JP4585116B2 - （−）シス−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−（２，４，６−トリメトキシフェニル）ピペリジンの製造方法 - Google Patents
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Description
【０００１】
（−）シス−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−（２,４,６−トリメトキシフェニル）ピペリジン（II）は、サイクリン依存性プロテインキナーゼの第一の強力な阻害剤であるフラボピリドール（Ｉ）（HMR 1275 又は L86−8275）の中心的な構成ブロックである（例えば、Sedlacek, Hans Harald; Czech, Joerg; Naik, Ramachandra; Kaur, Gurmeet; Worland, Peter; Losiewicz, Michael; Parker, Bernard; Carlson, Bradley; Smith, Adaline等、「フラボピリドール（Ｌ868275；NSC 649890）、腫瘍治療のための新規なキナーゼ阻害剤」、Int. J. Oncol.（1996年), 9巻（6号), 1143〜1168ページ、又は Czech, Joerg; Hoffmann, Dieter; Naik, Ramachandra; Sedlacek, Hans-Harald,「フラボンＬ86−8275 の抗腫瘍活性」、Int. J. Oncol.（1995年), 6巻（1号), 31〜36ページ参照）。
【化１０】
【０００２】
先に EP−B 0 241 003 及び EP−B 0 366 061 に開示された（II）の製造方法は時間がかかり、工業的規模における操作が困難な反応（ヒドロホウ素化、スワーン酸化、水素化ホウ素ナトリウム還元）を含む。驚くべきことに、本発明者等は今般極めて簡単な製造方法を発見した。それをスキーム１に示す。
【０００３】
【化１１】
【０００４】
本発明の（−）シス−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−（２,４,６−トリメトキシフェニル）ピペリジン（II）
【化１２】
の製造方法は、
ａ1) １−メチルピペリジン−４−オン（III）
【化１３】
を既知の方法により臭化水素酸塩に転化するか、又は
ａ2) その後の臭素化の前に、１−メチルピペリジン−４−オンをＨＢr／氷酢酸溶液中へ入れることにより１−メチルピペリジン−４−オン（III）を直接臭化水素酸塩に転化し、そして
ｂ) １−メチルピペリジン−４−オン臭化水素酸塩を適当な溶媒、酢酸中で０℃〜３０℃の温度範囲で臭素と反応させて３（Ｒ,Ｓ）−ブロモ−１−メチル−４−オキソピペリジン臭化水素酸塩（IV）
【化１４】
を生成させ、
ｃ) この中間体（IV）を０.８〜１当量の１,３,５−トリメトキシベンゼン（Ｖ）
【化１５】
を反応溶液に０℃〜３０℃で添加することにより直接反応させて３（Ｒ,Ｓ）−ブロモ−１−メチル−４−(２,４,６−トリメトキシフェニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン臭化水素酸塩（VI）
【化１６】
を生成させ、必要によりさらに無水酢酸を添加して形成された反応水をすべて除き、
ｄ1) 最初に反応溶液を適当な有機溶媒、メチルｔ−ブチルエーテル、ジクロロメタン等の中へ撹拌しながら入れることにより化合物（VI）を固体として単離し、そしてその後得られた生成物を水と一緒にそして５０℃〜１００℃、好ましくは６０℃〜８０℃で撹拌することにより反応させて３（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−１−メチル−４−(２,４,６−トリメトキシフェニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン（VII）
【化１７】
を生成させるか、又は
ｄ2) 化合物（VI）を含む反応混合物を直接水で処理し、５０℃〜１００℃、好ましくは６０℃〜８０℃で撹拌することにより反応させて３（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−１−メチル−４−（２,４,６−トリメトキシフェニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン（VII）を生成させ、そして
ｄ3) ｄ1)又はｄ2)により得られた反応混合物を冷却し、必要により、さらに水で希釈し、そして０℃〜３０℃で水性アルカリ、好ましくは水酸化ナトリウムの添加により pＨ＞１２に調節し、３（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−１−メチル−４−（２,４,６−トリメトキシフェニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン（VII）を沈殿させ、生じた粗生成物を吸引濾別し、必要により精製のため再び水性塩酸に溶解し、濾過しそして場合により水非混和性溶媒、例えば酢酸エチルで抽出し、次に水相を水性アルカリ、好ましくは水酸化ナトリウムの添加により pＨ＞１２に調節し、３（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−１−メチル−４−(２,４,６−トリメトキシフェニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン（VII）を沈殿させ、沈殿した生成物を、さらに精製のため必要により１種又は２種以上の適当な有機溶媒、アセトン、イソプロパノール、ジイソプロピルエーテル又はこれらの溶媒の混合物と一緒に抽出し、そして
ｅ1) 得られた生成物（VII）を適当な溶媒、例えばメタノール、イソプロパノール、水又はこれらの溶媒の混合物中で適当な触媒、例えばパラジウム／炭素、ロジウム／炭素等を使用して接触的に水素化してラセミ体３,４−シスアルコール（VIII）
【化１８】
を生成させ、ここで還元の間おそらく少量生成する３,４−トランスアルコールは適当な溶媒、アセトンからの結晶化により除くことができるか、又は
ｅ2) 容易に利用できる化合物（VII）のエステル（IXａ）又はカルボネート（IXｂ）
【化１９】
〔式中、Ｒは（Ｃ1〜Ｃ16）−アルキル、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ16）−アルキル又は（Ｃ6〜Ｃ14）−アリールであり、式（IXａ）においてはさらにカルボキシ−（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキルである〕を使用する水素化については、化合物（Ｘａ）及び（Ｘｂ）が得られ、これから化合物（VIII）を既知の方法により遊離させることができ、
ｆ1) 化合物（VIII）から、例えばケトピニック酸（ketopinic acid）のような適当なキラル補助試薬を使用する分割による既知の方法によりエナンチオマー的に純粋なシスアルコール（II）を得るか、又は
ｆ2) 化合物（Ｘａ）又は（Ｘｂ）
【化２０】
〔式中、Ｒは（Ｃ1〜Ｃ16）−アルキル、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ16）−アルキル又は（Ｃ6〜Ｃ14）−アリールであり、式（Ｘａ）においてはさらにカルボキシ−（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキルである〕を使用して分割を実行し、次にこれらを既知の方法により化合物（II）に転化する、
の各段階からなり、反応段階ｅ)及びｆ)の順序を入れ換えること、すなわち分割をアリルアルコール（VII）の又はそれから得られる化合物（IXａ）及び（IXｂ）の段階のような早い段階で実行することも可能である。
【０００５】
文献（Trost等、JACS 1994年、116巻、10320ページ）に記載された方法と同様に、エステル（IXａ）又はカルボネート（IXｂ）はエナンチオマー的に純粋なエステルを得るための脱ラセミ化に適している。水素化及びエステル分裂後、（−）シス−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−（２,４,６−トリメトキシフェニル）ピペリジン（II）が得られる。３（Ｒ,Ｓ）−ブロモ−１−メチル−４−（２,４,６−トリメトキシフェニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン臭化水素酸塩（VI）及び３（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−１−メチル−４−（２,４,６−トリメトキシフェニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン（VII）は（−）シス−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−（２,４,６−トリメトキシフェニル）ピペリジン（II）の製造における有用な中間体である。
【０００６】
【実施例】
実施例 １
３（Ｒ,Ｓ）−ブロモ−１−メチル−４−(２,４,６−トリメトキシフェニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン臭化水素酸塩（VI）の製造
氷酢酸中３３％濃度のＨＢrの７５.７ml（０.４４mol）を２００mlの氷酢酸に添加し、そして次に５０ｇ（０.４４mol）の１−メチルピペリジン−４−オン（III）を氷冷しながら２０〜２５℃で速やかに滴加した。このようにして得られた臭化水素酸塩の懸濁液に７０.４ｇ（０.４４mol）の臭素を２０〜２５℃で３０分の間滴加して透明な帯黄色溶液が得られた。これをさらに１５分間２５℃で撹拌し、次に６７.２ｇ（０.４０mol）の１,３,５−トリメトキシベンゼン（V）を反応溶液に添加した。次いで２５℃で１時間撹拌した。その後、３００mlのメチルｔ−ブチルエーテルを流入させると生成物は油状に沈積した。上澄液を傾瀉して除き、残留物を再度３００mlのメチルｔ−ブチルエーテルと一緒に撹拌し、上澄液を傾瀉して除いた。次いで残留物を１５０mlのジクロロメタンと一緒に撹拌し、生成物が晶出した。生じた３（Ｒ,Ｓ）−ブロモ−１−メチル−４−（２,４,６−トリメトキシフェニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン臭化水素酸塩（VI）を吸引濾別し、５０mlのジクロロメタンで洗浄しそして真空下で乾燥させた。
収量：１４７ｇのほとんど無色の結晶
融点：１９０〜１９２℃
ＭＳ（ＥＳ+)：３４２.２（Ｍ＋Ｈ)+
【０００７】
実施例 ２
３（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−１−メチル−４−(２,４,６−トリメトキシフェニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン（VII）の製造
５０ｇ（０.１１８mol）の３（Ｒ,Ｓ）−ブロモ−１−メチル−４−（２,４,６−トリメトキシフェニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン臭化水素酸塩（VI）を１００mlの水中で還流しながら２時間加熱した。次いで反応混合物を２０℃に冷却し、３０mlの３０％水酸化ナトリウム溶液を滴加して pＨ１２.５に調節した。短時間の後、淡褐色の沈殿が晶出した。混合物を５〜１０℃でさらに１時間撹拌し、そして沈殿した生成物を吸引濾別し、３０mlの水で洗浄した。次いで粗生成物を２０mlのアセトンと一緒に撹拌し、吸引濾別し、真空下で乾燥させた。
収量：２５.２ｇの無色結晶
融点：１２５〜１２７℃
ＭＳ（Ｃl+)：２８０.３（Ｍ＋Ｈ)+
【０００８】
実施例 ３
３（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−１−メチル−４−(２,４,６−トリメトキシフェニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン（VII）の製造
氷酢酸中３３％濃度のＨＢrの７５.７ml（０.４４mol）を１００mlの氷酢酸に添加し、そして次に５０ｇ（０.４４mol）の１−メチルピペリジン−４−オン（III）を氷冷しながら２０〜２５℃で勢いよく滴加した。このようにして得られた臭化水素酸塩の懸濁液に７０.４ｇ（０.４４mol）の臭素を２０〜２５℃で窒素下で３０分の間滴加し、透明な帯黄色溶液が得られた。これをさらに６０分間２５℃で撹拌しそして次に６７.２ｇ（０.４０mol）の１,３,５−トリメトキシベンゼン（V）を反応溶液に添加した。次いでそれを２５℃で１時間撹拌した。その後、４００mlの水を流入させ、混合物を還流しながら３時間加熱した。反応混合物を室温で一晩静置し、４００mlの水で希釈し、次に１０℃に冷却し、そしてこの温度で合計３２０mlの濃水酸化ナトリウム溶液を４時間にわたり十分に撹拌している混合物に滴加した（添加後 pH 10.7）。この間アリルアルコール（VII）が最初わずかに油状で沈殿したが、その後長く撹拌すると固体になりそして吸引により容易に濾別することができた。濃い黄色沈殿を吸引濾別し、水で洗浄しそして十分に乾燥させた。次いで粗生成物を８０mlのアセトンと一緒に撹拌し、吸引濾別し、真空下で乾燥させた。
収量：５５ｇの淡黄色結晶
融点：１２５〜１２７℃
ＭＳ（Ｃl+）：２８０.３（Ｍ＋Ｈ)+
1H−NMR (dmso-d6)：δ(ppm) 6.15 (s, 2H)；5.65 (dd, 1H)；4.20 (m, 1H)；3.80 (s, 3H)；3.75 (s, 6H), 3.31 (dd, 1H)；2.89 (m, 1H)；2.84 (dd, 1H)；2.71 (d, 1H)；2.57 (dd, 1H)；2.24 (s, 3H)
【０００９】
実施例 ４
３（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−１−メチル−４−(２,４,６−トリメトキシフェニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン（VII）の製造
氷酢酸中３３％濃度のＨＢrの７５.７ml（０.４４mol）を１００mlの氷酢酸に添加し、次に５０ｇ（０.４４mol）の１−メチルピペリジン−４−オン（III）を氷冷しながら２０〜２５℃で速やかに滴加した。このようにして得られた臭化水素酸塩の懸濁液に７０.４ｇ（０.４４mol）の臭素を２０〜２５℃で窒素下で３０分間滴加し、透明な帯黄色溶液が得られた。これを２５℃で６０分間撹拌し、次に６７.２ｇ（０.４０mol）の１,３,５−トリメトキシベンゼン（V）を反応溶液に添加した。１５分後、さらに４０.８ｇ（０.４mol）の無水酢酸を冷却しながら添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌した。その後、７５０mlの水を流入させ、混合物を８０℃で９.５時間加熱した。次いで反応混合物を５〜１０℃に冷却し、２００mlの濃水酸化ナトリウム溶液を３０分の間滴加して pＨを５.５に調節した。この間に未反応の１,３,５−トリメトキシベンゼンが沈殿した。懸濁液を濾過し、濾液をさらに２００mlの濃水酸化ナトリウム溶液を使用して５〜１０℃で pＨ１４に調節した。この間、アリルアルコール（VII）が最初わずかに油状で沈殿したが、より長く撹拌すると固体になりそして吸引により容易に濾別することができた。バッチを室温で一晩静置した。次いで淡黄色沈殿を吸引濾別し、３００mlの水で中性ｐＨになるまで洗浄しそして十分に乾燥させた。粗収量：８７.２ｇの淡黄色結晶。次いで粗生成物を１００mlのアセトンと一緒に撹拌し、吸引濾別し、真空下で乾燥させた。
収量：７３ｇの淡黄色結晶
融点：１２５〜１２７℃
ＭＳ（Ｃl+)：２８０.３（Ｍ＋Ｈ)+
【００１０】
実施例 ５
ラセミ体３,４−シスアルコール（VIII）の製造
３.５ｇ（１２.５mmol）の３（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−１−メチル−４−（２,４,６−トリメトキシフェニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン（VII）を１００mlのメタノールに溶解し、０.３５ｇの触媒（５％Ｐd／Ｃ、前もってＭeＯＨで洗浄した）で処理し、ビュッヒのオートクレーブ中で５０℃及び５０バールの水素圧で１５時間水素化した。次いで触媒を濾別し、濾液をロータリーエバポレーターで真空下で蒸発させ、残留物を４mlのアセトンと一緒に撹拌した。得られた生成物を濾別し、真空下で乾燥させた。
収得量：２.７ｇの無色結晶
融点：１３１〜１３２℃
ＭＳ（Ｃｌ+)：２８２.３（Ｍ＋Ｈ)+
【００１１】
実施例 ６
ラセミ体３,４−シスアルコール（VIII）の製造
１０.０ｇ（３５.８mmol）の３（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−１−メチル−４−（２,４,６−トリメトキシフェニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン（VII）を１００mlのメタノールに溶解し、１.５ｇの触媒（５％Ｐd／Ｃ、前もってＭeＯＨで洗浄した）で処理し、ビュッヒのオートクレーブ中で５０℃及び５０バールの水素圧で３９時間水素化した。次いで触媒を濾別し、濾液をロータリーエバポレーターで真空下で蒸発させ、残留物を２０mlのアセトンと一緒に撹拌した。得られた生成物を濾別し、真空下で乾燥させた。
収量：９.２ｇの無色結晶
融点：１３１〜１３２℃
ＭＳ（Ｃl+)：２８２.３（Ｍ＋Ｈ)+
【００１２】
実施例 ７
３（Ｒ,Ｓ）−アセトキシ−１−メチル−４−(２,４,６−トリメトキシフェニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン（IXａ）［Ｒ＝メチル］の製造
２.７９ｇ（１０mmol）の３（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−１−メチル−４−(２,４,６−トリメトキシフェニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン（VII）を１５mlの無水酢酸に溶解し、１００℃で４時間撹拌した。次いで溶液をロータリーエバポレーターで真空下で蒸発させ、残留物を１０mlの水に溶解し、水酸化ナトリウム溶液で pＨ＞１２に調節し、それぞれ２０mlの酢酸エチルを使用して２回抽出した。合わせた有機相を１０mlの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次に硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで真空下で蒸発させた。
収量：２.５５ｇの油状物
ＭＳ（ＥＳ+)：３２２.２（Ｍ＋Ｈ)+
【００１３】
実施例 ８
３（Ｒ,Ｓ）−メチルオキシカルボニルオキシ−１−メチル−４−(２,４,６−トリメトキシフェニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン（IXｂ)［Ｒ＝メチル］の製造
８.３７ｇ（３０mmol）の３（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−１−メチル−４−(２,４,６−トリメトキシフェニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン（VII）を８３.７mlのテトラヒドロフランに溶解し、１２.４ml（９０mmol）のトリエチルアミンで処理した。混合物を５℃に冷却し、２.５５ml（３３mmol）のクロロギ酸メチルを１５分の間滴加し、混合物を５〜１０℃でさらに３時間撹拌した。ＴＬＣチェックはなお出発物質を示したので、さらに１.０ml（１２.９mmol）のクロロギ酸メチルを添加し、混合物を再度１時間撹拌した。次いで５０mlの水を添加し、混合物をそれぞれ５０mlの酢酸エチルを使用して２回抽出した。合わせた有機相を３０mlの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次に硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで真空下で蒸発させた。
収量：８.７ｇの放置すると固体になる油状物
ＭＳ（ＥＳ+)：３３８.２（Ｍ＋Ｈ)+
【００１４】
実施例 ９
ラセミ体シスエステル（Ｘａ）［Ｒ＝メチル］の製造
３（Ｒ,Ｓ）−アセトキシ−１−メチル−４−(２,４,６−トリメトキシフェニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン（IXａ)［Ｒ＝メチル］のトルエンスルホン酸塩の１５.３３ｇを１５３mlのメタノールに溶解し、活性炭を通して濾過し、濾液を１.５３ｇの触媒（５％Ｒh／Ｃ）で処理し、ビュッヒのオートクレーブ中で５０℃及び１８バールの水素圧で２４時間水素化した。次いで触媒を濾別し、濾液をロータリーエバポレーターで真空下で蒸発させた。残留物を５０mlの水に溶解し、濃水酸化ナトリウム溶液を使用して pＨ＞１２に調節した。短時間の後、塩基が沈殿した。得られた生成物を濾別し、水で洗浄し、真空下で乾燥させた。
収量：８.５ｇの無色結晶
融点：１１５〜１１７℃
ＭＳ（Ｃl+)：３２４.２（Ｍ＋Ｈ)+
【００１５】
実施例 １０
（Ｘａ）［Ｒ＝メチル］からラセミ体３,４−シスアルコール（VIII）の製造
ラセミ体シスエステル（Ｘａ)［Ｒ＝メチル］の１.６１ｇ（５mmol）を２０mlのメタノール中で、５mlの濃塩酸と一緒に還流しながら８時間加熱した。次いでメタノールを真空下で除き、残留物を１０mlの水で処理し、濃水酸化ナトリウム溶液を使用して pＨ＞１２に調節した。この間に生成物が沈殿した。得られた生成物を濾別し、水で洗浄し、真空下で乾燥させた。
収量：１.１ｇの無色結晶
融点：１３１〜１３２℃
ＭＳ（Ｃl+)：２８２.４（Ｍ＋Ｈ)+
（−）シス−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−（２,４,６−トリメトキシフェニル）ピペリジン（II）は、サイクリン依存性プロテインキナーゼの第一の強力な阻害剤であるフラボピリドール（Ｉ）（HMR 1275 又は L86−8275）の中心的な構成ブロックである（例えば、Sedlacek, Hans Harald; Czech, Joerg; Naik, Ramachandra; Kaur, Gurmeet; Worland, Peter; Losiewicz, Michael; Parker, Bernard; Carlson, Bradley; Smith, Adaline等、「フラボピリドール（Ｌ868275；NSC 649890）、腫瘍治療のための新規なキナーゼ阻害剤」、Int. J. Oncol.（1996年), 9巻（6号), 1143〜1168ページ、又は Czech, Joerg; Hoffmann, Dieter; Naik, Ramachandra; Sedlacek, Hans-Harald,「フラボンＬ86−8275 の抗腫瘍活性」、Int. J. Oncol.（1995年), 6巻（1号), 31〜36ページ参照）。
【化１０】
先に EP−B 0 241 003 及び EP−B 0 366 061 に開示された（II）の製造方法は時間がかかり、工業的規模における操作が困難な反応（ヒドロホウ素化、スワーン酸化、水素化ホウ素ナトリウム還元）を含む。驚くべきことに、本発明者等は今般極めて簡単な製造方法を発見した。それをスキーム１に示す。
【０００３】
【化１１】
本発明の（−）シス−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−（２,４,６−トリメトキシフェニル）ピペリジン（II）
【化１２】
ａ1) １−メチルピペリジン−４−オン（III）
【化１３】
ａ2) その後の臭素化の前に、１−メチルピペリジン−４−オンをＨＢr／氷酢酸溶液中へ入れることにより１−メチルピペリジン−４−オン（III）を直接臭化水素酸塩に転化し、そして
ｂ) １−メチルピペリジン−４−オン臭化水素酸塩を適当な溶媒、酢酸中で０℃〜３０℃の温度範囲で臭素と反応させて３（Ｒ,Ｓ）−ブロモ−１−メチル−４−オキソピペリジン臭化水素酸塩（IV）
【化１４】
ｃ) この中間体（IV）を０.８〜１当量の１,３,５−トリメトキシベンゼン（Ｖ）
【化１５】
【化１６】
ｄ1) 最初に反応溶液を適当な有機溶媒、メチルｔ−ブチルエーテル、ジクロロメタン等の中へ撹拌しながら入れることにより化合物（VI）を固体として単離し、そしてその後得られた生成物を水と一緒にそして５０℃〜１００℃、好ましくは６０℃〜８０℃で撹拌することにより反応させて３（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−１−メチル−４−(２,４,６−トリメトキシフェニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン（VII）
【化１７】
ｄ2) 化合物（VI）を含む反応混合物を直接水で処理し、５０℃〜１００℃、好ましくは６０℃〜８０℃で撹拌することにより反応させて３（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−１−メチル−４−（２,４,６−トリメトキシフェニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン（VII）を生成させ、そして
ｄ3) ｄ1)又はｄ2)により得られた反応混合物を冷却し、必要により、さらに水で希釈し、そして０℃〜３０℃で水性アルカリ、好ましくは水酸化ナトリウムの添加により pＨ＞１２に調節し、３（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−１−メチル−４−（２,４,６−トリメトキシフェニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン（VII）を沈殿させ、生じた粗生成物を吸引濾別し、必要により精製のため再び水性塩酸に溶解し、濾過しそして場合により水非混和性溶媒、例えば酢酸エチルで抽出し、次に水相を水性アルカリ、好ましくは水酸化ナトリウムの添加により pＨ＞１２に調節し、３（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−１−メチル−４−(２,４,６−トリメトキシフェニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン（VII）を沈殿させ、沈殿した生成物を、さらに精製のため必要により１種又は２種以上の適当な有機溶媒、アセトン、イソプロパノール、ジイソプロピルエーテル又はこれらの溶媒の混合物と一緒に抽出し、そして
ｅ1) 得られた生成物（VII）を適当な溶媒、例えばメタノール、イソプロパノール、水又はこれらの溶媒の混合物中で適当な触媒、例えばパラジウム／炭素、ロジウム／炭素等を使用して接触的に水素化してラセミ体３,４−シスアルコール（VIII）
【化１８】
ｅ2) 容易に利用できる化合物（VII）のエステル（IXａ）又はカルボネート（IXｂ）
【化１９】
ｆ1) 化合物（VIII）から、例えばケトピニック酸（ketopinic acid）のような適当なキラル補助試薬を使用する分割による既知の方法によりエナンチオマー的に純粋なシスアルコール（II）を得るか、又は
ｆ2) 化合物（Ｘａ）又は（Ｘｂ）
【化２０】
の各段階からなり、反応段階ｅ)及びｆ)の順序を入れ換えること、すなわち分割をアリルアルコール（VII）の又はそれから得られる化合物（IXａ）及び（IXｂ）の段階のような早い段階で実行することも可能である。
【０００５】
文献（Trost等、JACS 1994年、116巻、10320ページ）に記載された方法と同様に、エステル（IXａ）又はカルボネート（IXｂ）はエナンチオマー的に純粋なエステルを得るための脱ラセミ化に適している。水素化及びエステル分裂後、（−）シス−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−（２,４,６−トリメトキシフェニル）ピペリジン（II）が得られる。３（Ｒ,Ｓ）−ブロモ−１−メチル−４−（２,４,６−トリメトキシフェニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン臭化水素酸塩（VI）及び３（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−１−メチル−４−（２,４,６−トリメトキシフェニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン（VII）は（−）シス−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−（２,４,６−トリメトキシフェニル）ピペリジン（II）の製造における有用な中間体である。
【０００６】
【実施例】
実施例 １
３（Ｒ,Ｓ）−ブロモ−１−メチル−４−(２,４,６−トリメトキシフェニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン臭化水素酸塩（VI）の製造
氷酢酸中３３％濃度のＨＢrの７５.７ml（０.４４mol）を２００mlの氷酢酸に添加し、そして次に５０ｇ（０.４４mol）の１−メチルピペリジン−４−オン（III）を氷冷しながら２０〜２５℃で速やかに滴加した。このようにして得られた臭化水素酸塩の懸濁液に７０.４ｇ（０.４４mol）の臭素を２０〜２５℃で３０分の間滴加して透明な帯黄色溶液が得られた。これをさらに１５分間２５℃で撹拌し、次に６７.２ｇ（０.４０mol）の１,３,５−トリメトキシベンゼン（V）を反応溶液に添加した。次いで２５℃で１時間撹拌した。その後、３００mlのメチルｔ−ブチルエーテルを流入させると生成物は油状に沈積した。上澄液を傾瀉して除き、残留物を再度３００mlのメチルｔ−ブチルエーテルと一緒に撹拌し、上澄液を傾瀉して除いた。次いで残留物を１５０mlのジクロロメタンと一緒に撹拌し、生成物が晶出した。生じた３（Ｒ,Ｓ）−ブロモ−１−メチル−４−（２,４,６−トリメトキシフェニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン臭化水素酸塩（VI）を吸引濾別し、５０mlのジクロロメタンで洗浄しそして真空下で乾燥させた。
収量：１４７ｇのほとんど無色の結晶
融点：１９０〜１９２℃
ＭＳ（ＥＳ+)：３４２.２（Ｍ＋Ｈ)+
【０００７】
実施例 ２
３（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−１−メチル−４−(２,４,６−トリメトキシフェニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン（VII）の製造
５０ｇ（０.１１８mol）の３（Ｒ,Ｓ）−ブロモ−１−メチル−４−（２,４,６−トリメトキシフェニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン臭化水素酸塩（VI）を１００mlの水中で還流しながら２時間加熱した。次いで反応混合物を２０℃に冷却し、３０mlの３０％水酸化ナトリウム溶液を滴加して pＨ１２.５に調節した。短時間の後、淡褐色の沈殿が晶出した。混合物を５〜１０℃でさらに１時間撹拌し、そして沈殿した生成物を吸引濾別し、３０mlの水で洗浄した。次いで粗生成物を２０mlのアセトンと一緒に撹拌し、吸引濾別し、真空下で乾燥させた。
収量：２５.２ｇの無色結晶
融点：１２５〜１２７℃
ＭＳ（Ｃl+)：２８０.３（Ｍ＋Ｈ)+
【０００８】
実施例 ３
３（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−１−メチル−４−(２,４,６−トリメトキシフェニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン（VII）の製造
氷酢酸中３３％濃度のＨＢrの７５.７ml（０.４４mol）を１００mlの氷酢酸に添加し、そして次に５０ｇ（０.４４mol）の１−メチルピペリジン−４−オン（III）を氷冷しながら２０〜２５℃で勢いよく滴加した。このようにして得られた臭化水素酸塩の懸濁液に７０.４ｇ（０.４４mol）の臭素を２０〜２５℃で窒素下で３０分の間滴加し、透明な帯黄色溶液が得られた。これをさらに６０分間２５℃で撹拌しそして次に６７.２ｇ（０.４０mol）の１,３,５−トリメトキシベンゼン（V）を反応溶液に添加した。次いでそれを２５℃で１時間撹拌した。その後、４００mlの水を流入させ、混合物を還流しながら３時間加熱した。反応混合物を室温で一晩静置し、４００mlの水で希釈し、次に１０℃に冷却し、そしてこの温度で合計３２０mlの濃水酸化ナトリウム溶液を４時間にわたり十分に撹拌している混合物に滴加した（添加後 pH 10.7）。この間アリルアルコール（VII）が最初わずかに油状で沈殿したが、その後長く撹拌すると固体になりそして吸引により容易に濾別することができた。濃い黄色沈殿を吸引濾別し、水で洗浄しそして十分に乾燥させた。次いで粗生成物を８０mlのアセトンと一緒に撹拌し、吸引濾別し、真空下で乾燥させた。
収量：５５ｇの淡黄色結晶
融点：１２５〜１２７℃
ＭＳ（Ｃl+）：２８０.３（Ｍ＋Ｈ)+
1H−NMR (dmso-d6)：δ(ppm) 6.15 (s, 2H)；5.65 (dd, 1H)；4.20 (m, 1H)；3.80 (s, 3H)；3.75 (s, 6H), 3.31 (dd, 1H)；2.89 (m, 1H)；2.84 (dd, 1H)；2.71 (d, 1H)；2.57 (dd, 1H)；2.24 (s, 3H)
【０００９】
実施例 ４
３（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−１−メチル−４−(２,４,６−トリメトキシフェニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン（VII）の製造
氷酢酸中３３％濃度のＨＢrの７５.７ml（０.４４mol）を１００mlの氷酢酸に添加し、次に５０ｇ（０.４４mol）の１−メチルピペリジン−４−オン（III）を氷冷しながら２０〜２５℃で速やかに滴加した。このようにして得られた臭化水素酸塩の懸濁液に７０.４ｇ（０.４４mol）の臭素を２０〜２５℃で窒素下で３０分間滴加し、透明な帯黄色溶液が得られた。これを２５℃で６０分間撹拌し、次に６７.２ｇ（０.４０mol）の１,３,５−トリメトキシベンゼン（V）を反応溶液に添加した。１５分後、さらに４０.８ｇ（０.４mol）の無水酢酸を冷却しながら添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌した。その後、７５０mlの水を流入させ、混合物を８０℃で９.５時間加熱した。次いで反応混合物を５〜１０℃に冷却し、２００mlの濃水酸化ナトリウム溶液を３０分の間滴加して pＨを５.５に調節した。この間に未反応の１,３,５−トリメトキシベンゼンが沈殿した。懸濁液を濾過し、濾液をさらに２００mlの濃水酸化ナトリウム溶液を使用して５〜１０℃で pＨ１４に調節した。この間、アリルアルコール（VII）が最初わずかに油状で沈殿したが、より長く撹拌すると固体になりそして吸引により容易に濾別することができた。バッチを室温で一晩静置した。次いで淡黄色沈殿を吸引濾別し、３００mlの水で中性ｐＨになるまで洗浄しそして十分に乾燥させた。粗収量：８７.２ｇの淡黄色結晶。次いで粗生成物を１００mlのアセトンと一緒に撹拌し、吸引濾別し、真空下で乾燥させた。
収量：７３ｇの淡黄色結晶
融点：１２５〜１２７℃
ＭＳ（Ｃl+)：２８０.３（Ｍ＋Ｈ)+
【００１０】
実施例 ５
ラセミ体３,４−シスアルコール（VIII）の製造
３.５ｇ（１２.５mmol）の３（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−１−メチル−４−（２,４,６−トリメトキシフェニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン（VII）を１００mlのメタノールに溶解し、０.３５ｇの触媒（５％Ｐd／Ｃ、前もってＭeＯＨで洗浄した）で処理し、ビュッヒのオートクレーブ中で５０℃及び５０バールの水素圧で１５時間水素化した。次いで触媒を濾別し、濾液をロータリーエバポレーターで真空下で蒸発させ、残留物を４mlのアセトンと一緒に撹拌した。得られた生成物を濾別し、真空下で乾燥させた。
収得量：２.７ｇの無色結晶
融点：１３１〜１３２℃
ＭＳ（Ｃｌ+)：２８２.３（Ｍ＋Ｈ)+
【００１１】
実施例 ６
ラセミ体３,４−シスアルコール（VIII）の製造
１０.０ｇ（３５.８mmol）の３（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−１−メチル−４−（２,４,６−トリメトキシフェニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン（VII）を１００mlのメタノールに溶解し、１.５ｇの触媒（５％Ｐd／Ｃ、前もってＭeＯＨで洗浄した）で処理し、ビュッヒのオートクレーブ中で５０℃及び５０バールの水素圧で３９時間水素化した。次いで触媒を濾別し、濾液をロータリーエバポレーターで真空下で蒸発させ、残留物を２０mlのアセトンと一緒に撹拌した。得られた生成物を濾別し、真空下で乾燥させた。
収量：９.２ｇの無色結晶
融点：１３１〜１３２℃
ＭＳ（Ｃl+)：２８２.３（Ｍ＋Ｈ)+
【００１２】
実施例 ７
３（Ｒ,Ｓ）−アセトキシ−１−メチル−４−(２,４,６−トリメトキシフェニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン（IXａ）［Ｒ＝メチル］の製造
２.７９ｇ（１０mmol）の３（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−１−メチル−４−(２,４,６−トリメトキシフェニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン（VII）を１５mlの無水酢酸に溶解し、１００℃で４時間撹拌した。次いで溶液をロータリーエバポレーターで真空下で蒸発させ、残留物を１０mlの水に溶解し、水酸化ナトリウム溶液で pＨ＞１２に調節し、それぞれ２０mlの酢酸エチルを使用して２回抽出した。合わせた有機相を１０mlの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次に硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで真空下で蒸発させた。
収量：２.５５ｇの油状物
ＭＳ（ＥＳ+)：３２２.２（Ｍ＋Ｈ)+
【００１３】
実施例 ８
３（Ｒ,Ｓ）−メチルオキシカルボニルオキシ−１−メチル−４−(２,４,６−トリメトキシフェニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン（IXｂ)［Ｒ＝メチル］の製造
８.３７ｇ（３０mmol）の３（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−１−メチル−４−(２,４,６−トリメトキシフェニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン（VII）を８３.７mlのテトラヒドロフランに溶解し、１２.４ml（９０mmol）のトリエチルアミンで処理した。混合物を５℃に冷却し、２.５５ml（３３mmol）のクロロギ酸メチルを１５分の間滴加し、混合物を５〜１０℃でさらに３時間撹拌した。ＴＬＣチェックはなお出発物質を示したので、さらに１.０ml（１２.９mmol）のクロロギ酸メチルを添加し、混合物を再度１時間撹拌した。次いで５０mlの水を添加し、混合物をそれぞれ５０mlの酢酸エチルを使用して２回抽出した。合わせた有機相を３０mlの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次に硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで真空下で蒸発させた。
収量：８.７ｇの放置すると固体になる油状物
ＭＳ（ＥＳ+)：３３８.２（Ｍ＋Ｈ)+
【００１４】
実施例 ９
ラセミ体シスエステル（Ｘａ）［Ｒ＝メチル］の製造
３（Ｒ,Ｓ）−アセトキシ−１−メチル−４−(２,４,６−トリメトキシフェニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン（IXａ)［Ｒ＝メチル］のトルエンスルホン酸塩の１５.３３ｇを１５３mlのメタノールに溶解し、活性炭を通して濾過し、濾液を１.５３ｇの触媒（５％Ｒh／Ｃ）で処理し、ビュッヒのオートクレーブ中で５０℃及び１８バールの水素圧で２４時間水素化した。次いで触媒を濾別し、濾液をロータリーエバポレーターで真空下で蒸発させた。残留物を５０mlの水に溶解し、濃水酸化ナトリウム溶液を使用して pＨ＞１２に調節した。短時間の後、塩基が沈殿した。得られた生成物を濾別し、水で洗浄し、真空下で乾燥させた。
収量：８.５ｇの無色結晶
融点：１１５〜１１７℃
ＭＳ（Ｃl+)：３２４.２（Ｍ＋Ｈ)+
【００１５】
実施例 １０
（Ｘａ）［Ｒ＝メチル］からラセミ体３,４−シスアルコール（VIII）の製造
ラセミ体シスエステル（Ｘａ)［Ｒ＝メチル］の１.６１ｇ（５mmol）を２０mlのメタノール中で、５mlの濃塩酸と一緒に還流しながら８時間加熱した。次いでメタノールを真空下で除き、残留物を１０mlの水で処理し、濃水酸化ナトリウム溶液を使用して pＨ＞１２に調節した。この間に生成物が沈殿した。得られた生成物を濾別し、水で洗浄し、真空下で乾燥させた。
収量：１.１ｇの無色結晶
融点：１３１〜１３２℃
ＭＳ（Ｃl+)：２８２.４（Ｍ＋Ｈ)+
Claims (4)
- ａ1) １−メチルピペリジン−４−オン（III）
ａ2 ) １−メチルピペリジン−４−オンをＨＢr氷酢酸溶液中へ入れることにより１−メチルピペリジン−４−オン（III）を直接臭化水素酸塩に転化し、そして
ｂ) １−メチルピペリジン−４−オン臭化水素酸塩を適当な溶媒中で０℃〜３０℃の温度範囲で臭素と反応させて３（Ｒ,Ｓ）−ブロモ−１−メチル−４−オキソピペリジン臭化水素酸塩（IV）
ｃ) この中間体（IV）を０.８〜１当量の１,３,５−トリメトキシベンゼン（Ｖ）
ｄ1) 最初に反応溶液を適当な有機溶媒中へ撹拌しながら入れることにより化合物（VI）を固体として単離し、そしてその後得られた生成物を水と一緒にそして５０℃〜１００℃で撹拌することにより反応させて３（Ｒ,Ｓ)−ヒドロキシ−１−メチル−４−(２,４,６−トリメトキシフェニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン（VII）
ｄ2) 化合物（VI）を含む反応混合物を直接水で処理し、５０℃〜１００℃で撹拌することにより反応させて３（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−１−メチル−４−(２,４,６−トリメトキシフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン（VII）を生成させ、そして
ｄ3) ｄ1)又はｄ2)により得られた反応混合物を冷却し、必要によりさらに水で希釈し、そして０℃〜３０℃で水性アルカリの添加により pＨ＞１２に調節し、３（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−１−メチル−４−(２,４,６−トリメトキシフェニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン（VII）を沈殿させ、生じた粗生成物を吸引濾別し、必要により精製のため再び水性塩酸に溶解し、濾過しそして場合により水非混和性溶媒で抽出し、次に水相を水性アルカリの添加により pＨ＞１２に調節し、３（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−１−メチル−４−(２,４,６−トリメトキシフェニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン（VII）を沈殿させ、沈殿した生成物を、さらに精製のため必要により１種又は２種以上の適当な有機溶媒又はこれらの溶媒の混合物と一緒に撹拌することにより抽出し、そして
ｅ1) 得られた生成物（VII）を適当な溶媒又はこれらの溶媒の混合物中で適当な触媒を使用して接触的に水素化してラセミ体３,４−シスアルコール（VIII）
ｅ2 ) 化合物（VII）をまずエステル化又はカルボネート化してエステル（IXａ）又はカルボネート（IXｂ）
ｆ1) 化合物（VIII）から適当なキラル補助試薬を使用する分割による既知の方法によりエナンチオマー的に純粋なシスアルコール（II）を得るか、又は
ｆ2) 化合物（Ｘａ）又は（Ｘｂ）
の各段階からなり、反応段階ｅ)及びｆ)の順序を入れ換えること、すなわち分割をアリルアルコール（VII）の又はそれから得られる化合物（IXａ）及び（IXｂ）でのような早い段階で実行することも可能である、（−）シス−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−（２,４,６−トリメトキシフェニル）ピペリジン（II）
- ３（Ｒ,Ｓ）−ブロモ−１−メチル−４−(２,４,６−トリメトキシフェニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン臭化水素酸塩（VI）。
- ３（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−１−メチル−４−(２,４,６−トリメトキシフェニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン（VII）。
- ｉ）請求項１に記載の方法によって（−）シス−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−（２,４,６−トリメトキシフェニル）ピペリジン（II）を得、
ii）工程ｉ）で得られた（−）シス−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−（２,４,６−トリメトキシフェニル）ピペリジン（II）を用いてフラボピリドール（Ｉ）を得る、
フラボピリドール（Ｉ）の製造方法。
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