JPH11116570A - ジヒドロピリジン誘導体の製造法 - Google Patents
ジヒドロピリジン誘導体の製造法Info
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- JPH11116570A JPH11116570A JP28018797A JP28018797A JPH11116570A JP H11116570 A JPH11116570 A JP H11116570A JP 28018797 A JP28018797 A JP 28018797A JP 28018797 A JP28018797 A JP 28018797A JP H11116570 A JPH11116570 A JP H11116570A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】本発明は、降圧薬として有用なジヒドロピリジ
ン誘導体の製造法を提供することを課題とする。 【解決手段】本発明の課題は、２−（３−ニトロベンジ
リデン）アセト酢酸イソプロピルエステルと３，３−ジ
アミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−
３−イル）エステル酢酸塩とを反応させてジヒドロピリ
ジン誘導体を製造する方法において、反応終了後、得ら
れた粗ジヒドロピリジン誘導体をメタノ−ル中で再結晶
し、ジヒドロピリジン誘導体・メタノ−ル付加体を得る
ことを特徴とする、ジヒドロピリジン誘導体の製造法、
および、ジヒドロピリジン誘導体・メタノ−ル付加体か
らメタノ−ルをシクロヘキサンとの共沸により除去する
ことを特徴とする、ジヒドロピリジン誘導体の製造法に
よって達成される。
ン誘導体の製造法を提供することを課題とする。 【解決手段】本発明の課題は、２−（３−ニトロベンジ
リデン）アセト酢酸イソプロピルエステルと３，３−ジ
アミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−
３−イル）エステル酢酸塩とを反応させてジヒドロピリ
ジン誘導体を製造する方法において、反応終了後、得ら
れた粗ジヒドロピリジン誘導体をメタノ−ル中で再結晶
し、ジヒドロピリジン誘導体・メタノ−ル付加体を得る
ことを特徴とする、ジヒドロピリジン誘導体の製造法、
および、ジヒドロピリジン誘導体・メタノ−ル付加体か
らメタノ−ルをシクロヘキサンとの共沸により除去する
ことを特徴とする、ジヒドロピリジン誘導体の製造法に
よって達成される。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ジヒドロピリジン誘導
体の製造法、特にその単離方法に関するものである。ジ
ヒドロピリジン誘導体は、高血圧症、狭心症等の循環系
疾病を治療する医薬として有用である（例えば、特開昭
６３−２５３０８２号公報参照）。
体の製造法、特にその単離方法に関するものである。ジ
ヒドロピリジン誘導体は、高血圧症、狭心症等の循環系
疾病を治療する医薬として有用である（例えば、特開昭
６３−２５３０８２号公報参照）。
【０００２】
【従来技術】従来のジヒドロピリジン誘導体〔２−アミ
ノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロ
フェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸 ３−（１
−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル
５−イソプロピルエステル、融点１２０〜１２４℃〕
は、例えば特開昭６３−２５３０８２号公報の実施例１
に記載された方法に準じて製造される。すなわち、２−
（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエ
ステルとアミジノ酢酸（１−ジフェニルメチルアゼチジ
ン−３−イル）エステル酢酸塩とを反応させた後、得ら
れた粗ジヒドロピリジン誘導体をシリカゲルカラムで単
離し、次いで、ベンゼン−ｎ−ヘキサンから再結晶する
ことによりジヒドロピリジン誘導体を得ている。しかし
ながら、この方法は、カラム単離を用いており、工業的
にジヒドロピリジン誘導体を製造するには満足する方法
ではなかった。
ノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロ
フェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸 ３−（１
−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル
５−イソプロピルエステル、融点１２０〜１２４℃〕
は、例えば特開昭６３−２５３０８２号公報の実施例１
に記載された方法に準じて製造される。すなわち、２−
（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエ
ステルとアミジノ酢酸（１−ジフェニルメチルアゼチジ
ン−３−イル）エステル酢酸塩とを反応させた後、得ら
れた粗ジヒドロピリジン誘導体をシリカゲルカラムで単
離し、次いで、ベンゼン−ｎ−ヘキサンから再結晶する
ことによりジヒドロピリジン誘導体を得ている。しかし
ながら、この方法は、カラム単離を用いており、工業的
にジヒドロピリジン誘導体を製造するには満足する方法
ではなかった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、ジヒドロピ
リジン誘導体を工業的に有利に製造することを課題とす
るものである。
リジン誘導体を工業的に有利に製造することを課題とす
るものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明の課題は、２−
（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエ
ステルと３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニル
メチルアゼチジン−３−イル）エステル酢酸塩とを反応
させてジヒドロピリジン誘導体を製造する方法におい
て、反応終了後、得られた粗ジヒドロピリジン誘導体を
メタノ−ル中で再結晶し、ジヒドロピリジン誘導体・メ
タノ−ル付加体を得ることを特徴とする、ジヒドロピリ
ジン誘導体の製造法、および、ジヒドロピリジン誘導体
・メタノ−ル付加体からメタノ−ルをシクロヘキサンと
の共沸により除去することを特徴とする、ジヒドロピリ
ジン誘導体の製造法によって達成される。
（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエ
ステルと３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニル
メチルアゼチジン−３−イル）エステル酢酸塩とを反応
させてジヒドロピリジン誘導体を製造する方法におい
て、反応終了後、得られた粗ジヒドロピリジン誘導体を
メタノ−ル中で再結晶し、ジヒドロピリジン誘導体・メ
タノ−ル付加体を得ることを特徴とする、ジヒドロピリ
ジン誘導体の製造法、および、ジヒドロピリジン誘導体
・メタノ−ル付加体からメタノ−ルをシクロヘキサンと
の共沸により除去することを特徴とする、ジヒドロピリ
ジン誘導体の製造法によって達成される。
【０００５】本発明の特徴をさらに詳しく説明する。特
開昭６３−２５３０８２号の実施例１では、原料の一つ
がアミジノ酢酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３
−イル）エステル酢酸塩と記載されているが、本発明者
らは、先の出願（特願平９−２５８９２２号）におい
て、単離されたこの化合物は、そのスペクトルデ−タの
解析から、アミジン構造ではなくケテンアミナ−ル構造
をとっており、正確には３，３−ジアミノアクリル酸
（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステ
ル酢酸塩であると同定した。
開昭６３−２５３０８２号の実施例１では、原料の一つ
がアミジノ酢酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３
−イル）エステル酢酸塩と記載されているが、本発明者
らは、先の出願（特願平９−２５８９２２号）におい
て、単離されたこの化合物は、そのスペクトルデ−タの
解析から、アミジン構造ではなくケテンアミナ−ル構造
をとっており、正確には３，３−ジアミノアクリル酸
（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステ
ル酢酸塩であると同定した。
【０００６】本発明者らは、公知法に替わるジヒドロピ
リジン誘導体の製造方法、特に単離法について鋭意検討
した結果、粗ジヒドロピリジン誘導体にメタノ−ルを加
えると、目的物のみがメタノ−ルを包接し、ジヒドロピ
リジン誘導体・メタノ−ル付加体として結晶化すること
を見い出した。すなわち、粗ジヒドロピリジン誘導体の
メタノ−ルによる再結晶は、純度、取得率において非常
に精製効果の大きい方法と言える。
リジン誘導体の製造方法、特に単離法について鋭意検討
した結果、粗ジヒドロピリジン誘導体にメタノ−ルを加
えると、目的物のみがメタノ−ルを包接し、ジヒドロピ
リジン誘導体・メタノ−ル付加体として結晶化すること
を見い出した。すなわち、粗ジヒドロピリジン誘導体の
メタノ−ルによる再結晶は、純度、取得率において非常
に精製効果の大きい方法と言える。
【０００７】さらに、本発明者らは、ジヒドロピリジン
誘導体・メタノ−ル付加体からの脱メタノ−ル方法につ
いて検討した結果、メタノ−ルをシクロヘキサンと共沸
留去することで、ジヒドロピリジン誘導体・メタノ−ル
付加体から容易にメタノ−ルは除去され、しかも、この
操作によるジヒドロピリジン誘導体のロスは無いことを
見い出した。これらは、いずれもジヒドロピリジン誘導
体を高純度・高収率で得る工業的にも簡便な優れた方法
と言える。
誘導体・メタノ−ル付加体からの脱メタノ−ル方法につ
いて検討した結果、メタノ−ルをシクロヘキサンと共沸
留去することで、ジヒドロピリジン誘導体・メタノ−ル
付加体から容易にメタノ−ルは除去され、しかも、この
操作によるジヒドロピリジン誘導体のロスは無いことを
見い出した。これらは、いずれもジヒドロピリジン誘導
体を高純度・高収率で得る工業的にも簡便な優れた方法
と言える。
【０００８】
【発明の実施の形態】以下に本発明を詳しく説明する。
本発明は、例えば反応式（１）
本発明は、例えば反応式（１）
【０００９】
【化１】
【００１０】によって示すことができる。
【００１１】本発明の製法における、原料である２−
（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエ
ステルは、例えば、Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，１５
巻、２０４頁（１９６７年）に記載の方法に準じて、３
−ニトロベンズアルデヒドとアセト酢酸イソプロピルエ
ステルから脱水縮合させることにより合成される。
（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエ
ステルは、例えば、Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，１５
巻、２０４頁（１９６７年）に記載の方法に準じて、３
−ニトロベンズアルデヒドとアセト酢酸イソプロピルエ
ステルから脱水縮合させることにより合成される。
【００１２】本発明の製法における、一方の原料である
３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルア
ゼチジン−３−イル）エステル酢酸塩は、特開昭６３−
２５３０８２号公報に示される方法、或いは本発明者ら
の先の出願（特願平９−２５８９２２号）に記載した方
法などによって合成される。３，３−ジアミノアクリル
酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エス
テル酢酸塩は、２−（３−ニトロベンジリデン）アセト
酢酸イソプロピルエステル１モルに対して、通常０．８
〜１．２モル、好ましくは１モルの割合で使用する。
３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルア
ゼチジン−３−イル）エステル酢酸塩は、特開昭６３−
２５３０８２号公報に示される方法、或いは本発明者ら
の先の出願（特願平９−２５８９２２号）に記載した方
法などによって合成される。３，３−ジアミノアクリル
酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エス
テル酢酸塩は、２−（３−ニトロベンジリデン）アセト
酢酸イソプロピルエステル１モルに対して、通常０．８
〜１．２モル、好ましくは１モルの割合で使用する。
【００１３】本発明の製法において使用される溶媒とし
ては、例えばメタノ−ル、エタノ−ル、イソプロパノ−
ル、ｔｅｒｔ−ブタノ−ル等のアルコ−ルを挙げること
ができるが、イソプロパノ−ルの使用が好ましい。溶媒
は、２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプ
ロピルエステル１モルに対して、通常１〜１０Ｌの量で
使用する。
ては、例えばメタノ−ル、エタノ−ル、イソプロパノ−
ル、ｔｅｒｔ−ブタノ−ル等のアルコ−ルを挙げること
ができるが、イソプロパノ−ルの使用が好ましい。溶媒
は、２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプ
ロピルエステル１モルに対して、通常１〜１０Ｌの量で
使用する。
【００１４】本発明の製法における反応は、原料である
３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルア
ゼチジン−３−イル）エステル酢酸塩をフリ−化するた
めの塩基を加えなくても進行するが、反応を速やかに完
結させるためには、塩基を使用することが好ましい。塩
基としては、例えばナトリウムメチラ−ト、ナトリウム
エチラ−ト、ナトリウムイソプロピラ−ト等のアルコラ
−ト及び水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素
カリウム等の無機塩基を挙げることができるが、特に、
無機塩基の使用が反応収率、取得物純度の面において好
ましい。塩基は、２−（３−ニトロベンジリデン）アセ
ト酢酸イソプロピルエステル１モルに対して、通常０．
５〜１．０倍モルの割合で使用する。
３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルア
ゼチジン−３−イル）エステル酢酸塩をフリ−化するた
めの塩基を加えなくても進行するが、反応を速やかに完
結させるためには、塩基を使用することが好ましい。塩
基としては、例えばナトリウムメチラ−ト、ナトリウム
エチラ−ト、ナトリウムイソプロピラ−ト等のアルコラ
−ト及び水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素
カリウム等の無機塩基を挙げることができるが、特に、
無機塩基の使用が反応収率、取得物純度の面において好
ましい。塩基は、２−（３−ニトロベンジリデン）アセ
ト酢酸イソプロピルエステル１モルに対して、通常０．
５〜１．０倍モルの割合で使用する。
【００１５】本発明の製法における反応温度としては、
通常５０℃〜使用溶媒の沸点の範囲が有利であり、反応
時間は、反応温度等によって異なるが、通常０．５〜５
時間である。
通常５０℃〜使用溶媒の沸点の範囲が有利であり、反応
時間は、反応温度等によって異なるが、通常０．５〜５
時間である。
【００１６】反応終了後、粗ジヒドロピリジン誘導体ま
では反応混合物を常法に従って、例えば、濃縮、抽出、
洗浄、乾燥等の処理をすることによって容易に得ること
ができる。
では反応混合物を常法に従って、例えば、濃縮、抽出、
洗浄、乾燥等の処理をすることによって容易に得ること
ができる。
【００１７】以下に、粗ジヒドロピリジン誘導体からジ
ヒドロピリジン誘導体・メタノ−ル付加体を取得する工
程（工程（１））について説明する。ジヒドロピリジン
誘導体がメタノ−ルを包接し、その包接体であるジヒド
ロピリジン誘導体・メタノ−ル付加体として結晶化する
ことを利用した方法である。この工程（１）は、(1).粗
ジヒドロピリジン誘導体からメタノ−ルによる結晶化に
より、粗ジヒドロピリジン誘導体・メタノ−ル付加体を
得る工程と、(2).粗ジヒドロピリジン誘導体・メタノ−
ル付加体を、さらにメタノ−ル中で再結晶して、ジヒド
ロピリジン誘導体・メタノ−ル付加体を得る工程とから
なっている。
ヒドロピリジン誘導体・メタノ−ル付加体を取得する工
程（工程（１））について説明する。ジヒドロピリジン
誘導体がメタノ−ルを包接し、その包接体であるジヒド
ロピリジン誘導体・メタノ−ル付加体として結晶化する
ことを利用した方法である。この工程（１）は、(1).粗
ジヒドロピリジン誘導体からメタノ−ルによる結晶化に
より、粗ジヒドロピリジン誘導体・メタノ−ル付加体を
得る工程と、(2).粗ジヒドロピリジン誘導体・メタノ−
ル付加体を、さらにメタノ−ル中で再結晶して、ジヒド
ロピリジン誘導体・メタノ−ル付加体を得る工程とから
なっている。
【００１８】(1).粗ジヒドロピリジン誘導体・メタノ−
ル付加体取得工程 メタノ−ルは、２−（３−ニトロベンジリデン）アセト
酢酸イソプロピルエステル１モルに対して、通常１．５
〜５Ｌ、好ましくは１．８〜３．５Ｌの量で使用する。
下限値より少ない量では、粗ジヒドロピリジン誘導体を
十分溶解させることができず、上限値より多い量では取
得率の低下をきたし、いずれも不利である。
ル付加体取得工程 メタノ−ルは、２−（３−ニトロベンジリデン）アセト
酢酸イソプロピルエステル１モルに対して、通常１．５
〜５Ｌ、好ましくは１．８〜３．５Ｌの量で使用する。
下限値より少ない量では、粗ジヒドロピリジン誘導体を
十分溶解させることができず、上限値より多い量では取
得率の低下をきたし、いずれも不利である。
【００１９】結晶化は、通常、所定量のメタノ−ルを加
え、室温付近で約１時間撹拌するか、または加熱し、６
０〜６５℃で約１時間撹拌した後、冷却し、５〜１０℃
で約１時間撹拌することで実施される。得られた粗ジヒ
ドロピリジン誘導体・メタノ−ル付加体は、濾取した
後、乾燥せずに次の再結晶化工程に移ることが好まし
い。
え、室温付近で約１時間撹拌するか、または加熱し、６
０〜６５℃で約１時間撹拌した後、冷却し、５〜１０℃
で約１時間撹拌することで実施される。得られた粗ジヒ
ドロピリジン誘導体・メタノ−ル付加体は、濾取した
後、乾燥せずに次の再結晶化工程に移ることが好まし
い。
【００２０】(2).ジヒドロピリジン誘導体・メタノ−ル
付加体取得工程 メタノ−ルは、前記の粗ジヒドロピリジン誘導体・メタ
ノ−ル付加体取得工程で得られた湿潤状態の粗ジヒドロ
ピリジン誘導体・メタノ−ル付加体１重量部に対して、
通常５〜１５倍容量、好ましくは７〜１２倍容量の量で
使用する。下限値より少ない量では、粗ジヒドロピリジ
ン誘導体を十分溶解させることができず、上限値より多
い量では、取得率の低下をきたし、いずれも不利であ
る。再結晶化は、通常、所定量のメタノ−ルを加え加熱
し、６０〜６５℃で撹拌溶解した後、約６０℃で熱時濾
過し、次いで、その濾液を冷却し、５〜１０℃で約１時
間撹拌することで実施される。
付加体取得工程 メタノ−ルは、前記の粗ジヒドロピリジン誘導体・メタ
ノ−ル付加体取得工程で得られた湿潤状態の粗ジヒドロ
ピリジン誘導体・メタノ−ル付加体１重量部に対して、
通常５〜１５倍容量、好ましくは７〜１２倍容量の量で
使用する。下限値より少ない量では、粗ジヒドロピリジ
ン誘導体を十分溶解させることができず、上限値より多
い量では、取得率の低下をきたし、いずれも不利であ
る。再結晶化は、通常、所定量のメタノ−ルを加え加熱
し、６０〜６５℃で撹拌溶解した後、約６０℃で熱時濾
過し、次いで、その濾液を冷却し、５〜１０℃で約１時
間撹拌することで実施される。
【００２１】ジヒドロピリジン誘導体・メタノ−ル付加
体は、再結晶化後、濾取、乾燥により得られる。乾燥
は、減圧下、２０〜４０℃の温度範囲で、乾燥後のジヒ
ドロピリジン誘導体・メタノ−ル付加体のメタノ−ル含
量が、通常４〜９ｗｔ％になるように実施される。以上
により、ジヒドロピリジン誘導体・メタノ−ル付加体
は、９９．９％以上の高純度（ＨＰＬＣ面積百分率）、
かつ８５％以上の収率（２−（３−ニトロベンジリデ
ン）アセト酢酸イソプロピルエステル基準のジヒドロピ
リジン誘導体換算収率）で得られる。
体は、再結晶化後、濾取、乾燥により得られる。乾燥
は、減圧下、２０〜４０℃の温度範囲で、乾燥後のジヒ
ドロピリジン誘導体・メタノ−ル付加体のメタノ−ル含
量が、通常４〜９ｗｔ％になるように実施される。以上
により、ジヒドロピリジン誘導体・メタノ−ル付加体
は、９９．９％以上の高純度（ＨＰＬＣ面積百分率）、
かつ８５％以上の収率（２−（３−ニトロベンジリデ
ン）アセト酢酸イソプロピルエステル基準のジヒドロピ
リジン誘導体換算収率）で得られる。
【００２２】次に、ジヒドロピリジン誘導体・メタノ−
ル付加体から脱メタノ−ルにより、ジヒドロピリジン誘
導体を取得する工程（工程（２））について説明する。
ジヒドロピリジン誘導体・メタノ−ル付加体及びジヒド
ロピリジン誘導体は、シクロヘキサンに全く溶解しない
ため、本工程はスラリ−状態である。シクロヘキサン
は、ジヒドロピリジン誘導体・メタノ−ル付加体１重量
部に対して、通常５〜１００倍容量、好ましくは１０〜
２０倍容量の量で使用する。下限値より少ない量では、
スラリ−濃度が上がり撹拌に負荷がかかる。上限値より
多い量を使用することはできるが、それによる利点はな
い。メタノ−ルをシクロヘキサンと共沸留去させる操作
は、加熱下、常圧又は減圧下に行われるが、速やかにメ
タノ−ルを留去させるには減圧下に行う方が好ましい。
ル付加体から脱メタノ−ルにより、ジヒドロピリジン誘
導体を取得する工程（工程（２））について説明する。
ジヒドロピリジン誘導体・メタノ−ル付加体及びジヒド
ロピリジン誘導体は、シクロヘキサンに全く溶解しない
ため、本工程はスラリ−状態である。シクロヘキサン
は、ジヒドロピリジン誘導体・メタノ−ル付加体１重量
部に対して、通常５〜１００倍容量、好ましくは１０〜
２０倍容量の量で使用する。下限値より少ない量では、
スラリ−濃度が上がり撹拌に負荷がかかる。上限値より
多い量を使用することはできるが、それによる利点はな
い。メタノ−ルをシクロヘキサンと共沸留去させる操作
は、加熱下、常圧又は減圧下に行われるが、速やかにメ
タノ−ルを留去させるには減圧下に行う方が好ましい。
【００２３】この操作により、ジヒドロピリジン誘導体
・メタノ−ル付加体からメタノ−ルは除去され、シクロ
ヘキサンと共沸留去されるが、共沸終了後、さらにシク
ロヘキサンをその仕込量の１／１０程度留去させる方が
好ましい。メタノ−ル及びシクロヘキサンを留去させる
反応温度は、通常５０〜７０℃の範囲であり、その温度
になるように減圧度を調節する。
・メタノ−ル付加体からメタノ−ルは除去され、シクロ
ヘキサンと共沸留去されるが、共沸終了後、さらにシク
ロヘキサンをその仕込量の１／１０程度留去させる方が
好ましい。メタノ−ル及びシクロヘキサンを留去させる
反応温度は、通常５０〜７０℃の範囲であり、その温度
になるように減圧度を調節する。
【００２４】反応時間は、反応温度、減圧度などによっ
て異なるが、所定量の留出量になるまで、通常０．５〜
５時間である。ジヒドロピリジン誘導体は、脱メタノ−
ル操作終了後、冷却、濾取、乾燥等の常法により得られ
る。
て異なるが、所定量の留出量になるまで、通常０．５〜
５時間である。ジヒドロピリジン誘導体は、脱メタノ−
ル操作終了後、冷却、濾取、乾燥等の常法により得られ
る。
【００２５】このジヒドロピリジン誘導体を取得する工
程では、収率は定量的であり、ジヒドロピリジン誘導体
の純度低下も認められない。又、得られたジヒドロピリ
ジン誘導体中のメタノ−ルは５ｐｐｍ以下になってい
る。
程では、収率は定量的であり、ジヒドロピリジン誘導体
の純度低下も認められない。又、得られたジヒドロピリ
ジン誘導体中のメタノ−ルは５ｐｐｍ以下になってい
る。
【００２６】
【実施例】以下に実施例を示し、さらに詳しく本発明に
ついて説明する。 実施例１ イソプロパノ−ル２９００ｍＬに、２−（３−ニトロベ
ンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステル２７７ｇ
（１．００モル）と３，３−ジアミノアクリル酸（１−
ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル酢酸
塩３８３ｇ（１．００モル）とを加え、室温下で撹拌を
開始し、その５分後に、水酸化ナトリウム３２ｇ（０．
８０モル）をさらに加えた後、昇温し、イソプロパノ−
ル環流下、１時間攪拌して反応させた。反応終了後、得
られた反応溶液を冷却し、内温６０℃以下でイソプロパ
ノ−ルを減圧濃縮した。室温まで冷却後、濃縮残渣に酢
酸エチル１７５０ｍＬと飽和食塩水６２５ｍＬとを加
え、３０分間撹拌した後、さらに飽和重曹水１２５０ｍ
Ｌを加え、１５分間撹拌した。静置後、分液した有機層
を飽和食塩水６２５ｍＬで洗浄した後、無水硫酸マグネ
シウム１２５ｇで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過
し、濾過した硫酸マグネシウムを酢酸エチル１７５ｍＬ
で洗浄した。濾液と洗液を合わせた後、内温６０℃以下
で酢酸エチルを減圧濃縮し、褐色粘稠液体の粗ジヒドロ
ピリジン誘導体６７０ｇを得た。内部標準法により液体
クロマトグラフィ−で定量すると、ジヒドロピリジン誘
導体が５５８ｇ含まれていた。収率９５．７％。液体ク
ロマトグラフィ−での面積百分率純度９７．１％。得ら
れた粗ジヒドロピリジン誘導体６７０ｇにメタノ−ル２
１００ｍＬを加え、窒素雰囲気下、昇温し、メタノ−ル
環流下、１時間撹拌した後、冷却し、５〜１０℃で１時
間撹拌した。析出した結晶を濾取し、メタノ−ル６５０
ｍＬで洗浄し、淡黄色結晶の粗ジヒドロピリジン誘導体
・メタノ−ル付加体６２２ｇを得た。液体クロマトグラ
フィ−での面積百分率純度９９．８％。
ついて説明する。 実施例１ イソプロパノ−ル２９００ｍＬに、２−（３−ニトロベ
ンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステル２７７ｇ
（１．００モル）と３，３−ジアミノアクリル酸（１−
ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル酢酸
塩３８３ｇ（１．００モル）とを加え、室温下で撹拌を
開始し、その５分後に、水酸化ナトリウム３２ｇ（０．
８０モル）をさらに加えた後、昇温し、イソプロパノ−
ル環流下、１時間攪拌して反応させた。反応終了後、得
られた反応溶液を冷却し、内温６０℃以下でイソプロパ
ノ−ルを減圧濃縮した。室温まで冷却後、濃縮残渣に酢
酸エチル１７５０ｍＬと飽和食塩水６２５ｍＬとを加
え、３０分間撹拌した後、さらに飽和重曹水１２５０ｍ
Ｌを加え、１５分間撹拌した。静置後、分液した有機層
を飽和食塩水６２５ｍＬで洗浄した後、無水硫酸マグネ
シウム１２５ｇで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過
し、濾過した硫酸マグネシウムを酢酸エチル１７５ｍＬ
で洗浄した。濾液と洗液を合わせた後、内温６０℃以下
で酢酸エチルを減圧濃縮し、褐色粘稠液体の粗ジヒドロ
ピリジン誘導体６７０ｇを得た。内部標準法により液体
クロマトグラフィ−で定量すると、ジヒドロピリジン誘
導体が５５８ｇ含まれていた。収率９５．７％。液体ク
ロマトグラフィ−での面積百分率純度９７．１％。得ら
れた粗ジヒドロピリジン誘導体６７０ｇにメタノ−ル２
１００ｍＬを加え、窒素雰囲気下、昇温し、メタノ−ル
環流下、１時間撹拌した後、冷却し、５〜１０℃で１時
間撹拌した。析出した結晶を濾取し、メタノ−ル６５０
ｍＬで洗浄し、淡黄色結晶の粗ジヒドロピリジン誘導体
・メタノ−ル付加体６２２ｇを得た。液体クロマトグラ
フィ−での面積百分率純度９９．８％。
【００２７】得られた湿潤状態の粗ジヒドロピリジン誘
導体・メタノ−ル付加体６２２ｇにメタノ−ル４４００
ｍＬを加え、窒素雰囲気下、昇温し、メタノ−ル環流
下、結晶を撹拌溶解した後、約６０℃で不溶物を熱時濾
過した。濾液を冷却し、５〜１０℃で１時間撹拌した。
析出した結晶を濾取し、メタノ−ル６５０ｍＬで洗浄し
た後、３０℃で減圧乾燥し、淡黄色結晶のジヒドロピリ
ジン誘導体・メタノ−ル付加体５３４ｇを得た。
導体・メタノ−ル付加体６２２ｇにメタノ−ル４４００
ｍＬを加え、窒素雰囲気下、昇温し、メタノ−ル環流
下、結晶を撹拌溶解した後、約６０℃で不溶物を熱時濾
過した。濾液を冷却し、５〜１０℃で１時間撹拌した。
析出した結晶を濾取し、メタノ−ル６５０ｍＬで洗浄し
た後、３０℃で減圧乾燥し、淡黄色結晶のジヒドロピリ
ジン誘導体・メタノ−ル付加体５３４ｇを得た。
【００２８】得られた淡黄色結晶の融点は８０〜９０℃
であり、内部標準法により液体クロマトグラフィ−で定
量すると、ジヒドロピリジン誘導体が４９９ｇ含まれて
いた。収率８５．６％。液体クロマトグラフィ−での面
積百分率純度９９．９９％。内部標準法によりガスクロ
マトグラフイ−で定量するとメタノ−ルが３５ｇ含まれ
ていた。
であり、内部標準法により液体クロマトグラフィ−で定
量すると、ジヒドロピリジン誘導体が４９９ｇ含まれて
いた。収率８５．６％。液体クロマトグラフィ−での面
積百分率純度９９．９９％。内部標準法によりガスクロ
マトグラフイ−で定量するとメタノ−ルが３５ｇ含まれ
ていた。
【００２９】得られたジヒドロピリジン誘導体・メタノ
−ル付加体５３４ｇにシクロヘキサン１０６００ｍＬを
加え、昇温し、内温が５０℃に到達してから、減圧を開
始し、内温５０〜６０℃を保ちながらメタノ−ル及びシ
クロヘキサンを留去した。内温が６０℃に到達後、さら
に同温度でシクロヘキサン１１００ｍＬを留去した（メ
タノ−ル及びシクロヘキサンの留去中の減圧度は６００
〜３５０ｔｏｒｒ）。常圧に戻した後、３０℃以下まで
冷却した。濾取した結晶をシクロヘキサン７００ｍＬで
洗浄後、６０℃以下で乾燥し、淡黄色結晶のジヒドロピ
リジン誘導体４９９ｇを得た。収率８５．６％。液体ク
ロマトグラフィ−での面積百分率純度９９．９９％。内
部標準法によりガスクロマトグラフイ−で定量するとメ
タノ−ルが２ｐｐｍ含まれていた。得られた淡黄色結晶
の融点は１２１〜１２３℃であり、ＮＭＲスペクトル、
ＭＳスペクトル及びＩＲスペクトルからジヒドロピリジ
ン誘導体であることを確認した。
−ル付加体５３４ｇにシクロヘキサン１０６００ｍＬを
加え、昇温し、内温が５０℃に到達してから、減圧を開
始し、内温５０〜６０℃を保ちながらメタノ−ル及びシ
クロヘキサンを留去した。内温が６０℃に到達後、さら
に同温度でシクロヘキサン１１００ｍＬを留去した（メ
タノ−ル及びシクロヘキサンの留去中の減圧度は６００
〜３５０ｔｏｒｒ）。常圧に戻した後、３０℃以下まで
冷却した。濾取した結晶をシクロヘキサン７００ｍＬで
洗浄後、６０℃以下で乾燥し、淡黄色結晶のジヒドロピ
リジン誘導体４９９ｇを得た。収率８５．６％。液体ク
ロマトグラフィ−での面積百分率純度９９．９９％。内
部標準法によりガスクロマトグラフイ−で定量するとメ
タノ−ルが２ｐｐｍ含まれていた。得られた淡黄色結晶
の融点は１２１〜１２３℃であり、ＮＭＲスペクトル、
ＭＳスペクトル及びＩＲスペクトルからジヒドロピリジ
ン誘導体であることを確認した。
【００３０】
【本発明の効果】本発明によれば、医薬として有用なジ
ヒドロピリジン誘導体を工業的に簡便な方法により、高
純度、高収率で得ることができる。
ヒドロピリジン誘導体を工業的に簡便な方法により、高
純度、高収率で得ることができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 古林 隆司 山口県宇部市大字小串1978番地の５ 宇部 興産株式会社宇部研究所内 (72)発明者 西野 繁栄 山口県宇部市大字小串1978番地の５ 宇部 興産株式会社宇部研究所内
Claims (2)
- 【請求項１】 ２−（３−ニトロベンジリデン）アセト
酢酸イソプロピルエステルと３，３−ジアミノアクリル
酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エス
テル酢酸塩を反応させてジヒドロピリジン誘導体を製造
する方法において、反応終了後、得られた粗ジヒドロピ
リジン誘導体をメタノ−ル中で再結晶し、ジヒドロピリ
ジン誘導体・メタノ−ル付加体を得ることを特徴とす
る、ジヒドロピリジン誘導体の製造法。 - 【請求項２】 ジヒドロピリジン誘導体・メタノ−ル付
加体からメタノ−ルをシクロヘキサンとの共沸により除
去することを特徴とする、特許請求の範囲第１項記載の
ジヒドロピリジン誘導体の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP28018797A JP3491506B2 (ja) | 1997-10-14 | 1997-10-14 | ジヒドロピリジン誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP28018797A JP3491506B2 (ja) | 1997-10-14 | 1997-10-14 | ジヒドロピリジン誘導体の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11116570A true JPH11116570A (ja) | 1999-04-27 |
| JP3491506B2 JP3491506B2 (ja) | 2004-01-26 |
Family
ID=17621518
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP28018797A Expired - Lifetime JP3491506B2 (ja) | 1997-10-14 | 1997-10-14 | ジヒドロピリジン誘導体の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3491506B2 (ja) |
Cited By (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004058745A1 (ja) * | 2002-12-24 | 2004-07-15 | Sankyo Company,Limited | 光学活性なジヒドロピリジン誘導体 |
| JP2004217635A (ja) * | 2002-12-24 | 2004-08-05 | Ube Ind Ltd | 光学活性なジヒドロピリジン誘導体 |
| CN100352818C (zh) * | 2005-09-23 | 2007-12-05 | 四川科伦药业股份有限公司 | 一种改进的制备阿折地平的方法 |
| JP2009143923A (ja) * | 2000-04-11 | 2009-07-02 | Daiichi Sankyo Co Ltd | カルシウムブロッカーを含有する安定化された薬剤組成物（２） |
| JP2010189293A (ja) * | 2009-02-17 | 2010-09-02 | Sagami Kasei Kogyo Kk | １，４―ジヒドロピリジン誘導体の製造法 |
| JP2011006379A (ja) * | 2009-05-26 | 2011-01-13 | Tokuyama Corp | ｛２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸３−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル５−イソプロピルエステル｝（アゼルニジピン）の再結晶方法、アゼルニジピンのイソプロピルアルコール付加体、およびアゼルニジピンの製造方法 |
| JP2011201790A (ja) * | 2010-03-24 | 2011-10-13 | Tokuyama Corp | ｛２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸３−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル５−イソプロピルエステル｝の製造方法 |
| JP2012020970A (ja) * | 2010-07-15 | 2012-02-02 | Tokuyama Corp | ｛２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸３−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル５−イソプロピルエステル｝の製造方法 |
| CN102491902A (zh) * | 2011-11-30 | 2012-06-13 | 青岛黄海制药有限责任公司 | 一种2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸异丙酯的制备方法 |
| CN103130700A (zh) * | 2013-03-14 | 2013-06-05 | 沈阳中海药业有限公司 | 一种阿折地平中间体的制备方法 |
| CN113956237A (zh) * | 2021-10-20 | 2022-01-21 | 成都大学 | 阿折地平乙酸乙酯加合物 |
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|---|---|---|---|---|
| JP2011105649A (ja) * | 2009-11-18 | 2011-06-02 | Daito Kk | アゼルニジピンの結晶 |
-
1997
- 1997-10-14 JP JP28018797A patent/JP3491506B2/ja not_active Expired - Lifetime
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| JP2009143923A (ja) * | 2000-04-11 | 2009-07-02 | Daiichi Sankyo Co Ltd | カルシウムブロッカーを含有する安定化された薬剤組成物（２） |
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| JP2004217635A (ja) * | 2002-12-24 | 2004-08-05 | Ube Ind Ltd | 光学活性なジヒドロピリジン誘導体 |
| AU2003296091B2 (en) * | 2002-12-24 | 2007-07-19 | Sankyo Company, Limited | Optically active dihydropyridine derivative |
| WO2004058745A1 (ja) * | 2002-12-24 | 2004-07-15 | Sankyo Company,Limited | 光学活性なジヒドロピリジン誘導体 |
| JP4546726B2 (ja) * | 2002-12-24 | 2010-09-15 | 宇部興産株式会社 | 光学活性なジヒドロピリジン誘導体 |
| CN100352818C (zh) * | 2005-09-23 | 2007-12-05 | 四川科伦药业股份有限公司 | 一种改进的制备阿折地平的方法 |
| JP2010189293A (ja) * | 2009-02-17 | 2010-09-02 | Sagami Kasei Kogyo Kk | １，４―ジヒドロピリジン誘導体の製造法 |
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| JP2011201790A (ja) * | 2010-03-24 | 2011-10-13 | Tokuyama Corp | ｛２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸３−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル５−イソプロピルエステル｝の製造方法 |
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