JPH10114743A - １−アシル−４−アリールピペリジン類の製造方法 - Google Patents
１−アシル−４−アリールピペリジン類の製造方法Info
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- JPH10114743A JPH10114743A JP9247323A JP24732397A JPH10114743A JP H10114743 A JPH10114743 A JP H10114743A JP 9247323 A JP9247323 A JP 9247323A JP 24732397 A JP24732397 A JP 24732397A JP H10114743 A JPH10114743 A JP H10114743A
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- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【解決手段】 アリールマグネシウムハライドを、ピリ
ジンとアシルハライドとの反応によって得られる１−ア
シルピリジニウムハライドと、銅化合物の存在下に反応
させて、対応する１−アシル−４−アリール−１，４−
ジヒドロピリジンを得、これを水素化する方法による、
下記式Ｉ （式中、Ｒ１は、アリール基であり、場合により１個ま
たは２個以上のＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキ
シ基などにより置換されており、Ｒ２は、Ｃ１−６アル
キル基、Ｃ１−６アルコキシ基、アリール基であり、場
合により１個または２個以上のＣ１−６アルキル基など
により置換されている。）で示される１−アシル−４−
アリールピペリジン類の製造方法。 【効果】 この化合物は、薬理活性のある成分、たとえ
ばニューロキニンレセプター拮抗体を合成するときの中
間体である。
ジンとアシルハライドとの反応によって得られる１−ア
シルピリジニウムハライドと、銅化合物の存在下に反応
させて、対応する１−アシル−４−アリール−１，４−
ジヒドロピリジンを得、これを水素化する方法による、
下記式Ｉ （式中、Ｒ１は、アリール基であり、場合により１個ま
たは２個以上のＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキ
シ基などにより置換されており、Ｒ２は、Ｃ１−６アル
キル基、Ｃ１−６アルコキシ基、アリール基であり、場
合により１個または２個以上のＣ１−６アルキル基など
により置換されている。）で示される１−アシル−４−
アリールピペリジン類の製造方法。 【効果】 この化合物は、薬理活性のある成分、たとえ
ばニューロキニンレセプター拮抗体を合成するときの中
間体である。
Description
【０００１】本発明は、一般式
【０００２】
【化８】
【０００３】（式中、Ｒ1 は、アリール基であって、場
合によっては１個または２個以上のＣ1-6 アルキル基、
Ｃ1-6 アルコキシ基、ベンジロキシ基またはＣ1-6 アル
キルチオ基（Ｃ1-6 アルキルスルファニル基）および
（または）１個または２個以上のフッ素原子で置換され
ていることのあるものであり、Ｒ2は、Ｃ1-6アルキル
基、Ｃ1-6 アルコキシ基、またはベンジロキシ基であっ
て場合によってはフェニル基上の水素を、１個または２
個以上の上記した置換基で置換したものである。）を有
する１−アシル−４−アリールピペリジン類の製造方法
に関する。 本発明はまた、本発明に従う方法における
中間体としての、新規な１−アシル−４−アリール−
１，４−ジヒドロピリジン類にも関する。
合によっては１個または２個以上のＣ1-6 アルキル基、
Ｃ1-6 アルコキシ基、ベンジロキシ基またはＣ1-6 アル
キルチオ基（Ｃ1-6 アルキルスルファニル基）および
（または）１個または２個以上のフッ素原子で置換され
ていることのあるものであり、Ｒ2は、Ｃ1-6アルキル
基、Ｃ1-6 アルコキシ基、またはベンジロキシ基であっ
て場合によってはフェニル基上の水素を、１個または２
個以上の上記した置換基で置換したものである。）を有
する１−アシル−４−アリールピペリジン類の製造方法
に関する。 本発明はまた、本発明に従う方法における
中間体としての、新規な１−アシル−４−アリール−
１，４−ジヒドロピリジン類にも関する。
【０００４】上記の式の化合物は、とくにＲ2 が隣接す
るカルボニル基とともに、アミノ保護基たとえばベンジ
ロキシカルボニル基を形成したものは、ニューロキニン
レセプター拮抗体を製造するときの中間体である（ＥＰ
−Ａ０６３０８８７，ＷＯ−Ａ９５／１６６８２）。
るカルボニル基とともに、アミノ保護基たとえばベンジ
ロキシカルボニル基を形成したものは、ニューロキニン
レセプター拮抗体を製造するときの中間体である（ＥＰ
−Ａ０６３０８８７，ＷＯ−Ａ９５／１６６８２）。
【０００５】以下において、Ｃ1-6 アルキル基は、それ
ぞれの場合において、直鎖または分岐鎖の、第一級、第
二級または第三級のアルキル基であって、１−６個の炭
素原子を有するもの、たとえばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、
tert-ブチル、 ペンチル、イソペンチル、ネオペンチ
ル、ヘキシルなどを意味すると理解すべきである。 し
たがって、Ｃ1-6 アルコキシ基およびＣ1-6 アルキルチ
オ基は、上述のＣ1-6 アルキル基と、それぞれ酸素また
はイオウとからなるエーテル基またはチオエーテル基を
意味すると理解すべきである。
ぞれの場合において、直鎖または分岐鎖の、第一級、第
二級または第三級のアルキル基であって、１−６個の炭
素原子を有するもの、たとえばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、
tert-ブチル、 ペンチル、イソペンチル、ネオペンチ
ル、ヘキシルなどを意味すると理解すべきである。 し
たがって、Ｃ1-6 アルコキシ基およびＣ1-6 アルキルチ
オ基は、上述のＣ1-6 アルキル基と、それぞれ酸素また
はイオウとからなるエーテル基またはチオエーテル基を
意味すると理解すべきである。
【０００６】アリール基は、モノ−、ビ−およびポリ環
状のカルボキシリックまたはヘテロサイクリックの芳香
族基、たとえばフェニル、ナフチル、ビフェニリル、ア
ントラセニル、フリル、チオフェニルなどを意味する理
解すべきである。
状のカルボキシリックまたはヘテロサイクリックの芳香
族基、たとえばフェニル、ナフチル、ビフェニリル、ア
ントラセニル、フリル、チオフェニルなどを意味する理
解すべきである。
【０００７】式Ｉの化合物の、今日までに知られている
合成法においては、１−アシル−４−ピペリドンをアリ
ールマグネシウムハライドと反応させて、対応する１−
アシル−４−ヒドロキシピペリジン類とする。 この生
成物は、トリエチルシランを使用して直接還元し、所望
の生成物にすることもできるし、水を除去して対応する
１，２，３，６−テトラヒドロピリジン類に転換し、そ
の結果生じた二重結合を水素化して所望の生成物にする
こともできる。 どちらのプロセスも、費用のかかる出
発物質（１−アシル−４−ピペリドン）を必要とする。
それに加えて、前者の方法は、高価な試薬（トリエチ
ルシラン）を必要とする。
合成法においては、１−アシル−４−ピペリドンをアリ
ールマグネシウムハライドと反応させて、対応する１−
アシル−４−ヒドロキシピペリジン類とする。 この生
成物は、トリエチルシランを使用して直接還元し、所望
の生成物にすることもできるし、水を除去して対応する
１，２，３，６−テトラヒドロピリジン類に転換し、そ
の結果生じた二重結合を水素化して所望の生成物にする
こともできる。 どちらのプロセスも、費用のかかる出
発物質（１−アシル−４−ピペリドン）を必要とする。
それに加えて、前者の方法は、高価な試薬（トリエチ
ルシラン）を必要とする。
【０００８】本発明の目的は、それゆえ、より安価な出
発物質を使用し、工業的規模で実施するのに適した別の
製造方法を提供することにある。
発物質を使用し、工業的規模で実施するのに適した別の
製造方法を提供することにある。
【０００９】この目的は、本発明にしたがって、請求項
１に記載の方法と、請求項１１に記載の新規な中間体に
よって達成される。
１に記載の方法と、請求項１１に記載の新規な中間体に
よって達成される。
【００１０】一般式
【００１１】
【化９】
【００１２】（式中、Ｒ1は上記したとおりであり、Ｘ1
は塩素、臭素またはヨウ素である。）のアリールマグネ
シウムハライドを、ピリジンおよび一般式
は塩素、臭素またはヨウ素である。）のアリールマグネ
シウムハライドを、ピリジンおよび一般式
【００１３】
【化１０】
【００１４】（式中、Ｒ2は上記したとおりであり、Ｘ2
は塩素、臭素またはヨウ素である。）アシルハライドか
ら得ることのできる１−アシルピリジニウムハライド
と、銅の化合物の存在下に反応させて、一般式
は塩素、臭素またはヨウ素である。）アシルハライドか
ら得ることのできる１−アシルピリジニウムハライド
と、銅の化合物の存在下に反応させて、一般式
【００１５】
【化１１】
【００１６】（式中、Ｒ1およびＲ2は上記したとおりで
ある。）の１−アシル−４−アリール−１，４−ジヒド
ロピリジン類を得、これを均質触媒を用いて水素化し、
所望の１−アシル−４−アリールピペリジン類とするこ
とができることを見いだした。
ある。）の１−アシル−４−アリール−１，４−ジヒド
ロピリジン類を得、これを均質触媒を用いて水素化し、
所望の１−アシル−４−アリールピペリジン類とするこ
とができることを見いだした。
【００１７】アリールマグネシウムハライドIIのアリー
ル基Ｒ1 は、好ましくはフェニル基であって、これは場
合によっては、１個またはそれ以上のＣ1-6 アルキル
基、Ｃ1-6 アルコシキ基、ベンジロキシ基もしくはＣ
1-6 アルキルチオ基で、または１個または２個以上のフ
ッ素原子で置換されていてもよい。
ル基Ｒ1 は、好ましくはフェニル基であって、これは場
合によっては、１個またはそれ以上のＣ1-6 アルキル
基、Ｃ1-6 アルコシキ基、ベンジロキシ基もしくはＣ
1-6 アルキルチオ基で、または１個または２個以上のフ
ッ素原子で置換されていてもよい。
【００１８】アリールマグネシウムハライドII中のハロ
ゲンは、臭素が好ましい。
ゲンは、臭素が好ましい。
【００１９】アリールマグネシウムハライドは、通常の
方法によって、金属マグネシウムおよび対応するアリー
ルハライドから製造することができる。 後者は既知の
化合物であって、市場で入手できるし、または既知の方
法によって、容易に製造することができる。
方法によって、金属マグネシウムおよび対応するアリー
ルハライドから製造することができる。 後者は既知の
化合物であって、市場で入手できるし、または既知の方
法によって、容易に製造することができる。
【００２０】１−アシル置換基は、好ましくはベンジロ
キシカルボニル基であって、Ｒ2 がベンジロキシ基であ
るものである。
キシカルボニル基であって、Ｒ2 がベンジロキシ基であ
るものである。
【００２１】アリールマグネシウムハライドと共反応す
るものは、アシルハライドIII およびピリジンから得ら
れる、一般式
るものは、アシルハライドIII およびピリジンから得ら
れる、一般式
【００２２】
【化１２】
【００２３】（式中、Ｒ2およびＸ2は、上記したとおり
である。）の１−アシルピリジニウムハライドである。
である。）の１−アシルピリジニウムハライドである。
【００２４】式IIIaの１−アシルピリジニウムハライド
は、ワンポット法により、すなわちその場で製造するこ
ともできるし、さもなければ別の段階で製造し、希釈剤
を用いることなく単離することもできる。 ピリジンと
アシルハライドIII との直接反応による以外の１−アシ
ルピリジニウムハライドIIIaを使用することも、本発明
の範囲内である。
は、ワンポット法により、すなわちその場で製造するこ
ともできるし、さもなければ別の段階で製造し、希釈剤
を用いることなく単離することもできる。 ピリジンと
アシルハライドIII との直接反応による以外の１−アシ
ルピリジニウムハライドIIIaを使用することも、本発明
の範囲内である。
【００２５】とくに好ましいのは、１−アシルピリジニ
ウムハライドを単離することなく、ただしアシルハライ
ドIII およびピリジンから、ワンポット法すなわちその
場で製造したものを使用する態様である。 ピリジン
は、まず本質的に完全にアシルハライドIII と反応させ
て１−アシルピリジンニウムハライドIIIaとすることが
でき、これにアリールマグネシウムハライドをゆっくり
と添加する（ワンポットプロセス）。 別の態様におい
ては、ピリジンを最初にアリールマグネシウムハライド
IIおよび銅化合物とともに導入し、アシルハライドIII
をゆっくりと添加する。 アシルハライドは最初にピリ
ジンと反応し、その場で生成した１−アシルピリジニウ
ムハライドは直ちにアリールマグネシウムハライドと反
応する。
ウムハライドを単離することなく、ただしアシルハライ
ドIII およびピリジンから、ワンポット法すなわちその
場で製造したものを使用する態様である。 ピリジン
は、まず本質的に完全にアシルハライドIII と反応させ
て１−アシルピリジンニウムハライドIIIaとすることが
でき、これにアリールマグネシウムハライドをゆっくり
と添加する（ワンポットプロセス）。 別の態様におい
ては、ピリジンを最初にアリールマグネシウムハライド
IIおよび銅化合物とともに導入し、アシルハライドIII
をゆっくりと添加する。 アシルハライドは最初にピリ
ジンと反応し、その場で生成した１−アシルピリジニウ
ムハライドは直ちにアリールマグネシウムハライドと反
応する。
【００２６】１−アシルピリジニウムハライドIII は、
有利には、−８０℃から＋４０℃の温度において、好ま
しくは−４０℃から−１０℃の温度において生成させ
る。使用する溶媒は、グリニャール試薬と反応しないア
プロティックな溶媒であるものが好都合である。 エー
テル類、たとえばテトラヒドロフランが、溶媒として好
ましく使用される。
有利には、−８０℃から＋４０℃の温度において、好ま
しくは−４０℃から−１０℃の温度において生成させ
る。使用する溶媒は、グリニャール試薬と反応しないア
プロティックな溶媒であるものが好都合である。 エー
テル類、たとえばテトラヒドロフランが、溶媒として好
ましく使用される。
【００２７】アリールマグネシウムハライドIIとの反応
は、有利には、１−アシルピリジニウムハライドIII の
生成と同じ条件で実施する。
は、有利には、１−アシルピリジニウムハライドIII の
生成と同じ条件で実施する。
【００２８】銅化合物は、１−アシルピリジニウムハラ
イドIIIaの生成に先立って行なってもよいし、そのアリ
ールマグネシウムハライドIIとの反応に先立って行なっ
てもよい。 銅化合物の添加は、ピリジン環の４−位置
の領域選択的反応に影響を与える。 銅化合物の添加を
行わなければ、一般に、２−（または６−）位置への付
加生成物と４−位置への付加生成物との混合物が得られ
る。
イドIIIaの生成に先立って行なってもよいし、そのアリ
ールマグネシウムハライドIIとの反応に先立って行なっ
てもよい。 銅化合物の添加は、ピリジン環の４−位置
の領域選択的反応に影響を与える。 銅化合物の添加を
行わなければ、一般に、２−（または６−）位置への付
加生成物と４−位置への付加生成物との混合物が得られ
る。
【００２９】とりわけ好ましい銅化合物は、ヨウ化銅
（Ｉ）である。
（Ｉ）である。
【００３０】１−アシル−４−アリール−１，４−ジヒ
ドロピリジン類IVの水素化に好ましく使用される均質触
媒は、白金族金属／フォスフィン錯体である。 適切な
白金族金属の例は、ルテニウム、ロジウム、パラジウ
ム、イリジウムおよび白金である。 とくに好ましいの
は、ロジウム／フォスフィン錯体、その中でも、トリス
（トリフェニルフォスフィン）−ロジウム（Ｉ）クロラ
イドである。 驚くべきことには、イオウ含有置換基お
よびＯ−ベンジル基を有する１−アシル−４−アリール
−１，４−ジヒドロピリジン類、たとえば１−ベンジロ
キシカルボニル−４−［２−（メチルチオ）フェニル］
−１，４−ジヒドロピリジンも、触媒の被毒やベンジル
基の水素化分解なしに、このようにして、よい収率で水
素化することができる。
ドロピリジン類IVの水素化に好ましく使用される均質触
媒は、白金族金属／フォスフィン錯体である。 適切な
白金族金属の例は、ルテニウム、ロジウム、パラジウ
ム、イリジウムおよび白金である。 とくに好ましいの
は、ロジウム／フォスフィン錯体、その中でも、トリス
（トリフェニルフォスフィン）−ロジウム（Ｉ）クロラ
イドである。 驚くべきことには、イオウ含有置換基お
よびＯ−ベンジル基を有する１−アシル−４−アリール
−１，４−ジヒドロピリジン類、たとえば１−ベンジロ
キシカルボニル−４−［２−（メチルチオ）フェニル］
−１，４−ジヒドロピリジンも、触媒の被毒やベンジル
基の水素化分解なしに、このようにして、よい収率で水
素化することができる。
【００３１】水素化は、有利には室温から１００℃、と
くに好ましくは６０〜８０℃の温度において実施する。
水素圧は１〜１００気圧が有利であって、とくに２〜
５０気圧の範囲内が好ましい。 水素化に適切な溶媒
は、触媒的な水素化に通常使用されている溶媒、たとえ
ばメタノールやエタノールのような低分子量のアルコー
ル類、酢酸エチルのようなエステル類またはトルエンの
ような炭化水素である。
くに好ましくは６０〜８０℃の温度において実施する。
水素圧は１〜１００気圧が有利であって、とくに２〜
５０気圧の範囲内が好ましい。 水素化に適切な溶媒
は、触媒的な水素化に通常使用されている溶媒、たとえ
ばメタノールやエタノールのような低分子量のアルコー
ル類、酢酸エチルのようなエステル類またはトルエンの
ような炭化水素である。
【００３２】本発明の方法における中間体として有利
な、新規な化合物１−アシル−４−アリル−１，４−ジ
ヒドロピリジン類は、一般式
な、新規な化合物１−アシル−４−アリル−１，４−ジ
ヒドロピリジン類は、一般式
【００３３】
【化１３】
【００３４】（式中、ｎは０〜５の整数であり、それぞ
れの基Ｒは、相互に独立に、フッ素、Ｃ1-6 アルキル
基、Ｃ1-6 アルコキシ基、ベンジロキシ基およびＣ1-6
アルキルチオ基からなるグループからえらばれたもので
ある。）を有する１−ベンジロキシカルボニル−４−ア
リル１，４−ジヒドロピリジン類である。
れの基Ｒは、相互に独立に、フッ素、Ｃ1-6 アルキル
基、Ｃ1-6 アルコキシ基、ベンジロキシ基およびＣ1-6
アルキルチオ基からなるグループからえらばれたもので
ある。）を有する１−ベンジロキシカルボニル−４−ア
リル１，４−ジヒドロピリジン類である。
【００３５】特別に有利なのは、式
【００３６】
【化１４】
【００３７】の１−ベンジロキシカルボニル−４−［２
−（メチルチオ）フェニル］−１，４−ジヒドロピリジ
ンである。
−（メチルチオ）フェニル］−１，４−ジヒドロピリジ
ンである。
【００３８】式Ｖの１−ベンジロキシカルボニル−４−
アリール１，４−ジヒドロピリジン類は、式
アリール１，４−ジヒドロピリジン類は、式
【００３９】
【化１５】
【００４０】（式中、Ｘは塩素、臭素またはヨウ素であ
り、ｎおよびＲは上記したとおり。）のフェニルマグネ
シウムハライドを、ヨウ化銅（Ｉ）の存在下に、ピリジ
ンとベンジルクロルフォルメートとから生成した１−ベ
ンジロキシカルボニルピリジニウムクロライドと反応さ
せることによって製造することが好ましい。
り、ｎおよびＲは上記したとおり。）のフェニルマグネ
シウムハライドを、ヨウ化銅（Ｉ）の存在下に、ピリジ
ンとベンジルクロルフォルメートとから生成した１−ベ
ンジロキシカルボニルピリジニウムクロライドと反応さ
せることによって製造することが好ましい。
【００４１】下記の例は、本発明の方法がどのように実
施され、本発明の化合物の製造工程を示すが、発明を限
定するものと理解すべきではない。
施され、本発明の化合物の製造工程を示すが、発明を限
定するものと理解すべきではない。
【００４２】［実施例１］ １−ベンジロキシカルボニル−４−［２−（メチルチ
オ）フェニル］−１，４−ジヒドロピリジン（IV，Ｒ1
＝２−(ＣＨ3Ｓ)Ｃ6Ｈ4，Ｒ2＝ＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5） ２．９ｇ（１１８mmol）のマグネシウムの削り屑を、１
００mlのテトラヒドロフラン（モレキュラーシーブ上で
乾燥）中に、アルゴン雰囲気下に導入した。約５ｇの２
−ブロモチオアニソールを室温で滴状にして添加し、混
合物を５０℃に加熱した。 グリニャール反応が開始し
たならば、混合物をさらに加熱して還流させた。 合計
量が２０．０ｇ(９８．５mmol)となるように、残りの２
−ブロモチオアニソールを滴状にして添加し、反応混合
物が還流を続けるようにした。その結果生じたグリニャ
ール化合物である、２−（メチルチオ）フェニルマグネ
シウムブロマイドの溶液を、ゆっくりと室温まで冷却す
るに任せた。 アルゴン雰囲気下に操作して、２５０ml
の乾燥したテトラヒドロフランを第二のフラスコに導入
し、１１．７ｇ（１４８mmol）のピリジンと０．９３ｇ
（４．９mmol）のヨウ化銅（Ｉ）を添加し、混合物を−
３０℃に冷却した。 −３０℃から−２５℃において、
１６．８ｇ(９８．５mmol)のベンジルクロロフォルメー
トを滴状にして添加した。 黄赤色の沈殿がまず生成
し、それがベージュ色の懸濁液になった。 この懸濁液
に、グリニャール化合物の溶液を、同じ温度で滴状にし
て添加し、冷却を停止して混合物をさらに撹拌したとこ
ろ、２時間後に室温に達した。反応混合物を、濃度２０
％の水性塩化アンモニウム溶液１２０mlに注ぎ、激しく
撹拌した。 ついで５００mlのトルエンを加え、両相を
分離した。 深い青色の水性相を３回、各回５０mlのト
ルエンで抽出し、一体にした有機相を硫酸ナトリウム上
で乾燥し、ロータリーエバポレータを用いて蒸発乾固し
た。 褐色の残渣をさらに１時間、高真空下に置いて残
りの溶媒を除去したのち、５００〜１０００mlの沸騰し
たメタノール中に溶解し、なお熱いうちに濾過した。
濾液をゆっくりと室温まで冷却し、さらに＋２℃にした
ところ、生成物は嵩高な黄色みがかった白色の沈殿とな
った。 これを濾過し、真空中３５℃で乾燥した。
オ）フェニル］−１，４−ジヒドロピリジン（IV，Ｒ1
＝２−(ＣＨ3Ｓ)Ｃ6Ｈ4，Ｒ2＝ＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5） ２．９ｇ（１１８mmol）のマグネシウムの削り屑を、１
００mlのテトラヒドロフラン（モレキュラーシーブ上で
乾燥）中に、アルゴン雰囲気下に導入した。約５ｇの２
−ブロモチオアニソールを室温で滴状にして添加し、混
合物を５０℃に加熱した。 グリニャール反応が開始し
たならば、混合物をさらに加熱して還流させた。 合計
量が２０．０ｇ(９８．５mmol)となるように、残りの２
−ブロモチオアニソールを滴状にして添加し、反応混合
物が還流を続けるようにした。その結果生じたグリニャ
ール化合物である、２−（メチルチオ）フェニルマグネ
シウムブロマイドの溶液を、ゆっくりと室温まで冷却す
るに任せた。 アルゴン雰囲気下に操作して、２５０ml
の乾燥したテトラヒドロフランを第二のフラスコに導入
し、１１．７ｇ（１４８mmol）のピリジンと０．９３ｇ
（４．９mmol）のヨウ化銅（Ｉ）を添加し、混合物を−
３０℃に冷却した。 −３０℃から−２５℃において、
１６．８ｇ(９８．５mmol)のベンジルクロロフォルメー
トを滴状にして添加した。 黄赤色の沈殿がまず生成
し、それがベージュ色の懸濁液になった。 この懸濁液
に、グリニャール化合物の溶液を、同じ温度で滴状にし
て添加し、冷却を停止して混合物をさらに撹拌したとこ
ろ、２時間後に室温に達した。反応混合物を、濃度２０
％の水性塩化アンモニウム溶液１２０mlに注ぎ、激しく
撹拌した。 ついで５００mlのトルエンを加え、両相を
分離した。 深い青色の水性相を３回、各回５０mlのト
ルエンで抽出し、一体にした有機相を硫酸ナトリウム上
で乾燥し、ロータリーエバポレータを用いて蒸発乾固し
た。 褐色の残渣をさらに１時間、高真空下に置いて残
りの溶媒を除去したのち、５００〜１０００mlの沸騰し
たメタノール中に溶解し、なお熱いうちに濾過した。
濾液をゆっくりと室温まで冷却し、さらに＋２℃にした
ところ、生成物は嵩高な黄色みがかった白色の沈殿とな
った。 これを濾過し、真空中３５℃で乾燥した。
【００４３】収量：２０．８ｇ（６２．７％）の黄色み
がかった固体 融点：９０．１−９０．９℃1 Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3）: δ＝ ２．４６（ｓ，３
Ｈ）；４．６５（ｍ，１Ｈ）；４．９５（ｂｒ．ｄ，２
Ｈ）；５．２４（ｓ，２Ｈ）；６．９４（ｂｒ．ｄ，２
Ｈ）；７．１７−７．４１（ｍ，９Ｈ）．13 Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3）：δ＝ １６．１７； ３
５．４３； ６８．２１；１０８．６７； １０９．１
５；１２２．４９； １２２．９０；１２５．８０−１
２９．４０(７signals)；１３５．７２； １３５．７
９；１４３．３５； １５１．３６． ＩＲ（フィルム）：ν＝ １７２０．０cm-1(Ｃ＝
Ｏ）；１６９０．８(Ｃ＝Ｃ) ＭＳ： ｍ／ｅ＝ ３３７(Ｍ+)； ３２２； ２９
２； ２７８； ２４７；２４６； ２１４； ２０
２； １８６； １５５；１１５； ９１（１００
％）； ６５。
がかった固体 融点：９０．１−９０．９℃1 Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3）: δ＝ ２．４６（ｓ，３
Ｈ）；４．６５（ｍ，１Ｈ）；４．９５（ｂｒ．ｄ，２
Ｈ）；５．２４（ｓ，２Ｈ）；６．９４（ｂｒ．ｄ，２
Ｈ）；７．１７−７．４１（ｍ，９Ｈ）．13 Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3）：δ＝ １６．１７； ３
５．４３； ６８．２１；１０８．６７； １０９．１
５；１２２．４９； １２２．９０；１２５．８０−１
２９．４０(７signals)；１３５．７２； １３５．７
９；１４３．３５； １５１．３６． ＩＲ（フィルム）：ν＝ １７２０．０cm-1(Ｃ＝
Ｏ）；１６９０．８(Ｃ＝Ｃ) ＭＳ： ｍ／ｅ＝ ３３７(Ｍ+)； ３２２； ２９
２； ２７８； ２４７；２４６； ２１４； ２０
２； １８６； １５５；１１５； ９１（１００
％）； ６５。
【００４４】［実施例２］ １−ベンジロキシカルボニル−４−［２−（メチルチ
オ）フェニル］ピペリジン（Ｉ，Ｒ1＝２−(ＣＨ3Ｓ)Ｃ
6Ｈ4， Ｒ2＝ＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5） オートクレーブ中で、０．１３７ｇ（０．１４８mmol）
のトリス−（トリフェニルフォスフィン）ロジウム
（Ｉ）クロライドを、０．５０ｇ（１．４８mmol）の１
−ベンジロキシカルボニル−４−［２−（メチルチオ）
フェニル］−１，４−ジヒドロピリジン（実施例１で製
造）の、３０mlの脱ガスした無水アルコール中の溶液に
添加した。 混合物を４５気圧の水素圧下に置き、７０
℃に加熱して一夜、この条件下に撹拌した。 混合物を
室温まで冷却し、水素圧を開放したのち、暗褐色の反応
混合物をセライト Ｃｅｌｉｔｅ(R)を通して濾過し、ロ
ータリーエバポレータを用いて、エタノールを蒸留除去
した。 褐色の油状残渣を、酢酸エチル／ヘキサン
（１：１０）を用い、シリカゲル６０上で、クロマトグ
ラフにかけた。
オ）フェニル］ピペリジン（Ｉ，Ｒ1＝２−(ＣＨ3Ｓ)Ｃ
6Ｈ4， Ｒ2＝ＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5） オートクレーブ中で、０．１３７ｇ（０．１４８mmol）
のトリス−（トリフェニルフォスフィン）ロジウム
（Ｉ）クロライドを、０．５０ｇ（１．４８mmol）の１
−ベンジロキシカルボニル−４−［２−（メチルチオ）
フェニル］−１，４−ジヒドロピリジン（実施例１で製
造）の、３０mlの脱ガスした無水アルコール中の溶液に
添加した。 混合物を４５気圧の水素圧下に置き、７０
℃に加熱して一夜、この条件下に撹拌した。 混合物を
室温まで冷却し、水素圧を開放したのち、暗褐色の反応
混合物をセライト Ｃｅｌｉｔｅ(R)を通して濾過し、ロ
ータリーエバポレータを用いて、エタノールを蒸留除去
した。 褐色の油状残渣を、酢酸エチル／ヘキサン
（１：１０）を用い、シリカゲル６０上で、クロマトグ
ラフにかけた。
【００４５】収量：０．３８６ｇ（７６．３％）の無色
の油。 放置すると、一部が固化。
の油。 放置すると、一部が固化。
【００４６】試料を、少量の冷（０℃）エタノールから
再結晶することによって精製し、真空中、４０℃で乾燥
した。
再結晶することによって精製し、真空中、４０℃で乾燥
した。
【００４７】融点：７４．９−７５．９℃1 Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3）: δ＝ １．５０−１．６
０（ｍ，２Ｈ）；１．８０−１．９０（ｍ，２Ｈ）；
２．４５（ｓ，３Ｈ）；２．９５（ｂｒ．ｔ，２Ｈ）；
３．１８（ｔｔ，１Ｈ）；４．２７（ｂｒ．ｓ，２
Ｈ）；５．１７（ｓ，２Ｈ）；７．１５−７．４０
（ｍ，９Ｈ）．13 Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3）：δ＝ １６．２４； ３
２．１９； ３８．８１；４４．８２； ６７．０９；１
２５．５０−１２８．５３(７signals)；１３６．７
２； １３７．０４；１４３．３０； １５５．４０． ＭＳ： ｍ／ｅ＝ ３４１（Ｍ+）； ２９６； ２５
０； ２０６； １７７；１３５； ９１； ５６。
０（ｍ，２Ｈ）；１．８０−１．９０（ｍ，２Ｈ）；
２．４５（ｓ，３Ｈ）；２．９５（ｂｒ．ｔ，２Ｈ）；
３．１８（ｔｔ，１Ｈ）；４．２７（ｂｒ．ｓ，２
Ｈ）；５．１７（ｓ，２Ｈ）；７．１５−７．４０
（ｍ，９Ｈ）．13 Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3）：δ＝ １６．２４； ３
２．１９； ３８．８１；４４．８２； ６７．０９；１
２５．５０−１２８．５３(７signals)；１３６．７
２； １３７．０４；１４３．３０； １５５．４０． ＭＳ： ｍ／ｅ＝ ３４１（Ｍ+）； ２９６； ２５
０； ２０６； １７７；１３５； ９１； ５６。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ (72)発明者 ディディエ レッチャー スイス国 カントン・ヴァリス ＣＨ− 3953 リュークシュタット オーベルバン （番地なし) (72)発明者 アンドリュー ノートン スイス国 カントン・ヴァリス ＣＨ− 3930 ヴィスプ ヴァインガルテンヴェク 16
Claims (13)
- 【請求項１】 一般式 【化１】 （式中、Ｒ1 は、アリール基であって、場合によっては
１個または２個以上のＣ1-6 アルキル基、Ｃ1-6 アルコ
キシ基、ベンジロキシ基またはＣ1-6 アルキルチオ基お
よび（または）１個または２個以上のフッ素原子で置換
されていることのあるものであり、Ｒ2 は、Ｃ1-6 アル
キル基、Ｃ1-6 アルコキシ基、アリール基であって、場
合によっては１個または２個以上のＣ1-6 アルキル基、
Ｃ1-6 アルコキシ基、ベンジロキシ基またはＣ1-6 アル
キルチオ基および（または）１個または２個以上のフッ
素原子で置換されていることのあるもの、アリールアル
キル基またはベンジロキシ基であってそのフェニル基
を、１個または２個以上のＣ1-6 アルキル基、Ｃ1-6 ア
ルコキシ基、ベンジロキシ基またはＣ1-6 アルキルチオ
基および（または）１個または２個以上のフッ素原子で
置換されていることのあるものである。）１−アシル−
４−アリールピペリジン類の製造方法であって、第一段
階では一般式 【化２】 （式中、Ｘ1 は塩素、臭素またはヨウ素であり、Ｒ1 は
上記したとおり。）のアリールマグネシウムハライド
を、ピリジンと一般式 【化３】 （式中、Ｘ2 は塩素または臭素であり、Ｒ2 は上記した
とおり。）のアシルハライドとの反応によって得られる
１−アシルピリジニウムハライドと、銅化合物の存在下
に反応させて、一般式 【化４】 （式中、Ｒ1 およびＲ2 は上記したとおり。）の１−ア
シル−４−アリール−１，４−ジヒドロピリジンを得、
これを第二段階で均質触媒の存在下に水素化することを
特徴とする製造方法。 - 【請求項２】 Ｒ1 がフェニル基であって、場合によっ
ては１個または２個以上のＣ1-6 アルキル基、Ｃ1-6 ア
ルコキシ基、ベンジロキシ基またはＣ1-6 アルキルチオ
基および（または）１個または２個以上のフッ素原子で
置換されていることのあるものであることを特徴とする
請求項１の製造方法。 - 【請求項３】 Ｒ1 が２−（メチルチオ）−フェニル基
であることを特徴とする請求項２の製造方法。 - 【請求項４】 Ｘ1 が臭素であることを特徴とする請求
項１ないし３のいずれかの製造方法。 - 【請求項５】 Ｒ2 がベンジロキシ基であることを特徴
とする請求項１ないし４のいずれかの製造方法。 - 【請求項６】 Ｘ2 が塩素であることを特徴とする請求
項１ないし５のいずれかの製造方法。 - 【請求項７】 １−アシルピリジニウムハライドを単離
しないことを特徴とする請求項１ないし６のいずれかの
製造方法。 - 【請求項８】 使用する銅化合物がヨウ化銅（Ｉ）であ
ることを特徴とする請求項１ないし７のいずれかの製造
方法。 - 【請求項９】 均質な触媒で触媒される水素化を、触媒
としてロジウム／フォスフィン錯化合物を使用して実施
することを特徴とする請求項１ないし８のいずれかの製
造方法。 - 【請求項１０】 使用するロジウム／フォスフィン錯化
合物がトリス（トリフェニルフォスフィン）ロジウム
（Ｉ）クロライドであることを特徴とする請求項９の製
造方法。 - 【請求項１１】 一般式 【化５】 （式中、ｎは０〜５の整数であって、Ｒは、それぞれ独
立に、フッ素、Ｃ1-6 アルキル基、Ｃ1-6 アルコキシ
基、アリール基、ベンジロキシ基およびＣ1-6 アルキル
チオ基から選ばれたものである。）の１−ベンジロキシ
カルボニル−４−アリール−１，４−ジヒドロピリジン
類。 - 【請求項１２】 一般式 【化６】 の１−ベンジロキシカルボニル−４−［２−（メチルチ
オ）フェニル］−１，４−ジヒドロピリジン。 - 【請求項１３】 請求項１１に記載の、一般式Ｖの１−
ベンジロキシカルボニル−４−アリール−１，４−ジヒ
ドロピリジンの製造方法であって、一般式 【化７】 （式中、Ｘは塩素、臭素またはヨウ素であり、ｎおよび
Ｒは、請求項１において定義したとおりである。）のフ
ェニルマグネシウムハライドを、ヨウ化銅（Ｉ）の存在
下に、ピリジンとベンジルクロロフォルメートとから生
成させた１−ベンジロキシカルボニルピリジニウムクロ
ライドと反応させることを特徴とする製造方法。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH2280/96 | 1996-09-18 | ||
| CH228096 | 1996-09-18 |
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|---|---|
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|---|---|---|---|
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|---|---|
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| DE102006061533A1 (de) * | 2006-12-27 | 2008-07-03 | Saltigo Gmbh | Verfahren zur Herstellung von 2-Aminomethylpiperidin |
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|---|---|---|---|---|
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| GB9310713D0 (en) * | 1993-05-24 | 1993-07-07 | Zeneca Ltd | Aryl substituted heterocycles |
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-
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