CN102382104A - α晶型阿折地平的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种α晶型阿折地平的制备方法,属于有机化合物制备领域。所述的α晶型阿折地平的制备方法:是将阿折地平甲醇化物用乙酸乙酯溶解,在一定温度下,向溶液中滴加环己烷,经析晶、过滤收集析出的晶体和真空干燥制得。本发明采用乙酸乙酯和环己烷作溶剂,制备出的α晶型阿折地平,X-衍射图谱显示产品α晶型纯度高,熔点与文献值相符;同时,溶剂环己烷为2010版中国药典规定的二类溶剂,乙酸乙酯为三类溶剂,均为低毒,干燥后溶剂残留符合要求;其制备工艺简单易行,易于实施。
Description
技术领域
本发明涉及一种α晶型阿折地平的制备方法,属于有机化合物制备领域。
背景技术
阿折地平(azelnidipine),为新型1,4一二氢吡啶类亲脂性钙通道阻滞剂。2003年在日本上市,由日本三共(Sankyo)公司与宇部(Ube)公司联合开发。钙通道阻滞剂是继β-受体阻滞剂之后近20多年迅速发展的一类重要的心血管药物,现在已经广泛的用于治疗高血压、心绞痛、室上性心动过速等心律失常以及肥厚型心肌病等,有些药物还用于防治脑缺血和痉挛以及逆转早期动脉粥样硬化。
阿折地平不但具有抗动脉粥样硬化作用,而且有肾脏保护和心脏保护作用。在临床试验中发现,由于其具有高脂溶性,并主要分布在血管组织中,因此,还可用于动脉粥样硬化的治疗。阿折地平在某些方面比目前占市场主导地位的氨氯地平还要好,特别是副作用方面,因此,未来的地位应该不低于氨氯地平。
阿折地平有两个晶型,α晶型mp122℃~123℃,β晶型mp196℃。α晶型的生物利用度(AUC0-24173.4±51.6)是β晶型(AUC0-2466.7±20.3)的3倍。目前,有少量文献及专利对α晶型的制备进行了介绍。
阿折地平的合成及其结晶的研究(化学工业与工程,第26卷,第1期,2009,P15~18)提供的方法是以苯和正己烷为结晶溶剂制备α晶型阿折地平。但苯是中国药典中规定的一类溶剂,在实际生产中不能使用。
中国专利CN100352818提供的方法是用环己烷与阿折地平甲醇化物混合,经两次减压浓缩,至剩余一定体积,冷却析晶,过滤得产品。但我们在实际操作过程中,因环己烷几乎不溶解阿折地平甲醇化物,转晶时间难以把握,晶型纯度与操作人员的经验密切相关。小试投料量放大至50g时,得不到熔点高的产品,熔程116℃~120℃。如放大至中试kg级规模,熔点进一步降低,熔程115℃~120℃。另外该方法操作涉及减压浓缩,当放大投料量至反应釜中时,减压浓缩后期釜壁由于溶剂蒸发掉,物料粘在壁上,粘料严重,放料困难,工业化有一定的困难。釜壁物料由于长时间受热,温度高,可能会影响纯度。
中国专利CN2009100823使用正庚烷与阿折地平甲醇化物混合,减压浓缩至剩余一定体积,冷却析晶,过滤得产品。虽然该方法使用的溶剂正庚烷毒性小,但操作中遇到的问题与中国专利CN100352818相同。
发明内容
本发明的目的是提供一种α晶型阿折地平的制备方法,制得的α晶型纯度高,且制备工艺简单易行,易于实施。
所述的α晶型阿折地平的制备方法:是将阿折地平甲醇化物用乙酸乙酯溶解,在一定温度下,向溶液中滴加环己烷,经析晶、过滤收集析出的晶体和真空干燥制得。
所述的阿折地平甲醇化物与乙酸乙酯的比例为1∶3~6,阿折地平甲醇化物以g计,乙酸乙酯以ml计,优选1∶5。
所述的环己烷的体积为乙酸乙酯体积的8~12倍,优选10倍。
所述的环己烷的滴加温度为20℃~50℃,优选20℃~30℃。
所述的析晶温度为20~50℃,优选20~30℃;析晶时间3.5~4.5小时,优选4小时。
所述的真空干燥工艺为:真空度-0.09MP,干燥温度40℃~50℃,干燥时间8小时。
本发明中所用的溶剂为乙酸乙酯和环己烷。
由于阿折地平的药效与晶型有着密切的关系,本发明核心是得到高纯度α晶型。其干燥失重,溶剂残留等各项指标符合中国药典对药物的一般要求。本发明所使用的阿折地平甲醇化物纯度要求在99.5%以上,干燥失重在1~10%的范围内。
本发明的有益效果如下:
本发明采用乙酸乙酯和环己烷作溶剂,制备出的α晶型阿折地平,X-衍射图谱显示产品α晶型纯度高,熔点与文献值相符;同时,溶剂环己烷为2010版中国药典规定的二类溶剂,乙酸乙酯为三类溶剂,均为低毒,干燥后溶剂残留符合要求;其制备工艺简单易行,易于实施。
附图说明
图1是实施例1制备的α晶型阿折地平的X-衍射图谱;
图2是实施例2制备的α晶型阿折地平的X-衍射图谱;
图3是实施例3制备的α晶型阿折地平的X-衍射图谱;
图4是β晶型阿折地平的X-衍射图谱。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做进一步描述。
实施例1
所述的α晶型阿折地平的制备方法如下:
6g阿折地平甲醇化物,用30ml乙酸乙酯溶解,调节温度至25±3℃,滴加300ml环己烷。加完,于25±3℃时,析晶4小时,过滤。-0.09MP,45±5℃真空干燥8小时,得4.8g产品,收率80%,熔程121.5~124℃。
对上述得到的产品进行X-衍射分析,结果为α晶型。未见β晶型特征峰。
实施例2
所述的α晶型阿折地平的制备方法如下:
6g阿折地平甲醇化物,用30ml乙酸乙酯溶解,调节温度至25±3℃,滴加240ml环己烷。加完,于25±3℃时,析晶4小时,过滤。-0.09MP,45±5℃真空干燥8小时,得4.0g产品,收率66.67%,熔程120.6~123.8℃。
对上述得到的产品进行X-衍射分析,结果为α晶型。未见β晶型特征峰。
实施例3
所述的α晶型阿折地平的制备方法如下:
6g阿折地平甲醇化物,用30ml乙酸乙酯溶解,调节温度至40±2℃,滴加360ml环己烷。加完,于40±2℃时,析晶4小时,过滤。-0.09MP,45±5℃真空干燥8小时,得4.8g产品,收率80%,熔程121.2~124℃。
对上述得到的产品进行X-衍射,结果为α晶型。未见β晶型特征峰。
Claims (10)
1.一种α晶型阿折地平的制备方法,其特征在于是将阿折地平甲醇化物用乙酸乙酯溶解,在一定温度下,向溶液中滴加环己烷,经析晶、过滤收集析出的晶体和真空干燥制得。
2.根据权利要求1所述的α晶型阿折地平的制备方法,其特征在于所述的阿折地平甲醇化物与乙酸乙酯的比例为1∶3~6,阿折地平甲醇化物以g计,乙酸乙酯以ml计。
3.根据权利要求2所述的α晶型阿折地平的制备方法,其特征在于所述的阿折地平甲醇化物与乙酸乙酯的比例为1∶5,阿折地平甲醇化物以g计,乙酸乙酯以ml计。
4.根据权利要求1所述的α晶型阿折地平的制备方法,其特征在于所述的环己烷的体积为乙酸乙酯体积的8~12倍。
5.根据权利要求4所述的α晶型阿折地平的制备方法,其特征在于所述的环己烷的体积为乙酸乙酯体积的10倍。
6.根据权利要求1所述的α晶型阿折地平的制备方法,其特征在于所述的环己烷的滴加温度为20℃~50℃。
7.根据权利要求6所述的α晶型阿折地平的制备方法,其特征在于所述的环己烷的滴加温度为20℃~30℃。
8.根据权利要求1所述的α晶型阿折地平的制备方法,其特征在于所述的析晶温度为20~50℃,析晶时间3.5~4.5小时。
9.根据权利要求8所述的α晶型阿折地平的制备方法,其特征在于所述的析晶温度为20~30℃,析晶时间4小时。
10.根据权利要求1所述的α晶型阿折地平的制备方法,其特征在于所述的真空干燥工艺为:真空度-0.09MP,干燥温度40℃~50℃,干燥时间8小时。
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