す。

式IIIにおいてＸにより示される酸残基の例として、
有機又は無機酸残基、たとえば酢酸、プロピオン酸、酒
石酸、修酸、塩酸及びリン酸から誘導される残基を挙げ
ることができる。

式II及びIIIの新規出発化合物は、次の通りにして調
製され得る。

ラセミ出発材料は、塩基の存在下で、有機溶媒中でヘ
キサヒドロ−インドーロ〔2,3−ａ〕キノリジウムジエ
ステル誘導体とホルムアルデヒドとを反応せしめること
によって調製され得る（例１）。光学的活性出発材料
は、新規ラセミオクタヒドロ−インドーロ〔2,3−ａ〕
テトラヒドロピラニル〔2,3−ｃ〕キノリジン誘導体を
分割することによって調製され得る（例２）。

本発明によれば、出発材料は、接触水素添加又は相移
行水素添加により還元され得る。

接触水素添加及び相移行水素添加は、非プロトン性二
極性溶媒、たとえばジメチルホルムアミド又はアセトン
中で又はプロトン性溶媒、たとえばエタノール中で、触
媒の存在下で行なわれ得る。接触水素添加が非プロトン
性二極性溶媒下で行なわれる場合、場合によっては、
酸、たとえば塩酸、酢酸、リン酸、ジベンゾイル酒石
酸、等がまた、反応混合物に添加され得る。金属、たと
えばパラジウム、白金、ニッケル、鉄、銅、コバルト、
クロム、亜鉛、モリブデン、タングステン又はそれらの
酸化物が、触媒として使用され得る。

接触水素添加は、好ましくは、支持体の表面上に沈殿
される触媒の在在下で行なわれ得る。そのような支持体
は、たとえば石炭、特に木炭、シリカ、アルカリ土類金
属の硫酸塩及び炭酸塩であり得る。最とも頻繁には、木
炭上パラジウムが触媒として使用されるが、しかし触媒
の選択は常に、水素添加される化合物の性質及び反応条
件に依存する。

相移行水素添加の場合、水素源として、水素ガス又は
蟻酸及びその塩、たとえば蟻酸アンモニウム、アルカリ
金属のホルメート、等が使用され得る。

反応は０〜100℃、好ましくは20〜50℃で大気圧下で
行なわれ、そして反応時間は約１時間である。

還元が非プロトン性二極性溶媒、たとえばジメチルホ
ルムアミド中において、場合によっては酸の存在下で水
素ガスの助けにより行なわれる場合、実際、Ｒ³が−CH₂
OHを示す式Ｉの純粋化合物が形成される。同じ接触水素
添加がプロトン性溶媒、たとえばエタノール中で行なわ
れる場合、Ｒ³がそれぞれ−CH₂OH及び水素を示す式Ｉの
化合物の混合物が形成される。

同じ還元工程がほば室温で行なわれる場合、上記２種
の化合物の混合物が形成される。より高い温度、たとえ
ば約40〜50℃で、主にＲ³が水素を表わす式Ｉの化合物
が形成される。

還元が、プロトン性溶媒、たとえばエタノール中で、
水素源として蟻酸又はその塩を用いることによって、た
とえば蟻酸アンモニウムを用いることによって行なわれ
る場合、Ｒ³が水素を表わす式Ｉの化合物が、実際に純
粋な形で形成される。

接触水素添加が行なわれる場合、Ｒ³により示される
置換基と無関係に、このようにして形成された生成物
は、ヒドロキシイミノ−オクタヒドロ−インドーロ〔2,
3−ａ〕キノリジン誘導体の調製のために適切である。
所望により、式Ｉの化合物の混合物は、結晶化により分
離され得る。

水素原子が、高い（少なくとも98％）の立体選択性を
もって、１−アルキル基に関係するシス位置での分子の
位置12bに組み入れられることを意味する飽和反応は立
体選択性であり、すなわち12b−Ｈ及び１−アルキル基
の立体位置を考慮すれば、実際、シス生成物のみが形成
される。そのような立体特異的飽和は、エブルナン骨格
の医薬的活性化合物が、主にα−位置に１−アルキル基
を坦持するシス−化合物が医薬的活性化合物を導びくよ
うにして調製される場合、ひじょうに好ましい。

所望により、このようにして得られた化合物は、それ
自体既知の方法で単離され、又は所望により、還元は、
プロトン性溶媒中において接触水素添加により行なわ
れ、そしてその反応混合物は、標的化合物を単離しない
で、次の段階で使用される。

所望により、酸付加塩は、式Ｉの化合物から、それ自
体既知の方法で、たとえば例１に記載される方法に従っ
て形成され得る。

本発明はさらに例示されるが、これは本発明を限定す
るものではない。

例１ （±）−14−ジエトキシカルボニル−１−エチル−1,2,
3,4,6,7,12,12b−オクタヒドロ−インドーロ〔2,3−
ａ〕テトラヒドロピラニル〔2,3−ｃ〕キノリジン （Ia:R¹及びＲ²＝エチル） （±）−１−エチル−１−（２′,2′−ジエトキシカ
ルボニル−エチル）−1,2,3,4,6,7−ヘキサヒドロ−12H
−インドーロ〔2,3−ｃ〕キノリジン−５−イウム塩酸
塩55.3g（0.12モル）を、エタノール160ml中に懸濁し、
次にパラホルムアルデヒド4.8g（0.16モル）及びトリエ
チルアミン20.0ml（0.14モル）を添加し、そしてその反
応混合物を、50℃の温度で２時間、撹拌する。次に、そ
の反応混合物を０℃に冷却する。結晶性懸濁液を濾過
し、そして冷アルコールにより洗浄する。このようにし
て、目的化合物50.7g（93％）を得る。

融点:153〜154℃。

UV（EtoH,λ_max）:296nm。

例２ （±）−14−ジエトキシカルボニル−１−エチル−1,2,
3,4,6,7,12,12b−オクタヒドロ−インドーロ〔2,3−
ａ〕テトラヒドロピラニル〔2,3−ｃ〕キノリジンの分
割 （式IIIの化合物） ラセミ14−ジエトキシカルボニル−１−エチル−1,2,
3,4,6,7,12,12b−オクタヒドロ−インドーロ〔2,3−
ａ〕テトラヒドロピラニル〔2,3−ｃ〕キノリジン7.28g
（16mモル）に、アセトン40.0mlを添加し、次に（−）
−ジベンゾイル−ｄ−酒石酸−水和物3.3g（8.8mモル）
を、その反応混合物に添加する。その反応混合物を室温
で１時間撹拌し、次に10℃に冷却する。沈殿された結晶
を濾過し、アセトンにより洗浄し、そして乾燥せしめ
る。このようにして（−）−１α−（２′−ジカルベト
キシ−２′−ヒドロキシメチル−エチル）−１β−エチ
ル−1,2,3,4,6,7−ヘキサヒドロ−インドーロ〔2,3−
ａ〕キノリジニウム−ジベンゾイルタルトレート6.6g
（0.16mモル）を得る。その生成物の塩基含有率は、過
塩素酸による滴定によれば55.8％である。

〔α〕²⁰ _D＝−72.5°（ｃ＝１、ジメチルホルムアミ
ド）。

融点:140〜142℃（分解）。

収率:51.0％。

次に、５％炭酸ナトリウム溶液3mlを、濾液に添加
し、そして水50mlを、20〜25℃の温度で添加する。その
溶液を０℃に冷却し、次に、５％アセトン水溶液により
洗浄し、そして乾燥せしめる。

このようにして、（＋）−14−ジエトキシカルボニル
−１α−エチル−1,2,3,4,6,7,12,12b−オタタヒドロ−
インドーロ〔2,3−ａ〕テトラヒドロピラニル〔2,3−
ｃ〕キノリジン3.5g（7.68mモル）を得る。

活性成分含有率 （過塩素酸による滴定に基づいて）:99.8％。

〔α〕²⁰ _D＝＋95.7°（ｃ＝１、ジクロロメタン）。

融点:134〜137℃（分解）。

収率:48.0％。

例３ （−）−１β−（２′−ジエトキシカルボニル−２′−
ヒドロキシメチル−エチル）−１α−エチル−1,2,3,4,
6,7,12,12b−オクタヒドロ−インドーロ〔2,3−ａ〕キ
ノリジンの調製 （I:R¹及びＲ²＝エチル、Ｒ³＝−CH₂OH） （＋）−14−ジエトキシカルボニル−１−エチル、1,
2,3,4,6,7,12,12bα−オクタヒドロ−インドーロ〔2,3
−ａ〕テトラヒドロピラニル〔2,3−ｃ〕キノリジン30.
0g（0.066モル）を、ジメチルホルムアミド60ml中に溶
解し、次に、40℃の温度で大気圧下で、10％の木炭上パ
ラジウム0.3gの存在下で水素添加する。計算された量の
水素が、約２時間以内に、その混合物により取られ、次
に触媒に濾去し、水100mlをその反応混合物に添加し、
そしてその溶液をクロロホルム50mlにより３度、抽出す
る。

有機相を２×40mlの水により洗浄し、硫酸ナトリウム
上で乾燥せしめ、そして真空蒸発により乾燥せしめる。
残渣をエタノール50mlにより取り、そしてpHが４になる
まで、塩酸エタノールにより酸性化する。沈殿せしめら
れた結晶物質を濾過し、そしてエタノールにより洗浄す
る。このようにして、目的化合物29.5g（91％）を単離
する。

融点:215〜218℃。

〔α〕²⁰ _D＝−28.9（ｃ＝１、ジメチルホルムアミ
ド）。

IR（KBr）:3340（OH,NH）,730（CO）;1240（−OH）;104
0（Ｃ−OH）cm^-1。

MS（M/e,％）:456（Ｍ⁺:7）;426（83）;411（10）;397
（７）;381（45）;353（15）;307（15）;267（100）;19
7（７）;184（５）;169（11）。

例４ （−）−１β−（２′−ジエトキシカルボニル−２′−
ヒドロキシメチル−エチル）−１α−エチル−1,2,3,4,
6,7,12,12b−オクタヒドロ−インドーロ〔2,3−ａ〕キ
ノリジン塩酸塩の調製 （I:R¹及びＲ²＝エチル、Ｒ³＝−CH₂OH） （＋）−１β−（２′−ジエトキシカルボニル−２′
−ヒドロキシメチル−エチル）−１α−エチル−1,2,3,
4,6,7−ヘキサヒドロ−インドーロ〔2,3−ａ〕キノリジ
ニウム−ｄ−タルタレート40.65g（0.05モル）を、ジメ
チルホルムアミド80mlに溶解し、次に20〜25℃の温度
で、3atmの圧力下で木炭上パラジウム触媒0.4gの存在下
で水素添加する。計算された量の水素が約１時間以内に
取られ、次に触媒を、その溶液から濾過し、そして水酸
化アンモニウム水溶液15ml及び水120mlを添加する。そ
の混合物を３×50mlのクロロホルムにより抽出し、単一
化された有機相を２×40mlの水により洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥せしめ、そして真空蒸発する。残渣をエ
タノール65mlにより取り、そしてpHが４になるまで塩酸
エタノールにより酸性化する。沈殿された結晶を濾過
し、そして冷エタノールにより洗浄する。このようにし
て、標記生成物22.0g（89.5％）を単離する。その生成
物の物理的な特徴は、例１で得られた生成物の特徴に相
当する。

例５ （−）−１β−（２′−ジエトキシカルボニル−エチ
ル）−１α−エチル−1,2,3,4,6,7,12,12bα−オクタヒ
ドロ−インドーロ〔2,3−ａ〕キノリジンの調製 （I:R¹及びＲ²＝エチル、Ｒ³＝Ｈ） （＋）−14−ジエトキシカルボニル−１α−エチル−
1,2,3,4,6,7,12,12b−オクタヒドロ−インドーロ〔2,3
−ａ〕テトラヒドロピラニル〔2,3−ｃ〕キノリジン30.
0g（0.066モル）に、エタノール150ml、蟻酸アンモニウ
ム8.26g（0.13モル）及び10％の木炭上パラジウム0.3g
を添加し、そしてその反応混合物を40℃の温度で２時
間、攪拌する。その時間の間に、水素添加は完結する。
次に、触媒を濾去し、生成物を水150mlのゆっくりした
添加により沈殿せしめ、濾過し、そして乾燥せしめる。
このようにして、標記生成物24.5g（0.057モル）を得
る。

収率:87.0％。

融点:75〜78℃。

〔α〕²⁰ _D＝−83°（ｃ＝１、ジクロロメタン）。

例６ （−）−１β−（２′−ジエトキシカルボニル−２′−
ヒドロキシメチル−エチル）−１α−エチル−1,2,3,4,
6,7,12,12bα−オクタヒドロ〔2,3−ａ〕キノリジンの
調製 （I:R¹及びＲ²＝エチル、Ｒ³＝−CH₂OH）及び（−）
−１−（２′−ジエトキシカルボニル−エチル）−１α
−エチル−1,2,3,4,6,7,12,12bα−オクタヒドロ〔2,3
−ａ〕キノリジンの調製 （I:R¹及びＲ²＝エチル、Ｒ³＝Ｈ） （＋）−14−ジエトキシカルボニル−１α−エチル−
1,2,3,4,6,7,12,12b−オクタヒドロ−インドーロ〔2,3
−ａ〕テトラヒドロピラニル〔2,3−ｃ〕キノリジン30.
0g（0.066モル）に、エタノール150ml、酢酸7.92g（0.1
32モル）及び10％の木炭上パラジウム0.3gを添加する。
その反応混合物を、25℃で大気圧下で水素添加する。２
時間後、反応は完結し、次に触媒を濾去し、そのpHを、
アンモニアにより飽和された水の添加により９に調節
し、次に水150mlをその混合物に添加する。沈殿せしめ
られた結晶を濾過し、そして水により洗浄する。このよ
うにして、目的の化合物の混合物である生成物27.57gを
得る。その混合物は、式Ｉ（Ｒ³＝−CH₂OH）の化合物45
％及びＲ³が水素を示す他の化合物55％から成る（HPLC
データによる）。

収率:95％。

〔α〕²⁰ _D＝−63.5°（ｃ＝１、ジメチルホルムアミ
ド）。

例７ （＋）−１α−（２′−ジエトキシカルボニル−２′−
ヒドロキシメチル−エチル）−１β−エチル−1,2,3,4,
6,7,12,12b−オクタヒドロ−インドーロ〔2,3−ａ〕キ
ノリジン塩酸塩の調製 （I:R¹及びＲ²＝エチル、Ｒ³＝−CH₂OH） （−）−１α−（２′−ジエトキシカルボニル−２′
−ヒドロキシメチル−エチル）−１β−エチル−1,2,3,
4,6,7−ヘキサヒドロ−インドーロ〔2,3−ａ〕キノリジ
ニウムジベンゾイルタルタレート20.3g（0.025モル）
を、ジメチルホルムアミド40mlに溶解する。化合物の水
素添加及び回収は、例２に従って行なわれる。

このようにして、目的生成物11.4g（93％）を単離す
る。

融点:215〜218°。

〔α〕²⁰ _D＝＋31.1°（ｃ＝１、ジメチルホルムアミ
ド）。

生成物の分光分析データは、例１に記載されるデータ
と同じである。

例８ （−）−１β−（２′−ジメトキシカルボニル−エチ
ル）−１α−エチル−1,2,3,4,6,7,12,12bα−オクタヒ
ドロ−インドーロ〔2,3−ａ〕キノリジン塩酸塩の鋼製 （I:R¹＝エチル、Ｒ²＝メチル、Ｒ³＝水素） （＋）−14−ジメトキシカルボニル−１α−エチル−
1,2,3,4,6,7,12,12bα−オクタヒドロ−インドーロ〔2,
3−ａ〕テトラヒドロピラニル〔2,3−ｃ〕キノリジン1
0.0g（0.023モル）に、メタノール50.0ml、蟻酸アンモ
ニウム2.9g（0.046モル）及び10％の木炭上パラジウム
0.1gを添加し、そしてその反応混合物を40℃の温度で２
時間撹拌する。触媒を濾去した後、その混合物を真空蒸
発し、乾燥せしめる。蒸発残渣に、ジクロロメタン及び
５％炭酸ナトリウム溶液50mlを、pHが９に達するまで、
添加する。

有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥せしめ、そ
して濾過する。その濾液に、塩酸イソプロパノールを、
pHが３に達するまで、ゆっくりと添加する。沈殿せしめ
られた結晶を濾過し、そしてジクロロメタンにより洗浄
する。このようにして、目的の生成物8.95g（0.0206モ
ル）を得る。

融点:229〜231℃。

〔α〕²⁰ _D＝−75.8°（ｃ＝１、ジメチルホルムアミ
ド）。

例９ （±）−（２′−ジメトキシカルボニル−エチル）−１
−エチル−1,2,3,4,6,7,12,12b−オクタヒドロ−インド
ーロ〔2,3−ａ〕キノリジン塩酸塩（Ｒ³＝Ｈ）の調製 14−ジメトキシカルボニル−１−エチル−1,2,3,4,6,
7,12,12b−オクタヒドロ−インドーロ〔2,3−ａ〕テト
ラヒドロピラニル〔2,3−ｃ〕キノリジン10g（0.023モ
ル）に、メタノール50ml、酢酸2.8g（0.046モル）及び1
0％の木炭上パラジウム触媒0.1gを添加し、そしてその
反応混合物を、55℃で大気圧下で水素添加する。

反応が完結した後、その反応混合物を例６に従って加
工する。このようにして、目的生成物9.12g（0.021モ
ル）を得る。

収率:92.0％。

融点:236〜238℃。

IR（KBr）:3340cm^-1（インドールNH）、1760,1740cm^-1
（νCO）、2700〜2400cm^-1（NH）、1280,1260cm^-1（ν
Ｃ−Ｏ−Ｃ）。

例10 （−）−１β−（２′−ジメトキシカルボニル−２′−
ヒドロキシメチル−エチル）−１α−エチル−1,2,3,4,
6,7,12,12b−オクタヒドロ−インドーロ〔2,3−ａ〕キ
ノリジン塩酸塩の調製 （I:R¹＝エチル、Ｒ²＝メチル、Ｒ³＝−CH₂OH） （＋）−14−ジメトキシカルボニル−１α−エチル−
1,2,3,4,6,7,12,12b−オクタヒドロ−インドーロ〔2,3
−ａ〕テトラヒドロピラニル〔2,3−ｃ〕キノリジン28.
1g（0.066モル）を、ジメチルホルムアミド70mlに溶解
し、次にリン酸2.1g（0.022モル）を添加し、そしてそ
の混合物を、40℃で大気圧下で10％の木炭上パラジウム
触媒0.3gの存在下で水素添加する。その水素添加は２時
間以内で完結される。次に、触媒を濾去する。濾液に、
水100mlを添加し、そしてpHを濃アンモニア溶液により
９に調整し、そしてその溶液を３×50mlのクロロホルム
により抽出する。単一化された有機相を硫酸ナトリウム
上で乾燥せしめ、濾過し、次に真空蒸発により乾燥せし
める。この残渣に、メタノール50mlを添加し、そしてそ
のpHを、塩酸イソプロパノールにより３に調整する。沈
殿せしめられた結晶を濾過し、そしてメタノールにより
洗浄する。このようにして、目的化合物28.0g（0.0603
モル）を得る。

収率:91.5％。

融点:211〜213℃。

〔α〕²⁰ _D＝−30.8°（ｃ＝１、ジメチルホルムアミ
ド）。

参考例１ （−）−１β−〔（２′−エトキシカルボニル−２′−
ヒドロキシイミノ）−エチル〕−１α−エチル−1,2,3,
4,6,7;12,12a−オクタヒドロ−インドーロ〔2,3−ａ〕
キノリジン塩酸塩の調整 （−）−１β−（２′−ジエトキシカルボニル−２′
−ヒドロキシメチル−エチル）−１α−エチル−1,2,3,
4,6,7,12,12bα−オクタヒドロ〔2,3−ａ〕キノリジン
4.56g（10mモル）に、エタノール30ml及び水3mlに溶解
された水酸化カリウム0.56g（10mモル）を添加し、そし
てその反応混合物を20〜25℃で１時間撹拌する。次に、
エタノールを真空下で蒸留し、そして酢酸20ml及び水3m
lに溶解された亜硝酸ナトリウム1.38g（20mモル）を10
〜15℃の温度で添加する。その反応混合物をこの温度で
２時間維持し、次に10℃以下に冷却し、そして18％塩酸
12mlを添加し、そして生成物を沈殿せしめる。このよう
にして得られた物質を濾過し、水により洗浄し、そして
乾燥せしめる。このようにして、目的生成物3.44g（8.2
mモル）を得る。

収率:82％。

融点:257〜260℃。

〔α〕²⁰ _D＝−61°（ｃ＝１、ジメチルホルムアミ
ド）。

参考例２ （＋）シス−アポビンカミン酸エチルエステルの調整 ｐ−トルエンスルホン酸−水和物4.75g（0.025モル）
を、Marcusson蒸留器を備えられたフラスコ中で、大気
圧下で還流温度でトルエンにより乾燥せしめ、次にトル
エンの量を70mlに補充し、そして（−）−１β−
〔（２′−エトキシカルボニル−２′−ヒドロキシイミ
ノ）−エチル〕−１α−エチル−1,2,3,4,6,7,12,12a−
オクタヒドロ−インドーロ〔2,3−ａ〕キノリジン塩酸
塩4.2g（0.01モル）を添加する。次に、その反応混合物
を1.5時間還流し、その後、室温に冷却し、そして水30m
lを添加する。その混合物のpHを、水酸化アンモニウム
水溶液により９に調整する。分離の後、トルエン相を乾
燥せしめ、木炭により透明にし、濾過し、そしてその濾
液を、油状物質が得られるまで、真空下で蒸発せしめ
る。その蒸留残渣をエタノール5mlと共に煮沸し、沈殿
せしめられた物質を５℃で濾過し、そして乾燥せしめ
る。このようにして、目的生成物3.14gを得る。

収率:90％。

融点:148〜151℃。

〔α〕²⁰ _D＝＋147°（ｃ＝１、クロロホルム）。

参考例３ エブルナモニン（３α,16α）の調整 （−）−１α−エチル−１β−（２′−メトキシカル
ボニル−２′−ヒドロキシイミノ−エチル）−1,2,3,4,
6,7,12,12aα−オクタヒドロ−インドーロ〔2,3−ａ〕
キノリジン3.71g（0.01モル）、水50ml及び固体水酸化
ナトリウム2.0g（0.05モル）の混合物を、撹拌しながら
92〜96℃の温度で1.5時間、空気を通す。次に、その反
応混合物を室温に冷却し、そして37％塩酸水溶液7.4g
（0.075モル）を添加し、そしてその混合物を95〜100℃
の温度で1.5時間撹拌する。その後、その反応混合物を
室温に冷却し、ジクロロメタン30.0mlを添加し、次にそ
の混合物のpHを濃水酸化アンモニウム水溶液を添加する
ことによって９に調整する。相を分離し、水性相を２×
5.0mlのジクロロメタンにより抽出し、有機相を単一化
し、固体無水硫酸ナトリウム上で乾燥せしめ、そして次
に濾過する。濾過中の溶媒を、常圧蒸留によりメタノー
ル6.0mlに変える。次に、その反応混合物を０℃に冷却
し、沈殿された物質を濾過し、少量の冷却されたメタノ
ールにより洗浄し、そして乾燥せしめる。このようにし
て、目的生成物2.83gを得る。

収率:96.5％。

融点:176.5〜177.5℃。

〔α〕²⁰ _D＝−94.9°（ｃ＝１、クロロホルム）。

物質含有率:99.2％（HPLC分析による）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 カタリン ノーグラーディ ハンガリー国，ブタペスト 1141，エブ ウッツァ，67 (72)発明者 イダ デウチュチュ ネー ユハース ハンガリー国，ブタペスト 1136，バル ザツ ウッツァ，８‐10 (72)発明者 ユディト メーサーロシュ ネー ブリ ル ハンガリー国，ブタペスト 1119，アル レンデ パルク，11 (72)発明者 ジョェルジ ビスキー ハンガリー国，ブタペスト 1182，コッ シュツ エル．ウッツァ，145／ア (72)発明者 ベーラーステフコー ハンガリー国，ブタペスト 1117，オル ライ ウッツァ，２／ベー. (72)発明者 ジュザンナ アラチェ ネー ティスチ ュレル ハンガリー国，ブタペスト 1201，エレ ード ウッツァ，22 (72)発明者 ベーラ ベンケ ハンガリー国，ブタペスト 1182，キキ ルレー ウッツァ，４ (72)発明者 マーリア スティレル ハンガリー国，ブタペスト 102，トェ ロェクベース ウッツァ，95‐97 (72)発明者 フェレンツ ドレクスレル ハンガリー国，ブタペスト 1208，マル クス カーロイ ウッツァ，58 (56)参考文献 特開 昭55−162784（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07D 471/14

Claims (6)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記一般I: 〔式中、Ｒ¹及びＲ²は独立して、１〜４個の炭素原子を
   有するアルキルであり、そしてＲ³は−CH₂OH基又は水素
   原子である〕で表わされるラセミ又は光学的活性シスオ
   クタヒドロ−インドーロ〔2,3−ａ〕キノリジンジエス
   テル誘導体及びそれらの酸付加塩の調製方法であって、
   下記式II: 〔式中、Ｒ¹,R²及びＲ³は上記で定義された通りであ
   る〕で表わされるラセミ又は光学的活性オクタヒドロ−
   インドーロ〔2,3−ａ〕テトラヒドロピラニル〔2,3−
   ｃ〕キノリジン誘導体又は下記一般式III: 〔式中、Ｒ¹及びＲ²は上記で定義された通りであり、そ
   してＸは酸残基を表わす〕で表わされるラセミ又は光学
   的活性ヘキサヒドロ−インドーロ〔2,3−ａ〕キノリジ
   ウム塩を還元し、そして所望により、このようにして得
   られた式Ｉの化合物を酸付加塩に既知の方法により転換
   することを含んで成る方法。
2. 【請求項２】ａ） Ｒ³が−CH₂OHを表わす式Ｉの化合物
   の調製のためには、二極性非プロトン性溶媒中で接触水
   素添加による還元を行ない、又は ｂ） Ｒ³が水素原子を表わす式Ｉの化合物の調製のた
   めには、相−移行触媒の存在下でプロトン性溶媒中で還
   元を行ない、又は ｃ） Ｒ³が−CH₂OH又は水素を表わす式Ｉの化合物の混
   合物の調製のためには、プロトン性溶媒中で接触水素添
   加による還元を行なうことを含んで成る請求項１記載の
   方法。
3. 【請求項３】０〜100℃の温度で、前記反応を行なうこ
   とを含んで成る請求項１記載の方法。
4. 【請求項４】下記一般式I: 〔式中、Ｒ¹及びＲ²は独立して、１〜４個の炭素原子を
   有するアルキルであり、そしてＲ³は−CH₂OH基である〕
   で表わされるラセミ又は光学的活性シスオクタヒドロ−
   インドーロ〔2,3−ａ〕キノリジンジエステル誘導体及
   び式Ｉ〔式中、Ｒ¹及びＲ²は前記で定義された通りであ
   り、そしてＲ³は水素原子を表わす〕で表わされる光学
   的活性化合物並びにそれらの酸付加塩。
5. 【請求項５】前記化合物が（−）−１β−（２′−ジエ
   トキシカルボニル−２′−ヒドロキシメチルエチル）−
   １α−エチル−1,2,3,4,6,7,12,〜12bα−オクタヒドロ
   −インドーロ〔2,3−ａ〕キノリジン及びその酸付加塩
   である請求項４記載の化合物。
6. 【請求項６】前記化合物が、（−）−１β−（２′−ジ
   エトキシカルボニル−エチル）−１α−エチル−1,2,3,
   4,6,7,12,12bα−オクタヒドロ−インドーロ〔2,3−
   ａ〕キノリジン及びその酸付加塩である請求項４記載の
   化合物。