JPH0737444B2 - ４−ベンジロキシ−３−ピロリン、その製造方法およびテトラム酸の製造への使用 - Google Patents
４−ベンジロキシ−３−ピロリン、その製造方法およびテトラム酸の製造への使用Info
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- JPH0737444B2 JPH0737444B2 JP62155253A JP15525387A JPH0737444B2 JP H0737444 B2 JPH0737444 B2 JP H0737444B2 JP 62155253 A JP62155253 A JP 62155253A JP 15525387 A JP15525387 A JP 15525387A JP H0737444 B2 JPH0737444 B2 JP H0737444B2
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- C07D207/38—2-Pyrrolones
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、４−ベンジロキシ−３−ピロリン、その製造
方法、およびこれを用いたテトラム酸の製造方法に関す
る。
方法、およびこれを用いたテトラム酸の製造方法に関す
る。
テトラム酸は、抗生物質の製造に用いるβ−ラクタムの
重要な出発原料である（G.Lowe,J.Chem.Soc.,Perkin Tr
ans.I,1973,2907）． 現在のところ、テトラム酸を有利に製造する方法は報告
されていない。
重要な出発原料である（G.Lowe,J.Chem.Soc.,Perkin Tr
ans.I,1973,2907）． 現在のところ、テトラム酸を有利に製造する方法は報告
されていない。
ローウェの文献（Lowe,J,Chem.Soc.,Perkin Trans.I,19
73,2909）によれば、マロン酸モノメチルエステルをジ
クロロヘキシルカルボジイミドの存在でグリシンエチル
エステルと反応させてＮ−エトキシ−（カルボニル−ア
セチル）−グリシンエチルエステルとし、これをさらに
塩基で閉環させて2,4−ジオキソピロリジン−３−カル
ボン酸エチルエステルとし、最後に脱カルボキシル化し
てテトラム酸とすることが知られている。
73,2909）によれば、マロン酸モノメチルエステルをジ
クロロヘキシルカルボジイミドの存在でグリシンエチル
エステルと反応させてＮ−エトキシ−（カルボニル−ア
セチル）−グリシンエチルエステルとし、これをさらに
塩基で閉環させて2,4−ジオキソピロリジン−３−カル
ボン酸エチルエステルとし、最後に脱カルボキシル化し
てテトラム酸とすることが知られている。
この方法の根本的な欠点は、最終段階での反応溶液の稀
釈度をきわめて高く（3.39g/2.5l＝0.1％溶液）保つこ
とが不可欠であって、大量生産による経済的方法を採用
できないことである。
釈度をきわめて高く（3.39g/2.5l＝0.1％溶液）保つこ
とが不可欠であって、大量生産による経済的方法を採用
できないことである。
本発明の課題は、このような欠点のない方法を見出すこ
とにある。
とにある。
この課題は、４−ベンジロキシ−３−ピロリン−２−オ
ンという、新規にして簡単に入手可能な中間体を用いる
ことにより、驚くほど簡単な方法で解決される。
ンという、新規にして簡単に入手可能な中間体を用いる
ことにより、驚くほど簡単な方法で解決される。
この化合物は、４−アルコキシ−３−ピロリン−２−オ
ンを酸触媒を用いてベンジルアルコールとエステル化す
る、特許請求の範囲第２項に記載の方法に従って得るこ
とができる。
ンを酸触媒を用いてベンジルアルコールとエステル化す
る、特許請求の範囲第２項に記載の方法に従って得るこ
とができる。
同様に、４−アルコキシ−３−ピロリン−２−オンは、
既知の方法により、４−ハロゲンアセト酢酸エステルか
ら簡単に製造できる（スイス連邦特許出願第4119/85
号）。
既知の方法により、４−ハロゲンアセト酢酸エステルか
ら簡単に製造できる（スイス連邦特許出願第4119/85
号）。
出発原料として、４−メトキシ−３−ピロリン−２−オ
ンを用いるのが好ましい。
ンを用いるのが好ましい。
エステル化のための酸（触媒）としては、たとえば硫酸
のような無水の無機酸、またはメタンスルホン酸のよう
なスルホン酸が用いられる。とくにメタンスルホン酸が
好ましい。
のような無水の無機酸、またはメタンスルホン酸のよう
なスルホン酸が用いられる。とくにメタンスルホン酸が
好ましい。
これらの酸は、５〜20モル％、好ましくは５〜10モル％
の触媒的量で使用する。
の触媒的量で使用する。
反応試剤であるベンジルアルコールは、４−アルコキシ
−３−ピロリン−２−オンに対して、50〜200％過剰に
用いるのが好ましい。
−３−ピロリン−２−オンに対して、50〜200％過剰に
用いるのが好ましい。
これにより、ベンジルアルコール自身が溶媒として作用
するという利益が得られる。
するという利益が得られる。
反応は60〜100℃の温度で行なうのがよく、とくに好ま
しいのは70〜90℃である。
しいのは70〜90℃である。
平衡状態にある低濃度のアルコールを分離するには、減
圧下、とくに１〜50ミリバールの間で蒸留を行なうのが
好ましい。
圧下、とくに１〜50ミリバールの間で蒸留を行なうのが
好ましい。
約20〜30時間の反応が終わったならば、通常の方法、た
とえば過剰のベンジルアルコールを共沸蒸留し、必要で
あれば引続いて再結晶させることにより、４−ベンジロ
キシ−３−ピロリン−２−オンを得ることができる。
とえば過剰のベンジルアルコールを共沸蒸留し、必要で
あれば引続いて再結晶させることにより、４−ベンジロ
キシ−３−ピロリン−２−オンを得ることができる。
得られた生成物を、特許請求の範囲第６項に記載したと
ころに従って接触還元することにより、簡単にテトラム
酸に転化することができる。
ころに従って接触還元することにより、簡単にテトラム
酸に転化することができる。
とくに適した触媒は、パラジウムを５〜20％炭素に担持
させたものである。
させたものである。
溶媒としては、無水の極性を有するアプロティクな溶
媒、好ましくはテトロヒドロフラン、ジオキサンまたは
ジメチルホルムアミドを用いるのが有利である。
媒、好ましくはテトロヒドロフラン、ジオキサンまたは
ジメチルホルムアミドを用いるのが有利である。
反応温度は０〜40℃、反応圧力は１〜20バールが適当で
ある。
ある。
通常の方法により圧力および温度を調整すると、５〜10
時間後にテトラム酸がほぼ定量的な収率で得られる。
時間後にテトラム酸がほぼ定量的な収率で得られる。
以下、本発明を実施例により具体的に説明する。
実施例 ４−ベンジロキシ−３−ピロリン−２−オンの製造 5.7g（5.0ミリモル）の４−メトキシ−３−ピロリン−
２−オンと10.8g（100ミリモル）のベンジルアルコール
に0.4g（４ミリモル）のメタンスルホン酸を加え、24時
間、80℃、20ミリバールの条件下で反応させた。続いて
反応溶液に冷水50mlおよびメチレンクロリド100mlを加
え、さらに飽和NaHCO3溶液を加えた中和した。水層をそ
れぞれ50mlのメチレンクロリドで２回抽出した。有機層
をNa2SO4で乾燥し、溶媒を留去した後、残渣に冷水150m
lを加えて100℃に加熱し、100mlの水−ベンジルアルコ
ール共沸混合物を分留した。冷却により晶出した結晶
を、熱時50mlのトルエンで再結晶した。
２−オンと10.8g（100ミリモル）のベンジルアルコール
に0.4g（４ミリモル）のメタンスルホン酸を加え、24時
間、80℃、20ミリバールの条件下で反応させた。続いて
反応溶液に冷水50mlおよびメチレンクロリド100mlを加
え、さらに飽和NaHCO3溶液を加えた中和した。水層をそ
れぞれ50mlのメチレンクロリドで２回抽出した。有機層
をNa2SO4で乾燥し、溶媒を留去した後、残渣に冷水150m
lを加えて100℃に加熱し、100mlの水−ベンジルアルコ
ール共沸混合物を分留した。冷却により晶出した結晶
を、熱時50mlのトルエンで再結晶した。
その結果、融点147〜148℃の白色結晶生成物6.7が得ら
れた。
れた。
NMR:（300 MHz,DMSO-d6）δ in ppm 7.38（m,5H）,6.20（br.s,1H）,5.16（s,1H）,4.98（s,
2H）,3.98（s,2H）． MS（70eV）:189（M+,40）,172（18）,132（51）,91（10
0）． 2,4−ジオキソピロリジン（テトラム酸）の製造 1.0g（5.3ミリモル）の４−ベンジロキシ−３−ピロリ
ン−２−オンを50mlのテトラヒドロフランに溶解し、５
％Pd-C100mgの存在下、６時間、室温で10バールの下で
還元した。ついで触媒を濾別し、濾液をロータリーエバ
ポレータで濃縮乾固した。
2H）,3.98（s,2H）． MS（70eV）:189（M+,40）,172（18）,132（51）,91（10
0）． 2,4−ジオキソピロリジン（テトラム酸）の製造 1.0g（5.3ミリモル）の４−ベンジロキシ−３−ピロリ
ン−２−オンを50mlのテトラヒドロフランに溶解し、５
％Pd-C100mgの存在下、６時間、室温で10バールの下で
還元した。ついで触媒を濾別し、濾液をロータリーエバ
ポレータで濃縮乾固した。
その結果、融点120℃（120℃を超えると再び硬化する）
の白色結晶生成物500mgが得られた。
の白色結晶生成物500mgが得られた。
NMR:（300 MHz,DMSO-d6）δ in ppm エノール型:11.28（s,1H）,7.11（br.s,1H）,4.76（s,1
H）,3.74（s,2H）． ケト型:8.25（br.s,1H）,3.78（s,2H）,2.93（s,2H）． MS（70eV）:99（M+,32）,71（78）,43（58）,42（10
0）．
H）,3.74（s,2H）． ケト型:8.25（br.s,1H）,3.78（s,2H）,2.93（s,2H）． MS（70eV）:99（M+,32）,71（78）,43（58）,42（10
0）．
Claims (8)
- 【請求項１】下式であらわされる４−ベンジロキシ−３
−ピロリン−２−オン。 - 【請求項２】４−アルコキシ−３−ピロリン−２−オン
を、酸触媒を用いてベンジルアルコールと反応させるこ
とを特徴とする４−ベンジロキシ−３−ピロリン−２−
オンの製造方法。 - 【請求項３】酸としてスルホン酸または無水の無機酸を
用いる特許請求の範囲第２項の４−ベンジロキシ−３−
ピロリン−２−オンの製造方法。 - 【請求項４】反応を60〜100℃の反応温度で行なう特許
請求の範囲第２項または第３項の４−ベンジロキシ−３
−ピロリン−２−オンの製造方法。 - 【請求項５】反応を減圧下で行なう特許請求の範囲第２
項、第３項または第４項の４−ベンジロキシ−３−ピロ
リン−２−オンの製造方法。 - 【請求項６】４−ベンジロキシ−３−ピロリン−２−オ
ンを接触還元することを特徴とする、下式であらわされ
るテトラム酸の製造方法。 - 【請求項７】触媒としてパラジウムを用いる特許請求の
範囲第６項のテトラム酸の製造方法。 - 【請求項８】接触還元を、反応温度０〜40℃、および圧
力１〜20バールの下で行なう特許請求の範囲第６項また
は第７項のテトラム酸の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH2566/86 | 1986-06-26 | ||
| CH2566/86A CH668422A5 (de) | 1986-06-26 | 1986-06-26 | 4-benzyloxy-3-pyrrolin-2-on, dessen herstellung und verwendung zur synthese von tetramsaeure. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS638367A JPS638367A (ja) | 1988-01-14 |
| JPH0737444B2 true JPH0737444B2 (ja) | 1995-04-26 |
Family
ID=4236686
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62155253A Expired - Lifetime JPH0737444B2 (ja) | 1986-06-26 | 1987-06-22 | ４−ベンジロキシ−３−ピロリン、その製造方法およびテトラム酸の製造への使用 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4855451A (ja) |
| EP (1) | EP0252363B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0737444B2 (ja) |
| AT (1) | ATE59635T1 (ja) |
| CA (2) | CA1277670C (ja) |
| CH (1) | CH668422A5 (ja) |
| CS (1) | CS269994B2 (ja) |
| DE (1) | DE3766898D1 (ja) |
| DK (1) | DK164050C (ja) |
| ES (1) | ES2019603B3 (ja) |
| HU (1) | HUT44510A (ja) |
| IE (1) | IE60334B1 (ja) |
| IL (1) | IL82936A (ja) |
| NO (1) | NO172689C (ja) |
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| US7741327B2 (en) | 2008-04-16 | 2010-06-22 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyrrolidinone glucokinase activators |
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|---|---|---|---|---|
| US2784191A (en) * | 1957-03-05 | Process for the production of lactams | ||
| US2535010A (en) * | 1948-10-02 | 1950-12-19 | Rohm & Haas | Transetherification of beta-ethersubstituted esters |
| DE850007C (de) * | 1950-12-22 | 1952-09-22 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von N-Aryl-ª‡-pyrrolidonen |
| US3299095A (en) * | 1964-04-16 | 1967-01-17 | Merck & Co Inc | 1-benzyl tetramic acid derivatives |
| JPS4941521A (ja) * | 1972-06-02 | 1974-04-18 | ||
| IT1045043B (it) * | 1975-08-13 | 1980-04-21 | Isf Spa | Derivati pirrolidinici |
| IT1075564B (it) * | 1977-02-11 | 1985-04-22 | Isf Spa | Procedimento per la preparazione di derivati pirrolidinici |
| IT1075280B (it) * | 1977-02-11 | 1985-04-22 | Isf Spa | Procedimento per la preparazione di derivati pirrolidinici |
| JPS5812272B2 (ja) * | 1981-04-28 | 1983-03-07 | 電気化学工業株式会社 | ４−ヒドロキシ−２−ピロリドンの製造法 |
| FI83510C (fi) * | 1985-02-22 | 1991-07-25 | Ciba Geigy Ag | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara bi-2h- pyrroli(di)ndioner. |
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-
1990
- 1990-08-09 CA CA000615813A patent/CA1304385C/en not_active Expired - Fee Related
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| DE3766898D1 (de) | 1991-02-07 |
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| CA1304385C (en) | 1992-06-30 |
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| CA1277670C (en) | 1990-12-11 |
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