CN113956237A - 阿折地平乙酸乙酯加合物 - Google Patents

阿折地平乙酸乙酯加合物 Download PDF

Info

Publication number
CN113956237A
CN113956237A CN202111218047.1A CN202111218047A CN113956237A CN 113956237 A CN113956237 A CN 113956237A CN 202111218047 A CN202111218047 A CN 202111218047A CN 113956237 A CN113956237 A CN 113956237A
Authority
CN
China
Prior art keywords
azelnidipine
ethyl acetate
adduct
alpha
cyclohexane
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202111218047.1A
Other languages
English (en)
Inventor
石克金
李江红
陈林
张斌
黄杨
邓力超
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chengdu University
Original Assignee
Chengdu University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chengdu University filed Critical Chengdu University
Priority to CN202111218047.1A priority Critical patent/CN113956237A/zh
Publication of CN113956237A publication Critical patent/CN113956237A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供了一种阿折地平乙酸乙酯加合物和制备方法及用途。包括以下步骤：将非α晶型的阿折地平或其他形式的阿折地平粗品，加入乙酸乙酯，加热溶解，降温，析晶，得阿折地平乙酸乙酯加合物；然后向阿折地平乙酸乙酯加合物中加入环己烷，回流，转晶获得α‑阿折地平。该发明提供了一种阿折地平乙酸乙酯加合物和制备方法，然后转变为α晶型的方法，操作方便，溶剂易回收，易于工业化生产。

Description

阿折地平乙酸乙酯加合物
技术领域
本发明涉及阿折地平乙酸乙酯加合物及制备方法和其用途，属于原料药制备技术领域。
背景技术
阿折地平，英文名为Azelnidipine，化学名为3-(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基)5-异丙基-2- 氨基-1，4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸酯，其结构式如下：
Figure RE-GSB0000196949960000011
阿折地平是日本Sankyo公司和Ube公司共同开发的降血压药，属第三代长效二氢吡啶类钙通道阻滞剂，于2003年在日本上市。其口服吸收良好，临床上广泛用于轻症或中等症状原发性高血压，伴有肾功能障碍高血压以及重症高血压患者。
阿折地平存在α、β、γ、ε等多种晶型和无定型，α晶型作为药用，其生物利用度高，是β晶型的2.6倍。
JP63253082和CN101486705报道阿折地平α晶型制备方法中用酯和苯或苯的衍生物过柱洗脱后浓缩析晶，再用己烷和苯重结晶得到α晶型。该工艺中用到I类溶剂苯，其毒性大，生产中不宜使用；制备晶型的过程中所用溶剂较多，增加了回收难度。
JP11116570和CN101863879中制备阿折地平α晶型工艺中需要同时控制真空压力、内部温度和一定数量的共沸物三个参数，条件较难控制，导致整个工艺的重现性不好，产品晶型质量不稳，其熔距长短不一，差示扫描量热法(DSC)峰型宽，含有β晶型的混晶。
CN102219778、CN10238210和JP2010083888用非质子溶剂将阿折地平溶解，再加入非极性溶剂析晶制备得到α晶型。其所得产品晶型多为混晶，所使用的两类溶剂沸点接近，溶剂回收较为困难。
JP2011006379和CN107188885将阿折地平加入异丙醇和水制备成一异丙醇加合物或二异丙醇加合物，再用环己烷转成α晶型，阿折地平异丙醇加合物用环己烷转晶效果较差，不能完全转变成α晶型。通过X-射线衍射法(XRD)明显的看出其转晶后的α晶型中，混有一定量的非α晶型。
JP201105649A先将阿折地平粗品制备成E晶型，然后用乙醇转变为C和F晶型，再加环己烷转变为α晶型。该方法经过多次晶型转换，生产工艺繁琐，收率较低，不利于工业化生产。
综上，现有制备阿折地平α晶型的技术，存在着工艺繁琐，条件较难控制，溶剂选择困难，易产生混晶，成本较高，难以工业化生产等技术难题。
发明内容
本发明的目的是提供阿折地平乙酸乙酯加合物并用于制备阿折地平α晶型。
本发明的技术方案是：阿折地平在乙酸乙酯中形成加合物，然后制备成α-阿折地平，其技术方案见附图1。
本发明以非α晶型的阿折地平经乙酸乙酯在适当的条件下结晶得到阿折地平乙酸乙酯加合物，再经一定量的环己烷转晶得到α-阿折地平。
所述非α晶型的阿折地平包括上述提到的β、γ、ε晶型及混晶或无定型的阿折地平，还包括反应后处理经去除溶剂所得到的阿折地平粗品。
本发明所述阿折地平乙酸乙酯加合物的具体制备方法为：
将非α晶型的阿折地平或其他形式的阿折地平粗品，加入乙酸乙酯，加热溶清，缓慢降温，析晶2.0～24.0小时，冷却，过滤，干燥，获得阿折地平乙酸乙酯加合物；
本发明所述α-阿折地平的具体制备方法为：
将上述所得阿折地平乙酸乙酯加合物，加入环己烷，进行搅拌回流转晶，然后，减压共沸除去部分乙酸乙酯和环己烷的共沸物，过滤，减压干燥获得α-阿折地平；
本发明所述加入乙酸乙酯与阿折地平的质量比为3.0～10.0∶1.0，最佳为4.0～5.0∶1.0；析晶温度-30～0℃，为了提高收率，尽可能在比较低的温度下析晶，最佳析晶温度-20～-10℃；析晶时间为2.0～24.0小时，最佳析晶时间为10.0～20.0小时。
本发明所述阿折地平乙酸乙酯加合物熔点109～113℃，其中阿折地平和乙酸乙酯的摩尔比为1.0∶0.2～1.0；
本发明所述加入环己烷与阿折地平乙酸乙酯加合物的质量比为5.0～30.0∶1.0，最佳比为 15.0～25.0∶1.0；搅拌回流时间为0.5～4.0小时，最佳回流时间为1.0～2.0小时；减压共沸除去部分乙酸乙酯和环己烷的共沸物与阿折地平乙酸乙酯加合物的质量比为2.0～6.0∶1.0。
阿折地平乙酸乙酯加合物经核磁共振氢谱(1HNMR)确认，见附图2。经热重分析法(TG) 检测乙酸乙酯约占5.12％，见附图3。气相检测乙酸乙酯含量为5.61％。
阿折地平乙酸乙酯加环己烷转变的晶型经DSC(见附图4)和XRD(见附图5)检测确定为α-阿折地平。
以上制备方案中的溶剂完全可以回收再利用，制备阿折地平乙酸乙酯加合物的所用溶剂为单一溶剂，便于回收，而转晶的溶剂为环己烷，转晶完后共沸蒸馏几乎把混有少量的乙酸乙酯除掉，经过简单蒸馏后环己烷可回收再利用。
有益效果：本发明提供了一种阿折地平粗品以及非α晶型制备阿折地平乙酸乙酯加合物的方法，及转变为α晶型的方法。工艺优点：工艺操作简单，溶剂回收方便，成本较低，易于转晶，结晶溶剂安全，α-阿折地平中乙酸乙酯含量不高于0.05％，环己烷含量不高于0.04％，提高了产品质量，在工业生产容易实现，可为临床提供质量稳定的原料。
附图说明
图1 α-阿折地平制备的技术方案流程；
图2阿折地平乙酸乙酯加合物1HNMR图谱；
图3阿折地平乙酸乙酯加合物TG图谱；
图4 α-阿折地平DSC图谱；图5 α-阿折地平XRD图谱。
具体实施方式
下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步具体的说明，但本发明并不限于这些实施例。
实施例1
步骤1，阿折地平乙酸乙酯加合物的制备
将阿折地平的粗品100g加入乙酸乙酯(EA)400ml，加热回流至溶清缓慢降温至0℃开始析晶，继续降温至-20℃保温10小时，过滤得到砂状黄白色固体，室温干燥得到阿折地平乙酸乙酯加合物81.3g。收率70.62％，纯度99.4753％。经TG(见附图3)检测乙酸乙酯约占5.12％。经气相测定，乙酸乙酯的含量为5.61％。Mp 109～113℃。
1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ8.14(s，1H)，8.02-8.04(m，1H)，7.60(d，J＝7.8Hz，1H)，7.13-7.39 (m，11H)，5.92-6.07(m，3H)，4.90-5.01(m，3H)，4.22(s，1H)，4.11(q，J＝7.2Hz， 1H，EA)，3.60(t，J＝7.2Hz， 1H)，3.48(t，J＝7.2Hz，1H)，3.02(dd，J＝8.4，6.0Hz，1H)，2.59(t，J＝7.2Hz，1H)，2.33(s，3H)，2.04(s，1.5H，EA)，1.25(m，4.5H，其中1.5H属EA)，1.06(d，J＝6.2Hz，3H).见附图2。
步骤2，α-阿折地平的制备
将所得到的阿折地平乙酸乙酯加合物50g加入1000ml环己烷中加热回流1.0小时，取出，减压共沸蒸馏约100ml溶剂，过滤，真空干燥得黄色粉末40.8g，收率93.94％，纯度99.5752％，其晶型经DSC(见附图4)和XRD(见附图5)测定为α晶型。
实施例2
步骤1，阿折地平乙酸乙酯加合物的制备
将β晶型的阿折地平100g加入乙酸乙酯500ml，加热回流至溶清缓慢降温至0℃开始析晶，继续降温至-25℃保温12.0小时，过滤得到砂状黄白色固体，室温干燥得到阿折地平乙酸乙酯加合物82.7g，收率71.84％，纯度99.4178％。经气相测定，乙酸乙酯的含量为5.51％。
步骤2，α-阿折地平的制备
将所得到的阿折地平乙酸乙酯加合物50g加入1100ml环己烷中加热回流1.5小时，取出，减压共沸蒸馏约150ml溶剂，过滤，真空干燥得黄色粉末39.9g，收率91.87％，纯度99.4494％，其晶型测定结果同实施例1一致。
实施例3
步骤1，阿折地平乙酸乙酯加合物的制备
将无定型的阿折地平100g加入乙酸乙酯450ml，加热回流至溶清缓慢降温至0℃开始析晶，继续降温至-15℃保温15小时，过滤得到砂状黄白色固体，室温干燥得到阿折地平乙酸乙酯加合物80.4g。收率69.84％，纯度99.4732％。经气相测定，乙酸乙酯的含量为6.13％。
步骤2，α-阿折地平的制备
将所得到的阿折地平乙酸乙酯加合物50g加入1200ml环己烷中加热回流0.5小时，取出，减压共沸蒸馏约200ml溶剂，过滤，真空干燥得黄色粉末42.1g，收率96.93％，纯度99.5361％，其晶型测定结果同实施例1一致。

Claims (4)

1.阿折地平乙酸乙酯加合物和制备方法及用途，其特征包括以下步骤：
将非α晶型或其他形式的阿折地平粗品中加入乙酸乙酯溶清，降温，析晶，冷却，过滤，干燥，获得阿折地平乙酸乙酯加合物；将阿折地平乙酸乙酯加合物加入环己烷，搅拌回流转晶，然后，减压共沸除去部分乙酸乙酯和环己烷，过滤，干燥，获得α晶型阿折地平(α-阿折地平)；
所述阿折地平乙酸乙酯加合物的具体制备方法为：
将非α晶型的阿折地平或其他形式的阿折地平粗品，加入乙酸乙酯，加热溶清，缓慢降温，析晶2.0～24.0小时，冷却，过滤，干燥，获得阿折地平乙酸乙酯加合物；
所述α-阿折地平的具体制备方法为：
将上述所得阿折地平乙酸乙酯加合物，加入环己烷，进行搅拌回流转晶，然后，减压共沸除去部分乙酸乙酯和环己烷的共沸物，过滤，减压干燥获得α-阿折地平。
2.权利要求1中所述加入乙酸乙酯与阿折地平的质量比为3.0～10.0∶1.0；析晶温度-30～0℃；析晶时间为2.0～24.0小时。
3.权利要求1中所述阿折地平乙酸乙酯加合物熔点109～113℃，其中阿折地平和乙酸乙酯的摩尔比为1.0∶0.2～1.0。
4.权利要求1中所述加入环己烷与阿折地平乙酸乙酯加合物的质量比为5.0～30.0∶1.0。搅拌回流时间为0.5～4.0小时；减压共沸除去乙酸乙酯和环己烷的共沸物与阿折地平乙酸乙酯加合物的质量比为2.0～6.0∶1.0。
CN202111218047.1A 2021-10-20 2021-10-20 阿折地平乙酸乙酯加合物 Pending CN113956237A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111218047.1A CN113956237A (zh) 2021-10-20 2021-10-20 阿折地平乙酸乙酯加合物

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111218047.1A CN113956237A (zh) 2021-10-20 2021-10-20 阿折地平乙酸乙酯加合物

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN113956237A true CN113956237A (zh) 2022-01-21

Family

ID=79464665

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202111218047.1A Pending CN113956237A (zh) 2021-10-20 2021-10-20 阿折地平乙酸乙酯加合物

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN113956237A (zh)

Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH11116570A (ja) * 1997-10-14 1999-04-27 Ube Ind Ltd ジヒドロピリジン誘導体の製造法
JP2010083888A (ja) * 2008-09-30 2010-04-15 Dipharma Francis Srl アゼルニジピン結晶の調製方法
CN101863879A (zh) * 2009-04-16 2010-10-20 四川科伦药物研究有限公司 一种α晶型阿折地平的制备方法
JP2011006379A (ja) * 2009-05-26 2011-01-13 Tokuyama Corp ｛２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸３−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル５−イソプロピルエステル｝（アゼルニジピン）の再結晶方法、アゼルニジピンのイソプロピルアルコール付加体、およびアゼルニジピンの製造方法
JP2011201790A (ja) * 2010-03-24 2011-10-13 Tokuyama Corp ｛２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸３−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル５−イソプロピルエステル｝の製造方法
CN102219778A (zh) * 2011-05-12 2011-10-19 浙江国邦药业有限公司 一种制备α-晶型阿折地平的方法
JP2012020970A (ja) * 2010-07-15 2012-02-02 Tokuyama Corp ｛２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸３−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル５−イソプロピルエステル｝の製造方法
CN102382104A (zh) * 2011-11-21 2012-03-21 山东新华制药股份有限公司 α晶型阿折地平的制备方法
CN102453023A (zh) * 2010-10-21 2012-05-16 大丰市天生药业有限公司 一种阿折地平生产工艺
CN103509003A (zh) * 2012-06-27 2014-01-15 威海威太医药技术开发有限公司 一种阿折地平的制备方法
CN107188885A (zh) * 2017-07-07 2017-09-22 威海迪素制药有限公司 一种阿折地平α晶型的制备方法

Patent Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH11116570A (ja) * 1997-10-14 1999-04-27 Ube Ind Ltd ジヒドロピリジン誘導体の製造法
JP2010083888A (ja) * 2008-09-30 2010-04-15 Dipharma Francis Srl アゼルニジピン結晶の調製方法
CN101863879A (zh) * 2009-04-16 2010-10-20 四川科伦药物研究有限公司 一种α晶型阿折地平的制备方法
JP2011006379A (ja) * 2009-05-26 2011-01-13 Tokuyama Corp ｛２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸３−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル５−イソプロピルエステル｝（アゼルニジピン）の再結晶方法、アゼルニジピンのイソプロピルアルコール付加体、およびアゼルニジピンの製造方法
JP2011201790A (ja) * 2010-03-24 2011-10-13 Tokuyama Corp ｛２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸３−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル５−イソプロピルエステル｝の製造方法
JP2012020970A (ja) * 2010-07-15 2012-02-02 Tokuyama Corp ｛２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸３−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル５−イソプロピルエステル｝の製造方法
CN102453023A (zh) * 2010-10-21 2012-05-16 大丰市天生药业有限公司 一种阿折地平生产工艺
CN102219778A (zh) * 2011-05-12 2011-10-19 浙江国邦药业有限公司 一种制备α-晶型阿折地平的方法
CN102382104A (zh) * 2011-11-21 2012-03-21 山东新华制药股份有限公司 α晶型阿折地平的制备方法
CN103509003A (zh) * 2012-06-27 2014-01-15 威海威太医药技术开发有限公司 一种阿折地平的制备方法
CN107188885A (zh) * 2017-07-07 2017-09-22 威海迪素制药有限公司 一种阿折地平α晶型的制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
陈国斌: "阿折地平的合成", 《中国优秀博硕士学位论文全文数据库(硕士) 医药卫生科技辑》 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN107365275B (zh) 高纯度的赛乐西帕
EP2033960A2 (en) Linezolid crystalline hydrate form and linezolid salts
JP2022526675A (ja) ２－（３，５－ジクロロフェニル）－６－ベンズオキサゾールカルボン酸１－デオキシ－１－メチルアミノ－ｄ－グルシトールの製造方法
CN116640088A (zh) 一种高纯度雷芬那辛的制备方法
CN113956237A (zh) 阿折地平乙酸乙酯加合物
CN111807973B (zh) 维兰特罗及其盐的制备方法
CN110041320B (zh) 一种阿齐沙坦的结晶的制备方法
CN107531744A (zh) 一种奥贝胆酸的新结晶形式及其制备方法
EP2114868A2 (en) Novel polymorphic forms of milnacipran hydrochloride
CN112645945B (zh) 乌美溴铵中间体的制备方法
CN111362989B (zh) 一种索非布韦关键中间体的制备方法
CN111978328B (zh) 一种替格瑞洛的合成方法
CN109851599B (zh) 一种2-氨基苯并呋喃化合物的制备方法
EP2657232A2 (en) Process for the purification of a benzenesulphonamide compound
CN107188885A (zh) 一种阿折地平α晶型的制备方法
CN113735763A (zh) 一种马来酸氯苯那敏晶型的制备方法
CN101573362B (zh) 制备结晶吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物的方法
CN111978327B (zh) 一种替格瑞洛的制备方法
CN103130782A (zh) 盐酸羟胺制备拉呋替丁的方法
CN107417599B (zh) 一种依托考昔晶型的制备方法
CN114907256B (zh) 一种盐酸贝尼地平的制备方法
CN117327092A (zh) 一种多替拉韦中间体的纯化方法
CN107540720B (zh) 3α,7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷酸晶型H及其制备方法和应用
CN115745945A (zh) 一锅法制备维兰特罗中间体的方法
CN118084686A (zh) 一种重酒石酸间羟胺及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20220121