JPS6117822B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は医薬として有用な５−フルオロウラシ
ルの合成中間体として有用なウレイドメチレンマ
ロン酸ジメチルエステルに関する。

マロン酸ジエチルエステル、オルト蟻酸エチル
エステルおよび無水酢酸を塩化亜鉛触媒の存在下
に反応させてエトキシメチレンマロン酸ジエチル
エステルを製造する方法が知られている。〔J.
Org.Chem.，11，194（1946）〕一方、エトキシ
メチレンマロン酸ジメチルエステルと尿素を縮合
させてウレイドメチレンマロン酸ジエチルエステ
ルを製造する方法も知られている。〔J.Am.
Chem.Soc.，74，4267（1952）〕 したがつて、それらの公知方法を組み合わせる
と、マロン酸ジエチルエステルを原料としてウレ
イドメチレンマロン酸ジメチルエステルを製造す
ることができるが、この場合は少くとも二工程を
必要とし、さらに第一工程は反応に長時間を要
し、また副生成物の分離操作が繁雑であり、全工
程の収率も約10％余りときわめて低い。

本発明の目的は原料として尿素、オルト蟻酸エ
ステルおよびマロン酸エステルを用い一工程で収
率よくウレイドメチレンマロン酸ジメチルエステ
ルを製造することにより、５−フルオロウラシル
の新規合成中間体として有用な該化合物を提供す
ることにある。

本発明のウレイドメチレンマロン酸ジメチルエ
ステルは尿素、オルト蟻酸エステルおよびマロン
酸ジメチルエステルを反応させることによつて製
造される。

上記の方法に使用しうるオルト蟻酸エステルと
しては、たとえばオルト蟻酸メチルまたはエチル
エステルなどがあげられる。目的物のウレイドメ
チレンマロン酸ジメチルエステルのエステル部分
は原料のマロン酸エステルのエステル部分に由来
する。

上記の反応において、原料の使用量は、マロン
酸ジエチルエステル１モルに対し、たとえば尿素
を約１〜２モル、オルト蟻酸エステルを約１〜
1.5モル使用しうる。

本反応は溶媒なしで実施しうるが、所望により
反応に関与しない溶媒（例、トルエン、キシレ
ン）の存在下に実施してもよい。

反応は、たとえば約70℃〜180℃、より好まし
くは約80℃〜150℃で実施しうる場合が多い。

本反応は触媒の存在下に有利に進行する場合も
ある。触媒としては、たとえば酸性触媒（例、パ
ラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸などの
有機酸；塩化亜鉛、塩化アルミニウム、弗化硼酸
などのルイス酸）を使用しうる。

本反応は副生するアルコールを反応系外に出す
と有利に進行し、収率をあげることができる。

上記のようにして製造されたウレイドメチレン
マロン酸ジメチルエステルは反応混合物から常套
手段で容易に分離採取しうる。たとえば、反応混
合物を放冷後、水を加え、氷冷すると、目的物が
沈でんするので、これを取することによつても
採取しうる。

上記の方法によると、ウレイドメチレンマロン
酸ジメチルエステルを一工程で高収率で有利に製
造しうる。ウレイドメチレンマロン酸ジメチルエ
ステルは文献未載の新規物質である。

本発明の目的物は、たとえば医薬として有用な
５−フルオロウラシルの合成中間体として有用で
ある。すなわち、ウレイドメチレンマロン酸エス
テルを公知方法（C.W.Whitehead，J.Am.Chem.
Soc.，74，4267（1952））にしたがつて塩基媒質
（例、ナトリウムメトキシド）で処理して、ウラ
シル−５−カルボン酸エステルを生成させ、これ
をフツ素化（例、フツ素ガス、トリフルオロメチ
ルハイポフルオライトなどで）して、５−フルオ
ロウラシル−５−カルボキシレートを生成させ、
これを鉱酸（例、塩酸、臭化水素酸、硫酸）の水
溶液あるいはその鉱酸の含水アルコール溶液中で
加熱（約40〜110℃）すると、５−フルオロウラ
シルを製造しうる。

以下に実施例および参考例を記載するが、そこ
に記載の収率は再実験により向上させうるもので
ある。

実施例 １ 温度計、撹拌装置、約20cmの空冷筒状部を持つ
た蒸留装置を付した反応器中に90ｇの尿素、132
ｇのマロン酸ジエチルエステルおよび155ｇのオ
ルトぎ酸エチルエステルを入れ、かきまぜながら
約130℃に保つた油浴上で加熱し、生成するエタ
ノールを蒸留により除きながら４時間反応させ
る。

まだ温かい反応液中に100mlの水を加え、かき
まぜながら氷冷したのち沈殿を取し、水、つい
でメタノールで洗い乾燥すると129.7ｇの粗なウ
レイドメチレンマロン酸ジメチルエステルがほと
んど白色の粉末として得られる。収率69％このも
のは直ちにウラシル誘導体の合成に十分使用でき
る純度を有する。一部をアセトニトリルから再結
晶して純品を得る。

融点：223℃（分解） 元素分析：C₇ H₁₀ N₂ O₅として 計算値 Ｃ，41.58；Ｈ，4.99；Ｎ，13.86 実測値 Ｃ，41.85；Ｈ，5.05；Ｎ，14.26 実施例 ２ 実施例１におけると同様の反応器を用い、18.6
ｇの尿素、26.4ｇのマロン酸ジメチルエステルお
よび21.9ｇのオルトぎ酸ジメチルエステルの混合
物を110゜〜130℃に保つた油浴上で、反応中生成
するメタノールを留去しながら３時間30分加熱撹
拌し、やゝ放冷後25mlの水を加えて氷冷し、沈殿
を取し、水ついでメタノールで洗い乾燥すると
26.3ｇのウレイドメチレンマロン酸ジメチルエス
テルを得る。収率65.0％ 実施例 ３ 実施例１におけると同様の装置を用い、45ｇの
尿素、78.6ｇのオルトぎ酸エチルエステル、66ｇ
のマロン酸ジメチルエステルおよび500mlの無水
塩化亜鉛の混合物を、135゜〜145℃に保つた油浴
上で、反応中に生成するエタノールを留去しなが
ら１時間10分加熱し、やゝ放冷後水を加え、不溶
の沈殿を取すると72.3ｇ（71.6％）のウレイド
メチレンマロン酸ジメチルエステルが得られる。

参考例 １ 100mlのガラス製耐圧反応管中でメチル１，
２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソピ
リミジン−５−カルボキシレート（510mg、
3.0mmol）を水20mlにけんだくし、ドライアイス
−エタノール浴中で凍結させる。これにフルオロ
トリクロロメタン20mlを加え、上記冷却浴中に浸
しながら、トリフルオロメチルハイポフルオライ
ト（約400mg）を溶かす。反応容器を密閉した
後、冷却浴を取り去り、自然に室温にもどす。原
料は速やかに反応し、水に溶ける。反応混合物を
一液かくはんすると固型物は消失する。過剰のト
リフルオロメチルハイポフルオライトを窒素ガス
を通じて除き、この溶液に無水酢酸ソーダ（400
mg）を加えた後、減圧下に乾固し、得られる固体
をアセトンで洗う。アセトン溶液を減圧濃縮して
メチル ５−フルオロ−６−ヒドロキシ−１，
２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，４−ジ
オキソピリミジン−５−カルボキシレート700mg
を黄色ガラス状固体として得る。核磁気共鳴スペ
クトルから目的物であることを確認した。またシ
リカゲル薄層クロマト（クロロホルム：メタノー
ル６：1V／Ｖ）で単一物である。

NMRスペクトル（DMSO−d₆中）δ： 3.80（3H，ｓ）、4.90（1H，ｍ、重水添加後
ｄ，Ｊ_HF＝４Hzとなる）、7.13（1H，ｄ，Ｊ＝
５Hz）、8.53（1H，brcad）、10.85（1H，
broad） 参考例 ２ メチル ５−フルオロ−６−ヒドロキシ−１，
２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，４−ジ
オキソピリミジン−５−カルボキシレート（1.20
ｇ、5.8mmol）を１規定塩酸25ml中で１時間加熱
還流する。反応混合物を脱色炭処理し溶媒を減圧
濃縮し褐色固体を得る。これをアセトンで洗つた
後乾燥すると黄色柱状晶695mgを得る。更に精製
のためこの結晶を水50mlと１規定塩酸１mlに溶か
し、活性炭のカラムを通す。カラムを充分水洗
し、メタノール：水：ベンゼン＝25：６：３から
成る溶出溶媒350mlで吸着された有機物を溶出す
る。溶媒を減圧濃縮して白色粉末490mgを得る。
この粉末はシリカゲル薄層クロマト（クロロホル
ム：メタノール＝６：１）上で標品と一致し、更
に下記物理定数から、５−フルオロウラシルであ
ることを確認した。

λPH^７．^０ _ｎａｘ 267nm NMRスペクトル（DMSO−d₆中）δ： 7.72（1H，ｄ×ｄ，Ｊ＝６Hz 重水添加によ
りｄ，Ｊ_HF＝６Hz）、10.82（1H，broad）、
11.47（1H，broad）

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ ウレイドメチレンマロン酸ジメチルエステル