JPS649987B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、トルメチンの一般名で知られている
鎮痛・消炎剤、１−メチル−５−（ｐ−トルオイ
ル）ピロール−２−酢酸の新規な製法に関する。
更に詳しくは、一般式（） （式中、R₁およびR₂は同一または異なつて低
級アルキル基を意味する。）で表わされる化合物
を加水分解および脱炭酸することを特徴とする１
−メチル−５−（ｐ−トルオイル）ピロール−２
−酢酸の製法に関する。 上記式（）において、R₁およびR₂が同一で
ある場合が好ましく、特にメチル基、エチル基が
好ましい。 本発明の方法は、式（）の化合物と塩基とを
溶媒中で加熱反応させることにより行われる。塩
基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム等の水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム等の炭酸アルカリ、重炭酸ナトリウ
ム、重炭酸カリウム等の重炭酸アルカリがあげら
れる。溶媒としては、例えば水、メタノール、エ
タノール、イソプロパノール等の低級アルコール
あるいはこれらの混合物があげられる。塩基の使
用量としては、式（）の化合物１モルに対して
２〜４当量が好ましい。反応温度は通常50〜120
℃であり、反応時間は通常１〜10時間である。本
発明方法の特に好適な実施態様は、エタノール、
イソプロパノールのような低級アルコールと水酸
化ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸化ア
ルカリの水溶液との混液中で、式（）の化合物
を数時間加熱還流させた後、常法に従つて１−メ
チル−５−（ｐ−トルオイル）ピロール−２−酢
酸をアルカリ金属塩あるいは遊離酸として単離す
る方法である。 本発明の方法によれば、式（）の化合物から
１−メチル−５−（ｐ−トルオイル）ピロール−
２−酢酸を好収率で得ることができる。 式（）の化合物は新規物質であり、例えば以
下の方法により製造することができる。 〔式中、R₁およびR₂は前掲に同じものを意味
し、R₃およびR₄は同一または異なつて低級アル
キル基を意味するか、あるいは隣接する窒素原子
とともにモルホリノ，ピペリジノのような複素環
基を意味する。） 式（）の化合物から式（）の化合物への変
換は、通常、式（）の化合物と式（）の化合
物とを縮合剤の存在下に溶媒中で反応させること
により行われる。縮合剤としては、例えばオキシ
塩化リンが、また溶媒としては、例えばジクロロ
メタン，ジクロロエタン，トリクロロエチレンが
あげられる。反応温度は通常50〜100℃である。
式（）の化合物はまた、例えばJ.Med.Chem.
16，1298（1973）に記載の方法に従つて合成した
式（）の化合物を常法によりメチル化すること
によつても得られる。 式（）の化合物から式（）の化合物への変
換は、通常、式（）の化合物と式（）の化合
物とを触媒の存在下に無溶媒下で、あるいは溶媒
中で反応させることにより行われる。触媒として
は、例えば酢酸ロジウム，酢酸銀，銅粉，塩化第
一銅、硫酸銅があげられる。溶媒としては、例え
ばベンゼン，トルエン，キシレンがあげられる。
反応温度は通常80〜140℃である。式（）の化
合物は、例えばSynthesis 1971，658に記載の方
法に従つて容易に製造することができる。 以下に実施例および参考例をあげて本発明を更
に具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例
に限定されるものではない。 参考例 １ Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルアミド55.3ｇとオ
キシ塩化リン52ｇを無水ジクロロエタン200mlに
溶解し、30分間加熱還流させる。冷後、撹拌しな
がら１−メチルピロール27.5ｇを無水ジクロロエ
タン50mlに溶解した液を滴下する。滴下後15分間
加熱還流させる。冷後、酢酸ナトリウム三水塩
230ｇを水200mlに溶解した液を滴下する。滴下後
10分間加熱還流させる。冷後、ジクロロエタン層
を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を
留去する。残渣の油状物質をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイーに付し、ジクロロメタン−ｎ−
ヘキサン（１：１）で溶出して１−メチル−５−
（ｐ−トルオイル）ピロール37.5ｇを得た。沸点
137℃／２mmHgこのものは放置すると固化し、
融点51℃を示す。 元素分析値C₁₃H₁₃NOとして 計算値：C78.36 H6.58 N7.03 実験値：C78.20 H6.44 N7.12 NMR（CDCl₃） δ：2.42（3H，ｓ），3.68（3H，ｓ），6.68
（2H，ｍ），7.31（2H，ｄ），7.82（2H，
ｄ）． 参考例 ２ １−メチル−５−（ｐ−トルオイル）ピロール
2.6ｇとジアゾマロン酸ジメチルエステル2.3ｇを
トルエン30mlに溶解し、酢酸ロジウム20mgを加
え、撹拌しながら30分間加熱還流させる。冷後、
水10mlを加え、トルエン層を分取し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、溶媒を留去する。残渣をジク
ロロメタンに溶解し、シリカゲルカラムクロマト
グラフイーを行う。ジクロロメタン−ｎ−ヘキサ
ンで溶出して、〔１−メチル−５−（ｐ−トルオイ
ル）ピロール−２〕マロン酸ジメチルエステル
2.2ｇを得た。ｎ−ヘキサン−ジエチルエーテル
から再結晶すると融点92〜93℃を示す。 元素分析値 C₁₈H₁₉NO₅として 計算値：C65.64 H5.82 N4.25 実験値：C65.42 H5.66 N4.10 NMR（CDCl₃） δ：2.42（3H，ｓ），3.85（6H，ｓ），3.95
（3H，ｓ），4.87（1H，ｓ），6.31（1H，
ｄ，Ｊ＝４Hz），6.73（1H，ｄ，Ｊ＝４
Hz），7.27（2H，ｄ，Ｊ＝８Hz），7.77
（2H，ｄ，Ｊ＝８Hz）． 実施例 10％水酸化ナトリウム水溶液10mlとエタノール
20mlとの混液に〔１−メチル−５−（ｐ−トルオ
イル）ピロール−２〕マロン酸ジメチルエステル
2.0ｇを加え、２時間加熱還流させる。減圧下エ
タノールを留去すると結晶が析出する。これを
取し、80％エタノールから再結晶して１−メチル
−５−（ｐ−トルオイル）ピロール−２−酢酸ナ
トリウム・二水和物1.5ｇを得た。 融点 298〜299℃（分解） 元素分析値 C₁₅H₁₄NO₃Na・2H₂Oとして 計算値：C57.14 H5.75 N4.44 実験値：C56.94 H5.94 N4.48 上記ナトリウム塩を適量の水に溶解し、希塩酸
で酸性とし、析出する結晶を取し乾燥して、１
−メチル−５−（ｐ−トルオイル）ピロール−２
−酢酸を得た。融点 158〜160℃（分解） このもののIRスペクトルは、特公昭50−37668
に記載の方法に従つて合成した標品のそれに一致
した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、R₁およびR₂は同一または異なつて低
   級アルキル基を意味する。） で表わされる化合物を加水分解および脱炭酸する
   ことを特徴とする１−メチル−５−（ｐ−トルオ
   イル）ピロール−２−酢酸の製法。